JP2008542206A5

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Publication number: JP2008542206A5
Application number: JP2008510319A
Authority: JP
Filing date: 2006-05-05
Publication date: 2009-06-25

Claims

式ＩＩＩ：

［式中、
Ｄは、ＣＨ₂であり；
Ｒ_aおよびＲ_bは、各々、独立して、水素、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_1-8アルケニル、Ｃ_1-8アルキニル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_4-7シクロアルケニル、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、アリール、および飽和または不飽和Ｃ_3-6複素環からなる群（この場合、すべての環または鎖が、１つ以上の置換基を任意的に有する）より選択されるか；または
Ｒ_aとＲ_bが一緒に、置換を有するまたは有さない、および環炭素原子の代わりにヘテロ原子を有するまたは有さない、３から７員の環を形成し；
Ｒ_cは、Ｈ、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、アラルキル、アリールもしくは複素環、またはＲ（ＣＯ）−であり；
Ｒは、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_1-8アルケニル、Ｃ_1-8アルキニル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_4-7シクロアルケニル、アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロアリールおよび飽和または不飽和Ｃ_3-6複素環からなる群（この場合、すべての環または鎖は、１つ以上の望ましい置換基を任意的に有する）より選択され；
Ｇは、Ｏ、ＳまたはＮＲ_dであり；
Ｒ_dおよびＲ_d’は、独立して、Ｈ、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_1-8アルケニル、Ｃ_1-8アルキニル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_4-7シクロアルケニル、Ｃ_4-11アルキルシクロアルキル、Ｃ_5-11アルキルシクロアルケニル（アルキル部分に１から４個の炭素を有する）、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、アリール、ヘテロアリールおよび飽和もしくは不飽和Ｃ_3-6複素環からなる群より選択され；または
Ｒ_d基とＲ_d’基が一緒に、不飽和を有するもしくは有さない、および環炭素単位の代わりにヘテロ原子を有するもしくは有さない、４から７員の環を形成し；または
Ｒ_dもしくはＲ_d’とＲ_cが一緒に、不飽和を有するもしくは有さない、および環炭素単位の代わりにヘテロ原子を有するもしくは有さない、４から７員の環を形成し；
Ｒ_eは、Ｏまたは不在であり；
Ｒ_fは、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_1-8アルケニル、Ｃ_1-8アルキニル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_4-7シクロアルケニル、Ｃ_4-11アルキルシクロアルキル、Ｃ_5-11アルキルシクロアルケニル（アルキル部分に１から４個の炭素を有する）、アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロアリール、飽和または不飽和Ｃ_3-6複素環、−ＯＨ、Ｃ_1-6アルコキシ、アリールオキシ、−ＳＨ、Ｃ_1-6チオアルキル、チオアリール、−［（ＣＯ）Ｒ］、−［（ＣＯ）ＮＲＲ］、アミノ、−Ｎ−置換アミノまたはＮ，Ｎ−二置換アミノであり；この場合、
Ｒ_fの前記Ｎ−置換アミノ基またはＮ，Ｎ−二置換アミノ基上の前記各置換基は、独立して、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_1-8アルケニル、Ｃ_1-8アルキニル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_4-7シクロアルケニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ_3-6複素環、−［（ＣＯ）ＯＲ］および−［（ＣＯ）ＮＲＲ］からなる群より選択され；または
Ｒ_fが、−ＮＲＲ、−［ＮＨ（ＣＯ）ＮＲＲ］、−［Ｎ（Ｃ_1-8アルキル）（ＣＯ）ＮＲＲ］、−［Ｎ（アリール）（ＣＯ）ＮＲＲ］もしくは［Ｎ（アラルキル）（ＣＯ）ＮＲＲ］であるとき、Ｒ_f中の前記−ＮＲＲ単位のＲ基が任意的に一緒に、環炭素単位の代わりにヘテロ原子を有するまたは有さない３から７員の環を形成し；
Ｊは、ＮまたはＣであり、但し、
ＪがＮのときには、Ｒ_gが不在であり；
ＪがＣのときには、
Ｒ_gが、−Ｈ、ハロゲン、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_1-8アルケニル、Ｃ_1-8アルキニル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_4-7シクロアルケニル、アラルキル、アリール、−ＯＨ、Ｃ_1-6アルコキシ、アリールオキシ、−ＳＨ、Ｃ_1-6チオアルキル、チオアリール、−［（ＣＯ）ＯＲ］、−［（ＣＯ）ＮＲＲ］および−ＮＲＲからなる群より選択され；または
Ｒ_gが、−［（ＣＯ）ＮＲＲ］もしくは−ＮＲＲであるとき、Ｒ_g中の前記−ＮＲＲ単位のＲ基が任意的に一緒に、環炭素単位の代わりにヘテロ原子を有するまたは有さない３から７員の環を形成し；
Ｒ_hは、Ｈ、カルボン酸塩を形成するカチオン、アルキル、アリールまたはアラルキルであり；
Ａ₁は、ＣＨ₂、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ₂、ＮＨまたは置換Ｎであり；
Ｘ₁は、ＮおよびＣ−Ｍからなる群より選択され；ならびに
Ｍは、ハロゲン、−ＣＦ₃、Ｃ_1-8アルキル、シアノ、Ｃ_1-8アルケニル、Ｃ_1-8アルキニル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_3-7シクロアルケニル、アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロアリール、飽和または不飽和Ｃ_2-6複素環、−ＯＨ、飽和または不飽和Ｃ_1-6アルコキシ、アラルコキシ、アリールオキシ、−ＳＨ、Ｃ_1-6チオアルキル、チオアリール、−［（ＣＯ）ＯＲ’］、−［（ＣＯ）ＮＲ’Ｒ’’］、アミノ、−Ｎ−置換アミノ、Ｎ，Ｎ−二置換アミノからなる群より独立して選択され；
Ｒ’およびＲ’’は、Ｈ、カルボン酸塩を形成するカチオン、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_1-8アルケニル、Ｃ_1-8アルキニル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_4-7シクロアルケニル、アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロアリールまたはＣ_3-6複素環からなる群より独立して選択され；
ｙは０〜４であり；そして
ｍは０〜３である］
の化合物、またはその互変異性体、塩、溶媒和物、水和物。
式Ｖ：

［式中、
Ｒ_a、Ｒ_b、Ｒ_c、Ｄ、Ｇ、Ｒ_d、Ｒ_d’、Ｒ_e、Ｒ_f、Ｒ_g、Ｒ_h、Ｊ、Ｘ₁、Ｍ、ｙは、請求項１において定義したとおりであり；
Ｒ_iおよびＲ_jは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃ_1-3アルキルであるか、結合によって連結されたＣＨ₂であり；
Ａ₂は、Ｃ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ₂またはＮである（この場合、Ｃは、Ｈ、Ｆ、二重結合されたＯ、ＯＨまたはアルキルを有し、およびＮは、Ｈ、アルキルまたはアシルを有する）か；または
Ａ₂は、不在である］
の化合物、またはその互変異性体、塩、溶媒和物、水和物。
式ＶＩＩ：

［式中、
Ｒ_a、Ｒ_b、Ｒ_c、Ｄ、Ｇ、Ｒ_d、Ｒ_d’、Ｒ_e、Ｒ_f、Ｊ、Ｒ_gおよびＲ_hは、請求項１において定義したとおりであり；
ｑ₁およびｑ₂は、独立して、０、１または２であり；
Ａ₂は、Ｃ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ₂またはＮである（この場合、Ｃは、Ｈ、Ｆ、二重結合されたＯ、ＯＨまたはアルキルを有し、およびＮは、Ｈ、アルキルまたはアシルを有する）か；または
Ａ₂は、不在である；但し、
ｑ₁またはｑ₂が０であるときには、Ａ₂は、Ｃまたは不在であることを条件とする］
の化合物、またはその互変異性体、塩、溶媒和物、水和物。
式ＸＩＩ：

［式中、
Ｒ_a、Ｒ_b、Ｒ_c、Ｇ、Ｄ、Ｒ_d、Ｒ_d’、Ｒ_e、Ｒ_f、Ｊ、Ｍ、ｙ、Ｒ_gおよびＲ_hは、請求項１において定義したとおりであり；
Ｘ₁、Ｘ₂、Ｘ₄、Ｘ₅およびＸ₆は、飽和シクロペンチル環、飽和シクロプロピル環または不飽和チオフェン環を形成し；
ｑ₁およびｑ₂は、独立して、０、１または２であり；
Ａ₂は、Ｃ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ₂またはＮである（この場合、Ｃは、Ｈ、Ｆ、二重結合されたＯ、ＯＨまたはアルキルを有し、およびＮは、Ｈ、アルキルまたはアシルを有する）か；または
Ａ₂は、不在であり；ｑ₁＝ｑ₂＝０であり、Ａ₂が不在であるとき、Ｘ₁／Ｘ₂／Ｘ₄／Ｘ₅／Ｘ₆によって記載される環は、そのリボースの４’位に直接結合している］
の化合物、またはその互変異性体、塩、溶媒和物、水和物。
式ＩＩＩ：

（式中、
Ｄは、ＯまたはＣＨ₂であり；
Ｇ＝Ａ₁＝Ｏ；
Ｒ_a＝Ｒ_c＝Ｒ_d＝Ｒ_f＝Ｒ_g＝Ｒ_h＝Ｈ；
Ｒ_d’＝Ｃ_1-4アルキルまたはＣ_3-6シクロアルキル；
Ｒ_eは、不在であり；
Ｊ＝Ｃ；
Ｘ₁＝ＣまたはＮ；
Ｒ_b＝トランス−フェニル、シス−フェニル、シス−ベンジルまたはトランス−スチリル；
Ｍ＝ハロゲン、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ＣＦ₃、シアノ、カルボキシまたはアミノ；
ｙ＝０〜２；および
ｍ＝１または２）
の化合物、またはその互変異性体、塩、溶媒和物、水和物。
化合物５１〜６４からなる群より選択される、請求項５に記載の化合物。
式ＩＶ：

（式中、
Ｄは、ＣＨ₂またはＯであり；
ｑ₁は、１または２であり；
ｑ₂は、０または１であり；
Ｇ＝Ｏ；
Ｒ_a＝Ｒ_c＝Ｒ_d＝Ｒ_f＝Ｒ_g＝Ｈ；
Ｒ_eは、不在であり；
Ｊ＝Ｃ；
Ｒ_h＝Ｈまたはエチル；
Ｒ_d’＝Ｃ_1-4アルキルまたはＣ_3-6シクロアルキル；
Ｒ_b＝トランス−フェニル、シス−フェニル、シス−ベンジルまたはトランス−スチリル；
ｙ＝０〜２；および
Ｍ＝Ｃ_1-4アルキル）
の化合物、またはその互変異性体、塩、溶媒和物、水和物。
化合物６５〜１０６からなる群より選択される、請求項７に記載の化合物。
式Ｖ：

（式中、
Ｇ＝Ｏ；
Ｄ＝ＣＨ₂またはＯ；
Ｒ_a＝Ｒ_c＝Ｒ_d＝Ｒ_f＝Ｒ_g＝Ｈ；
Ｒ_i＝Ｒ_j＝Ｈ、ＣＨ₃、Ｆまたはシクロプロピル；
Ｒ_eは、不在であり；
Ｒ_h＝Ｈまたはエチル；
Ｒ_d’＝Ｃ_1-4アルキルまたはＣ_3-6シクロアルキル；
Ａ₂は、ＣＨ₂、ＣＨ（ＯＨ）、ＣＦ₂、Ｃ（Ｏ）、Ｏ、ＮＨ、Ｎ−メチル、Ｎ−アセチルまたは不在であり；
Ｊ＝Ｃ；
Ｘ₁＝ＣまたはＮ；
Ｒ_b＝トランス−フェニル、シス−フェニル、シス−ベンジルまたはトランス−スチリル；および
Ｍ＝ハロゲン、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ＣＦ₃、シアノまたはアミノ；
ｙ＝０〜２）
の化合物、またはその互変異性体、塩、溶媒和物、水和物。
Ａ₂が、Ｏであり、およびＲ_i＝Ｒ_j＝ＣＨ₃、Ｆまたはシクロプロピルである、請求項９に記載の化合物。
Ａ₂が、ＣＨ（ＯＨ）、ＣＦ₂、Ｃ（Ｏ）であり、およびＲ_i＝Ｒ_j＝Ｈである、請求項９に記載の化合物。
化合物１０７〜１６２からなる群より選択される、請求項９に記載の化合物。
式ＶＩ：

（式中、
Ｇ＝Ｏ；
Ｄ＝ＣＨ₂またはＯ；
Ｒ_a＝Ｒ_c＝Ｒ_d＝Ｒ_e＝Ｒ_f＝Ｒ_g＝Ｒ_h＝Ｒ_j＝Ｈ；
Ｒ_d’＝Ｃ_1-4アルキルまたはＣ_3-6シクロアルキル；
Ｊ＝Ｃ；
Ａ₃＝ＣＨ₂または不在；
Ｘ₁＝ＣまたはＮ；
Ｒ_b＝トランス−フェニル、シス−フェニル、シス−ベンジルまたはトランス−スチリル；および
Ｍ＝ハロゲン、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ＣＦ₃、シアノまたはアミノ；
ｙ＝０〜２）
の化合物、またはその互変異性体、塩、溶媒和物、水和物。
化合物１６３〜１８０からなる群より選択される、請求項１３に記載の化合物。
血小板凝集に関連した疾病または状態の予防または治療のための医薬組成物であって、治療有効量の請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物またはその互変異性体、塩、溶媒和物若しくは水和物を含み、前記量が血小板凝集を阻害するために有効であることを特徴とする、医薬組成物。
前記化合物が、ＡＤＰ誘発血小板凝集を可逆的に阻害する、請求項１５に記載の医薬組成物。
前記化合物が、抗血小板薬および／または抗凝集薬と組合される、請求項１５に記載の医薬組成物。
前記血小板凝集に関連した疾病または状態が、血栓症を特徴とする疾患もしくは処置、アテローム硬化性疾患の一次動脈血栓性合併症、アテローム硬化性疾患の介入の血栓性合併症、外科的もしくは機械的損傷の血栓性合併症、機械的に誘発された血小板活性化、シャント閉塞、血管の損傷および炎症に続発する血栓症、広汎性血栓性／血小板消費要素を伴う適応症、静脈血栓症、冠動脈血栓症、アテローム硬化症および動脈硬化症の病理学的影響、慢性もしくは急性の高凝集性状態、線溶療法後の動脈もしくは静脈の再閉塞、体外循環に関連した血小板粘着、血栓溶解療法に関連した血栓性合併症、冠動脈もしくは他の血管形成術に関連した血栓性合併症、または冠動脈バイパス処置に関連した血栓性合併症である、請求項１５に記載の医薬組成物。
前記血栓を特徴とする疾患または処置が、不安定狭心症、冠動脈形成術または心筋梗塞であり；前記アテローム硬化性疾患の一次動脈血栓性合併症が、血栓性脳卒中、末梢血管疾患、または血栓を伴わない心筋梗塞であり；前記アテローム硬化性疾患の介入の血栓性合併症が、血管形成術、動脈内膜剥離術、ステント留置、冠動脈または他の血管の移植手術であり；前記外科的または機械的損傷の血栓性合併症が、外科的もしくは偶発的外傷後の組織サルベージ、皮弁を含む再建手術、または縮小手術に関連したものであり；前記機械的に誘発された血小板活性化が、心肺バイパスに起因するものであり；前記シャント閉塞が、腎透析および血漿瀉血であり；前記血管の損傷および炎症に続発する血栓症が、脈管炎、動脈炎、糸球体腎炎または臓器移植片拒絶反応であり；前記広汎性血栓性／血小板消費要素を伴う適応症が、汎発性血管内凝固、血栓性血小板減少性紫斑病、溶血尿毒症症候群、ヘパリン誘導性血小板減少症または子癇前症／子癇であり；前記静脈血栓症が、深在静脈血栓症、静脈閉塞性疾患、血液学的状態または偏頭痛であり；ならびに前記冠動脈血栓症が、不安定狭心症、冠動脈形成術または急性心筋梗塞に関連したものである、請求項１８に記載の医薬組成物。
前記アテローム硬化症および動脈硬化症の病理学的影響が、動脈硬化症、急性心筋梗塞、慢性安定狭心症、不安定狭心症、一過性脳虚血発作、脳卒中、末梢血管疾患、動脈血栓症、子癇前症、塞栓症、血管形成術、頚動脈内膜剥離術または血管移植片吻合後の再狭窄または急性閉塞であり；前記慢性または急性の高凝集性状態が、ＤＩＣ、敗血症、手術もしくは感染ショック、術後の外傷、分娩後の外傷、心肺バイパス手術、不適合輸血、常位胎盤早期剥離、血栓性血小板減少性紫斑病、蛇毒または免疫疾患によって引き起こされる、請求項１８に記載の医薬組成物。
前記血小板凝集および／または血小板活性化に関連した疾病または状態が、人工デバイスと血液の接触によって生じる、請求項１５に記載の医薬組成物。
前記人工デバイスが、血液透析装置、パラコーポレアル（ｐａｒａｃｏｒｐｏｒｅａｌ）人工肺および体外膜型酸素付加装置、内植型人工心臓、血液の特定成分を除去または単離し、残りの血液成分をドナーに戻すために使用されるアフェレーレシス装置である、請求項２１に記載の医薬組成物。
被験者に全身投与される、請求項１５に記載の医薬組成物。
前記全身投与が、経口投与である、請求項２３に記載の医薬組成物。
請求項１-１４のいずれか一項に記載の化合物またはその互変異性体、塩、溶媒和物、水和物を血液または血液製剤に投与する段階を含み、前記の量が、血小板凝集を阻害するために有効である、血液または血液製剤中の血小板の凝集をインビトロで阻害するための方法。