JP2008542206A5 - - Google Patents

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JP2008542206A5
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Claims (25)

  1. 式III:
    Figure 2008542206
    [式中、
    Dは、CH2であり;
    aおよびRbは、各々、独立して、水素、C1-8アルキル、C1-8アルケニル、C1-8アルキニル、C3-7シクロアルキル、C4-7シクロアルケニル、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、アリール、および飽和または不飽和C3-6複素環からなる群(この場合、すべての環または鎖が、1つ以上の置換基を任意的に有する)より選択されるか;または
    aとRbが一緒に、置換を有するまたは有さない、および環炭素原子の代わりにヘテロ原子を有するまたは有さない、3から7員の環を形成し;
    cは、H、C1-8アルキル、C3-7シクロアルキル、アラルキル、アリールもしくは複素環、またはR(CO)−であり;
    Rは、C1-8アルキル、C1-8アルケニル、C1-8アルキニル、C3-7シクロアルキル、C4-7シクロアルケニル、アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロアリールおよび飽和または不飽和C3-6複素環からなる群(この場合、すべての環または鎖は、1つ以上の望ましい置換基を任意的に有する)より選択され;
    Gは、O、SまたはNRdであり;
    dおよびRd’は、独立して、H、C1-8アルキル、C1-8アルケニル、C1-8アルキニル、C3-7シクロアルキル、C4-7シクロアルケニル、C4-11アルキルシクロアルキル、C5-11アルキルシクロアルケニル(アルキル部分に1から4個の炭素を有する)、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、アリール、ヘテロアリールおよび飽和もしくは不飽和C3-6複素環からなる群より選択され;または
    d基とRd’基が一緒に、不飽和を有するもしくは有さない、および環炭素単位の代わりにヘテロ原子を有するもしくは有さない、4から7員の環を形成し;または
    dもしくはRd’とRcが一緒に、不飽和を有するもしくは有さない、および環炭素単位の代わりにヘテロ原子を有するもしくは有さない、4から7員の環を形成し;
    eは、Oまたは不在であり;
    fは、H、ハロゲン、C1-8アルキル、C1-8アルケニル、C1-8アルキニル、C3-7シクロアルキル、C4-7シクロアルケニル、C4-11アルキルシクロアルキル、C5-11アルキルシクロアルケニル(アルキル部分に1から4個の炭素を有する)、アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロアリール、飽和または不飽和C3-6複素環、−OH、C1-6アルコキシ、アリールオキシ、−SH、C1-6チオアルキル、チオアリール、−[(CO)R]、−[(CO)NRR]、アミノ、−N−置換アミノまたはN,N−二置換アミノであり;この場合、
    fの前記N−置換アミノ基またはN,N−二置換アミノ基上の前記各置換基は、独立して、C1-8アルキル、C1-8アルケニル、C1-8アルキニル、C3-7シクロアルキル、C4-7シクロアルケニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、C3-6複素環、−[(CO)OR]および−[(CO)NRR]からなる群より選択され;または
    fが、−NRR、−[NH(CO)NRR]、−[N(C1-8アルキル)(CO)NRR]、−[N(アリール)(CO)NRR]もしくは[N(アラルキル)(CO)NRR]であるとき、Rf中の前記−NRR単位のR基が任意的に一緒に、環炭素単位の代わりにヘテロ原子を有するまたは有さない3から7員の環を形成し;
    Jは、NまたはCであり、但し、
    JがNのときには、Rgが不在であり;
    JがCのときには、
    gが、−H、ハロゲン、C1-8アルキル、C1-8アルケニル、C1-8アルキニル、C3-7シクロアルキル、C4-7シクロアルケニル、アラルキル、アリール、−OH、C1-6アルコキシ、アリールオキシ、−SH、C1-6チオアルキル、チオアリール、−[(CO)OR]、−[(CO)NRR]および−NRRからなる群より選択され;または
    gが、−[(CO)NRR]もしくは−NRRであるとき、Rg中の前記−NRR単位のR基が任意的に一緒に、環炭素単位の代わりにヘテロ原子を有するまたは有さない3から7員の環を形成し;
    hは、H、カルボン酸塩を形成するカチオン、アルキル、アリールまたはアラルキルであり;
    1は、CH2、O、S、S(O)、SO2、NHまたは置換Nであり;
    1は、NおよびC−Mからなる群より選択され;ならびに
    Mは、ハロゲン、−CF3、C1-8アルキル、シアノ、C1-8アルケニル、C1-8アルキニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルケニル、アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロアリール、飽和または不飽和C2-6複素環、−OH、飽和または不飽和C1-6アルコキシ、アラルコキシ、アリールオキシ、−SH、C1-6チオアルキル、チオアリール、−[(CO)OR’]、−[(CO)NR’R’’]、アミノ、−N−置換アミノ、N,N−二置換アミノからなる群より独立して選択され;
    R’およびR’’は、H、カルボン酸塩を形成するカチオン、C1-8アルキル、C1-8アルケニル、C1-8アルキニル、C3-7シクロアルキル、C4-7シクロアルケニル、アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロアリールまたはC3-6複素環からなる群より独立して選択され;
    yは0〜4であり;そして
    mは0〜3である]
    の化合物、またはその互変異性体、塩、溶媒和物、水和物。
  2. 式V:
    Figure 2008542206
    [式中、
    a、Rb、Rc、D、G、Rd、Rd’、Re、Rf、Rg、Rh、J、X1、M、yは、請求項1において定義したとおりであり;
    iおよびRjは、独立して、H、F、C1-3アルキルであるか、結合によって連結されたCH2であり;
    2は、C、O、S、S(O)、SO2またはNである(この場合、Cは、H、F、二重結合されたO、OHまたはアルキルを有し、およびNは、H、アルキルまたはアシルを有する)か;または
    2は、不在である]
    の化合物、またはその互変異性体、塩、溶媒和物、水和物。
  3. 式VII:
    Figure 2008542206
    [式中、
    a、Rb、Rc、D、G、Rd、Rd’、Re、Rf、J、RgおよびRhは、請求項1において定義したとおりであり;
    1およびq2は、独立して、0、1または2であり;
    2は、C、O、S、S(O)、SO2またはNである(この場合、Cは、H、F、二重結合されたO、OHまたはアルキルを有し、およびNは、H、アルキルまたはアシルを有する)か;または
    2は、不在である;但し、
    1またはq2が0であるときには、A2は、Cまたは不在であることを条件とする]
    の化合物、またはその互変異性体、塩、溶媒和物、水和物。
  4. 式XII:
    Figure 2008542206
    [式中、
    a、Rb、Rc、G、D、Rd、Rd’、Re、Rf、J、M、y、RgおよびRhは、請求項1において定義したとおりであり;
    1、X2、X4、X5およびX6は、飽和シクロペンチル環、飽和シクロプロピル環または不飽和チオフェン環を形成し;
    1およびq2は、独立して、0、1または2であり;
    2は、C、O、S、S(O)、SO2またはNである(この場合、Cは、H、F、二重結合されたO、OHまたはアルキルを有し、およびNは、H、アルキルまたはアシルを有する)か;または
    2は、不在であり;q1=q2=0であり、A2が不在であるとき、X1/X2/X4/X5/X6によって記載される環は、そのリボースの4’位に直接結合している]
    の化合物、またはその互変異性体、塩、溶媒和物、水和物。
  5. 式III:
    Figure 2008542206
    (式中、
    Dは、OまたはCH2であり;
    G=A1=O;
    a=Rc=Rd=Rf=Rg=Rh=H;
    d’=C1-4アルキルまたはC3-6シクロアルキル;
    eは、不在であり;
    J=C;
    1=CまたはN;
    b=トランス−フェニル、シス−フェニル、シス−ベンジルまたはトランス−スチリル;
    M=ハロゲン、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、CF3、シアノ、カルボキシまたはアミノ;
    y=0〜2;および
    m=1または2)
    の化合物、またはその互変異性体、塩、溶媒和物、水和物。
  6. 化合物51〜64からなる群より選択される、請求項5に記載の化合物。
  7. 式IV:
    Figure 2008542206
    (式中、
    Dは、CH2またはOであり;
    1は、1または2であり;
    2は、0または1であり;
    G=O;
    a=Rc=Rd=Rf=Rg=H;
    eは、不在であり;
    J=C;
    h=Hまたはエチル;
    d’=C1-4アルキルまたはC3-6シクロアルキル;
    b=トランス−フェニル、シス−フェニル、シス−ベンジルまたはトランス−スチリル;
    y=0〜2;および
    M=C1-4アルキル)
    の化合物、またはその互変異性体、塩、溶媒和物、水和物。
  8. 化合物65〜106からなる群より選択される、請求項7に記載の化合物。
  9. 式V:
    Figure 2008542206
    (式中、
    G=O;
    D=CH2またはO;
    a=Rc=Rd=Rf=Rg=H;
    i=Rj=H、CH3、Fまたはシクロプロピル;
    eは、不在であり;
    h=Hまたはエチル;
    d’=C1-4アルキルまたはC3-6シクロアルキル;
    2は、CH2、CH(OH)、CF2、C(O)、O、NH、N−メチル、N−アセチルまたは不在であり;
    J=C;
    1=CまたはN;
    b=トランス−フェニル、シス−フェニル、シス−ベンジルまたはトランス−スチリル;および
    M=ハロゲン、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、CF3、シアノまたはアミノ;
    y=0〜2)
    の化合物、またはその互変異性体、塩、溶媒和物、水和物。
  10. 2が、Oであり、およびRi=Rj=CH3、Fまたはシクロプロピルである、請求項9に記載の化合物。
  11. 2が、CH(OH)、CF2、C(O)であり、およびRi=Rj=Hである、請求項9に記載の化合物。
  12. 化合物107〜162からなる群より選択される、請求項9に記載の化合物。
  13. 式VI:
    Figure 2008542206
    (式中、
    G=O;
    D=CH2またはO;
    a=Rc=Rd=Re=Rf=Rg=Rh=Rj=H;
    d’=C1-4アルキルまたはC3-6シクロアルキル;
    J=C;
    3=CH2または不在;
    1=CまたはN;
    b=トランス−フェニル、シス−フェニル、シス−ベンジルまたはトランス−スチリル;および
    M=ハロゲン、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、CF3、シアノまたはアミノ;
    y=0〜2)
    の化合物、またはその互変異性体、塩、溶媒和物、水和物。
  14. 化合物163〜180からなる群より選択される、請求項13に記載の化合物。
  15. 血小板凝集に関連した疾病または状態の予防または治療のための医薬組成物であって、治療有効量の請求項1〜14のいずれか一項に記載の化合物またはその互変異性体、塩、溶媒和物若しくは水和物を含み、前記量が血小板凝集を阻害するために有効であることを特徴とする、医薬組成物。
  16. 前記化合物が、ADP誘発血小板凝集を可逆的に阻害する、請求項15に記載の医薬組成物
  17. 前記化合物が、抗血小板薬および/または抗凝集薬と組合される、請求項15に記載の医薬組成物
  18. 前記血小板凝集に関連した疾病または状態が、血栓症を特徴とする疾患もしくは処置、アテローム硬化性疾患の一次動脈血栓性合併症、アテローム硬化性疾患の介入の血栓性合併症、外科的もしくは機械的損傷の血栓性合併症、機械的に誘発された血小板活性化、シャント閉塞、血管の損傷および炎症に続発する血栓症、広汎性血栓性/血小板消費要素を伴う適応症、静脈血栓症、冠動脈血栓症、アテローム硬化症および動脈硬化症の病理学的影響、慢性もしくは急性の高凝集性状態、線溶療法後の動脈もしくは静脈の再閉塞、体外循環に関連した血小板粘着、血栓溶解療法に関連した血栓性合併症、冠動脈もしくは他の血管形成術に関連した血栓性合併症、または冠動脈バイパス処置に関連した血栓性合併症である、請求項15に記載の医薬組成物
  19. 前記血栓を特徴とする疾患または処置が、不安定狭心症、冠動脈形成術または心筋梗塞であり;前記アテローム硬化性疾患の一次動脈血栓性合併症が、血栓性脳卒中、末梢血管疾患、または血栓を伴わない心筋梗塞であり;前記アテローム硬化性疾患の介入の血栓性合併症が、血管形成術、動脈内膜剥離術、ステント留置、冠動脈または他の血管の移植手術であり;前記外科的または機械的損傷の血栓性合併症が、外科的もしくは偶発的外傷後の組織サルベージ、皮弁を含む再建手術、または縮小手術に関連したものであり;前記機械的に誘発された血小板活性化が、心肺バイパスに起因するものであり;前記シャント閉塞が、腎透析および血漿瀉血であり;前記血管の損傷および炎症に続発する血栓症が、脈管炎、動脈炎、糸球体腎炎または臓器移植片拒絶反応であり;前記広汎性血栓性/血小板消費要素を伴う適応症が、汎発性血管内凝固、血栓性血小板減少性紫斑病、溶血尿毒症症候群、ヘパリン誘導性血小板減少症または子癇前症/子癇であり;前記静脈血栓症が、深在静脈血栓症、静脈閉塞性疾患、血液学的状態または偏頭痛であり;ならびに前記冠動脈血栓症が、不安定狭心症、冠動脈形成術または急性心筋梗塞に関連したものである、請求項18に記載の医薬組成物
  20. 前記アテローム硬化症および動脈硬化症の病理学的影響が、動脈硬化症、急性心筋梗塞、慢性安定狭心症、不安定狭心症、一過性脳虚血発作、脳卒中、末梢血管疾患、動脈血栓症、子癇前症、塞栓症、血管形成術、頚動脈内膜剥離術または血管移植片吻合後の再狭窄または急性閉塞であり;前記慢性または急性の高凝集性状態が、DIC、敗血症、手術もしくは感染ショック、術後の外傷、分娩後の外傷、心肺バイパス手術、不適合輸血、常位胎盤早期剥離、血栓性血小板減少性紫斑病、蛇毒または免疫疾患によって引き起こされる、請求項18に記載の医薬組成物
  21. 前記血小板凝集および/または血小板活性化に関連した疾病または状態が、人工デバイスと血液の接触によって生じる、請求項15に記載の医薬組成物
  22. 前記人工デバイスが、血液透析装置、パラコーポレアル(paracorporeal)人工肺および体外膜型酸素付加装置、内植型人工心臓、血液の特定成分を除去または単離し、残りの血液成分をドナーに戻すために使用されるアフェレーレシス装置である、請求項21に記載の医薬組成物
  23. 被験者に全身投与される、請求項15に記載の医薬組成物
  24. 前記全身投与が、経口投与である、請求項23に記載の医薬組成物
  25. 請求項1-14のいずれか一項に記載の化合物またはその互変異性体、塩、溶媒和物、水和物を血液または血液製剤に投与する段階を含み、前記の量が、血小板凝集を阻害するために有効である、血液または血液製剤中の血小板の凝集をインビトロで阻害するための方法。
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