JP2008542206A - 血小板凝集を阻害するための非ヌクレオチド組成物および方法 - Google Patents

血小板凝集を阻害するための非ヌクレオチド組成物および方法 Download PDF

Info

Publication number
JP2008542206A
JP2008542206A JP2008510319A JP2008510319A JP2008542206A JP 2008542206 A JP2008542206 A JP 2008542206A JP 2008510319 A JP2008510319 A JP 2008510319A JP 2008510319 A JP2008510319 A JP 2008510319A JP 2008542206 A JP2008542206 A JP 2008542206A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
alkyl
phenyl
trans
group
compounds
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
JP2008510319A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2008542206A5 (ja
Inventor
ジー．，ザ サード ダグラス，ジェイムズ
プロード，ロバート，ジュニア
アール． シェーバー，サミー
エス． ワトソン，ポール
エル． ボワイエ，ジョゼ
ビー． デキャンプ，ジョナサン
エー． サムエルソン，カール
Original Assignee
インスパイアー ファーマシューティカルズ，インコーポレイティド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by インスパイアー ファーマシューティカルズ，インコーポレイティド filed Critical インスパイアー ファーマシューティカルズ，インコーポレイティド
Publication of JP2008542206A publication Critical patent/JP2008542206A/ja
Publication of JP2008542206A5 publication Critical patent/JP2008542206A5/ja
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7076—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A61K31/726—Glycosaminoglycans, i.e. mucopolysaccharides
    • A61K31/727—Heparin; Heparan
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
    • A61F2250/00—Special features of prostheses classified in groups A61F2/00 - A61F2/26 or A61F2/82 or A61F9/00 or A61F11/00 or subgroups thereof
    • A61F2250/0058—Additional features; Implant or prostheses properties not otherwise provided for
    • A61F2250/0067—Means for introducing or releasing pharmaceutical products into the body

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Abstract

本発明は、血小板凝集に関連した疾病または状態の予防または治療方法に指向する。本方法は、血栓または関連疾患の治療方法にも指向する。本方法は、有効量の非ヌクレオチド化合物、好ましくはＰ２Ｙ１２受容体拮抗薬化合物、を含む医薬組成物を被験者に投与することを含み、前記の量は、血小板凝集を阻害するために有効である。本発明に有用な化合物としては、一般式ＩおよびＩＩＩ-ＸＩＩの化合物、それらの塩、水和物および溶媒和物が挙げられる。本発明は、式ＩおよびＩＩＩ-ＸＩＩの新規化合物も提供する。

Description

本発明は、非ヌクレオチド化合物、そのような化合物の製造方法、ならびにヒトおよび他の哺乳動物における血栓、脳卒中および心筋梗塞を含む、血小板凝集に関連した疾病または状態を予防または治療する際の、ならびに血液および血液関連製剤における血小板凝集を阻害するための、そのような化合物の使用方法に関する。
止血は、損傷した血管からの出血を止める自然プロセスである。受傷すると、数秒のうちに前毛細血管が収縮し、血小板粘着と呼ばれるプロセスにより、栓球、すなわち血小板が、損傷血管の露出した内皮下基質に結合する。血小板は、血小板凝集として知られている現象で互いに粘着もして、安定な血小板凝集体を形成し、それらが迅速に損傷血管からの血液流出の停止または遅速を助長する。
血管内血栓症は、病的止血障害から、またはアテローム斑の破裂によって生じ得る。血小板粘着および凝集は、血管内血栓症における重要な事象である。罹病した脈管における高剪断血流状態のもとで、または他の循環細胞ならびに血管の内側を覆う損傷した内皮細胞からの媒介物質の放出によって活性化されると、血小板および他の細胞が血管損傷部位に蓄積して血栓を形成し、より多くの血小板が血栓の発生に動員される。血栓は、人工血管を塞ぐに足るサイズに成長することがある。血栓は、静脈においてもうっ血領域を形成し、血流を遅速させることがある。静脈血栓は、それら自体の一部が容易に剥離でき、そのため、循環系の中を移動する塞栓を作ることがある。このプロセスにより、他の血管、例えば肺動脈、の閉塞が生じ得る。この種類の閉塞は、肺動脈塞栓症などの病理学的結果を生じさせることがある。従って、動脈血栓は、局所的閉塞により重篤な疾病を生じさせるのに対し、静脈血栓に関連した病的状態および死亡は、主として遠隔閉塞または塞栓形成後に生じる。病的血栓形成に関連した状態としては、血栓塞栓症、血栓性静脈炎、深在静脈血栓症、動脈塞栓症、冠動脈および脳動脈血栓症、不安定狭心症、心筋梗塞、脳卒中、一過性脳虚血発作、脳塞栓症、腎塞栓症および肺塞栓症が挙げられる。
多数の集束的経路が血小板凝集をもたらす。最初の刺激が何であれ、最終的共通事象は、膜結合部位、糖タンパクＩＩｂ／ＩＩＩａ（ＧＰ ＩＩｂ／ＩＩＩａ；インテグリンαIIbβ3としても知られている）へのフィブリノゲンの結合による血小板の架橋である。ＧＰ ＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体の拮抗薬は、強力な抗血栓作用を生じさせることが示された（Ａｌｉの米国特許第６，０３７，３４３号；Ｄｕｇｇａｎらの米国特許第６，０４０，３１７号）。ＧＰ ＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗薬としては、アブシキマブ（ＲｅｏＰｒｏ（登録商標））のような機能遮断抗体、環状ペプチドおよびペプチド模倣化合物が挙げられる（Ｔｈｅ ＥＰＩＣ ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒｓ；Ｃａｌｉｆｆ，Ｒ．Ｍ．，ｃｏｏｒｄｉｎａｔｉｎｇ ａｕｔｈｏｒ，Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３３０：９５６−９６１（１９９４）；Ｔｈｅ ＩＭＰＡＣＴ−ＩＩ ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒｓ，Ｌａｎｃｅｔ ３４９：１４２２−１４２８（１９９７）；Ｔｈｅ ＲＥＳＴＯＲＥ ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒｓ，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ ９６：１４４５−１４５３（１９９７））。これらの新薬のうちの一部、例えばアブシキマブ、についての臨床的有効度は印象的であるが、最近の試験により、これらのアプローチは、輸血を必要とする場合もある大出血のリスク増加を随伴することが判明した（Ｔｈｅ ＥＰＩＣ ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒｓ；Ｃａｌｉｆｆ，Ｒ．Ｍ．，ｃｏｏｒｄｉｎａｔｉｎｇ ａｕｔｈｏｒ，Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３３０：９５６−９６１（１９９４））。また、この種類の抗血小板薬の投与は、静脈的方法に限られるようである。
トロンビンは、他の経路から独立して血小板凝集を生じさせ得るが、他のメカニズムによる血小板の活性化の前に、他のメカニズムによる血小板の活性化なしに、トロンビンの実質的な量が存在する可能性は低い。ヒルジンなどのトロンビン阻害剤は、非常に有効な抗血栓薬である。しかし、抗血小板薬と抗凝集薬の両方として機能するトロンビン阻害剤も過剰出血を生じさせることがある（Ｔｈｅ ＴＩＭＩ ９ａ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒｓ，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，９０：１６２４−１６３０（１９９４）；Ｔｈｅ ＧＵＳＴＯ ＩＩａ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒｓ，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，９０：１６３１−１６３７（１９９４）；Ｎｅｕｈａｕｓ，ｅｔ ａｌ．，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，９０：１６３８−１６４２（１９９４））。
様々な抗血小板薬が血栓形成の阻害剤として研究されている。アスピリンおよびジピリダモールなどの一部の薬剤は予防用抗血栓薬として用いられるようになり、他は、臨床調査の対象になっている。今日までに、治療薬、例えばジスインテグリン、ならびにチエノピリジンチクロピジン（ＴＩＣＬＩＤ（登録商標））およびクロピドグレル（ＰＬＡＶＩＸ（登録商標））は、血小板凝集阻害剤として有用であることが示されているが、これらは、かなりの数の副作用を生じさせることがあり、一部の患者では有効性が限定されることもある（Ｈａｓｓ，ｅｔ ａｌ，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，３２１：５０１−５０７（１９８９）；Ｗｅｂｅｒ，ｅｔ ａｌ，Ａｍ．Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｌ．６６：１４６１−１４６８（１９９０）；Ｌｅｋｓｔｒｏｍ ａｎｄ Ｂｅｌｌ，Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ７０：１６１−１７７（１９９１））。特に、抗血小板療法におけるチエノピリジンの使用は、任意的に命にかかわる血栓性血小板減少性紫斑病の発生率を増加させることが示された（Ｂｅｎｎｅｔｔ，ｅｔ ａｌ．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ，３４２：１７７１−１７７７（２０００））。血小板凝集の阻害に有益な効果を有するアスピリン（Ａｎｔｉｐｌａｔｅｌｅｔ Ｔｒｉａｌｉｓｔｓ’Ｃｏｌｌａｂｏｒａｔｉｏｎ，Ｂｒ．Ｍｅｄ．Ｊ．３０８：８１−１０６（１９９４）；Ａｎｔｉｐｌａｔｅｌｅｔ Ｔｒｉａｌｉｓｔｓ’Ｃｏｌｌａｂｏｒａｔｉｏｎ，Ｂｒ．Ｍｅｄ．Ｊ．３０８：１５９−１６８（１９９４））は、プロスタグランジンの合成を阻害することにより作用する。しかし、その十分に文献化されている、胃部副作用の高い発生率により、多数の患者においてその有用性が制限される。加えて、一部の患者ではアスピリン耐性が観察された（ＭｃＫｅｅ，ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｒｏｍｂ．Ｈａｅｍｏｓｔ．８８：７１１−７１５（２００２））。
アデノシン５’−二リン酸（ＡＤＰ）が、動脈血栓形成の開始および進行に重要な役割を果すことは、多くの研究により証明されている（Ｂｅｒｎａｔ，ｅｔ ａｌ，Ｔｈｒｏｍｂ．Ｈａｅｍｏｓｔａｓ．７０：８１２−８２６（１９９３））；Ｍａｆｆｒａｎｄ，ｅｔ ａｌ，Ｔｈｒｏｍｂ．Ｈａｅｍｏｓｔａｓ．５９：２２５−２３０（１９８８）；Ｈｅｒｂｅｒｔ，ｅｔ ａｌ，Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌ．Ｔｈｒｏｍｂ．１３：１１７１−１１７９（１９９３））。ＡＤＰは、アデニリルシクラーゼの阻害、および細胞内シグナル伝達経路の変調、例えばホスホイノシチド−３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）の活性化、細胞内Ｃａ+2の流入および動員、分泌、形状変化ならびに血小板凝集を誘発する（Ｄａｎｇｅｌｍａｉｅｒ，ｅｔ ａｌ．Ｔｈｒｏｍｂ Ｈａｅｍｏｓｔ．８５：３４１−３４８（２００１））。ＡＤＰ誘発血小板凝集は、血小板の細胞膜において発現された特定の受容体へのその結合によって引き起こされる。少なくとも３つの異なるＰ２受容体がヒト血小板において発現される：Ｐ２Ｘ1、Ｐ２Ｙ1およびＰ２Ｙ12。Ｐ２Ｘ1受容体は、ＡＴＰによって活性化され、結果として細胞外カルシウムの一時的流入を生じさせる、リガンド依存性カチオンチャネルである。この受容体は、血小板形状変化の調節に関係付けられており、最近の証拠は、高剪断力下での小動脈における血栓形成へのその関与を示唆している（Ｊａｇｒｏｏｐ，ｅｔ ａｌ，Ｐｌａｔｅｌｅｔｓ １４：１５−２０（２００３）；Ｈｅｃｈｌｅｒ，ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１９８：６６１−６６７（２００３））。Ｐ２Ｙ1受容体は、ＡＤＰによって活性化されるＧタンパク結合受容体であり、細胞内貯蔵からのカルシウムの動員、血小板形状変化および凝集開始を果す能力がある。Ｐ２Ｙ12受容体は、Ｐ２ＹacおよびＰ２T受容体とも呼ばれており、ＡＤＰによって活性化されるＧタンパク結合受容体であり、ならびにアデニリルシクラーゼの阻害およびＰＩ３Ｋの活性化を果す能力がある。血小板分泌および血小板凝集安定化にはＰ２Ｙ12の活性化が必要とされる（Ｇａｃｈｅｔ，Ｔｈｒｏｍｂ．Ｈａｅｍｏｓｔ．８６：２２２−２３２（２００１）；Ａｎｄｒｅ，ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１１２：３９８−４０６（２００３））。
ＡＤＰ誘発血小板凝集は、Ｐ２Ｙ1およびＰ２Ｙ12両受容体の同時活性化を必要とし、従って、凝集は、いずれかの受容体の遮断により阻害することができる。幾人かの著者が、ＡＤＰ誘発凝集がアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）の類似体によって濃度依存的様式で阻害されることを証明した。ＡＴＰ、それ自体は、弱い、非選択的な、しかし競合的な、Ｐ２Ｙ1およびＰ２Ｙ12受容体拮抗薬である。Ｉｎｇａｌｌら（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４２．２１３−２２０（１９９９））は、ＡＴＰのポリリン酸塩側鎖の修飾と共にＣ2位のアデニン部分の置換により、Ｐ２T受容体（すなわち、Ｐ２Ｙ12受容体）を阻害する化合物が得られたことを報告している。Ｚａｍｅｃｎｉｋ（米国特許第５，０４９，５５０号）は、ジアデノシン四リン酸様化合物、Ａｐｐ（ＣＨ2）ｐｐＡの投与による血小板凝集阻害方法を開示した。ＫｉｍおよびＺａｍｅｃｎｉｋ（米国特許第５，６８１，８２３号）は、Ｐ1，Ｐ4−（ジチオ）−Ｐ2，Ｐ3−（モノクロロメチレン）−５’，５’’’−ジアデノシン−Ｐ1，Ｐ4−四リン酸を抗血栓薬として開示した。
ヌクレオチドＰ２Ｙ12拮抗薬は開発されたが、改善された経口バイオアベイラビリティーおよび血液安定性を有する化合物が、依然として必要とされている。
チエノピリジン、チクロピジンおよびクロピドグレルは、Ｐ２Ｙ12受容体と共有結合反応し、インビボで不可逆的な血小板阻害を生じさせる（Ｑｕｉｎｎ ａｎｄ Ｆｉｔｚｇｅｒａｌｄ，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ １００：１６６７−１６７２（１９９９）；Ｇｅｉｇｅｒ，ｅｔ ａｌ．，Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．Ｔｈｒｏｍｂ．Ｖａｓｃ．Ｂｉｏｌ．１９：２００７−２０１１（１９９９）；Ｓａｖｉ，ｅｔ ａｌ，Ｔｈｒｏｍｂ Ｈａｅｍｏｓｔ．８４：８９１−８９６（２０００））。チエノピリジンでの治療を受けた患者は、血小板凝集の有意な阻害を観察するために通常２-３日の治療を要するが、最大阻害は、通常、治療開始後４から７日の間に観察される。また、チエノピリジンの血小板阻害効果は、その治療の中止から７-１０日後まで存続し、ならびにチクロピジンとクロピドグレルの両方が、有意な出血時間延長（対照に対して１．５から２倍）を生じさせる。チエノピリジンのこの持続作用のため、選択的手術の前に７から１０日間、これらの薬物を中止する必要があり、この期間に起こり得る血栓性事象から患者を未保護で放置することとなる。最近、血栓性血小板減少性紫斑病の事象とチエノピリジン治療の関連が報告された（Ｂｅｎｎｅｔｔ，ｅｔ ａｌ．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４２：１７７３−１７７７（２０００）；Ｂｅｎｎｅｔｔ，ｅｔ ａｌ，Ａｎｎ．Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．１２８：５４１−５４４（１９９８））。
５，７−二置換−１，２，３−トリアゾロール［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル−シクロペンタンおよび−テトラヒドロフランの誘導体が、血小板凝集疾患の治療において使用するための、血小板上のＰ２Ｔ−（またはＰ２Ｙ12）受容体の拮抗薬として開示された（Ｃｏｘらの米国特許第５，７４７，４９６号および関連特許；Ｂｏｎｎｅｒｔらの米国特許第６，２９７，２３２号；ＷＯ９８／２８３００；ＢｒｏｗｎらのＷＯ９９／４１２５４；ＷＯ９９／０５１４４；ＨａｒｄｅｒｎらのＷＯ９９／０５１４２；ＷＯ０１／３６４３８；およびＧｕｉｌｅらのＷＯ９９／０５１４３）。
Ｇｕｉｌｅら（ＷＯ００／０４０２１）は、治療におけるチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン化合物の使用を開示している。Ｂｒｏｗｎら（米国特許第６，３６９，０６４号）は、心筋梗塞および不安定狭心症の治療におけるトリアゾロ（４，５−ｂ）ピリミジン化合物の使用を開示している。Ｄｉｘｏｎら（ＷＯ０２／０９６４２８）は、抗血栓療法のための８−アザプリン誘導体と他の抗血栓薬との併用を開示している。Ｓｐｒｉｎｇｔｈｏｒｐｅは、強力で選択的な経口活性Ｐ２Ｙ12受容体拮抗薬としてＡＺＤ６１４０を開示しており、これは、現在、Ｉ相臨床試験中である（Ａｂｓｔｒａｃｔｓ ｏｆ Ｐａｐｅｒｓ，２２５th ＡＣＳ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ，Ｎｅｗ Ｏｒｌｅａｎｓ，ＬＡ；Ｍａｒｃｈ，２００３；ＭＥＤＩ−０１６）。ＷＯ０２／０１６３８１には、モノヌクレオシドポリリン酸およびジヌクレオシドポリリン酸を使用する、血小板凝集に関連した疾病または状態の予防または治療方法が開示されている。
血栓の予防および治療または他の凝集関連問題に用いることができる、血小板活性化の選択的、可逆的阻害剤が、心血管および脳血管療法の分野ならびに血液製剤の調製、精製および保管に関する分野において、依然として必要とされている。
発明の要約
本発明は、血小板凝集に関連した疾病もしくは状態または血小板の凝集により治療選択が抑制される疾病もしくは状態を予防または治療する方法に指向する。本発明は、血栓症および関連疾患を予防または治療する方法に指向する。さらに、本発明は、血小板を含む血液および血液製剤、例えば保存血、における血小板凝集を阻害する方法に指向する。
本方法は、血小板上のＰ２Ｙ12受容体に有効に結合し、好ましくは可逆的な様式で結合し、それによって、血液において血小板を含む物質においてＡＤＰ誘発血小板凝集応答の阻害を生じさせる、１つ以上の非ヌクレオチドＰ２Ｙ12受容体拮抗薬化合物を含む組成物を、哺乳動物被験者に、または血液を含むサンプルもしくは血小板を含む物質を含むサンプルに投与することを含む。本方法に有用な化合物は、一般式Ｉ、ＩＩＩ-ＸＩＩ、ならびに／またはそれらの互変異性体、ならびに／またはそれらの医薬的に許容される水和物、溶媒和物および／もしくは塩である。
本発明は、新規化合物および医薬組成物も提供する。式ＩおよびＩＩＩ-ＸＩＩの化合物は、血小板Ｐ２Ｙ12受容体に対する拮抗活性を有する点で有用である。
場合により、本発明の化合物は、血小板凝集疾患または疾病の治療に有用な他の化合物と併用することができる。
発明の詳細な説明
定義
存在する場合、特にそれ以外の指示がない限り、以下の用語は、一般に、以下のとおり定義するが、以下に限定されない。
ハロ置換基は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素から選ばれる。
アルキル基は、直鎖または分枝鎖いずれかの、両端の個数を含めて１から１２個の炭素原子であり、さらに好ましくは両端の個数を含めて１から８個の炭素原子、最も好ましくは両端の個数を含めて１から６個の炭素原子である。
アルキレン鎖は、両端の個数を含めて２から２０個の炭素原子であり、それらが属する分子への結合点を２個有し、直鎖または分枝鎖のいずれかであり、１つ以上の二重結合および／または三重結合を含有し、さらに好ましくは両端の個数を含めて４から１８個の原子であり、ならびに最も好ましくは両端の個数を含めて６から１４個の原子である。
アルケニル基は、少なくとも１つの二重結合を含有する、しかし１つより多くの二重結合を含有することもある、直鎖または分枝鎖いずれかの、両端の個数を含めて１から１２個の炭素原子である。
アルキニル基は、少なくとも１つの三重結合を含む、しかし１つより多くの三重結合を含むこともある、および加えて、１つ以上の二重結合部分を含むこともある、直鎖または分枝鎖いずれかの、両端の個数を含めて１から１２個の炭素原子である。
「アルコキシ」は、基アルキル−Ｏ−を指し、この場合のアルキル基は、上でも定義したように任意的に上で定義されるような置換されているアルキル基を含む。
「アリール」は、単一の環（例えば、フェニル）または複数の縮合した環（例えば、ナフチルまたはアントリル）を有する、両端の個数を含めて６から１４の炭素原子の不飽和芳香族炭素環基を指す。好ましいアリールは、フェニル、ナフチルなどを含む。
「アリールアルキル」は、そのアルキル部分に両端の個数を含めて１から６個の炭素原子、およびそのアリール部分に両端の個数を含めて６から１０個の炭素原子を好ましくは有する、アリール−アルキル−基を指す。そのようなアリールアルキル基の例は、ベンジルおよびフェネチルなどである。
「アリールアルケニル」は、そのアルケニル部分に両端の個数を含めて１から６個の炭素原子、およびそのアリール部分に両端の個数を含めて６から１０個の炭素原子を好ましくは有する、アリール−アルケニル−基を指す。
「アリールアルキニル」は、そのアルキニル部分に両端の個数を含めて１から６個の炭素原子、およびそのアリール部分に両端の個数を含めて６から１０個の炭素原子を好ましくは有する、アリール−アルキニル−基を指す。
「アリールオキシ」は、基 アリール−Ｏ−を指し、この場合のアリール基は、上で定義したとおりであり、上でも定義したように、任意的に置換されているアリール基を含む。
「シクロアルキル」は、１から３個のアルキル基で任意的に置換されていることがある単一の環または複数の縮合した環を有する、両端の個数を含めて３から１２個の炭素原子の環状アルキル基を指す。そのようなシクロアルキル基には、例として、単環構造、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロオクチル、１−メチルシクロプロピル、２−メチルシクロペンチル、２−メチルシクロオクチルなど、または多環構造、例えばアダマンチルなどが挙げられる。
「シクロアルケニル」は、１から３個のアルキル基で任意的に置換されていることがある単一の環または複数の縮合した環および少なくとも１つの内部不飽和点を有する、両端の個数を含めて４から１２個の炭素原子の環状アルケニル基を指す。適するシクロアルケニル基の例としては、例えば、シクロブト−２−エニル、シクロペント−３−エニルおよびシクロオクト−３−エニルなどが挙げられる。
「シクロアルキルアルキル」は、そのアルキル部分に両端の個数を含めて１から６個の炭素原子、およびそのシクロアルキル部分に両端の個数を含めて６から１０個の炭素原子を好ましくは有する、シクロアルキル−アルキル−基を指す。そのようなシクロアルキルアルキル基の例は、シクロプロピルメチルおよびシクロヘキシルエチルなどである。
「ヘテロアリール」は、その環内に両端の個数を含めて１から１０個の炭素原子ならびに酸素、窒素および硫黄から選択される両端の個数を含めて１から４個のヘテロ原子がある一価芳香族炭素環基を指す。そのようなヘテロアリール基は、単一の環（例えば、ピリジルまたはフリル）を有することもあり、複数の縮合した環（例えば、インドリジニルまたはベンゾチエニル）を有することもある。
「ヘテロアリールアルキル」は、そのアルキル部分に両端の個数を含めて１から６個の炭素原子およびそのヘテロアリール部分に両端の個数を含めて６から１０個の炭素原子を好ましくは有する、ヘテロアリール−アルキル−基を指す。そのようなアリールアルキル基の例は、ピリジルメチルなどである。
「ヘテロアリールアルケニル」は、そのアルケニル部分に両端の個数を含めて１から６個の炭素原子およびそのヘテロアリール部分に両端の個数を含めて６から１０個の炭素原子を好ましくは有する、ヘテロアリール−アルケニル−基を指す。
「ヘテロアリールアルキニル」は、そのアルキニル部分に両端の個数を含めて１から６個の炭素原子およびそのヘテロアリール部分に両端の個数を含めて６から１０個の炭素原子を好ましくは有する、ヘテロアリール−アルキニル−基を指す。
「複素環」は、単一の環または複数の縮合した環を有し、その環内に両端の個数を含めて１から８個の炭素原子および窒素、硫黄または酸素から選択される両端の個数を含めて１から４個のヘテロ原子を有する、飽和または不飽和基を指す。そのような複素環基は、単一の環（例えば、ピペリジニルまたはテトラヒドロフリル）を有することもあり、複数の縮合した環（例えば、インドリニル、ジヒドロベンゾフランまたはキヌクリジニル）を有することもある。好ましい複素環としては、ピペリジニル、ピロリジニルおよびテトラヒドロフリルが挙げられる。
複素環およびヘテロアリールの例としては、フラン、チオフェン、チアゾール、オキサゾール、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソオキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジンおよびインドリンなどが挙げられるが、これらに限定されない。
上述の基内の水素が占める位置は、ヒドロキシ、オキソ、ニトロ、メトキシ、エトキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、プロピル、ブチル、アルキル、置換アルキル、チオ、チオアルキル、アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、カルボキサミド、置換カルボキサミド、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニルアミノ、スルホンアミド、置換スルホンアミド、シアノ、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フェニル、アリール、置換アリール、ピリジル、イミダゾリル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリノおよび複素環によって例示される（しかし、これらに限定されない）置換基で、さらに置換されていることがあり、好ましいヘテロ原子は、酸素、窒素および硫黄である。自由原子価がこれらの置換基上に存在する場合、それらは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよび／または複素環基でさらに置換されることがあり、ならびに多数のそのような自由原子価が存在する場合、これらの基は、結合の直接形成により、または新たなヘテロ原子、好ましくは酸素、窒素もしくは硫黄、への結合の形成により、連結して環を形成することがあると理解される。さらに、上記置換は、その置換基での水素の置換が、本発明の分子に許容しがたい不安定性を導入せず、別様に化学的に妥当であることを条件として成され得ると理解される。
医薬的に許容される塩は、親化合物の望ましい生物活性を保持し、且つ、望ましくない毒物作用をもたらさない塩である。医薬的に許容される塩の形態は、様々な多形、ならびに酸または塩基付加から誘導される、異なる塩の非晶質形態を包含する。酸付加塩は、無機または有機酸を用いて形成することができる。そのような酸の実例（しかし、限定例ではない）としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、クエン酸、酢酸、プロピオン酸、安息香酸、ナフトエ酸、シュウ酸、コハク酸、マレイン酸、リンゴ酸、アジピン酸、乳酸、酒石酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、樟脳スルホン酸、およびエタンスルホン酸が挙げられる。医薬的に許容される塩基付加塩は、金属または有機対イオンを用いて形成することができ、アルカリ金属塩、例えばナトリウムまたはカリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えばマグネシウムまたはカルシウム塩；およびアンモニウムまたはテトラアルキルアンモニウム塩、すなわちＮＸ4 +（この場合、Ｘは、Ｃ1-4である）が挙げられるが、これらに限定されない。
互変異性体は、隣接する二重結合の位置での転位を伴うその化合物中の１つ以上の水素原子の移動により相互変換することができる、互変異性型と呼ばれる、１つ以上の形態で存在し得る化合物である。これらの互変異性型は、互いに平衡状態にあり、この平衡の位置は、その化合物の物理的状態の正確な性質に依存する。互変異性型が可能である場合、本発明は、すべての可能な互変異性型に関すると理解される。
溶媒和物は、化合物が何らかの固定比率で医薬的に許容される補助溶媒と組み合わせられている、付加錯体である。補助溶媒としては、水、メタノール、エタノール、１−プロパノール、イソプロパノール、１−ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、アセトン、メチル、エチルケトン、アセトニトリル、酢酸エチル、ベンゼン、トルエン、キシラン、エチレングリコール、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、Ｎ−メチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルアセトアミド、ピリジン、ジオキサンおよびジエチルエーテルが挙げられるが、これらに限定されない。水和物は、その補助溶媒が水である場合の溶媒和物である。本発明の化合物の定義は、明記する活性を有する、任意の比率での、すべての可能な水和物および溶媒和物を包含すると理解しなければならない。
Ｐ２Ｙ12受容体拮抗薬化合物
血小板凝集および／または血小板活性化に関連した疾病または状態の予防または治療に有用なＰ２Ｙ12受容体拮抗薬化合物としては、一般式Ｉ：
Figure 2008542206
 の化合物、および／またはその互変異性体、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物が挙げられ、この式中、
ＲaおよびＲbは、各々、独立して、水素、Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルケニル、Ｃ1-8アルキニル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ4-7シクロアルケニル、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、アリール、および飽和または不飽和Ｃ3-6複素環からなる群（この場合、すべての環または鎖は、１つ以上の望ましい置換基を任意的に有することがある）より選択され；または、
ＲaとＲbが一緒に、置換を有するまたは有さない、および環炭素原子の代わりにヘテロ原子を有するまたは有さない、３から７員の環を形成し；
Ｒc＝Ｈ、Ｃ1-8アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、アラルキル、アリールもしくは複素環、またはＲ（ＣＯ）−；この場合、
Ｒは、Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルケニル、Ｃ1-8アルキニル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ4-7シクロアルケニル、アリール、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロアリールおよび飽和または不飽和Ｃ3-6複素環からなる群（この場合、すべての環または鎖は、１つ以上の望ましい置換基を任意的に有する）より選択され；
Ｇ＝Ｏ、ＳまたはＮＲd；この場合のＲdは、下記のとおり定義され；
ＲdおよびＲd’は、独立して、Ｈ、Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルケニル、Ｃ1-8アルキニル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ4-7シクロアルケニル、Ｃ4-11アルキルシクロアルキル、Ｃ5-11アルキルシクロアルケニル（アルキル位置に１から４個の炭素を有する）、アラルアルキル、アラルケニル、アラルキニル、アリール、ヘテロアリールおよび飽和もしくは不飽和Ｃ3-6複素環からなる群より選択され；または
Ｒd基とＲd’基が一緒に、不飽和を有するもしくは有さない、および環炭素単位の代わりにヘテロ原子を有するもしくは有さない、４から７員の環を形成し；または
ＲdもしくはＲd’とＲcが一緒に、不飽和を有するもしくは有さない、および環炭素単位の代わりにヘテロ原子を有するもしくは有さない４から７員の環を形成し；
Ｒe＝Ｏまたは不在；
Ｒf＝Ｈ、ハロゲン、Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルケニル、Ｃ1-8アルキニル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ4-7シクロアルケニル、Ｃ4-11アルキルシクロアルキル、Ｃ5-11アルキルシクロアルケニル（アルキル部分に１から４個の炭素を有する）、アリール、アラルアルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロアリール、飽和または不飽和Ｃ3-6複素環、−ＯＨ、Ｃ1-6アルコキシ、アリールオキシ、−ＳＨ、Ｃ1-6チオアルキル、チオアリール、−［（ＣＯ）ＯＲ］、−［（ＣＯ）ＮＲＲ］、アミノ、−Ｎ−置換アミノまたはＮ，Ｎ−二置換アミノ；この場合、
Ｒfの前記Ｎ−置換アミノ基またはＮ，Ｎ−二置換アミノ基上の前記各置換基は、独立して、Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルケニル、Ｃ1-8アルキニル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ4-7シクロアルケニル、アリール、アラルアルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロアリール、Ｃ3-6複素環、−［（ＣＯ）Ｒ］および−［（ＣＯ）ＮＲＲ］（この場合各Ｒは、独立して、上で定義したとおりである）からなる群より選択され；または
Ｒfが、−ＮＲＲ、−［ＮＨ（ＣＯ）ＮＲＲ］、−［Ｎ（Ｃ1-8アルキル）（ＣＯ）ＮＲＲ］、−［Ｎ（アリール）（ＣＯ）ＮＲＲ］もしくは［Ｎ（アラルキル）（ＣＯ）ＮＲＲ］であるとき、Ｒf中の前記−ＮＲＲ単位（Ｎ，Ｎ−二置換−アミノ基）のＲ基が一緒に、例えば、環炭素単位の代わりにヘテロ原子を有するまたは有さない３から７員の環を形成すると考えることができ；
Ｊ＝ＮまたはＣ、但し、
Ｊ＝Ｎのときには、Ｒgが不在であり；
Ｊ＝Ｃのときには、
Ｒgが、−Ｈ、ハロゲン、Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルケニル、Ｃ1-8アルキニル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ4-7シクロアルケニル、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、アリール、−ＯＨ、Ｃ1-6アルコキシ、アリールオキシ、−ＳＨ、Ｃ1-6チオアルキル、チオアリール、−［（ＣＯ）ＯＲ］、−［（ＣＯ）ＮＲＲ］および−ＮＲＲ（この場合各Ｒは、独立して、上で定義したとおりである）からなる群より選択され；または
Ｒgが、−［（ＣＯ）ＮＲＲ］もしくは−ＮＲＲであるとき、Ｒg中の前記−ＮＲＲ単位（Ｎ，Ｎ−二置換−アミノ基）のＲ基が一緒に、例えば、環炭素単位の代わりにヘテロ原子を有するまたは有さない３から７員の環を形成し；
Ｄは、Ｏ、ＮＨ、Ｎ−アシル、Ｎ−アルキルまたはＣＨ2であり、この場合、Ｈは、任意的に置換されており；
ＡおよびＢは、各々、独立して、Ｃ、Ｎ、置換Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ2、−Ｃ1-3アルキレン−、−Ｃ1-3へテロアルキレンからなる群より選択され、この場合、
前記ＡおよびＢの各−Ｃ1-3アルキレン−単位は、独立して、飽和されていることもあり、不飽和であることもあり、ならびにＡまたはＢの−Ｃ1-3アルキレン−単位の各炭素は、ＡとＢの両方を架橋していようと、またはＡまたはＢのいずれかに結合していようと０から２個のフッ素基、０から２個のアルキル基、０から２個の−［（ＣＯ）ＯＲ］基、０から２個の−（ＯＲ）基、０から１個の（ＯＨ）基または０から１個のシクロアルキル基で置換されていることがあり；または
前記ＡおよびＢの−Ｃ1-3へテロアルキレン単位は、独立して、ＮＨ、置換Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ2を含有し；あるいは
ＡおよびＢは、独立して、ＣＨ2、ＣＦ2、−（ＣＯ）−；−ＮＨ（ＣＯ）−、−ＮＲ（ＣＯ）−、−（ＣＯ）ＮＨ−、−（ＣＯ）ＮＲ−、−ＮＨ（ＣＯ）ＮＨ−、−ＮＨ（ＣＳ）ＮＨ−、−Ｎ（ＮＨ）ＮＨ−、−Ｎ（ＮＲ）ＮＨ−、−ＮＨ（ＣＯ）Ｏ−、−ＮＨ（ＣＳ）Ｏ−、−Ｏ（ＣＯ）ＮＨ−、−Ｏ（ＣＳ）ＮＨ−であるが、但し、−Ｓ−Ｓ−および−Ｏ−Ｏ−結合が、−Ａ−および−Ｂ−基の組み合わせにより形成されないことを条件とし；あるいは
Ａおよび／またはＢは、不在であり；
Ｘ＝Ｈ、−ＯＲ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）ＲＬ、−Ｓ（Ｏ2）ＲＬ、−ＳＯ3Ｈ、−Ｓ（Ｏ2）ＮＲＲ、−Ｓ（Ｏ2）ＮＲ（ＣＯ）ＲＬ、−ＮＲＲ、−ＮＲ（ＣＯ）ＲＬ、−Ｎ［（ＣＯ）ＲＬ］2、−ＮＲ（ＳＯ2）ＲＬ、−ＮＲ（ＣＯ）ＮＲ（ＳＯ2）ＲＬ、−ＮＲ（ＳＯ2）ＮＲＲ、または−ＮＲ（ＳＯ2）ＮＲ（ＣＯ）ＲＬ；この場合、
Ｌは、Ｈ、−ＣＦ3、−ＣＦ2ＣＦ3、Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルケニル、Ｃ1-8アルキニル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ4-7シクロアルケニル、Ｃ4-11アルキルシクロアルキル、Ｃ5-11アルキルシクロアルケニル（アルキル部分に１から４個の炭素を有する）、飽和もしくは不飽和ヘテロアリール、アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、飽和もしくは不飽和Ｃ3-6複素環、Ｃ1-6アルコキシ、アラルコキシ、アリールオキシ、Ｎ，Ｎ−二置換−アミノ、Ｎ−置換−アミノ、または非置換アミノ（この場合、すべての環または鎖は、１つ以上の望ましい置換基を任意的に有する）であるか；
Ｌが、Ｎ−置換−アミノまたはＮ，Ｎ−二置換−アミノであるとき、Ｌの前記アミノ基の各置換基は、Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルケニル、Ｃ1-8アルキニル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ4-7シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニルおよびＣ3-6複素環からなる群より選択され；
Ｌが、Ｎ，Ｎ−二置換−アミノであるとき、上述の基から独立して選択されるそれらの２つの置換基が一緒に３から７員の環を形成すると考えられ（この場合、その結果として形成される環は、その環形成前の前記選択された置換基の残留特徴を有する）；任意的に、ＡおよびＢの前記Ｃ1-3アルキレン単位のいずれかまたは両方の中にあるいずれか１つの炭素単位がその環を構成することもあるが、但し、−Ａ−Ｂ−鎖上の１つの炭素単位に対して３個より少ない前記ヘテロ原子含有単位での置換が行われること、前記−Ａ−Ｂ−鎖上の１つの炭素単位に対するヘテロ原子含有単位での置換によってそのＸ−Ａ−Ｂ−鎖内に−Ｓ−Ｓ−および−Ｏ−Ｏ−結合が形成されないこと、ならびに前記ヘテロ原子置換が、式Ｉに示すテトラヒドロフラン環に前記置換ヘテロ原子を直接連結するようには行われないことを条件とし；
Ｘ中の−ＮＲＲ単位（Ｎ，Ｎ−二置換−アミノ単位）のＲ基は、任意的に一緒に、環炭素単位の代わりにヘテロ原子を有するまたは有さない３から７員の環を形成すると考えることができるが；
但し、Ｘ＝Ｈのときには、ＲaまたはＲbのうちの少なくとも一方がＨでなければならず；または
Ｘは、式ＩＩ：
Figure 2008542206
 に与えるとおりの基であり、この式中、
Ｘ6は、Ａ−Ｂによって規定される部分への結合点であり；
Ｘ1-Ｘ6によって規定される環は、不飽和を有するまたは有さない環を意味すると考えられ、
Ｘ1-Ｘ6は、独立して、Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳであり；および
Ｘ1-Ｘ5のうちのいずれかが、Ｃである場合、（例えば、芳香族環のような）不飽和環において二重結合している場合の炭素原子は、Ｈ、または置換基Ｍ、または下で定義するようなＣＯ2Ｒhを含む部分を有し；あるいは
Ｘ1-Ｘ5のうちのいずれかが、Ｃである場合、（例えば、シクロアルキル環のような）飽和環において単結合している場合の炭素原子は、２個のＨもしくは１個のＨおよび下で定義するようなＣＯ2Ｒhを含む部分、または１個のＨに加えて１個の置換基Ｍ、またはＨを伴わずに２個の置換基Ｍを有するが、但し、１または２個のＭ置換基を有するいずれのそのような部分も、化学的に十分安定なものであることを条件とし；
Ｘ1-Ｘ5のうちのいずれかが、飽和環におけるＮである場合、その窒素原子は、Ｈまたは置換基、例えばアルキルもしくはアシルを有し；
Ｘ1-Ｘ5のいずれかが、不在である場合もあるが、但し、
Ｘ1-Ｘ6によって記載される環が少なくとも３個の原子からなるように、Ｘ1-Ｘ5のうちの少なくとも２つは存在することを条件とし；
２つの隣接する原子Ｘ1-Ｘ6が、両方ともＯであることおよびＳであることはないこと、ならびに式ＩＩに示す環が、４個より多くのヘテロ原子を含有しないこと、ならびに式ＩＩに示すペンダント−ＣＯ2Ｒh単位が、式ＩＩに記載されている環上の置換であることを条件とし；
ｐ＝０、１または２；
ｒ＝０または１；
Ｒhは、Ｈ、カルボン酸塩を形成する生理学的に適切なカチオン、アルキル、アリールまたはアラルキルであり、結果として生じる部分Ｃ（Ｏ）ＯＲhは、好ましくは、Ａの結合点と隣接関係を有し；好ましくは、Ｒhは、Ｈまたはアルキル（例えば、エチル）であり；
Ｍは、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ）、−ＣＦ3、Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルケニル、Ｃ1-8アルキニル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ4-7シクロアルケニル、アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロアリール、飽和または不飽和Ｃ3-6複素環、−ＯＨ、シアノ、ニトロ、飽和または不飽和Ｃ1-6アルコキシ、アラルコキシ、アリールオキシ、−ＳＨ、Ｃ1-6チオアルキル、チオアリール、−［（ＣＯ）ＯＲ’］、−［（ＣＯ）ＮＲ’Ｒ’’］、アミノ、−Ｎ−置換アミノおよびＮ，Ｎ−二置換アミノなどからなる群より選択され；この場合、
前記各置換基Ｒ’またはＲ’’は、Ｈ、カルボン酸塩を形成する生理学的に適切なカチオン（その部分が、−［（ＣＯ）ＯＲ’］である場合）、Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルケニル、Ｃ1-8アルキニル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ4-7シクロアルケニル、アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロアリールまたはＣ3-6複素環からなる群より独立して選択され；ならびに
ｙ＝４、但し、結果として生じる構造が、化学的に妥当であること、例えば、同じであるか異なる１つより多くの部分Ｍが存在できること、を条件とし；ならびに
置換基Ｍは、ＣＯ2Ｒhを含む部分により既に占有されていない、環要素Ｘ1-Ｘ5上の利用可能なあらゆる位置を占有することができ；およびＭによってまたはＣＯ2Ｒhを含む部分によって占有されていないＸ1-Ｘ5を含む環上のいずれの位置も、結果として生じる構造が化学的に妥当である限り、明記されていようと、なかろうと、Ｈであると理解される。
好ましくは、式Ｉ中のフラノシル部分は、そのフラノース環上に互いに対してシス配向で２’−および３’−酸素基を有する。さらに、２’，３’−アセタールまたは−ケタール基を支持するフラノシル部分は、好ましくは、リボースから誘導されるが、他のフラノース誘導体を利用することもできる。本発明の好ましい立体化学の実施形態としては、（−）−アデノシンから誘導されるアセタールにおいて見出されるような、式Ｉの（Ｄ）−リボース−（２’，３’−アセタールまたは−ケタール）化合物が挙げられるが、これらに限定されない。
本方法の１つの実施形態において、式Ｉの化合物は、次のものからなる群より選択される：
４−｛２，２−ジメチル−６−［６−（３−フェニル−ウレイド）−プリン−９−イル］−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イルメトキシ｝−イソフタル酸（１）、５−アミノ−２−｛２−ベンジル−６−［６−（３−フェニル−ウレイド）−プリン−９−イル］−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イルメトキシ｝−安息香酸（２）、３−｛２，２−ジメチル−６−［６−（３−フェニル−ウレイド）−プリン−９−イル］−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イルメトキシ｝−イソオキサゾール−５−カルボン酸（３）、４−｛２，２−ジメチル−６−［６−（３−フェニル−ウレイド）−プリン−９−イル］−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イルメトキシ｝−安息香酸（４）、５−アミノ−２−｛２，２−ジメチル−６−［６−（３−フェニル−ウレイド）−プリン−９−イル］−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イルメトキシ｝−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミド（５）、５−アミノ−２−｛２−ベンジル−６−［６−（３−フェニル−ウレイド）−プリン−９−イル］−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イルメトキシ｝−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミド（６）、６−｛２，２−ジメチル−６−［６−（３−フェニル−ウレイド）−プリン−９−イル］−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イルメトキシ｝−ニコチンアミド（７）、６−｛２，２−ジメチル−６−［６−（３−フェニル−ウレイド）−プリン−９−イル］−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イルメトキシ｝−ニコチン酸（８）、２−｛２，２−ジメチル−６−［６−（３−フェニル−ウレイド）−プリン−９−イル］−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イルメトキシ｝−ニコチン酸（９）、５−クロロ−６−｛２，２−ジメチル−６−［６−（３−フェニル−ウレイド）−プリン−９−イル］−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イルメトキシ｝−ニコチン酸（１０）、１−｛９−［６−（３−ヒドロキシ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］−９Ｈ−プリン−６−イル］−３−フェニル−尿素（１１）、６−クロロ−２−｛２，２−ジメチル−６−［６−（３−フェニル−ウレイド）−プリン−９−イル］−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イルメトキシ｝−５−フルオロ−ニコチン酸（１２）、２−｛２−シクロヘキシル−６−［６−（３−フェニル−ウレイド）−プリン−９−イル］−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イルメトキシ｝−ニコチン酸（１３）、２−［６−［６−（３−フェニル−ウレイド）−プリン−９−イル］−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸（１４）、２−｛２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ナフタレニル）−６−［６−（３−シクロペンチル−ウレイド）−プリン−９−イル］−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イルメトキシ｝−ニコチン酸（１５）、２−｛２−（４−アセチルアミノ−フェニル）−６−［６−（３−シクロペンチル−ウレイド）−プリン−９−イル］−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イルメトキシ｝−ニコチン酸（１６）、２−｛２−フェニル−６−［６−（３−フェニル−ウレイド）−プリン−９−イル］−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イルメトキシ｝−ニコチン酸（１７）、２−｛２−ビフェニル−３−イル−６−［６−（３−フェニル−ウレイド）−プリン−９−イル］−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イルメトキシ｝−ニコチン酸（１８）、２−｛２−ナフタレン−２−イル−６−［６−（３−フェニル−ウレイド）−プリン−９−イル］−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イルメトキシ｝−ニコチン酸（１９）、２−｛２−（２−ブロモ−フェニル）−６−［６−（３−エチル−ウレイド）−プリン−９−イル］−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イルメトキシ｝−ニコチン酸（２０）、２−｛２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−６−［６−（３−フェニル−ウレイド）−プリン−９−イル］−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イルメトキシ｝−ニコチン酸（２１）、２−｛６−［６−（３−シクロペンチル−ウレイド）−プリン−９−イル］−２−フェネチル−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イルメトキシ｝−ニコチン酸（２２）、２−｛６−［６−（３−シクロペンチル−ウレイド）−プリン−９−イル］−２−フェネチル−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イルメトキシ｝−ニコチン酸（２３）、２−｛６−［６−（３−ヘキシル−ウレイド）−プリン−９−イル］−２−フェニル−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イルメトキシ｝−ニコチン酸（２４）、２−｛２−ビフェニル−４−イル−６−［６−（３−ヘキシル−ウレイド）−プリン−９−イル］−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イルメトキシ｝−ニコチン酸（２５）、２−｛６−［６−（３−エチル−ウレイド）−プリン−９−イル］−２−フェニルエチニル−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イルメトキシ｝−ニコチン酸（２６）、２−｛６−［６−（３−エチル−ウレイド）−プリン−９−イル］−２−フェネチル−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イルメトキシ｝−ニコチン酸（２７）、２−｛６−［６−（３−シクロペンチル−ウレイド）−プリン−９−イル］−２−ｐ−トリル−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イルメトキシ｝−ニコチン酸（２８）、２−｛２−（２−インダノニル）−６−［６−（３−フェニル−ウレイド）−プリン−９−イル］−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イルメトキシ｝−ニコチン酸（２９）、２−｛６−［６−（３−エチル−ウレイド）−プリン−９−イル］−２−フェニル−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イルメトキシ｝−ニコチン酸（３０）、２−｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−［６−（３−フェニル−ウレイド）−プリン−９−イル］−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イルメトキシ｝−ニコチン酸（３１）、３−（｛２，２−ジメチル−６−［６−（３−フェニル−ウレイド）−プリン−９−イル］−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−カルボニル｝−安息香酸（３２）、２−ベンジル−６−［６−（３−フェニル−ウレイド）−プリン−９−イル］−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−カルボン酸（３３）、１−｛２−ベンジル−６−［６−（３−エチル−ウレイド）−プリン−９−イル］−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−カルボニル｝−ピロリジン−２−カルボン酸（３４）、１−｛６−［６−（３−ベンジル−ウレイド）−プリン−９−イル］−２−フェニル−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−カルボニル｝−ピロリジン−２−カルボン酸（３５）、１−｛２−ベンジル−６−［６−（３−シクロペンチル−ウレイド）−プリン−９−イル］−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−カルボニル｝−ピロリジン−２−カルボン酸（３６）、Ｎ−｛２−ベンジル−６−［６−（３−フェニル−ウレイド）−プリン−９−イル］−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−カルボニル｝−メタンスルホンアミド（３７）、１−｛６−［６−（３−シクロペンチル−ウレイド）−プリン−９−イル］−２−フェニル−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−カルボニル｝−ピロリジン−２−カルボン酸（３８）、１−｛２−フェニル−６−［６−（３−フェニル−ウレイド）−プリン−９−イル］−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−カルボニル｝−ピロリジン−２−カルボン酸（３９）、１−｛２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−６−［６−（３−ヘキシル−ウレイド）−プリン−９−イル］−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−カルボニル｝−ピロリジン−２−カルボン酸（４０）、１−｛６−［６−（３−ベンジル−ウレイド）−プリン−９−イル］−２−ナフタレン−２−イル−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−カルボニル｝−ピロリジン−２−カルボン酸（４１）、１−（２−ベンジル−６−｛６−［３−（２−フェニル−シクロプロピル）−ウレイド］−プリン−９−イル｝−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−カルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（４２）、１−｛２−ベンジル−６−［６−（３−ヘキシル−ウレイド）−プリン−９−イル］−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−カルボニル｝−ピロリジン−２−カルボン酸（４３）、１−｛２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−６−［６−（３−フェニル−ウレイド）−プリン−９−イル］−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−カルボニル｝−ピロリジン−２−カルボン酸（４４）、２−（｛２−ベンジル−６−［６−（３−フェニル−ウレイド）−プリン−９−イル］−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−カルボニル｝−アミノ）−３−ヒドロキシ−プロピオン酸（４５）、３−｛２，２−ジメチル−６−［６−（３−フェニル−ウレイド）−プリン−９−イル］−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル｝−アクリル酸メチルエステル（４６）、３−｛２，２−ジメチル−６−［６−（３−フェニル−ウレイド）−プリン−９−イル］−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル｝−プロピオン酸メチルエステル（４７）、３−（３−｛２，２−ジメチル−６−［６−（３−フェニル−ウレイド）−プリン−９−イル］−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル｝−プロピオニルアミノ）−安息香酸（４８）、１−（３−｛２，２−ジメチル−６−［６−（３−フェニル−ウレイド）−プリン−９−イル］−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル｝−プロピオニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（４９）、および３−｛２，２−ジメチル−６−［６−（３−フェニル−ウレイド）−プリン−９−イル］−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル｝−プロピオン酸（５０）。上の名の例示化合物は、下に描く形態であり得、または化学的に適切な場合には、それらの医薬的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物であり得る。
Figure 2008542206
Figure 2008542206
Figure 2008542206
Figure 2008542206
Figure 2008542206
Figure 2008542206
Figure 2008542206
Figure 2008542206
本発明の１つの実施形態において、ＲaおよびＲbが同一でないとき、式ＩＩＩ-ＸＩＩの定義に属する下記構造で図示される化合物は、純粋な形態の（結果として得られる、アセタールのキラル炭素から生じる）２つの可能なジアステレオマーのうちの一方を表すか、任意の比率での２つのジアステレオマーの混合物を表す。しかし、実際問題として、図示されているような化合物は、純粋な形態のジアステレオマーを表す。ジアステレオマーは、潜在的に異なる化学的および生物学的特性を各々が有する別個の化合物であり；従って、医薬としては純粋な形態が好ましい。加えて、２つの可能性のある異性体間の選択には、一般に、化学合成または分離の容易さ、化学的または生物学的安定性、毒性、生体系における薬物動態または薬力学的特性などをはじめとする（しかし、これらに限定されない）理由がある。キラルクロマトグラフ法を用いてそのようなジアステレオマー混合物を分割することは可能であるが、単一のジアステレオマーを合成するほうが好ましい。
問題のアセタールに依存して、幾つかの方法で単一のジアステレオマーの合成を達成することができる。ある場合には、低温（例えば、０℃未満、例えば−１０から−３０℃）でアセタール形成反応を行うことによって、１つのジアステレオマーを他より選択的に生成させることができる。他の場合には、異なるアセタール安定性を有する２つのジアステレオマーの混合物を、安定性の低いほうのジアステレオマーは分解に至るが、安定性の高いほうのジアステレオマーはそのままである、水性酸性条件に付すことができる。一般に、化学的安定性は医薬製品にとって重要な特性であるので、分解されずに生き残る単一のジアステレオマーが好ましい。
Ｄ＝０の場合、このアセタール修飾の重要な態様は、結果として生じる二環式構造（すなわち、リボースの２’および３’炭素におけるリボース残基とアセタール環の融合から生じる二環式環構造）が、２’および３’ヒドロキシル基が遊離している天然ヌクレオシド構造と比較して、ずっと安定であることである。結果として、遊離２’および３’ヒドロキシルを有するヌクレオシドが典型的に受ける化学的および生物学的分解プロセスは、一般に十分に機能を果さず、従って、化合物の安定性は改善される。高い総合化学的および生物学的安定性は、医薬製品にとって、特に、その医薬製品が広範な化学的および生物学的環境に付されることとなる、経口投与により送達される慢性治療用に設計された医薬製品にとって、重要な特性である。
Ｄ＝Ｏの場合、そのアセタール修飾のもう１つの態様は、それが、Ｐ２Ｙ12拮抗薬特性を、そのように修飾される分子にもたらす、および／または強化することである。一般に、本発明の化合物からアセタール官能基を除去すると、Ｐ２Ｙ12での活性は実質的に減少するか、完全に無くなる。結果として、アセタール修飾によって付与されるＰ２Ｙ12拮抗薬特性の発見は、Ｄ＝Ｏである本発明の化合物の重要な特徴である。
Ｄ＝Ｃの場合、結果として生じる５員炭素環は、Ｄ＝Ｏであるリボースのフラン環より本質的に安定である。結果として、炭素環残基とアセタール環の融合の結果として生じる二環式構造の安定性は、リボース残基とアセタール環から生じるものの安定性より必然的に低くなると思われる。しかし、まさにリボース系分子のように、炭素環含有分子へのアセタール修飾も、修飾される分子のＰ２Ｙ12拮抗薬特性を有利に強化する。
本発明の化合物が、芳香族環を有するアセタールを含有する場合、その芳香族環は、前にその性質を定義した部分で、任意的に置換されている。これらの置換基は、関心のある分子の医薬的特性を強化するように選択することができる。例えば、芳香族アセタールのフェニル環上の水素原子のフッ素での置換を行って、その化合物のビンビボ投与後のその位置での肝代謝を防止することができる。あるいは、前記フェニル環上の水素原子の塩基性または酸性部分での置換を行って、関心のある分子の溶解度を向上させること、または経口投与されたときその消化管から吸収される化合物の能力を強化することができる。あるいは、予測可能な様式で代謝されてインビボでその化合物の活性形態に至る、または好ましい排泄形式を有する化学種に至るであろう部分で、前記フェニル環上の水素原子を置換することができる。芳香族アセタールのフェニル環へのこれらの修飾は、それらの置換基が、本発明の化合物の医薬的特性にポジティブな影響を及ぼすことができる方法（このことに限定されない）を説明するために与えるものである。前記化合物の医薬的特性の様々な態様を改善するために他の修飾も考えることができる。
本発明のもう１つの実施形態において、Ｘは、式ＩＩの定義に属する環である。この修飾の１つの重要な態様は、本発明の効力のある化合物が、カルボン酸部分で置換されているフェニル環（Ｘ1-Ｘ6＝Ｃ）、またはカルボン酸部分で置換されているピリジン環（Ｘ1＝Ｎ；Ｘ2-Ｘ6＝Ｃ）と定義されるＸを有することである。意外にも、本発明者らは、Ｘによって定義される部分が、Ｘ6（Ａ−Ｂによって定義される部分への結合点）に対してオルトの関係で位置するカルボン酸部分を有するフェニルまたはピリジン環である化合物が、カルボン酸部分がＸ6に対してメタまたはパラのいずれかの関係で位置するものよりずっと効力があることを発見した。
本発明の１つの実施形態において、式Ｉの化合物は、式ＩＩＩ：
Figure 2008542206
 の化合物であり、この式中、
Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｇ、Ｒd、Ｒd’、Ｒe、Ｒf、Ｊ、ＲgおよびＲhは、式ＩおよびＩＩにおいて定義したとおりであり；
Ａ1は、ＣＨ2、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ2、ＮＨまたは置換Ｎであり；
Ｄは、ＯまたはＣＨ2であり；
Ｘ1は、Ｎ（窒素）およびＣ−Ｍからなる群より選択され；
Ｍは、ハロゲン、−ＣＦ3、Ｃ1-8アルキル、シアノ、Ｃ1-8アルケニル、Ｃ1-8アルキニル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルケニル、アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロアリール、飽和または不飽和Ｃ2-6複素環、−ＯＨ、飽和または不飽和Ｃ1-6アルコキシ、アラルコキシ、アリールオキシ、−ＳＨ、Ｃ1-6チオアルキル、チオアリール、−［（ＣＯ）ＯＲ’］、−［（ＣＯ）ＮＲ’Ｒ’’］、アミノ、−Ｎ−置換アミノ、およびＮ，Ｎ−二置換アミノからなる群より独立して選択され；
Ｒ’およびＲ’’は、Ｈ、カルボン酸塩を形成する生理学的に適切なカチオン（その部分が、−［（ＣＯ）ＯＲ’］である場合）、Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルケニル、Ｃ1-8アルキニル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ4-7シクロアルケニル、アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロアリール、またはＣ3-6複素環からなる群より独立して選択され；
ｙ＝０〜４、但し、結果として生じる構造が、化学的に妥当であることを条件とし；ならびに
ｍ＝０〜３、但し、ｍ＝０のとき、Ａ1および／またはＤが、ＣＨ2であることを条件とする。
１つの実施形態において、Ｄは、Ｏである。もう１つの実施形態において、Ｄは、ＣＨ2である。
式ＩＩＩの特に有用な化合物は、Ｒh＝Ｈまたはアルキルである化合物である。
式ＩＩＩの好ましい化合物は、
Ｇ＝Ａ1＝Ｏ；
Ｄ＝ＯまたはＣＨ2（Ｏが好ましい）；
Ｒa＝Ｒc＝Ｒd＝Ｒf＝Ｒg＝Ｒh＝Ｈ；
Ｒd’＝Ｃ1-4アルキルまたはＣ3-6シクロアルキル；
Ｒeが、不在であり；
Ｊ＝Ｃ；
Ｘ1＝ＣまたはＮ；
Ｒb＝トランス−フェニル、シス−フェニル、シス−ベンジル、またはトランス−スチリル；この場合、シス−またはトランス−は、リボース環の２’および３’炭素上の水素に対する、ジオキソラン環のアセタール炭素上の水素原子の立体配置を指し、前記各フェニル環上の水素は、任意的に（例えば、フッ素により）置換されており；
Ｍ＝ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ＣＦ3、シアノ、カルボキシまたはアミノ；
ｙ＝０〜２；および
ｍ＝１または２
である化合物である。
式ＩＩＩの定義に属する好ましい化合物の一部は、次のものである：
Figure 2008542206
Figure 2008542206
本発明のもう１つの実施形態において、式Ｉの化合物は、式ＩＶ：
Figure 2008542206
 の化合物であり、この式中、
Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｇ、Ｄ、Ｒd、Ｒd’、Ｒe、Ｒf、Ｊ、Ｍ、ｙ、ＲgおよびＲhは、式ＩおよびＩＩにおいて定義したとおりであり；
ｑ1およびｑ2は、０、１または２であり；
Ｍおよび−ＣＯ2Ｒh基は、独立して、および任意的に、ピロリジン環の任意の炭素に結合しており、ならびにＭが、ピロリジン窒素原子（アルファ位）に結合している炭素に結合しているときには、Ｍは、ハロゲン、ヒドロキシル、スルフヒドリルおよびアミノ基ではない。
１つの実施形態において、Ｄは、ＣＨ2であり、もう１つの実施形態において、Ｄは、Ｏである。
化合物の特に有用な群は、ＲhがＨもしくはアルキルであり、ｙ＝０〜２、および／またはＭがアルキルである、式ＩＶのものである。
式ＩＶの好ましい化合物は、
ｑ1が、１または２であり；
ｑ2が、０または１であり；
Ｇ＝Ｏ；
Ｄ＝ＯまたはＣＨ2（Ｏが好ましい）；
Ｒa＝Ｒc＝Ｒd＝Ｒf＝Ｒg＝Ｒh＝Ｈ；
Ｒeが、不在であり；
Ｊ＝Ｃ；
Ｒh＝Ｈまたはエチル；
Ｒd’＝Ｃ1-4アルキルまたはＣ3-6シクロアルキル；
Ｒb＝トランス−フェニル、シス−フェニル、シス−ベンジル、またはトランス−スチリル；この場合、シス−またはトランス−は、リボース環の２’および３’炭素上の水素に対する、ジオキソラン環のアセタール炭素上の水素原子の立体配置を指し、前記各フェニル環上の水素は、任意的に（例えば、フッ素により）置換されており；
ｙ＝０〜２；および
Ｍ＝Ｃ1-4アルキル
である化合物である。
式ＩＶの定義に属する好ましい化合物の一部は、次のものである：
Figure 2008542206
Figure 2008542206
Figure 2008542206
Figure 2008542206
本発明のもう１つの実施形態において、式Ｉの化合物は、式Ｖ：
Figure 2008542206
 の化合物であり、この式中、
Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｄ、Ｇ、Ｒd、Ｒd’、Ｒe、Ｒf、Ｊ、Ｍ、ｙ、Ｘ1、ＲgおよびＲhは、式ＩおよびＩＩにおいて定義したとおりであり；
ＲiおよびＲjは、独立して、Ｈ、Ｆ、炭素原子数１-３のアルキルであるか、結合により連結されたＣＨ2（シクロプロピル）であり；
Ａ2は、Ｃ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ2またはＮである（この場合、Ｃは、Ｈ、Ｆ、二重結合されたＯ、ＯＨまたはアルキルを有し、およびＮは、Ｈ、アルキルまたはアシルを有する）か；
Ａ2は、不在である。
１つの実施形態において、Ｄは、ＣＨ2であり、もう１つの実施形態において、Ｄは、Ｏである。
式Ｖの好ましい化合物は、
Ｇ＝Ｏ；
Ｄ＝ＣＨ2またはＯ（Ｏが好ましい）；
Ｒa＝Ｒc＝Ｒd＝Ｒf＝Ｒg＝Ｈ；
Ｒi＝Ｒj＝Ｈ、ＣＨ3、Ｆまたはシクロプロピル；
Ｒeが、不在であり；
Ｒh＝Ｈまたはエチル；
Ｒd’＝Ｃ1-4アルキルまたはＣ3-6シクロアルキル；
Ａ2＝ＣＨ2、ＣＨ（ＯＨ）、ＣＦ2、Ｃ（Ｏ）、Ｏ、ＮＨ、Ｎ−メチル、Ｎ−アセチル、または不在；
Ｊ＝Ｃ；
Ｘ1＝ＣまたはＮ；
Ｒb＝トランス−フェニル、シス−フェニル、シス−ベンジル、またはトランス−スチリル；この場合、シス−またはトランス−は、リボース環の２’および３’炭素上の水素に対する、ジオキソラン環のアセタール炭素上の水素原子の立体配置を指し、前記各フェニル環上の水素は、任意的に（例えば、フッ素により）置換されており；
ｙ＝０〜２；および
Ｍ＝ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ＣＦ3、シアノまたはアミノ
である化合物である。
１つの好ましい実施形態において、Ａ2は、Ｏであり、およびＲi＝Ｒj＝ＣＨ3、Ｆまたはシクロプロピルである。
もう１つの好ましい実施形態において、Ａ2は、ＣＨ（ＯＨ）、ＣＦ2、Ｃ（Ｏ）であり、およびＲi＝Ｒj＝Ｈである。
式Ｖの定義に属する好ましい化合物の一部は、次のものである：
Figure 2008542206
Figure 2008542206
Figure 2008542206
Figure 2008542206
Figure 2008542206
Figure 2008542206
本方法のもう１つの実施形態における化合物は、式ＶＩ：
Figure 2008542206
 の化合物であり、この式中、
Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｄ、Ｇ、Ｒd、Ｒd’、Ｒe、Ｒf、Ｊ、Ｍ、ｙ、Ｘ1、ＲgおよびＲhは、式ＩおよびＩＩにおいて定義したとおりである。
１つの実施形態において、
Ｄは、Ｏであり、および
Ａ3は、Ｃである（この場合、Ｃは、Ｈまたはアルキルで置換されていることがある）か；
Ａ3は、不在であり；
Ｒiは、Ｈまたはアルキルである。
１つの実施形態において、Ｄは、ＣＨ2であり、もう１つの実施形態において、Ｄは、Ｏである。
式ＶＩの好ましい化合物は、
Ｇ＝Ｏ；
Ｄ＝ＣＨ2またはＯ（Ｏが好ましい）；
Ｒa＝Ｒc＝Ｒd＝Ｒe＝Ｒf＝Ｒg＝Ｒh＝Ｒj＝Ｈ；
Ｒd’＝Ｃ1-4アルキルまたはＣ3-6シクロアルキル；
Ｊ＝Ｃ；
Ａ3＝ＣＨ2または不在；
Ｘ1＝ＣまたはＮ；
Ｒb＝トランス−フェニル、シス−フェニル、シス−ベンジル、またはトランス−スチリル；この場合、シス−またはトランス−は、リボース環の２’および３’炭素上の水素に対する、ジオキソラン環のアセタール炭素上の水素原子の立体配置を指し、前記各フェニル環上の水素は、任意的に（例えば、フッ素により）置換されており；
ｙ＝０〜２；および
Ｍ＝ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ＣＦ3、シアノまたはアミノ
である化合物である。
式ＶＩの定義に属する好ましい化合物の一部は、次のものである：
Figure 2008542206
Figure 2008542206
本発明のもう１つの実施形態において、式Ｉの化合物は、式ＶＩＩ：
Figure 2008542206
 の化合物であり、この式中、
Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｄ、Ｇ、Ｒd、Ｒd’、Ｒe、Ｒf、Ｊ、ＲgおよびＲhは、式ＩおよびＩＩにおいて定義したとおりであり；
ｑ1およびｑ2は、独立して、０、１または２であり；
Ａ2は、式Ｖについて前に定義したとおりである（但し、ｑ1および／またはｑ2が０であるとき、Ａ2は、Ｃである）か；
Ａ2は、不在である。
１つの実施形態において、Ｄは、ＣＨ2であり、もう１つの実施形態において、Ｄは、Ｏである。
式ＶＩＩの好ましい化合物は、
Ｇ＝Ｏ；
Ｄ＝ＣＨ2またはＯ（Ｏが好ましい）；
Ｒa＝Ｒc＝Ｒd＝Ｒf＝Ｒg＝Ｈ；
Ｒeは、不在であり；
Ｒh＝Ｈまたはエチル；
Ｒd’＝Ｃ1-4アルキルまたはＣ3-6シクロアルキル；
Ｊ＝Ｃ；
Ａ2＝ＣＨ2、Ｏ、ＮＨ、Ｎ−メチル、Ｎ−アセチルまたは不在；
ｑ1およびｑ2＝０または１；および
Ｒb＝トランス−フェニル、シス−フェニル、シス−ベンジル、またはトランス−スチリル；この場合、シス−またはトランス−は、リボース環の２’および３’炭素上の水素に対する、ジオキソラン環のアセタール炭素上の水素原子の立体配置を指し、前記各フェニル環上の水素は、任意的に（例えば、フッ素により）置換されている
化合物である。
式ＶＩＩの定義に属する好ましい化合物の一部は、次のものである：
Figure 2008542206
Figure 2008542206
Figure 2008542206
本発明のもう１つの実施形態において、式Ｉの化合物は、式ＶＩＩＩ：
Figure 2008542206
 の化合物であり、この式中、
Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｄ、Ｇ、Ｒd、Ｒd’、Ｒe、Ｒf、Ｊ、ＲgおよびＲhは、式ＩおよびＩＩにおいて定義したとおりであり；
ｑ3は、１、２または３であり；および
Ｒiは、Ｈまたはアルキルである。
１つの実施形態において、Ｄは、ＣＨ2であり、もう１つの実施形態において、Ｄは、Ｏである。
式ＶＩＩＩの好ましい化合物は、
Ｇ＝Ｏ；
Ｄ＝ＣＨ2またはＯ（Ｏが好ましい）；
Ｒa＝Ｒc＝Ｒd＝Ｒf＝Ｒg＝Ｈ；
Ｒeは、不在であり；
Ｒh＝Ｈまたはエチル；
Ｒiは、Ｈまたはメチルであり；
Ｒd’＝Ｃ1-4アルキルまたはＣ3-6シクロアルキル；
Ｊ＝Ｃ；
ｑ3＝１または２；および
Ｒb＝トランス−フェニル、シス−フェニル、シス−ベンジル、またはトランス−スチリル；この場合、シス−またはトランス−は、リボース環の２’および３’炭素上の水素に対する、ジオキソラン環のアセタール炭素上の水素原子の立体配置を指し、前記各フェニル環上の水素は、任意的に（例えば、フッ素により）置換されている
化合物である。
式ＶＩＩＩの定義に属する好ましい化合物の一部は、次のものである：
Figure 2008542206
本発明のもう１つの実施形態において、式Ｉの化合物は、式ＩＸ：
Figure 2008542206
 の化合物であり、この式中、
Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｇ、Ｄ、Ｒd、Ｒd’、Ｒe、Ｒf、Ｊ、ＲgおよびＲhは、式ＩおよびＩＩにおいて定義したとおりであり；
Ａ4およびＡ6は、独立して、Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳであるが、但し、Ａ4は不在である場合があり；
Ｇ’は、ＯまたはＳであり；
例えば、Ａ4／Ｃ（Ｇ’）／Ａ6によって記載される部分は、アミド、チオアミド、カルバメート、チオカルバメート、尿素、チオ尿素、ケトンまたはチオケトンであり；ならびに
ｑ1は、０、１または２である。
１つの実施形態において、Ｄは、ＣＨ2であり、もう１つの実施形態において、Ｄは、Ｏである。
式ＩＸの好ましい化合物は、
Ｇ＝Ｇ’＝Ｏ；
Ｄ＝ＣＨ2またはＯ（Ｏが好ましい）；
Ａ4およびＡ6は、独立して、Ｃ、ＮまたはＯであり；
Ｒa＝Ｒc＝Ｒd＝Ｒe＝Ｒf＝Ｒg＝Ｒh＝Ｈ；
Ｒd’＝Ｃ1-4アルキルまたはＣ3-6シクロアルキル；
Ｊ＝Ｃ；
ｑ1＝１；および
Ｒb＝トランス−フェニル、シス−フェニル、シス−ベンジル、またはトランス−スチリル；この場合、シス−またはトランス−は、リボース環の２’および３’炭素上の水素に対する、ジオキソラン環のアセタール炭素上の水素原子の立体配置を指し、前記各フェニル環上の水素は、任意的に（例えば、フッ素により）置換されている
化合物である。
式ＩＸの定義に属する好ましい化合物の一部は、次のものである：
Figure 2008542206
本発明のもう１つの実施形態において、式Ｉの化合物は、式Ｘ：
Figure 2008542206
 の化合物であり、この式中、
Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｇ、Ｄ、Ｒd、Ｒd’、Ｒe、Ｒf、Ｊ、Ｍ、ｙ、Ｘ1、ＲgおよびＲhは、式ＩおよびＩＩにおいて定義したとおりであり；
Ｇ’は、ＯまたはＳであり；
Ａ6は、Ｃ、Ｎ、Ｏ、Ｓまたは不在であり；
Ｒiは、Ｈまたはアルキルであり；
例えば、Ａ6／Ｃ（Ｇ’）／ＮＲiによって記載される部分は、アミド、チオアミド、カルバメート、チオカルバメート、尿素またはチオ尿素である。
１つの実施形態において、Ｄは、ＣＨ2であり、もう１つの実施形態において、Ｄは、Ｏである。
式Ｘの好ましい化合物は、
Ｇ＝Ｇ’＝Ｏ；
Ｄ＝ＣＨ2またはＯ（Ｏが好ましい）；
Ｒa＝Ｒc＝Ｒd＝Ｒf＝Ｒg＝Ｒh＝Ｈ；
Ｒeが、不在であり；
Ｒi＝Ｈまたはメチル；
Ｒd’＝Ｃ1-4アルキルまたはＣ3-6シクロアルキル；
Ｊ＝Ｃ；
Ａ6＝ＣＨ2、Ｏ、ＮＨまたは不在；
Ｘ1＝ＣまたはＮ；
Ｒb＝トランス−フェニル、シス−フェニル、シス−ベンジル、またはトランス−スチリル；この場合、シス−またはトランス−は、リボース環の２’および３’炭素上の水素に対する、ジオキソラン環のアセタール炭素上の水素原子の立体配置を指し、前記各フェニル環上の水素は、任意的に（例えば、フッ素により）置換されており；
ｙ＝０〜２；および
Ｍ＝ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ＣＦ3、シアノまたはアミノ
である化合物である。
式Ｘの定義に属する好ましい化合物の一部は、次のものである：
Figure 2008542206
Figure 2008542206
Figure 2008542206
本発明のもう１つの実施形態において、式Ｉの化合物は、式ＸＩ：
Figure 2008542206
 の化合物であり、この式中、
Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｇ、Ｄ、Ｒd、Ｒd’、Ｒe、Ｒf、Ｊ、Ｍ、ｙ、ＲgおよびＲhは、式ＩおよびＩＩにおいて定義したとおりであり；
Ｒiは、Ｈまたはアルキルであり；
Ｇ’は、ＯまたはＳであり、例えば、部分Ｃ（Ｇ’）−ＮＲiは、アミドまたはチオアミドであり；および
Ｘ1は、ＣまたはＮである。
１つの実施形態において、Ｄは、ＣＨ2であり、もう１つの実施形態において、Ｄは、Ｏである。
式ＸＩの好ましい化合物は、
Ｇ＝Ｇ’＝Ｏ；
Ｄ＝ＣＨ2またはＯ（Ｏが好ましい）；
Ｒa＝Ｒc＝Ｒd＝Ｒf＝Ｒg＝Ｒh＝Ｈ；
Ｒeは、不在であり；
Ｒi＝Ｈまたはメチル；
Ｒd’＝Ｃ1-4アルキルまたはＣ3-6シクロアルキル；
Ｊ＝Ｃ；
Ｘ1＝ＣまたはＮ；
Ｒb＝トランス−フェニル、シス−フェニル、シス−ベンジル、またはトランス−スチリル；この場合、シス−またはトランス−は、リボース環の２’および３’炭素上の水素に対する、ジオキソラン環のアセタール炭素上の水素原子の立体配置を指し、前記各フェニル環上の水素は、任意的に（例えば、フッ素により）置換されており；
ｙ＝０〜２；および
Ｍ＝ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ＣＦ3、シアノまたはアミノ
である化合物である。
式ＸＩの定義に属する好ましい化合物の一部は、次のものである：
Figure 2008542206
本発明のもう１つの実施形態において、式Ｉの化合物は、式ＸＩＩ：
Figure 2008542206
 の化合物であり、この式中、
Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｇ、Ｄ、Ｒd、Ｒd’、Ｒe、Ｒf、Ｊ、Ｍ、ｙ、ＲgおよびＲhは、式ＩおよびＩＩにおいて定義したとおりであり；
Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ5およびＸ6は、独立して、Ｎ、Ｃ、Ｓ、Ｏからなる群より選択されるか、不在であり；ならびに不飽和を有するまたは有さない、原子数３-５の環を形成し；
ｑ1およびｑ2は、独立して、０、１または２であり；
Ａ2は、Ｃ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ2またはＮである（この場合、Ｃは、Ｈ、Ｆ、二重結合されたＯ、ＯＨまたはアルキルを有し、およびＮは、Ｈ、アルキルまたはアシルを有する）か；
Ａ2は、不在であり；
例えば、ｑ1およびｑ2＝０であり、Ａ2が不在であるとき、Ｘ1／Ｘ2／Ｘ4／Ｘ5／Ｘ6によって記載される環は、リボースの４’位に直接結合している。
１つの実施形態において、Ｄは、ＣＨ2であり、もう１つの実施形態において、Ｄは、Ｏである。
式ＸＩＩの好ましい化合物は、
Ｘ1＝Ｘ2＝Ｘ4＝Ｘ5＝Ｘ6＝炭素（飽和シクロペンチル環）；
Ｘ1＝Ｘ5＝Ｘ６＝炭素；Ｘ2およびＸ4が不在である（飽和シクロプロピル環）；
Ｘ1＝Ｘ2＝Ｘ5＝Ｘ6＝炭素；Ｘ4＝硫黄（不飽和チオフェン環）；
Ｇ＝Ｏ；
Ｄ＝ＣＨ2またはＯ（Ｏが好ましい）；
Ｒa＝Ｒc＝Ｒd＝Ｒf＝Ｒg＝Ｒh＝Ｈ；
Ｒeは、不在であり；
Ｊ＝Ｃ；
ｑ1およびｑ2＝０または１；
Ａ2＝ＣＨ2、Ｏ、ＮＨまたは不在；
Ｒd’＝Ｃ1-4アルキルまたはＣ3-6シクロアルキル；
Ｒb＝トランス−フェニル、シス−フェニル、シス−ベンジル、またはトランス−スチリル；この場合、シス−またはトランス−は、リボース環の２’および３’炭素上の水素に対する、ジオキソラン環のアセタール炭素上の水素原子の立体配置を指し、前記各フェニル環上の水素は、任意的に（例えば、フッ素により）置換されており；および
ｙ＝０
である化合物である。
式ＸＩＩの定義に属する好ましい化合物の一部は、次のものである：
Figure 2008542206
Figure 2008542206
Figure 2008542206
Figure 2008542206
Figure 2008542206
医薬調合物
加えて、本発明は、医薬的に許容される担体および式Ｉ、ＩＩＩ-ＸＩの化合物またはそれらの医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物を含む、新規医薬調合物を提供する。当業者は、従来の基準を用いて医薬的に許容される担体を選択することができる。医薬的に許容される担体としては、食塩水、電解質水溶液、等張性調節剤、水性ポリエーテル、例えばポリエチレングリコール、ポリビニル、例えばポリビニルアルコールおよびポビドン、セルロース誘導体、例えばメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース、アクリル酸のポリマー、例えばカルボキシポリメチレンゲル、多糖類、例えばデキストラン、およびグリコサミノグリカン、例えばヒアルロン酸ナトリウム、ならびに塩、例えば塩化ナトリウムおよび塩化カリウムが挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の医薬調合物は、水、適切なイオン性または非イオン性張度調節剤、適切な緩衝剤、および式ＩまたはＩＩＩ-ＸＩＩの化合物を含む、水溶液を提供する。１つの実施形態において、本化合物は、０．００５から３％ｗ／ｖで存在し、その水溶液は、２００-４００ ｍＯｓｍ／ｋＧの張度および４-９のｐＨを有する。
本医薬調合物は、滅菌グレードフィルター、好ましくは０．２２マイクロメートルの公称気孔径のもの、によりその調合物を濾過することによって、滅菌することができる。熱プロセス、例えばオートクレーブ処理プロセス、もしくは放射線滅菌プロセスなどの（しかし、これらに限定されない）１つ以上の滅菌法を用いる、またはパルス光を用いる最終滅菌によって、本医薬調合物を滅菌して、滅菌調合物を生じさせることもできる。１つの実施形態において、本医薬調合物は、活性成分の濃縮溶液であり；この調合物は、適切な許容される滅菌希釈剤を用いて系列希釈した後、静脈内投与することができる。
１つの実施形態において、前記張度調節剤は、例えば０．５-０．９％ ｗ／ｖ、好ましくは０．６-０．９％ ｗ／ｖの量のイオン性張度調節剤、例えばＮａＣｌである。
もう１つの実施形態において、前記張度調節剤は、少なくとも２％、または少なくとも２．５％、または少なくとも３％で、７．５％以下の量、例えば３-５％、好ましくは３．５-５％、さらに好ましくは４．２-５％ ｗ／ｖの範囲の量の非イオン性張度調節剤、例えば、マンニトール、デキストロースである。
本化合物の非毒性で医薬的に許容される塩およびプロドラッグを調製するために様々な合成方法論を利用できることは、当業者には理解される。
化合物調製方法
当業者は、従来の合成方法論ならびに周知の処理および精製手順を用いて、本発明の化合物を合成することができる。以下の参考文献のリストと共に、それらに引用されている参考文献には、本発明に関連する多数の中間体および化合物の合成に利用されている一般的な手順が開示されている：Ｂａｒａｌｄｉ，ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３９（３）：８０２−８０６（１９９６）；Ｃａｍａｉｏｎｉ，ｅｔ ａｌ，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５（１２）：２２６７−２２７５（１９９７）；Ｚａｂｌｏｃｋｉ，ｅｔ ａｌ，ＰＣＴ国際公報番号ＷＯ０１／４０２４３；Ｚａｂｌｏｃｋｉ，ｅｔ ａｌ，ＰＣＴ国際公報番号ＷＯ０１／４０２４６；Ｍａｎｔｅｌｌ，ｅｔ ａｌ，ＰＣＴ国際公報番号ＷＯ０１／９４３６８；Ｊａｃｏｂｓｏｎ，ｅｔ ａｌ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３８（１０）：１７２０−１７３５（１９９５）；Ｃｒｉｓｔａｌｌｉ，ｅｔ ａｌ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３８（９）：１４６２−１４７２（１９９５）；Ｓｅｃｒｉｓｔ，ＩＩＩ ａｎｄ Ｔａｌｅｋａｒ，Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ ＆Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ，９（４）：６１９−２７（１９９０）；Ｓｅｃｒｉｓｔ，ＩＩＩ，米国特許第４，７９４，１７４号（１９８８）；Ｌｙｇａ ａｎｄ Ｓｅｃｒｉｓｔ，ＩＩＩ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，４８（１２）：１９８２−１９８８（１９８３）；Ｄｉｘｏｎ，ｅｔ ａｌ．，ＰＣＴ国際公報番号ＷＯ０２／０９６２４８；Ｈａｒｄｅｒｎ，ｅｔ ａｌ．，ＰＣＴ国際公報番号ＷＯ０１／３６４３８；Ｇｕｉｌｅ ｅｔ ａｌ．，ＰＣＴ国際公報番号ＷＯ００／０４０２１；Ｌｅｅ，ｅｔ ａｌ，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ，１３（６）：１０８７−１０９２（２００３）；Ｃｏｘ，ｅｔ． ａｌ．，米国特許第５，７４７，４９６号（１９９８）。
多くの場合、本発明の化合物の合成には市販の出発原料を使用することができる。市販されていない場合、市販の化合物および誘導体の段階的修飾によって有用な出発原料を得ることができ、または当分野において公知である文献法を用いて、より単純な前駆体からそれらを合成することもできる。加えて、本発明の化合物は、図式１-１２に示す一般的な方法またはそれらの変形を用いて合成することができる。
市販の材料としては、次のものを挙げることができる：アデノシン、□−アデノシン、２’，３’−イソプロピリジンアデノシン、５’−アセチル−２’，３’−イソプロピリジンアデノシン、Ｎ6−（２−イソペンテニル）アデノシン、２−クロロアデノシン、２−アミノ−６−クロロプリンリボシド、６−クロロプリンリボシド、イノシン、８−ブロモグアノシン、８−ブロモアデノシン、８−アジドアデノシン、８−アザグアニン、８−アザアデニン、保護リボン酸ラクトン誘導体および保護フラノース誘導体。他の適切な中間体を、市場の供給業者から購入し、本発明の化合物の出発原料として使用することができ、または化学文献に記載されているとおり合成することができる。
上で開示したように、市販の化合物またはそれらの誘導体は、図式１-１２の方法のための出発原料として利用することができる。
図式１．求核芳香族置換による５’−修飾エーテルの調製
Figure 2008542206
 図式１は、例えば、適切に置換されたハロゲン化芳香族化合物または関連ヘテロ芳香族誘導体上のハロゲンを適切に官能化されたアデノシン類似体または８−アザプリン誘導体で置換することによる、５’−アリール−または５’−ヘテロアリール−エーテル誘導体の有用な合成方法を開示する。図式１における未定義の基は、式Ｉにおけるとおり定義される。図式１における芳香族−／ヘテロ芳香族−基のＭでの好ましい置換基は、水素、またはハロゲン、またはカルボン酸誘導体を含有する基、例えば−ＣＯ2Ｒ3であるが、ハロゲン、またはアルキルカルボン酸、アリールカルボン酸、−Ｏ−（アルキルカルボン酸）および−ＮＲ−（アルキルカルボン酸）などのエステルまたはアミドである場合もある。図式１におけるＭがハロゲンであるとき、好ましいハロゲンは、クロロおよびフルオロである。
図式２．フェノールのミツノブ（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ）カップリングによる５’−修飾エーテルの調製
Figure 2008542206
 図式２に提供するように、５’−置換アリール誘導体は、アデノシンの誘導体、８−アザアデノシン、グアノシン、８−アザグアノシンなどへのフェノールのミツノブカップリング（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １−２８（１９８１）；Ｂｒｏｗｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３７（５），６７４−８８ （１９９４）；Ｓａｎｔｏｓｈ ａｎｄ Ｂａｌａｓｕｂｒａｍａｎｉａｎ，Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，２４（８），１０４９−６２（１９９４））によって、調製することもできる。図式２における基は、式Ｉにおいて定義されているとおりである。図式２における芳香族／ヘテロ芳香族−基のＭでの一部の好ましい置換基は、独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アリールまたはカルボン酸誘導体を含有する基、例えば−ＣＯ2Ｒ3であり得るが、アルキルカルボン酸、アリールカルボン酸、−Ｏ−（アルキルカルボン酸）および−ＮＲ−（アルキルカルボン酸）などのエステルまたはアミドも含まれる。図式２におけるＭがハロゲンであるとき、好ましいハロゲンは、クロロおよびフルオロである。
図式３．イソオキサゾール誘導体のミツノブカップリングによる５’−修飾イソオキサゾールエーテルの調製
Figure 2008542206
 あるいは、図式３に提供するように、ヒドロキシイソオキサゾールを使用してミツノブカップリングを行うことができる。図式３における基は、式Ｉにおけるとおり定義される。
図式３のイソオキサゾール誘導体のＭにおける好ましい置換基の一部の例としては、独立して、水素、アルコキシもしくはハロゲン、またはカルボン酸誘導体を含有する基、例えば−ＣＯ2Ｒ3が挙げられるが、アルキルカルボン酸、アリールカルボン酸、−Ｏ−（アルキルカルボン酸）および−ＮＲ−（アルキルカルボン酸）などのエステルまたはアミドも含まれる。図式３におけるＭがハロゲンあるとき、好ましいハロゲンは、クロロおよびフルオロである。
図式１、２または３のうちのいずれかの生成物が、エステルを含むとき、前記エステルは、本発明に有用であり得る。前記エステル誘導体は、当分野において周知である方法論によって、例えば順相もしくは逆相クロマトグラフィーによって、または適する環境で、結晶化技法を用いて、精製することができる。あるいは、前記エステル誘導体は、当分野において周知の方法による他の誘導体、例えばアミド、ヒドロキサム酸および異なるアルキルエステル、の合成において、使用することができる。
場合により、前記エステルは、塩基性条件下で加水分解することができ、またはケタールもしくはアセタールの存在下でエステルを選択的に分解して酸塩を生じさせる当分野では公知の他の方法を用いて、分解することができる。これらの塩も本発明において有用である。
所望される場合、前記酸塩は、緩酸処理により酸に転化させることができる。一般的な技法による処理および当分野では周知の方法による精製（結晶化またはクロマトグラフィーによる精製を含む）を用いて、精製された酸を得ることができる。前記の酸は、化学合成の陶業やには公知である方法によって、他の有用な誘導体、例えばアミド、ヒドロキサム酸、アリールエステルなどに転化させることもできる。これらの酸誘導体も本発明において有用であり、およびまた、結晶化またはクロマトグラフィーなどの周知の方法を用いて精製することができる。
図式４．固相法を用いる新規アセタールおよびケタール誘導体への２’，３’−アセタールおよび−ケタールの変換
Figure 2008542206
 固相合成法を用いて、一般的な中間体を使用する多様性を、式Ｉに包含される化合物の２’，３’−アセタールまたはケタール位置へならびに式Ｉの化合物のＮ6−位で導入することができる。図式４および５は、式Ｉの化合物のポリマー結合型関連物質を用いるケタール基転位手順を例示するものである。これらの方法を用いて、ある種の２’、３’−ケタールまたは−アセタールを、他の有用なアデノシン、グアノシン、８−アザアデノシンなどの２’、３’−ケタールまたは−アセタール誘導体に変換することができる。これらのポリマー結合アプローチは、所望の反応が完了した後、１回から数回の溶媒洗浄を用いて過剰な試薬を洗い流すことができるため、非常に有用である。所望の材料は、適切な条件を用いて固相から切断されるまで、精製前の形態で樹脂に結合したままである。その後、クロマトグラフィーまたは結晶化のような従来の技法により、所望の生成物の最終精製を果す。
図式５．固相法を用いる、６−尿素、６−チオ尿素および６−グアニジンへの６−クロロ誘導体の変換；新規アセタールおよびケタールへの２’、３’−ケタールまたは−アセタールの（所望される場合の）その後の転化
Figure 2008542206
 図式５は、式Ｉの樹脂結合材料を利用する化合物の調製のもう１つの変形を示す。これは、６位での官能基の導入に、ならびに所望される場合には２’，３’位でのケタール基転位に有用である固相手順を概説する。これらの固相アプローチに用いられる化学手順は、アデノシン、グアノシン、８−アザアデノシンなど、誘導体の合成を含む溶液相化学変換のための公知であり使用されている方法に類似したものであることに、留意しなければならない。主な違いは、樹脂への出発原料の結合を必要とすること、溶液相法（クロマトグラフィー、結晶化など）と比較して樹脂に基づく精製技術（相溶性溶媒による濾過および洗浄）が容易であること、ならびに本発明の化合物または本発明の化合物の合成に有用な中間体の樹脂からの切断が、そのように切断される化合物の最終精製および／または使用前に必要であることである。
図式５では、初期中間体、例えば６−クロロアデノシン−２’，３’−ケタールもしくは−アセタール誘導体、または６−クロロ−８−アザ−アデノシン−２’，３’−ケタールもしくは−アセタール誘導体は、β−チオエタノールリンカーによりポリスチレン樹脂などの樹脂（例えば、ヒドロキシエチルスルファニルメチルポリスチレン；ＨＥＳＭポリスチレン樹脂；Ｇａｒｃｉａ−Ｅｃｈｅｖｅｒｒｉａ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，３８，８９３３−７（１９９７））に結合される。ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）のような有用な溶媒での濾過およびすすぎによる処理の後、その樹脂結合材料を第一アミン、アンモニアまたはヒドロキシルアミン誘導体で処理して、その６−塩化物の置換によりアミノ基を導入する。溶液相法での場合、Ｎ6でのウレイド基、チオウレイド基またはグアニジノ基のその後の導入は、過剰な適切なイソシアネート、イソチオシアネート、カルボジイミド、塩化カルバモイルもしくは２−アルキル−２−チオプソイド尿素を使用して、またはそのような材料の化学的等価物を使用して、１段階で行うことができる。あるいは、２段階アプローチを用いて、Ｎ6に基を導入することができ、このアプローチは、図式５におけるとおり合成した適切な６−アミノ誘導体を、反応を可能にする温度で、適する溶媒、例えばジクロロメタンまたはトルエン中の、小過剰のホスゲンまたはチオホスゲンおよび第三アミン、例えばジイソプロピルエチルアミン、の溶液で処理すること、その後、過剰な第一または第二アミンで処理して、処理後、樹脂結合尿素またはチオ尿素を得ることを含む。所望される場合、図式４に示したものに類似した方法で、図式５の結合基質に対してケタール基転位を行うことができる。または、６−クロロアデノシン、６−クロログアノシン、６−クロロ−８−アザアデノシンなど、誘導体の所望のアセタールまたはケタール部分を初めに用いる場合には、ケタール基転位は必要ではない。図式５においてＨＥＳＭポリスチレン樹脂について示してあるように、固相のβ−チオエタノールリンカーからの切断は、２段階で行う：ジクロロメタンなどの溶媒中のｍ−クロロ過安息香酸などの酸化剤を使用するチオエーテル−リンカーの酸化によりスルホン−リンカーが得られ、そしてジクロロメタンなどの溶媒中、ＤＢＵなどの強塩基で処理すると、その酸化されたリンカーからのβ−エーテル部分の切断が発生し、当分野において公知である技法によって精製することができる化合物が得られる。好ましい酸化剤としては、ｍ−クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）、および過酢酸のような、過酸、が挙げられるが、過酸化水素、過マンガン酸塩または過硫酸塩のような他の酸化剤を使用して、チオエーテルをスルホンに酸化することもできる。好ましい除去条件としては、ジクロロメタン中のＤＢＵ、およびトリフルオロエタノール中の１０％水酸化アンモニウムが挙げられる。
固相から切断した後、図式５における手順を用いて形成された化合物は、本発明に使用することができ、または周知の官能基変換法によってさらに修飾して、本発明に有用な新規化合物を生じさせることができる。
図式４および５に示すケタール基転位法において有用な、好ましいアルデヒド、アルデヒドアセタールおよびケトンケタールは、次の述べるもののカルボニル化合物および／または誘導体を含む：ベンズアルデヒド、ビフェニル−３−カルボキシアルデヒド、ビフェニル−４−カルボキシアルデヒド、ビフェニル−４−イル−アセトアルデヒド、２−ブロモベンズアルデヒド、ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルバルデヒド、シクロヘキサンカルバルデヒド、シクロペンタンカルバルデヒド、２，５−ジメチルベンズアルデヒド、２，６−ジフルオロベンズアルデヒド、２−フルオロベンズアルデヒド、ナフタレン−２−カルバルデヒド、フェニルアセトアルデヒド、フェニルプロピナール、３−フェニルプロペナール、３−フェニルプロピオンアルデヒド、２−トリフルオロメチルベンズアルデヒド、シクロヘキサノン、シクロペンタノン、４−エチルシクロヘキサノン、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ナフタレン−２−オン、およびインダン−２−オン。上記ケトンのケタール基転位に有用な誘導体は、ジメトキシ−またはジエトキシ−ケタールなどのようなケタールを含む。
図式５に提供したような固相法を用いるＣ6位でのアミンの導入に加えて、溶液相法を用いて６−ハロゲン化プリン誘導体の仲介によりアデノシン、８−アザアデノシン、グアノシンなど、類似体の６位に多様性を導入することもできる。図式６は、プリン／８−アザプリン環の６位にアンモニア、様々なアミンまたはヒドロキシルアミン誘導体を、そのような材料による塩化物脱離基（図式５および６には６−塩化物が示されているが、Ｃ6での脱離基は、そのような変換に有用な別のタイプのもの、例えば６−臭化物または６−メシレート部分、であってもよい）の置換によって導入する、５’−イソオキサゾールエーテルの調製を例示する。これらの図式のために考慮されるような６−ハロゲン中間体の置換に有用なアミンおよびアミン様化合物は、アンモニア、メチルアミンおよび他のＮ−アルキルアミン；Ｎ−アラルキルアミン；Ｎ−シクロプロピルアミンおよび他のＮ−シクロアルキルアミン；アニリン；ヒドロキシルアミンのエーテルおよび他のＯ−誘導体；アミノピリジンおよび他のヘテロ芳香族アミン；ペンダント−ＮＨＲc−基を有する複素環式化合物；ならびにＯ、ＮＲおよび／またはＳのような、アルキル鎖内の炭素単位を置換した１つ以上のヘテロ原子単位、を有するＮ−アルキルアミンを含む。そのようなＮ6−生成物は、文献法によって、または図式５および６におけるような変換について開示されている方法によって、尿素、チオ尿素またはグアニジンにさらに変換することができる。これらの材料は、文献において一般に用いられている方法によって、例えばクロマトグラフィーによって、または一定の場合には結晶化によって、精製することができる。Ｎ6における好ましい置換基は、尿素である。
図式６．ミツノブ反応、６−塩化物置換およびＮ6−アミン誘導体化による５’−ヘテロ芳香族エーテル−Ｎ6−誘導体の溶液相合成
Figure 2008542206
 図式６に提供するようなイソオキサゾール誘導体のＭが、エステル基［例えば、−Ｃ（ＣＯ）Ｏ−（アルキル）、−Ｃ（ＣＯ）Ｏ−（アリール）、−（ＣＨ2）mＣ（ＣＯ）Ｏ−（アルキル）、−Ｏ（ＣＨ2）mＣ（ＣＯ）Ｏ−（アリール）−など（この場合の「ｍ」は、式Ｉの化合物の炭素鎖長を定義する）］を含有するとき、前記エステルは、本発明に使用することができ、またはＮ6におけるアセタールもしくはケタール部分および所望の基に適合している方法を用いて酸に転化させることができる。例えば、ジオキサンおよび／またはメタノールに溶解した２Ｍ水酸化リチウム水溶液を過剰に使用して、数時間、室温（ＲＴ）で図式６のエステルを加水分解して、カルボン酸塩を得ることができる。前記塩または前記塩の対応する酸の精製は、以前に開示されているとおり遂行することができる。これらの酸および酸誘導体も本発明に有用である。図式６は、Ｃ6での脱離基（例えば、塩化物）の置換における求核試薬の選択肢としてのアンモニアおよび第一アミン（ヒドロキシルアミン誘導体を含む）の使用を例示する。−［（ＣＧ）ＮＲdＲd’］−基での図式６の化合物のＮ6−基のさらなる修飾により、本発明に有用な化合物が得られる。
図式７．２’，３’−Ｏ−イソプロピリデンアデノシン−５’−カルボン酸、関連アセタールおよびケタールの合成、ならびに本発明の化合物の合成のための中間体としてのそれらの使用
Figure 2008542206
 ２’，３’−Ｏ−イソプロピリデンアデノシン−５’−カルボン酸ならびに関連アセタールおよびケタールは、様々なアミドおよびスルホンアミド誘導体の調製のための有用な中間体である。このタイプの中間体は、図式７に提供するように、アデノシンまたは関連プリン誘導体の５’位、２’，３’−アセタール／ケタール位および６位に様々な置換基を有する化合物を調製するために、溶液相合成図式と固相合成図式の両方において使用することができる。図式７に示す方法は、置換プリン誘導体および／または８−アザプリン誘導体の調製にも有用である。
図式７に示すアデノシン５’−カルボン酸単位を含有する化合物、または関連Ｎ6−置換−アデノシン−５’−カルボン酸および８−アザアデノシン−５’カルボン酸は、文献法を用いる本発明に有用なエステルまたは他の材料の合成にも使用することができる。加えて、そのような酸のＮ6−アミンは、尿素、チオ尿素もしくはグアニジンに、または保護基、例えばベンズアミド、に変換することができ、ならびにペプチド文献および／または固相有機合成文献において周知の技法を用いて、フラノース誘導体の５’位にあるまたは５’位に結合している酸部分を、固相樹脂、例えば４−スルファミルブチリル樹脂、ヒドロキシメチル樹脂またはＰＥＧ化ヒドロキシ樹脂など、にカップリングさせて、樹脂結合型材料を得ることができる。図式４および５に示すものに類似したケタール基転位法により樹脂結合型材料の修飾には、固相化学が有利であり得る。こうした酸のＮ6位に保護基を用いる場合、ケタール基転位手順後にそれを除去することができ、そのようにして形成されるＮ6−アミンは、本明細書に開示する方法によって、または文献における方法によって、尿素、チオ尿素またはグアニジンに転化させることができる。その後、公知の方法を用いて固体支持体から切断することにより本発明の化合物が得られ、必要な場合には、一般に用いられている技法を利用することによりそれを精製することができる。
図式８．アデノシン誘導体のＮ6−修飾、その後の５’−カルボン酸への酸化、および５’−アミド形成
Figure 2008542206
 アデノシン誘導体または８−アザアデノシン誘導体の５’位を酸化する前にＮ6に基を導入するために有用である、図式７に開示する方法の変形を、図式８に示す。図式８にはアデニン単位が示されているが、図式８の方法が、アデニンファミリの置換メンバーに、および８−アザアデニンにも一般に適用可能であることは、化学に従事する者には理解される。
図式７および８に示す５’−アミド形成反応のために好ましいアミンおよびアミン誘導体は、トリフルオロメタンスルホンアミド、メタンスルホンアミド、セリン、グリシン、プロリン、アントラニル酸およびその位置異性体、ならびにアントラニル酸メチルおよびその位置異性体である。
図式９．固相法を用いる５’−アデノシンカルボン酸誘導体および８−アザアデノシン−５’−カルボン酸誘導体のアミノ酸アミド
Figure 2008542206
 ５’−カルボン酸のアミド誘導体（例えば、図式７および図式８に示すもの）または式Ｉの５’位に連結している酸部分のアミド誘導体は、アミノ酸、ペプチドおよびアミノアルコールなどから誘導されるアミドも含み得る。天然ならびに合成誘導アミノ酸およびペプチドまたは誘導体を５’−カルボン酸または関連同族体に結合させる適便な方法を、アミノ酸、プロリンを使用して図式９に例示する。
固相としてポリスチレン／ＨＥＳＭなどの樹脂とリンカの組み合わせを利用する方法の一例を図式９に示す。この方法には当分野において公知である他の固相／リンカーを用いることもできる。固相合成に関する技術分野では周知の方法による、１つのアミノ酸（例えば、示されているようなプロリン）もしくは一連のアミノ酸、またはペプチドなどの基の結合によって、樹脂結合型アミンが得られる。その後、前記アミンをアデノシン５’−カルボン酸と、または本発明の化合物の製造に有用な他のタイプの誘導体と反応させて、カップリングされた生成物を生じさせる。前記カップリングされた生成物は、それが６位にアミンを有する場合には、前に説明した様々な試薬のうちの１つで、または文献において公知の試薬で処理して、アデノシンの６位に尿素、チオ尿素またはグアニジンを生じさせることができる。あるいは、固相へのカップリングに使用される５’−カルボン酸誘導体の６位に尿素などが既に取り付けられている場合には、先程述べたＮ6における修飾を行う必要はない。所望される場合には、図式４および５について説明したような固相法を用いて、カップリングされている５’−アミド／Ｎ6−誘導体化生成物を様々な異なるアセタールまたはケタールに転化させることができる。合成が完了したら、当分野では公知である様々な方法によって、固相からの本発明の化合物の切断を行うことができ、そのような切断条件は、使用されるリンカーのタイプに依存する。５’−結合アデノシン化合物のペプチド−またはアミノ酸誘導体の切断に有用な切断方法論は、図式５および９に与えたリンカー酸化／除去手順；図式６において説明したエステル加水分解のためのもののような条件を使用する、水酸化物源、例えば水酸化リチウム、での処理；および図式４において説明したような、トリメチルシラノール酸カリウムを使用する加水分解；ならびに当分野では公知の他の方法論（アミドを形成するためのアミノ分解を含む）を含む。所望される場合には、本発明に有用な化合物は、樹脂からそれを切断し、前に説明したとおりそれを精製することによって、精製された形態で得ることができる。
図式１０．ヌクレオシドおよび８−アザヌクレオシドの５’−アミンおよび５’−アミン誘導体の合成
Figure 2008542206
 もう１つの実施形態において、アデノシンもしくは８−アザアデノシン類似体の５’位に、またはそのような材料の５’−同族体の鎖に、アミノ基を取り付けることができる。このアミンを利用して、アミド誘導体、スルホンアミド誘導体または他の誘導体を形成することができる。図式１０は、５’−アミンを使用して５’位で、または同族のアミン誘導体上の関連位置で、スルホニル尿素を合成する方法を図示する。加えて、同族体５’位または５’鎖に導入されたアミンは、そのようなプロセスについての、当分野では公知の方法を用いる、アミド、尿素、スルホンアミドおよび他のアミン誘導体の合成にも有用である。
図式１１．酸化、ウィッティヒ（Ｗｉｔｔｉｇ）またはホーナー（Ｈｏｒｎｅｒ）−エモンズ（Ｅｍｍｏｎｓ）反応、還元、およびアミンとのカップリングを含む、アデノシン誘導体の同族体化
Figure 2008542206
 さらにもう１つの実施形態において、ヌクレオシド誘導体または８−アザヌクレオシド誘導体の５’位を１つ以上の炭素原子で同族体化して、テトラヒドロフラン環の原子と同族体化された基の間の距離が異なる化合物を生じさせる。図式１１は、本発明に有用である種類の同族体化アデノシン類似体の調製を例示する。または、所望される場合には、そのような同族体を、その後、アミノ酸とカップリングさせて、本発明に有用な他の化合物を得ることができる。図式１１では、プロリンを使用してアミドカップリングを例示しているが、他のアミンまたはアミノ酸誘導体を利用することもできる。図式１２では、本発明に有用な不飽和同族体を生成する図式１１の還元段階が、削除されている。
図式１２．５’−置換エーテルの調製
Figure 2008542206
 図式１２は、例えば、適切に置換されたハロゲン化アリール、アルキルもしくはアルキルアリール化合物または関連へテロ芳香族誘導体を用いるハロゲン化されたものでの適切に官能化されたアデノシン類似体または８−アザプリン誘導体の置換による、プリンまたは８−アザプリンカルボン酸ヌクレオシドアセタールからのアリール−またはヘテロアリール−ヌクレオシドエーテルの有用な合成方法を開示する。図式１２における芳香族基／へテロ芳香族基のＭにおける好ましい置換基は、独立して、水素、またはハロゲン、またはカルボン酸誘導体を含有する基、例えば−ＣＯ2Ｒ3であるが、ハロゲン、またはアルキルカルボン酸、アリールカルボン酸、−Ｏ−（アルキルカルボン酸）および−ＮＲ−（アルキルカルボン酸）などのエステルもしくはアミドである場合もある。図式１におけるＭが、ハロゲンであるとき、好ましいハロゲンは、クロロおよびフルオロである。
図式１２に開示する方法は、広範なハロゲン化アルキルまたはアラルキルに拡大することもでき、従って、この方法は、５’置換エーテルの一般的な調製に有用な方法となる。
図式１３．２，３−アセタールおよび−ケタールの調製
Figure 2008542206
 一般的な中間体を用いる多様性を、式Ｉに包含される化合物の２，３−アセタールまたはケタール位に（図式１４）、ならびに式Ｉの化合物のＮ6位に導入することができる。その後、クロマトグラフィーまたは結晶化などの従来の技法により、所望の生成物の最終精製を遂行する。
図式２に示したケタール基転位法に有用なアルデヒドアセタールおよびケトンケタールは、次の述べるもののカルボニル化合物および／または誘導体を含む：ベンズアルデヒド、ビフェニル−３−カルボキシアルデヒド、ビフェニル−４−カルボキシアルデヒド、ビフェニル−４−イル−アセトアルデヒド、２−ブロモベンズアルデヒド、ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルバルデヒド、シクロヘキサンカルバルデヒド、シクロペンタンカルバルデヒド、２，５−ジメチルベンズアルデヒド、２，６−ジフルオロベンズアルデヒド、２−フルオロベンズアルデヒド、ナフタレン−２−カルバルデヒド、フェニルアセトアルデヒド、フェニルプロピナール、３−フェニルプロペナール、３−フェニルプロピオンアルデヒド、２−トリフルオロメチルベンズアルデヒド、シクロヘキサノン、シクロペンタノン、４−エチルシクロヘキサノン、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ナフタレン−２−オン、およびインダン−２−オン。
上の図式に示したように、および後続の実施例によって実証するように、出発原料が様々であり得ること、および追加の段階を利用して、本発明により包含される化合物を生成させることができることは、当業者には理解される。任意的に、上述の変換のうちの幾つかを達成するために、一定の反応性官能基の保護を必要とすることがある。一般に、そのような保護基についての必要性ならびにそのような基の結合および除去に必要な条件は、当業者には明らかである。
Ｐ２Ｙ12受容体拮抗薬化合物の使用
本発明は、血小板凝集および／または血小板活性化に関連した疾病または状態の予防または治療方法を提供する。本発明は、血小板の凝集にまたは血小板凝集の不可逆的阻害によって引き起こされる治療問題または限定された治療選択肢を解決するための方法も提供する。
本発明は、血栓症および関連疾患、例えば静脈血栓症、定着した末梢動脈疾患、血栓性静脈炎、動脈塞栓症、冠動脈および脳動脈血栓症、不安定狭心症、心筋梗塞、脳卒中、脳塞栓症、腎塞栓症、肺塞栓症、ならびに処置的または外科的介入（しかし、これらに限定されない）によって生じる他の塞栓症または血栓症に関連した苦痛、の予防または治療方法を提供する。さらに、本発明は、経皮的冠動脈介入、冠動脈ステントの留置、冠動脈形成術、冠動脈内膜剥離術、頚動脈内膜剥離術中の塞栓症もしくは血栓症、またはアテローム硬化症、炎症、人工デバイスへの血液の暴露、薬物作用に関連した血小板凝集合併症に起因する塞栓症もしくは血栓症の予防方法を提供する。
さらに、本発明は、血小板を含む血液および血液製剤、例えば保存血、における血小板凝集を阻害する方法を提供する。
本方法は、有効量のＰ２Ｙ12受容体拮抗薬化合物を含む組成物を被験者または血液および血液製剤に投与することを含み、前記量は、血小板上のＰ２Ｙ12受容体に結合し、血小板凝集を好ましくは可逆的な様式で阻害するために有効である。
さらに、本発明は、特に、経皮的冠動脈介入、ステント留置、バルーン血管形成術、冠動脈アテローム切除術、冠動脈内膜剥離術、頚動脈内膜剥離術、血栓溶解療法、冠動脈または他の血管移植術、透析などのような処置を受けている患者において、血小板凝集を可逆的な様式で阻害する、有用な患者治療方法を提供する。このような患者において、必要に応じて血小板凝集阻害を急速に（経口投与については数時間以内に、および静脈内投与については数分以内に）逆行させることができることが重要である。本方法は、（ａ）血小板凝集阻害の急速な逆行が必要な患者を用意する段階；（ｂ）その患者に治療有効量の式Ｉ、ＩＩＩ-ＸＩＩの化合物を投与する段階：（ｃ）経皮的冠動脈介入、ステント留置、バルーン血管形成術、冠動脈アテローム切除術、冠動脈内膜剥離術、頚動脈内膜剥離術、血栓溶解療法、冠動脈または他の血管移植術および透析からなる群より選択される処置をその患者に受けさせる段階；（ｄ）患者への前記化合物の投与を中止する段階；および（ｅ）その患者の血液中の前記化合物の量を治療有効量より下に減少させる段階を含む。段階（ｂ）における化合物の投与は、患者の血液に治療有効量の化合物が供給されるのであれば、継続的であってもよいし、間欠的であってもよい。患者の血液中の化合物の量をモニターする。
一般式Ｉ、ＩＩＩ-ＸＩＩの化合物は、その血小板膜受容体、Ｐ２Ｙ12受容体、に対するＡＤＰの作用の拮抗薬である。一般式Ｉの化合物は、治療に、特に、血小板凝集の予防または治療に、有用である。これらの化合物は、ＡＤＰがその血小板受容体部位で作用することを遮断する、従って、血小板凝集を予防するそれらの能力により、抗血栓薬としての効能を提供する。これらの化合物は、アスピリンより効能の高い抗血栓効果を提供するが、出血に対する効果はフィブリノゲン受容体の拮抗薬よりずっと低い。
本発明のＰ２Ｙ12受容体拮抗薬は、現在入手可能な市販製品クロピドグレル（ＰＬＡＶＩＸ（登録商標））およびチクロピジン（ＴＩＣＬＩＤ（登録商標））とは対称的に、可逆的な様式でＰ２Ｙ12受容体に結合し、そのため、本発明において説明する化合物での治療効果は、治療の単純な中止により逆行し、必要に応じて血小板の止血機能性を回復させる。血小板は、新たなタンパク質を合成する能力がない無核細胞粒子であるので、不可逆的Ｐ２Ｙ12拮抗薬での被験者の治療は、血小板の寿命を（約８から１０日）持続させる血小板機能を損なわせる。クロピドグレルなどの不可逆的Ｐ２Ｙ12拮抗薬の使用は、心臓手術後、失血、輸血の必要性および再手術率の増加を随伴した（Ｋａｐｅｔａｎａｋｉｓ，ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ Ｈｅａｒｔ Ｊ．２６：５７６−８３，２００５）。これらの合併症を回避するために、選択的手術を受ける被験者は、その手術の前に少なくとも５日間、不可逆的拮抗薬での治療を中止する必要があり、これは、この期間の間の血栓性事象のリスクを増加させる。従って、本発明において説明する化合物は、現在市販されている化合物に勝る利点を提供する。
ＡＤＰ誘発血小板凝集は、Ｐ２Ｙ12受容体とＰ２Ｙ1受容体、両方の同時活性化によって媒介される。従って、血小板Ｐ２Ｙ1受容体の拮抗薬と式Ｉの化合物の併用投与は、他の系において各受容体を遮断するために有効な濃度より低い各拮抗薬の濃度で、より効能の高い抗血栓効果をもたらすことができ、その結果、潜在的な有害作用発現を減少させることができる。加えて、これらの化合物を、より低い用量の、異なるメカニズムによって作用する他の血小板凝集阻害剤と併用して、前記薬剤の起こり得る副作用を低減することができる。
本発明の化合物は、抗血栓薬として有用であり、従って、不安定狭心症、冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）および心筋梗塞の治療または予防に有用である。
本発明の化合物は、アテローム硬化症の一次動脈血栓性合併症、例えば血栓性脳卒中、末梢血管疾患、および血栓を伴わない心筋梗塞の治療または予防に有用である。
本発明の化合物は、アテローム硬化性疾患への介入、例えば血管形成術、内膜剥離術、ステント留置、冠動脈および他の血管移植術、に起因する動脈血栓性合併症の治療または予防に有用である。
本発明の化合物は、外科的または機械的損傷、例えば、外科的もしくは偶発的外傷後の組織サルベージ、皮弁を含む再建手術、および乳房縮小などの「縮小」手術、の血栓性合併症の治療または予防に有用である。
本発明の化合物は、一時的血小板機能不全を生じさせる、例えば心肺バイパスによって引き起こされる、機械的に誘発されるインビボでの血小板活性化の予防（微小血栓塞栓症の予防）に有用である。本発明の化合物は、機械的に誘発されるインビトロでの血小板活性化の予防にも有用である。例えば、本化合物は、血液製剤、例えば血小板濃縮物、の保存、シャント閉塞、例えば腎透析および血漿瀉血の予防、ならびに血管損傷／炎症に続発する血栓症、例えば脈管炎、動脈炎、腎炎または臓器移植片拒絶反応、の予防に有用である。
本発明の化合物は、広汎性血栓性／血小板消費要素を伴う疾患は、例えば、汎発性血管内凝固、血栓性血小板減少性紫斑病、溶血尿毒症症候群、ヘパリン起因性血小板減少症または子癇前症／子癇に有用である。
本発明の化合物は、静脈血栓症、例えば深在静脈血栓症、静脈閉塞性疾患、血液学的状態、例えば血小板血症および赤血球増加症、ならびに偏頭痛、の治療または予防に有用である。
本発明の化合物は、アテローム硬化症および動脈硬化症の病理学的影響、急性ＭＩ、慢性安定狭心症、不安定狭心症、一過性脳虚血発作および脳卒中、末梢血管疾患、動脈血栓症、子癇前症、塞栓症、血管形成術、頚動脈内膜剥離術および血管移植片吻合術後の再狭窄または急性閉塞を緩和するために哺乳動物を治療する際に有用である。
本発明の化合物は、慢性または急性の高凝集性状態の治療、例えば、汎発性血管内凝固（ＤＩＣ）、敗血症、手術もしくは感染ショック、術後の外傷および分娩後の外傷、心肺バイパス手術、不適合輸血、常位胎盤早期剥離、血栓性血小板減少性紫斑病（ＴＴＰ）、蛇毒ならびに免疫疾患（こうした治療に応答する可能性が高いもの）の治療、に有用である。
本発明の化合物は、人工デバイスと血液の接触によって生じる血小板活性化および／または凝集に関連した疾病または状態の治療に有用である。１つの実施形態において、前記人工デバイスは、パラコーポレアル（ｐａｒａｃｏｒｐｏｒｅａｌ）人工肺および体外膜型酸素付加装置である。もう１つの実施形態において、前記人工デバイスは、内植型人工心臓である。もう１つの実施形態において、前記人工デバイスは、血液の特定成分を除去または単離し、残りの血液成分をドナーに戻すために使用されるアフェレーレシス装置である。さらにもう１つの実施形態において、前記人工デバイスは、血液透析装置である。
本発明の化合物は、血液および血液製剤（例えば、保存用のもの、またはエクスビボ操作用、例えば診断または研究用のもの）中の血小板の凝集の阻害にインビトロで有用である。そのような用途では、本化合物は血液または血液製剤に投与される。
加えて、本発明の化合物が、十分な結合親和性を有し、蛍光部分を有する場合、Ｐ２Ｙ12受容体に対する生化学的プローブとして有用である。
好ましい実施形態において、本化合物は、不安定狭心症、冠動脈形成術および心筋梗塞の治療に有用である。
もう１つの好ましい実施形態において、本化合物は、血栓性疾患、例えば、不安定狭心症、冠動脈形成術および急性心筋梗塞を管理している間の冠動脈血栓症などの予防または治療における補助療法として、例えば血栓溶解療法の補助療法として、有用である。また、本化合物は、他の抗血小板および／または抗凝集薬、例えばヘパリン、アスピリン、ＧＰ ＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗薬またはトロンビン阻害剤、と併用で投与される。
本発明は、哺乳動物、特にヒト、における血小板凝集および血餅形成の阻害方法も提供し、この方法は、式（Ｉ）の化合物および医薬的に許容される担体を被験者に投与することを含む。
さらに、本発明は、線溶療法後の動脈または静脈の再閉塞および新たな血餅の形成の阻害方法を提供し、この方法は、式（Ｉ）の化合物および線維素溶解剤を被験者に投与することを含む。本発明に関連して使用される場合、用語線維素溶解剤は、天然産物であろうとまたは合成製品であろうと、線維素凝塊の溶解を直接または間接的に生じさせるあらゆる化合物を意味すると解釈する。プラスミノゲンアクチベータは、周知の線維素溶解剤群である。有用なプラスミノゲンアクチベータとしては、例えば、アニストレプラーゼ、ウロキナーゼ（ＵＫ）、プロ−ウロキナーゼ（ｐＵＫ）、ストレプトキナーゼ（ＳＫ）、組織プラスミノゲンアクチベータ（ｔＰＡ）および突然変異体、またはプラスミノゲンアクチベータ活性を保持しているそれらの変異体、例えば、化学的に修飾されている変異体、または１つ以上のアミノ酸が付加、欠失もしくは置換されている変異体、または１つ以上の機能的ドメインが付加、欠失もしくは（例えば、１つのプラスミノゲンアクチベータの活性化部位または別のプラスミノゲンアクチベータもしくは線維素結合分子の線維素結合ドメインを組み合わせることにより）改変されている変異体、が挙げられる。本発明において説明する化合物と線維素溶解剤の組み合わせの臨床効果増加は、より低い濃度の線維素溶解剤の使用を可能にし、これは、出血性事象のリスクを低減する。そしてまた、このことが、心臓発作または脳卒中後、長期にわたっての線溶療法の施行を可能にする。
体外循環法は、血液を酸素で処理するために心血管手術に常用されている。血小板は、体外循環路の表面に粘着する。人工的表面から遊離された血小板は、止血機能障害を示す。本発明の化合物を投与して、粘着を防止することができる。
これらの化合物の他の用途としては、血栓溶解療法中および後の血小板性血栓症、血栓塞栓症および再閉塞の予防、ならびに冠動脈および他の動脈の形成術後ならびに冠動脈バイパス処置後の血栓塞栓症および再閉塞の予防が挙げられる。
本活性化合物は、Ｐ２Ｙ12作動薬の細胞外濃度を上昇させてＰ２Ｙ12受容体へのＡＤＰの結合を遮断する、従って、血小板凝集を阻害するような必要がある被験者のターゲット部位に全身投与することができる。本明細書で用いる場合の全身性という用語は、皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射、硝子体内注射、注入、吸入、経皮投与、経口投与、直腸内投与および手術中点滴注入を含む。
注射および注入などの全身投与のための医薬調合物は、滅菌媒体中で調製される。使用されるビヒクルおよび濃度に依存して、活性成分は、そのビヒクルに懸濁または溶解させることができる。アジュバント、例えば局所麻酔薬、保存薬および緩衝剤もビヒクルに溶解させることができる。滅菌注射用製剤は、非毒性の許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射用溶液または懸濁液であり得る。利用することができる、許容されるビヒクルおよび溶媒には、滅菌水、食塩液またはリンガー溶液がある。
活性化合物のもう１つの全身投与方法は経口投与を含み、この場合、活性化合物を含有する医薬組成物は、錠剤、ロゼンジ、水性または油性懸濁液、粘稠ゲル、チュワブルガム、分散性粉末もしくは顆粒、エマルジョン、ハードもしくはソフトカプセル、またはシロップもしくはエリキシルの形態である。
経口用の水性懸濁液は、分散性粉末および顆粒に、分散または湿潤剤、懸濁化剤、１つ以上の保存薬および他の賦形剤と共に水を添加することによって調製される。懸濁化剤としては、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロースおよびアルギン酸ナトリウムが挙げられる。分散または湿潤剤としては、天然ホスファチド、アリレンオキシドと脂肪酸の縮合生成物、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合生成物、エチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールからの部分エステルとの縮合生成物、ならびにエチレンオキシドと脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物が挙げられる。保存薬としては、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルおよびｎ−プロピルが挙げられる。他の賦形剤としては、甘味剤（例えば、スクロース、サッカリン）、着香剤および着色剤が挙げられる。当業者には、上の一般的説明に包含される多数の具体的な賦形剤および湿潤剤が判る。
経口適用のための錠剤は、錠剤の製造に適する非毒性で医薬的に許容される賦形剤と活性化合物を混合することによって調製される。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム；造粒および崩壊剤、例えばコーンスターチまたはアルギン酸；結合剤、例えばデンプン、ゼラチンまたはアラビアゴム；ならびに滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであり得る。本錠剤は、未コーティングであってもよいし、または胃腸管内での崩壊および吸収を遅らせ、それによって長時間にわたる持続作用をもたらすために、公知技術によってコーティングされていてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延物質を利用することができる。経口用の調合物は、ハードゼラチンカプセル（この場合、活性成分は、不活性固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリン、と混合される）として、またはソフトゼラチンカプセル（この場合、活性成分は、水または油性媒体、例えば落花生油、液体パラフィンもしくはオリーブ油、と混合される）として、提供することもできる。経口用の調合物は、咀しゃくすると活性成分がゆっくりと放出されるように活性成分をガムに埋め込むことにより、チュワブルガムとして提供することもできる。
被験者のターゲット血小板への活性化合物の全身投与のもう１つの手段は、治療有効量の化合物が全身吸収および循環によりターゲット部位に到達するような、坐剤形態の活性化合物を含む。
直腸投与のための坐剤の形態での組成物は、常温で固体であるが直腸温度では液体であり、従って直腸内で溶融して化合物を放出することとなる適切な無刺激性賦形剤と活性成分を混合することによって、調製することができる。こうした賦形剤としては、ココア脂およびポリエチレングリコールが挙げられる。
本活性化合物は、経皮パッチまたはパッドを使用して皮膚による吸収により血小板凝集部位に全身投与することもできる。本活性化合物は、皮膚を通して血流に吸収される。本活性化合物の血漿中濃度は、異なる濃度の活性化合物を含有するパッチを使用することにより制御することができる。
１つの全身的方法は、被験者が吸入する、本活性化合物を含む吸入可能な粒子のエアロゾル懸濁物を含む。この活性化合物は、肺経由で血流に吸収され、その後、医薬的に有効な量でターゲット血小板と接触する。これらの吸入可能な粒子は、液体である場合もあり、または固体である場合もあり、吸入したときに口または喉頭を通過するために十分に小さい粒径を有する。一般に、粒径が約１から１０マイクロメートル、しかしさらに好ましくは１-５マイクロメートルの範囲にわたる粒子が、吸引可能と考えられる。
被験者の血小板凝集部位に本活性化合物を全身投与するもう１つの方法は、液体調合物の点眼剤もしくは洗眼剤または点鼻剤の形態での、または被験者が吸入する吸入可能な粒子の鼻スプレーの形態での、液体／液体懸濁物を投与することを含む。鼻スプレー、点鼻剤または点眼剤を製造するための本活性化合物の液体医薬組成物は、適するビヒクル、例えば発熱物質不含滅菌水または滅菌食塩液、と本活性化合物を当業者には公知の技法によって併せることにより調製することができる。
硝子体内送達は、１回もしくは複数回の硝子体内注射、または持続的容量でＰ２Ｙ12拮抗薬を放出する移植可能な硝子体内装置による送達を含む。硝子体内送達としては、眼内洗浄溶液への添加物としての手術操作中の送達、または手術手順の中で硝子体に直接適用される送達も挙げることができる。
全身投与についての、送達される活性化合物の血漿中濃度は、化合物によって様々であり得るが、一般には１×１０-10-１×１０-4モル／リットル、好ましくは１×１０-8-１×１０-5モル／リットルである。
本発明のＰ２Ｙ12拮抗薬化合物の医薬的有用性は、ＡＤＰ誘発血小板凝集の阻害によって示される。Ｓ．Ｍ．Ｏ．Ｈｏｕｒａｎｉ ｅｔ ａｌ．Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１０５，４５３−４５７（１９９２）に記載されているような、この広く用いられているアッセイは、ＡＤＰなどの凝集剤の添加による血小板懸濁液の凝集の測定に基づく。
以下の実施例によって本発明をさらに例証するが、これらの実施例をこれらの実施例において説明する特定の手順に本発明の範囲を限定するものと解釈してはならない。
５’−アリールエーテル誘導体の調製：
５−アミノ−２−｛２−ベンジル−６−［６−（３−フェニル−ウレイド）−プリン−９−イル］−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イルメトキシ｝−安息香酸（２）：
アデノシン（１０ｇ、３７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）およびジメトキシプロパン（２５ｍＬ）に溶解し、その後、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ １５Ｈ+樹脂を添加した。その混合物を３時間、５５℃で攪拌した。その樹脂を濾過によって除去し、溶媒を真空下で除去して、２’，３’−ジ−Ｏ−イソプロピリデンアデノシン（１１ｇ、９５％）を得た。
この生成物（６ｇ、２０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２２ｍＬ）に溶解し、塩化トリイソプロピルシリルおよびイミダゾールと共に１６時間、２３℃で攪拌した。その溶液をエーテル（２００ｍＬ）とブライン（１００ｍＬ）とで分配し、エーテル相を追加のブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄した。エーテルを硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させて、５’−Ｏ−トリイソプロピルシリル−２’，３’−ジ−Ｏ−イソプロピリデンアデノシンを得た。
この樹脂をトルエン（２０ｍＬ）に溶解し、フェニルイソシアネート（３．６ｇ、３０ｍｍｏｌ）で１６時間、２５℃で処理した。重炭酸ナトリウムの溶液（１ｍＬの１０Ｍ）を添加し、その混合物を蒸発乾固させた。残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（２５ｍＬ）とで分配した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。その固体をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、ドライアイス／アセトン浴内でテトラヒドロフラン中のフッ化テトラブチルアンモニウム（２０ｍＬの１Ｍ溶液）と共に１時間攪拌した。真空下で溶媒を除去し、その後、ヘキサンで洗浄して、５’−アルコール（５．３ｇ）を得た。
上記フェニル尿素生成物の一部（０．４１ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を２５ｍＬの２０％酢酸水溶液および５ｍＬのテトラヒドロフラン／ジオキサン（１：１）に懸濁させ、５０℃で２４時間攪拌した。白色の懸濁液が透明で黄色い溶液になった。その混合物を濃縮し、その後、凍結乾燥させて、０．３６０ｇ（収率９７％）の１−［９−（３，４−ジヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−３−フェニル−尿素を黄色の固体として得た。Ｃ17Ｈ18Ｎ6Ｏ5についてのＭＷ計算値（ＭＨ+）３８７、ＬＣＭＳによる実測値 ３８７。
少量の４Ａ火炎乾燥モレキュラーシーブ（アルゴン流により冷却したもの）を、直ぐ上で説明した生成物の一部（０．１３１ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）が入っているバイアルに添加した。その混合物にゴムセプタムで蓋をし、０℃に冷却した。注射器によりこの混合物にトリフルオロ酢酸（２．５ｍＬ）を添加し、その混合物をこの温度で１５分間攪拌した。フェニルアセトアルデヒドジメチルアセタール（０．２３０ｍＬ、４当量）を１滴ずつ添加し、その混合物を０℃で２時間攪拌した。もう１当量のフェニルアセトアルデヒドジメチルアセタールを添加し、さらに５時間攪拌した。揮発成分を蒸発させて除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、８：２、１％トリエチルアミン）によって精製して、０．０９５ｇの生成物（収率６０％）を黄色の固体として得た。Ｃ25Ｈ24Ｎ6Ｏ5についてのＭＷ計算値（ＭＨ+）４８９、ＬＣＭＳによる実測値 ４８９。
このアセタール生成物の一部（０．０６８ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５ｍＬ）に溶解し、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０８４ｇ、５当量）を添加して、黄色の溶液を得た。この混合物に、２−フルオロ−５−ニトロ安息香酸（０．０４６ｇ、１．８当量）を添加した。室温で２．５時間攪拌した後、その混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、ヌクレオシド類似体を白色粉末として得た。Ｃ32Ｈ27Ｎ7Ｏ9についてのＭＷ計算値（ＭＨ+）６５４、ＬＣＭＳによる実測値 ６５４。
直ぐ上で説明した生成物のニトロ基を、６時間の間、水素雰囲気下、メタノール中、触媒量の１０％ Ｐｄ／Ｃで還元した。Ｃｅｌｉｔｅによる濾過、その後のＨＰＬＣ精製により、５２ｍｇ（収率６２％）の表題化合物を透明な半固体として得た。
５’−ヘテロアリールエーテル誘導体の調製：
２−｛２，２−ジメチル−６−［６−（３−フェニル−ウレイド）−プリン−９−イル］−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イルメトキシ｝−ニコチン酸：
２３℃で乾燥Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の１−［９−（６−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−３−フェニル−尿素（４３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、２−クロロニコチン酸（６０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）をその溶液に添加した。得られた混合物を２３℃で１５時間攪拌し、その後、水（１ｍＬ）で反応を停止させ、酢酸エチル（５０ｍＬ）に懸濁させ、ブライン（３×）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗生成物を得た。分取逆相ＨＰＬＣを用いて、純粋な化合物（１５ｍｇ、収率２７％）を白色の固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１１．７６（ｓ，１Ｈ）、１０．１５（ｓ，１Ｈ）、９．１６（ｓ，１Ｈ）、８．６５（ｓ，１Ｈ）、８．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，３．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．９４（ｄｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，３．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２（ｔ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．０５（ｔ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．９６（ｄｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，８．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．２５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．８０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．１０（ｄｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．６７（ｍ，１Ｈ）、４．５３ （ｄｄ，Ｊ＝２０．０Ｈｚ，４．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．３６（ｄｄ，Ｊ＝２０．０Ｈｚ，４．０Ｈｚ，１Ｈ）、１．５９（ｓ，３Ｈ）、１．３８（ｓ，３Ｈ）。Ｃ26Ｈ25Ｎ7Ｏ7についてのＭＷ計算値（ＭＨ+）５４８、ＬＣＭＳによる実測値 ５４８。
同様に、他の５’−置換ピリジンを調製した：
６−｛２，２−ジメチル−６−［６−（３−フェニル−ウレイド）−プリン−９−イル］−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イルメトキシ｝−ニコチン酸：白色の固体として（９ｍｇ、収率８％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１１．６８（ｓ，１Ｈ）、１０．２０（ｓ，１Ｈ）、８．７１（ｓ，１Ｈ）、８．６４（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，２Ｈ）、８．１２（ｄｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，３．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６（ｔ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．０９（ｔ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．８４（ｄｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．３３（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．６１（ｄｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，４．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．２０（ｄｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，４．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．６４（ｍ，１Ｈ）、４．５４（ｍ，２Ｈ）、１．６０（ｓ，３Ｈ）、１．４０（ｓ，３Ｈ）。Ｃ26Ｈ25Ｎ7Ｏ7についてのＭＷ計算値（ＭＨ+）５４８、ＬＣＭＳによる実測値 ５４８。
６−｛２，２−ジメチル−６−［６−（３−フェニル−ウレイド）−プリン−９−イル］−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イルメトキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸：白色の固体として（５ｍｇ、収率４．６％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１１．６４（ｓ，１Ｈ）、１０．１５（ｓ，１Ｈ）、８．６８（ｓ，１Ｈ）、８．６０（ｓ，１Ｈ）、７．８３（ｄｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｍ，３Ｈ）、７．３４（ｔ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．０６（ｔ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．９６（ｄｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．３０（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．５９（ｄｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，４．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．１７（ｄｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，４．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．６４（ｍ，１Ｈ）、４．５０（ｍ，２Ｈ）、１．５８（ｓ，３Ｈ）、１．３８（ｓ，３Ｈ）。Ｃ26Ｈ25Ｎ7Ｏ7についてのＭＷ計算値（ＭＨ+）５４８、ＬＣＭＳによる実測値 ５４８。
５−クロロ−６−｛２，２−ジメチル−６−［６−（３−フェニル−ウレイド）−プリン−９−イル］−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イルメトキシ｝−ニコチン酸：白色の固体として（１１ｍｇ、収率１．５％）。Ｃ26Ｈ24ＣｌＮ7Ｏ7についてのＭＷ計算値（ＭＨ+）５８２、ＬＣＭＳによる実測値 ５８２。
６−クロロ−２−｛２，２−ジメチル−６−［６−（３−フェニル−ウレイド）−プリン−９−イル］−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イルメトキシ｝−ニコチン酸（異性体Ａ）＆２−クロロ−６−｛２，２−ジメチル−６−［６−（３−フェニル−ウレイド）−プリン−９−イル］−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イルメトキシ｝−ニコチン酸（異性体Ｂ）：
２つの異性体を２，６−ジクロロニコチン酸の反応から得た。主生成物は、Ａ（８０ｍｇ、収率６９％）であった。Ｃ26Ｈ24ＣｌＮ7Ｏ7についてのＬＣ−ＭＳ計算値（ＭＨ+）５８２、実測値 ５８２。副生成物は、Ｂ（２０ｍｇ、収率１７％）であった。Ｃ26Ｈ24ＣｌＮ7Ｏ7についてのＭＷ計算値（ＭＨ+）５８２、ＬＣＭＳによる実測値 ５８２。
２−クロロ−６−｛２，２−ジメチル−６−［６−（３−フェニル−ウレイド）−プリン−９−イル］−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イルメトキシ｝−イソニコチン酸：白色の固体として（６０ｍｇ、収率５２％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１１．６３（ｓ，１Ｈ）、１０．１８（ｓ，１Ｈ）、８．６８（ｓ，１Ｈ）、８．６１（ｓ，１Ｈ）、７．６（ｓ，１Ｈ）、７．５９（ｓ，１Ｈ）、７．３６（ｓ，１Ｈ）、７．３３（ｔ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．０６（ｔ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．２９（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．６３（ｄｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，４．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．１７（ｄｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，４．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．６４（ｍ，１Ｈ）、４．４７（ｍ，２Ｈ）、１．６０（ｓ，３Ｈ）、１．３８（ｓ，３Ｈ）。Ｃ26Ｈ24ＣｌＮ7Ｏ7についてのＭＷ計算値（ＭＨ+）５８２、ＬＣＭＳによる実測値 ５８２。
６−｛２，２−ジメチル−６−［６−（３−フェニル−ウレイド）−プリン−９−イル］−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イルメトキシ｝−ニコチンアミド：白色の固体として（１５ｍｇ、収率２４％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１１．７０（ｓ，１Ｈ）、１０．１０（ｓ，１Ｈ）、８．６９（ｓ，１Ｈ）、８．６１（ｓ，１Ｈ）、８．６０（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．０９（ｄｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，４．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９５（ｓ，１Ｈ）、７．６２（ｓ，１Ｈ）、７．５９（ｓ，１Ｈ）、７．３９（ｓ，１Ｈ）、７．３４（ｔ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．０７（ｔ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．８０（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．３１（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．５９（ｄｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，４．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．１７（ｄｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，４．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．６３（ｍ，１Ｈ）、４．４９（ｍ，２Ｈ）、１．５９（ｓ，３Ｈ）、１．３９（ｓ，３Ｈ）。Ｃ26Ｈ26Ｎ8Ｏ6についてのＭＷ計算値（ＭＨ+）５４７、ＬＣＭＳによる実測値 ５４７。
６−クロロ−２−｛２，２−ジメチル−６−［６−（３−フェニル−ウレイド）−プリン−９−イル］−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イルメトキシ｝−５−フルオロ−ニコチン酸：白色の固体として（３５ｍｇ、収率１９％）。Ｃ26Ｈ23ＣｌＦＮ7Ｏ7についてのＭＷ計算値（ＭＨ+）６００、ＬＣＭＳによる実測値 ６００。
１−｛９−［６−（３−ヒドロキシ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］−９Ｈ−プリン−６−イル｝−３−フェニル−尿素：
２３℃でメタノール／酢酸エチル（１：１ ｖ／ｖ、１０ｍＬ）中の１−｛９−［６−（３−ベンジルオキシ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］−９Ｈ−プリン−６−イル｝−３−フェニル−尿素（１８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、上で調製したもの）の溶液で、１０分間、乾燥アルゴンをバブリングした。活性炭担持型パラジウム（１０％）を添加し、その懸濁液をアルゴンによってさらに５分間脱気した。バルーンにより水素（Ｈ2）をその溶液に通し、反応を５時間進行させた。その混合物を濾過し、真空下で濃縮して粗生成物を得た。分取逆相ＨＰＬＣを用いて、純粋な化合物（５ｍｇ、収率３１％）を白色の固体として得た。Ｃ25Ｈ25Ｎ7Ｏ6についてのＭＷ計算値（ＭＨ+）５２０、ＬＣＭＳによる実測値 ５２０。
２−｛２−ベンジル−６−［６−（３−フェニル−ウレイド）−プリン−９−イル］−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イルメトキシ｝−ニコチン酸：
２−｛２，２−ジメチル−６−［６−（３−フェニル−ウレイド）−プリン−９−イル］−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イルメトキシ｝−ニコチン酸（１８０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸と水の混合物（ＴＦＡ／Ｈ2Ｏ、４：１ ｖ／ｖ、２０ｍＬ）に溶解し、その懸濁液を２３℃で３０分間攪拌した。溶媒を減圧下で除去して、中間ジオール生成物（１２０ｍｇ、収率７２％）を白色の固体として得た。Ｃ23Ｈ21Ｎ7Ｏ7についてのＭＷ計算値（ＭＨ+）５０８、ＬＣＭＳによる実測値 ５０８。
２３℃で乾燥トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）中の直ぐ上で説明したジオール（０．２３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、フェニルアセトアルデヒド（１３０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２３℃で６時間攪拌した。減圧下での蒸発により大部分のトリフルオロ酢酸を除去した後、飽和重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）で反応を停止させた。酢酸エチル（５０ｍＬ）を使用してその生成物を抽出し、ブライン（３×）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗生成物を得た。分取逆相ＨＰＬＣを用いて、純粋なアセタール化合物（７ｍｇ、収率５％）を白色の固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１１．６７（ｓ，１Ｈ）、１０．５０（ｓ，１Ｈ）、８．６８（ｓ，１Ｈ）、８．５１（ｓ，１Ｈ）、８．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．１０（ｄｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，４．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０（ｄｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０（ｍ，７Ｈ）、７．０８（ｍ，３Ｈ）、６．２１（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．５１（ｄｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，４．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．３２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．０６（ｄｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，３．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．７０（ｍ，１Ｈ）、４．６２（ｄｄ，Ｊ＝２０．０Ｈｚ，５．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．４５（ｄｄ，Ｊ＝２０．０Ｈｚ，５．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．１０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）。Ｃ31Ｈ27Ｎ7Ｏ7についてのＭＷ計算値（ＭＨ+）６１０、ＬＣＭＳによる実測値 ６１０。
直ぐ上に与えたものに類似した方法を用いて、他の５’−置換ピリジン−エーテルを様々な２’，３’−アセタールに変換した。
５’−イソオキサゾール誘導体の合成：
３−［６−（６−クロロ−プリン−９−イル）−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イルメトキシ］−イソオキサゾール−５−カルボン酸メチルエステル：
１６ｍＬの乾燥ジクロロメタン中の［６−（６−クロロ−プリン−９−イル）−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］−メタノール（０．５７０ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、ポリマー結合トリフェニルホスフィン（ＰＳ−ＴＰＰ；Ａｒｇｏｎａｕｔ Ｔｅｃｈ．，２．１４ｍｍｏｌ／ｇ、０．９１ｇ、１．２当量）を添加し、その後、カルボン酸メチル−３−ヒドロキシ−５−イソオキサゾール（０．２４８ｇ、１当量）を添加した。その混合物を１５分間、超音波処理し、その後、室温で１時間、アルゴン下で攪拌した。その反応混合物を０℃に冷却し、１ｍＬのジクロロメタンに溶解したアゾジカルボン酸ジエチル（０．３３ｇ、１．１当量）をアルゴン流下で注射器により１滴ずつ添加した。その混合物を光から保護し、０℃で３０分間攪拌し、その後、室温で２０時間攪拌した。その樹脂をジクロロメタンおよびメタノールで大まかに洗浄した。これらの洗浄から得た有機溶液を濃縮して、クロマトグラフィー精製後、０．７４０ｇの生成物を白色の固体として得た（収率９５％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．７６（ｓ，１Ｈ）、８．２３（ｓ，１Ｈ）、６．４２（ｓ，１Ｈ）、６．２３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．４３（ｄｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．１４（ｄｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．７（ｍ，１Ｈ）、４．６１（ｄｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．４９（ｄｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、１．６５（ｓ，３Ｈ）、１．４２（ｓ，３Ｈ）。Ｃ18Ｈ18ＣｌＮ5Ｏ7についてのＭＷ計算値（ＭＨ+）４５２、ＬＣＭＳによる実測値 ４５２。
３−｛６−［６−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−アミノ）−プリン−９−イル］−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イルメトキシ｝−イソオキサゾール−５−カルボン酸：
テトラヒドロフラン（１．２ｍＬ）中の３−［６−（６−クロロ−プリン−９−イル）−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イルメトキシ］−イソオキサゾール−５−カルボン酸メチルエステル（０．１０６ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、ポリマー結合ジイソプロピルエチルアミン（ＰＳ−ＤＩＥＡ；Ａｒｇｏｎａｕｔ Ｔｅｃｈ．，３．８３ｍｍｏｌ／ｇ、０．１９０ｇ、３当量）を添加し、その後、０．０４０ｍＬのＮ−メチル−Ｎ−ベンジルアミン（１．２当量）を添加した。得られた混合物を室温で一晩攪拌した。そのＰＳ−ＤＩＥＡ樹脂をジクロロメタンで３回洗浄し、それらの洗浄から得られた溶液を濃縮して、３−｛６−［６−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−アミノ）−プリン−９−イル］−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イルメトキシ｝−イソオキサゾール−５−カルボン酸メチルエステルを黄色の油として得た。この材料（０．２３ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１．２ｍＬ）に溶解し、０．２５０ｍＬの２Ｍ水酸化リチウム水溶液を添加した。その混合物を室温で４時間攪拌した。酸処理により単離した粗生成物をさらに精製せずに次の段階で使用した。Ｃ25Ｈ26Ｎ6Ｏ7についてのＭＷ計算値（ＭＨ+）：５２３、ＬＣＭＳによる実測値 ５２３。
３−｛２−ベンジル−６−［６−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル−アミノ）−プリン−９−イル］−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イルメトキシ｝−イソオキサゾール−５−カルボン酸：
１．５ｍＬの乾燥ジクロロメタンに溶解した上記アセトニド（０．０７５ｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）の溶液を、氷浴で０℃に冷却した。この透明な混合物に、１．８ｍＬのトリフルオロ酢酸を添加した。その混合物を０℃で５時間攪拌して、蒸発による処理の後、中間ジオールを黄色の半固体として得た。この粗生成物（０．２３ｍｍｏｌ）を０℃でフラスコ内の１ｍＬの乾燥トリフルオロ酢酸に溶解した。この混合物に少量の３Ａモレキュラーシーブ（事前にインサイチューで火炎により乾燥させ、アルゴン流により冷却したもの）を添加した。そのフラスコにゴムセプタムで蓋をし、０℃に冷却し、その後、０．１ｍＬのフェニルアセトアルデヒドジメチルアセタールを添加し、その混合物を１８時間、０℃で攪拌した。この時点で、さらに０．１ｍＬのアセタールを添加し、さらに６時間攪拌した。ＨＰＬＣによる精製によって、５２ｍｇの所望の生成物を透明な半固体として得た（収率６２％）。Ｃ30Ｈ28Ｎ6Ｏ7についてのＭＷ計算値（ＭＨ+）：５８５、ＬＣＭＳによる実測値 ５８５。
５’−カルボキサミドアデノシン類似体の溶液相合成
２’，３’−Ｏ−イソプロピリデンアデノシン−５’−カルボン酸
反応容器の中で、ビス−アセトキシヨードベンゼン（ＢＡＩＢ、１．１５ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）、２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ（ＴＥＭＰＯ、０．０５１ｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）および２’，３’−イソプロピリデンアデノシン（０．５００ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を併せ、３ｍＬの１：１ アセトニトリル：水混合物をその反応容器に添加した。その反応混合物を周囲温度、アルゴン下で１時間攪拌し、その後、濾過した。その白色の結晶質生成物をアセトニトリル：水混合物（１：１）で洗浄し、真空下で乾燥させて、０．４６４ｇの生成物を得た。８９％。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＳＯＣＤ3）δ１２．７７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．２２（ｓ，１Ｈ）、８．０６（ｓ，１Ｈ）、７．２７（ｓ，２Ｈ）、６．３２（ｓ，１Ｈ）、５．５２（ｄｄ，Ｊｌ＝５．７Ｈｚ，Ｊ２＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．４５（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．６７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、１．５２（ｓ，３Ｈ）、１．３５（ｓ，３Ｈ）。
２−（｛２，２−ジメチル−６−［６−（３−フェニル−ウレイド）−プリン−９−イル］−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−カルボニル｝−アミノ）−安息香酸メチルエステル：
２’，３’−Ｏ−イソプロピリデンアデノシン−５’−カルボン酸（０．２４１ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）が入っているバイアルに、室温で３−アミノ−安息香酸メチルエステル（０．１４４ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を１度に添加し、その後、５０℃で一晩加熱した。その反応混合物を１００ｍＬの酢酸エチルで希釈し、１Ｎ塩酸、飽和重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させた。溶媒を除去し次第、固体残留物を、ジクロロメタン中２-５％のメタノールでのクロマトグラフィーで精製して、９０ｍｇ（２６％）のカルボキサミドを白色の固体として得た。Ｃ21Ｈ22Ｎ6Ｏ6についてのＭＷ計算値（ＭＨ+）４５５、ＬＣＭＳによる実測値 ４５５。このカルボキサミド生成物（９０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、５０℃で２ｍＬのトルエン中のフェニルイソシアネート（３５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）が入っているフラスコに添加した。その反応物を５０℃で一晩攪拌した。その後、ＴＬＣ分析が出発原料のほぼ完全な消費を示すまで、追加のフェニルイソシアネート（３５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を少しずつ数回に分けて添加した。その後、これらの反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。その粗生成物をジクロロメタン中０-２％のメタノールでのクロマトグラフィーによって精製して、５７ｍｇ（５０％）の純粋な生成物を得、出発原料（１０ｍｇ）を回収した。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１１．５３（ｓ，１Ｈ）、９．２１（ｓ，１Ｈ）、８．５４（ｓ，１Ｈ）、８．３６（ｓ，１Ｈ）、８．２１（ｓ，１Ｈ）、７．７２（ｍ，１Ｈ）、７．５８（ｍ，２Ｈ）、７．３８（ｍ，２Ｈ）、７．２４（ｍ，１Ｈ）、７．１２（ｍ，１Ｈ）、６．２９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．６６（ｄｄ，Ｊ＝６．３，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．５６（ｄｄ，Ｊ＝６．３，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．８８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、１．６５（ｓ，３Ｈ）、１．４４（ｓ，３Ｈ）。Ｃ28Ｈ27Ｎ7Ｏ7についてのＭＷ計算値（ＭＨ+）：５７４、ＬＣＭＳによる実測値 ５７４。
３−（｛２，２−ジメチル−６−［６−（３−フェニル−ウレイド）−プリン−９−イル］−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−カルボニル｝−アミノ）−安息香酸
０℃で０．５ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の２’，３’−Ｏ−イソプロピリデンアデノシン−５’−カルボン酸（２５０ｍｇ、０．７７８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．５７ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）および３−アミノ−安息香酸アリルエステル（０．２７６ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）が入っているバイアルに、ＰｙＢＯＰ（０．４４３ｍｇ、０．８５６ｍｍｏｌ）を１度に添加した。反応を０℃で４時間、そして周囲温度で４時間継続させた。追加のＰｙＢＯＰ（５０ｍｇ）を添加し、周囲温度で一晩、反応を継続させた。その反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。その粗製物をジクロロメタン中０-２％のメタノールでのクロマトグラフィーによって精製して、所望のアミド生成物を得た。Ｃ23Ｈ24Ｎ6Ｏ6についてのＭＷ計算値（ＭＨ+）４８１、ＬＣＭＳによる実測値 ４８１。
上で説明したものに類似した方法を用いてそのアミド生成物とフェニルイソシアネートをカップリングさせて、中間フェニル尿素化合物を得た。Ｃ30Ｈ29Ｎ7Ｏ7についてのＭＷ計算値（ＭＨ+）６００、ＬＣＭＳによる実測値 ６００。
このフェニル尿素化合物（３６ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）およびモルホリン（０．０１５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、その後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（５ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）を添加した。反応は室温で４時間で完了した。溶媒を除去した後、その粗生成物混合物を分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を得た。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１１．５２（ｓ，１Ｈ）、９．９９（ｓ，１Ｈ）、９．６０（ｓ，１Ｈ）、８．６１（ｓ，１Ｈ）、８．４２（ｓ，１Ｈ）、７．９４（ｓ，１Ｈ）、７．７２（ｍ，４Ｈ）、７．３４（ｍ，２Ｈ）、７．２３（ｍ，１Ｈ）、７．０６（ｍ，１Ｈ）、６．５６（ｓ，１Ｈ）、５．５６（ｍ，２Ｈ）、４．８８（ｓ，１Ｈ）、１．５８（ｓ，３Ｈ）、１．３９（ｓ，３Ｈ）。
スルホンアミドの溶液相合成：
Ｎ−｛２，２−ジメチル−６−［６−（３−フェニル−ウレイド）−プリン−９−イル］−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−カルボニル｝−メタンスルホンアミド：
ジクロロメタン（０．５ｍＬ）中の２’，３’−Ｏ−イソプロピリデンアデノシン−５’−カルボン酸（２０ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）、ジメチルアミノピリジン（５ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）およびメタンスルホンアミド（０．００９ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）が入っているバイアルに、ジシクロヘキシルカルボジイミド（１０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を２日間、室温で攪拌した。追加のジシクロヘキシルカルボジイミド（１０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびジメチルアミノピリジン（５ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で一晩、反応を継続させた。その反応混合物に酢酸エチル（７５ｍＬ）を添加し、それを１Ｎ塩酸、水、飽和重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を除去し次第、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、１３ｍｇの所望の生成物（５５％）を得た。Ｃ21Ｈ23Ｎ7Ｏ7ＳについてのＭＷ計算値（ＭＨ+）５１８、ＬＣＭＳによる実測値 ５１８。
ポリマーに結合しているアデノシンの５’−プロリンアミドからの尿素およびアセタールの固相合成：
市販のヒドロキシメチルスルファニルメチル（ＨＥＳＭ）ポリスチレン樹脂（１．４ｍｍｏｌ／ｇ、２００メッシュ、ＮｏｖａＢｉｏｃｈｅｍ；２．８２ｇ、３．９５ｍｍｏｌ）を１５分間、５０ｍＬで膨潤させた。別の反応容器において、Ｂｏｃ−Ｐｒｏ−ＯＨ（３．４０ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５．７ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）、ジメチルアミノピリジン（０．２４ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（３．５ｍＬ、１９．８ｍｍｏｌ）を４０ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、１５分間攪拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドをそのＨＥＳＭ樹脂から排出させ、活性化プロリン誘導体の溶液をその樹脂に添加した。その樹脂を室温で１７時間攪拌した。その後、溶媒を排出させ、樹脂をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３×３０ｍＬ）、ジクロロメタン（３×３０ｍＬ）、メタノール（３×３０ｍＬ）、ジクロロメタン（２×３０ｍＬ）、メタノール（３×３０ｍＬ）で洗浄し、真空下で一晩乾燥させた。樹脂の質量：３．４２ｇ、負荷率９３％。
ＢＯＣ保護基の除去：
前の段階で得られた樹脂を４０％トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン溶液（７５ｍＬ）と共に１５分間攪拌した。溶媒を排出させ、ジクロロメタン中４０％のトリフルオロ酢酸の新たな溶液を添加し、樹脂をさらに１５分間攪拌した。この後、その樹脂をジクロロメタン（５×４０ｍＬ）、２０％ジイソプロピルエチルアミン／ジクロロメタン（２×３０ｍＬ）、ジクロロメタン（３×３０ｍＬ）およびメタノール（５×４０ｍＬ）で洗浄した。その樹脂を真空下で乾燥させた。クロラニルテストは、遊離アミノ基の存在を示し、このプロリン結合樹脂を次の段階に持ち越した。
前の段階からのプロリン樹脂生成物を５０ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で３０分間膨潤させ、その後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを排出させた。別の反応容器において、２’，３’−Ｏ−イソプロピリデンアデノシン−５’−カルボン酸（１．４０ｇ、４．３５ｍｍｏｌ）、ジクロロエタン（０．９１ｇ、４．７４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ・Ｈ2Ｏ（０．７３ｇ、４．７４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（３．５ｍＬ、１９．８ｍｍｏｌ）を５５ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解した。その溶液を１５分間攪拌し、その後、プロリン樹脂に添加した。その樹脂を室温で１７時間攪拌した。溶媒を排出させ、樹脂をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３×３０ｍＬ）、ジクロロメタン（３×３０ｍＬ）、メタノール（３×３０ｍＬ）、ジクロロメタン（２×３０ｍＬ）、メタノール（３×３０ｍＬ）で洗浄し、真空下で４８時間乾燥させた。幾つかのサンプルビーズに対して行ったクロラニルテストは、カップリングが発生したことを示した。以下の手順を用いて少量の樹脂を切断してカルボン酸の結合を評価し、ＬＣＭＳによって分析した。Ｃ18Ｈ22Ｎ6Ｏ6についての質量計算値（ＭＨ+）：４１９、ＬＣＭＳによる実測値 ４１９。樹脂の質量：３．６６ｇ、０．５５ｍｍｏｌ／ｇ、３段階で８２％。
ＨＥＳＭ樹脂を分析するための一般的な切断手順：
少量の樹脂をジクロロメタン中の５-６当量のｍ−クロロ過安息香酸の溶液に懸濁させ、７-８時間、室温で攪拌する。その後、溶液を排出させ、樹脂を新たなジクロロメタンで５-６回洗浄する。その後、樹脂をジクロロメタン中の４-５当量のＤＢＵの溶液に懸濁させ、室温で４-５時間攪拌する。その後、樹脂を濾過し、溶液をＬＣ／ＭＳ、ＨＰＬＣまたは別の方法によって分析する。回転蒸発によって溶液から化合物を回収する。
前の樹脂−合成段階からのアデノシン−プロリンアミド誘導体化樹脂（０．５ｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に懸濁させた。エチルイソシアネート（０．４３ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ）を添加し、蓋をしたバイアルの中でその反応混合物を１６時間、５５℃で加熱した。その後、樹脂を排出させ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３×１０ｍＬ）、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）、メタノール（３×１０ｍＬ）、ジクロロメタン（２×１０ｍＬ）、メタノール（３×１０ｍＬ）で洗浄し、この手順をもう１度繰り返し、その後、樹脂を真空下で２４時間乾燥させた。ネガティブクロラニルテストは、反応の完了を示した。少量のこの樹脂（６−エチル尿素として誘導体化された５’−アデノシン−（２’，３’−アセトニド）−プロリンアミドに結合しているもの）を、ＨＥＳＭ樹脂の切断について説明した手順によって切断し、単離された生成物をＬＣＭＳによって分析した。Ｃ21Ｈ27Ｎ7Ｏ7についての質量計算値（ＭＨ+）：４９０、ＬＣＭＳによる実測値 ４９０。負荷量 ０．５２ｍｍｏｌ／ｇ、質量 ０．５２ｇ、９８％。
上で説明した手順は、適切なイソシアネートを用いてＲd＝−Ｃ6Ｈ11、−Ｐｈ、−ＣＨ2Ｐｈ、−ＣＨ2ＣＨ2Ｐｈ、−シクロペンチル、およびトランス−２−フェニル−シクロプロプ−１−イル基のＮ6−尿素を調製するためにも用いた。
１−｛６−［６−（３−エチル−ウレイド）−プリン−９−イル］−２−フェニル−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−カルボニル｝−ピロリジン−２−カルボン酸：
上で説明した樹脂（０．０５ｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸に懸濁させ、その後、ベンズアルデヒド（０．０９５ｇ、０．９ｍｍｏｌ）を１度にすべて添加した。この樹脂を密封バイアル内で２４時間攪拌した。樹脂を排出させ、ジクロロメタン（５×３ｍＬ）、２０％ジイソプロピルエチルアミン／ジクロロメタン（２×３ｍＬ）、ジクロロメタン（３×３ｍＬ）そしてメタノール（５×３ｍＬ）で洗浄し、その後、真空下で３時間乾燥させた。上で説明した切断手順を用いて樹脂を切断し、その粗生成物を回収し、ＬＣＭＳによって分析し、分取ＨＰＬＣによって精製した。Ｃ25Ｈ27Ｎ7Ｏ7についてのＭＷ計算値（ＭＨ+）：５３８、ＬＣＭＳによる実測値：５３８。
以下の類似体は、上で説明したものに類似した方法で、イソシアネートとアルデヒドの適切な組み合わせを用いて調製した。ＬＣＭＳによって化合物を分析した。
Ｒd＝エチル、Ｒa＝ベンジル Ｃ２６Ｈ２９Ｎ７Ｏ７についてのＭＷ計算値：５５２．５５（ＭＨ＋）、実測値：５５２．４。
Ｒd＝エチル、Ｒa＝４−ビフェニル Ｃ３１Ｈ３１Ｎ７Ｏ７についてのＭＷ計算値：６１４．６２（ＭＨ＋）、実測値：６１４．３。
Ｒd＝エチル、Ｒa＝３−ビフェニル Ｃ３１Ｈ３１Ｎ７Ｏ７についてのＭＷ計算値：６１４．６２（ＭＨ＋）、実測値：６１４．３。
Ｒd＝エチル、Ｒa＝２−ナフチル Ｃ２９Ｈ２９Ｎ７Ｏ７についてのＭＷ計算値：５８８．５８（ＭＨ＋）、実測値：５８８．１。
Ｒd＝ｎ−ヘキシル、Ｒa＝フェニル Ｃ２９Ｈ３５Ｎ７Ｏ７についてのＭＷ計算値：５９４．６３（ＭＨ＋）、実測値：５９４．３。
Ｒd＝ｎ−ヘキシル、Ｒa＝ベンジル Ｃ３０Ｈ３７Ｎ７Ｏ７についてのＭＷ計算値：６０８．６５（ＭＨ＋）、実測値：６０８．２。
Ｒd＝ｎ−ヘキシル、Ｒa＝４−ビフェニル Ｃ３５Ｈ３９Ｎ７Ｏ７についてのＭＷ計算値：６７０．７３（ＭＨ＋）、実測値：６７０．３。
Ｒd＝ｎ−ヘキシル、Ｒa＝３−ビフェニル Ｃ３５Ｈ３９Ｎ７Ｏ７についてのＭＷ計算値：６７０．７３（ＭＨ＋）、実測値：６７０．３。
Ｒd＝ｎ−ヘキシル、Ｒa＝２−ナフチル Ｃ３３Ｈ３７Ｎ７Ｏ７についてのＭＷ計算値：６４４．６９（ＭＨ＋）、実測値：６４４．３。
Ｒd＝シクロペンチル、Ｒa＝ベンジル Ｃ２９Ｈ３３Ｎ７Ｏ７についてのＭＷ計算値：５９２．６２（ＭＨ＋）、実測値：５９２．３。
Ｒd＝シクロペンチル、Ｒa＝フェニル Ｃ２８Ｈ３１Ｎ７Ｏ７についてのＭＷ計算値：５７８．５９（ＭＨ＋）、実測値：５７８．３。
Ｒd＝シクロペンチル、Ｒa＝４−ビフェニル Ｃ３４Ｈ３５Ｎ７Ｏ７についてのＭＷ計算値：６５４．６８（ＭＨ＋）、実測値：６５４．３。
Ｒd＝シクロペンチル、Ｒa＝３−ビフェニル Ｃ３４Ｈ３５Ｎ７Ｏ７についてのＭＷ計算値：６５４．６８（ＭＨ＋）、実測値：６５４．３。
Ｒd＝シクロペンチル、Ｒa＝２−ナフチル Ｃ３２Ｈ３３Ｎ７Ｏ７についてのＭＷ計算値：６２８．６５（ＭＨ＋）、実測値：６２８．４。
Ｒd＝ベンジル、Ｒa＝ベンジル Ｃ３１Ｈ３１Ｎ７Ｏ７についてのＭＷ計算値：６１４．６２（ＭＨ＋）、実測値：６１４．３。
Ｒd＝ベンジル、Ｒa＝フェニル Ｃ３０Ｈ２９Ｎ７Ｏ７についてのＭＷ計算値：６００．５９（ＭＨ＋）、実測値：６００．３。
Ｒd＝ベンジル、Ｒa＝２−ナフチル Ｃ３４Ｈ３１Ｎ７Ｏ７についてのＭＷ計算値：６５０．６５（ＭＨ＋）、実測値：６５０．３。
Ｒd＝ベンジル、Ｒa＝４−ビフェニル Ｃ３６Ｈ３３Ｎ７Ｏ７についてのＭＷ計算値：６７６．６９（ＭＨ＋）、実測値：６７６．３。
Ｒd＝ベンジル、Ｒa＝３−ビフェニル Ｃ３６Ｈ３３Ｎ７Ｏ７についてのＭＷ計算値：６７６．６９（ＭＨ＋）、実測値：６７６．３。
Ｒd＝エチルフェニル、Ｒa＝ベンジル Ｃ３２Ｈ３３Ｎ７Ｏ７についてのＭＷ計算値：６２８．６５（ＭＨ＋）、実測値：６２８．４。
Ｒd＝エチルフェニル、Ｒa＝フェニル Ｃ３１Ｈ３１Ｎ７Ｏ７についてのＭＷ計算値：６１４．６２（ＭＨ＋）、実測値：６１４．５。
Ｒd＝エチルフェニル、Ｒa＝４−ビフェニル Ｃ３７Ｈ３５Ｎ７Ｏ７についてのＭＷ計算値：６９０．７２（ＭＨ＋）、実測値：６９０．４。
Ｒd＝エチルフェニル、Ｒa＝３−ビフェニル Ｃ３７Ｈ３５Ｎ７Ｏ７についてのＭＷ計算値：６９０．７２（ＭＨ＋）、実測値：６９０．５。
Ｒd＝エチルフェニル、Ｒa＝２−ナフチル Ｃ３５Ｈ３３Ｎ７Ｏ７についてのＭＷ計算値：６６４．６８（ＭＨ＋）、実測値：６６４．４。
Ｒd＝シクロプロピル−トランス−２−フェニル、Ｒa＝ベンジル Ｃ３３Ｈ３３Ｎ７Ｏ７についてのＭＷ計算値：６４０．６６（ＭＨ＋）、実測値：６４０．３。
Ｒd＝シクロプロピル−トランス−２−フェニル、Ｒa＝３−ビフェニル Ｃ３８Ｈ３５Ｎ７Ｏ７についてのＭＷ計算値：７０２．７３（ＭＨ＋）、実測値：７０２．６。
Ｒd＝シクロプロピル−トランス−２−フェニル、Ｒa＝２−ナフチル Ｃ３６Ｈ３３Ｎ７Ｏ７についてのＭＷ計算値：６７６．６９（ＭＨ＋）、実測値：６７６．６。
Ｒd＝フェニル、Ｒa＝ベンジル Ｃ３０Ｈ２９Ｎ７Ｏ７についてのＭＷ計算値：６００．５９（ＭＨ＋）、実測値：６００．３。
Ｒd＝フェニル、Ｒa＝フェニル Ｃ２９Ｈ２７Ｎ７Ｏ７についてのＭＷ計算値：５８６．５７（ＭＨ＋）、実測値：５８６．２。
Ｒd＝フェニル、Ｒa＝２−ナフチル Ｃ３３Ｈ２９Ｎ７Ｏ７についてのＭＷ計算値：６３６．６３（ＭＨ＋）、実測値：６３６．５。
Ｒd＝フェニル、Ｒa＝４−ビフェニル Ｃ３５Ｈ３１Ｎ７Ｏ７についてのＭＷ計算値：６６２．６６（ＭＨ＋）、実測値：６６２．５。
Ｒd＝フェニル、Ｒa＝３−ビフェニル Ｃ３５Ｈ３１Ｎ７Ｏ７についてのＭＷ計算値：６６２．６６（ＭＨ＋）、実測値：６６２．５。
Ｒd＝フェニル、Ｒa＝３−チアナフテン Ｃ３１Ｈ２７Ｎ７Ｏ７ＳについてのＭＷ計算値：６４２．６５（ＭＨ＋）、実測値：６４２．０。
Ｒd＝エチルフェニル、Ｒa＝３−チアナフテン Ｃ３３Ｈ３１Ｎ７Ｏ７ＳについてのＭＷ計算値：６７０．７１（ＭＨ＋）、実測値：６７０．０。
Ｒd＝エチルフェニル、Ｒa＝３−チアナフテン Ｃ３２Ｈ２９Ｎ７Ｏ７ＳについてのＭＷ計算値：６５６．６８（ＭＨ＋）、実測値：６５６．１。
Ｒd＝ｎ−ヘキシル、Ｒa＝３−チアナフテン Ｃ３１Ｈ３５Ｎ７Ｏ７ＳについてのＭＷ計算値：６５０．７２（ＭＨ＋）、実測値：６５０．２。
Ｒd＝ｎ−ヘキシル、Ｒa＝ＣＨＣＨＰｈ Ｃ３１Ｈ３７Ｎ７Ｏ７についてのＭＷ計算値：６２０．６７（ＭＨ＋）、実測値：６２０．４。
Ｒd＝ｎ−ヘキシル、Ｒa＝ＣＣＰｈ Ｃ３１Ｈ３５Ｎ７Ｏ７についてのＭＷ計算値：６１８．６５（ＭＨ＋）、実測値：６１８．０。
Ｒd＝シクロプロピル−トランス−２−フェニル、Ｒa＝ＣＣＰｈ Ｃ３４Ｈ３１Ｎ７Ｏ７についてのＭＷ計算値：６５０．６５（ＭＨ＋）、実測値：６５０．１。
Ｒd＝エチルフェニル、Ｒa＝ＣＣＰｈ Ｃ３３Ｈ３１Ｎ７Ｏ７についてのＭＷ計算値：６３８．６４（ＭＨ＋）、実測値：６３８．１。
Ｒd＝ベンジル、Ｒa＝ＣＣＰｈ Ｃ３２Ｈ２９Ｎ７Ｏ７についてのＭＷ計算値：６２４．６２（ＭＨ＋）、実測値：６２４．１。
Ｒd＝エチル、Ｒa＝ＣＣＰｈ Ｃ２７Ｈ２７Ｎ７Ｏ７についてのＭＷ計算値：５６２．５５（ＭＨ＋）、実測値：５６２．０。
Ｒd＝シクロプロピル−トランス−２−フェニル、Ｒa＝４−ビフェニル Ｃ３８Ｈ３５Ｎ７Ｏ７についてのＭＷ計算値：７０２．７３（ＭＨ＋）、実測値：７０２．１。
Ｒd＝シクロプロピル−トランス−２−フェニル、Ｒa＝フェニル Ｃ３２Ｈ３１Ｎ７Ｏ７についてのＭＷ計算値：６２６．６３（ＭＨ＋）、実測値：６２６．０。
Ｒd＝シクロプロピル−トランス−２−フェニル、Ｒa＝ＣＨＣＨＰｈ Ｃ３４Ｈ３３Ｎ７Ｏ７についてのＭＷ計算値：６５２．６７（ＭＨ＋）、実測値：６５２．１。
Ｒd＝エチルフェニル、Ｒa＝ＣＨＣＨＰｈ Ｃ３３Ｈ３３Ｎ７Ｏ７についてのＭＷ計算値：６４０．６６（ＭＨ＋）、実測値：６４０．３。
図式１０におけるような５’スルホニル尿素の合成：
１−［９−（２−ベンジル−６−ウレイドメチル−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−３−フェニル−尿素メチルスルホンアミド：
反応容器の中で２’，３’−Ｏ−ベンジリデン−Ｎ６−（フェニル尿素）アデノシン（０．２００ｇ、０．４０９ｍｍｏｌ）、塩化ｐ−トルエンスルホニル（０．１４８ｇ、０．７７８ｍｍｏｌ）および４．０ｍＬのピリジンを併せた。その混合物を４時間、室温で攪拌した。溶媒を真空下で除去し、トシレート（０．２６０ｇ、９９％）を黄色の固体として回収した。Ｃ32Ｈ30Ｎ6Ｏ7ＳについてのＭＷ計算値：６４３．１９（ＭＨ+）、実測値 ６４２．９。
このトシレート生成物（０．２６０ｇ、０．４０９ｍｍｏｌ）を３ｍＬの無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、アジ化ナトリウム（０．２６６ｇ、４．０９ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を密閉容器の中で攪拌しながら７時間、８０℃で加熱した。その混合物を５０ｍＬのジクロロメタンで希釈し、５％重炭酸ナトリウム溶液およびブラインで希釈した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空下で除去した。アジ化物誘導体を白色の固体として回収した（０．１８３ｇ、８７％）。Ｃ25Ｈ23Ｎ9Ｏ4についてのＭＷ計算値：５１４．１９（ＭＨ+）、実測値 ５１４．１。
アジ化物を含有するこの残留物（０．１８０ｇ、０．３５１ｍｍｏｌ）を６ｍＬのテトラヒドロフラン／水混合物（１８：１）に溶解し、ポリスチレン結合トリフェニルホスフィン（２．１９ｍｍｏｌ／ｇ、０．８００ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合物を室温、アルゴン下で２４時間攪拌した。その後、その反応混合物を濾過し、溶媒を真空下で除去し、その粗生成物をシリカゲルカラム（２ｃｍ×１５ｃｍ）でのクロマトグラフィーに付した。そのカラムをジクロロメタン／メタノール／トリエチルアミン（８８：１０：２）で溶離して、０．０７２ｇ（４２％）のアミンを白色の固体として得た。Ｃ25Ｈ25Ｎ7Ｏ4についてのＭＷ計算値：４８８．２０（ＭＨ+）、実測値 ４８８．０。
上記アミン生成物の一部（０．０２２ｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）を２ｍＬのジクロロメタン（無水物）に溶解し、メチルスルホニルエチルカルバメート（０．００８ｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）を添加した。その反応物を室温、アルゴン下で７２時間攪拌した。その後、溶媒を真空下で除去し、その粗生成物を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸／／水／０．１％トリフルオロ酢酸緩衝液）によって精製した。０．０１６ｇ（５９％）の生成物を白色の固体として回収した。Ｃ27Ｈ28Ｎ8Ｏ7ＳについてのＭＷ計算値：６０９．１８（ＭＨ+）、実測値 ６０９．４。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＳＯＣＤ3）δ１１．６９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、１０．２２（ｂｒ Ｓ，１Ｈ）、８．６９（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３６−７．２１（ｍ，６Ｈ）、７．０７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９０−６．８７（ｍ，１Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），６．２２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．７５（ｓ，１Ｈ），５．４５（ｄｄ，Ｊ１＝６．３Ｈｚ，Ｊ２＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．３１（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９２（ｄｄ，Ｊ１＝６．６Ｈｚ，Ｊ２＝３．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．１６−４．０２（ｍ，５Ｈ）、３．１１（ｓ，３Ｈ）。
図式１１におけるような５’−同族体化誘導体：
３−｛２，２−ジメチル−６−［６−（３−フェニル−ウレイド）−プリン−９−イル］−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル｝−アクリル酸メチルエステル：
１０ｍＬのジメチルスルホキシド中の出発化合物、１−［９−（６−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−３−フェニル−尿素（１．０７ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、が入っているバイアルに室温でＩＢＸ（１．０６ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）を１度に添加した。反応が進むにつれて、白色の固体が徐々に溶解した。室温で２時間攪拌した後、酢酸メチル（トリフェニルホスホリデン）（０．８４ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を１度に添加した。室温で一晩、反応させた。その反応混合物に酢酸エチル（１００ｍＬ）を添加し、それを飽和ＮａＨＣＯ3、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させた。溶媒を除去した後、残留物をイソプロピルアルコールで再結晶させて、表題化合物を得た。Ｃ23Ｈ24Ｎ6Ｏ6についてのＭＷ計算値（ＭＨ+）４８１．５、ＬＣＭＳによる実測値 ４８１．３。
３−｛２，２−ジメチル−６−［６−（３−フェニル−ウレイド）−プリン−９−イル］−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル｝−プロピオン酸：
窒素下、前の段階からの生成物（１．２ｇ、２．５ｍｍｏｌ）および炭素担持型パラジウム（１０％ ｗ／ｗ、１０ｍｇ）が入っている丸底フラスコに、メタノール（２０ｍＬ）を添加した。水素ガスでフラッシュした後、水素バルーンを用いて水素下で一晩、室温でその反応混合物を攪拌した。濾過し、溶媒を除去し次第、その粗製白色固体生成物をイソプロピルアルコールから再結晶させて、所望のメチルエステル化合物を得た。Ｃ23Ｈ26Ｎ6Ｏ6についてのＭＷ計算値（ＭＨ+）４８３．５、実測値 ４８３．２。
そのメチルエステル（５００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を４ｍＬのメタノールに溶解し、その後、水酸化ナトリウム（８３ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を添加した。その反応物を室温で一晩攪拌した。メタノールを除去した後、酢酸（２．１ｍｍｏｌ、１２０ｍｍｏｌ）を添加し、白色の固体を沈殿させた。真空下で溶媒を除去した。残留物を水から再結晶させて、純粋な所望の生成物を白色の固体として得た（０．４ｇ、８３％）。Ｃ22Ｈ24Ｎ6Ｏ6についてのＭＷ計算値（Ｍ−１）４６７．５、ＬＣＭＳによる実測値 ４６７．４。
１−（３−｛２，２−ジメチル−６−［６−（３−フェニル−ウレイド）−プリン−９−イル］−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル｝−プロピオン−１−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸：
前の段階からのカルボン酸生成物（０．１１７ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）が入っているバイアルに、０℃で塩化チオニル（０．３ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を添加した。添加後、冷却浴を取り外し、その後、２滴のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを添加した。その反応混合物を３０分間、５０℃に加熱した。過剰の塩化チオニルを真空下で除去し、固体残留物をエチルエーテルで洗浄して、酸塩化物を得た。その酸塩化物（６１ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）を、０℃で１ｍＬのジクロロメタン中のＬ−プロリンメチルエステル（２３ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２８ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）が入っているバイアルに添加した。その反応物を一晩かけて徐々に室温に温めた。その反応混合物に酢酸エチル（７５ｍＬ）を添加し、それを１Ｎ塩酸、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。残留物を、ジクロロメタン中２％のメタノールを使用してシリカカラムから溶出させることにより精製して、精製されたプロリルメチルエステル生成物（１０ｍｇ、１４％）を得た。Ｃ28Ｈ33Ｎ7Ｏ7についてのＭＷ計算値（ＭＨ+）５８０．６、ＬＣＭＳによる実測値 ５８０．３。そのプロリルメチルエステル（６ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（０．１ｍＬ）に溶解し、その後、６μＬの１５％水酸化ナトリウムを添加した。室温で２時間攪拌した後、酢酸エチル（５０ｍＬ）を添加し、ｐＨを３に調整するために十分な１Ｎ塩酸を添加した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒の除去後、表題化合物を白色の粉末として得た。Ｃ27Ｈ31Ｎ7Ｏ7についてのＭＷ計算値（ＭＨ+）５６６．６、ＬＣＭＳによる実測値 ５６６．３。
５’−ＡＭＰアセタール／尿素誘導体の対応する異性体混合物からの１−エチル−３−［９−（６−ヒドロキシメチル−２−スチリル−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−尿素異性体の混合物の酵素的合成：
アセタールジアステレオ異性体の混合物としてのＡＭＰの２’，３’−（シンナミルアセタール）−Ｎ6−（エチル尿素）誘導体（０．７５０ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を丸底フラスコの中で水（２５ｍＬ、１．５ｍｏｌ）に溶解し、ｐＨをＮａＯＨで８．３に調整した。温度を３５℃に調整し、アルカリホスファターゼ（０．００３ｇ、０．００００４ｍｏｌ）を添加した。１５分以内にその混合物は相当不均一になり、メタノール（２０ｍＬ、０．５ｍｏｌ）を添加して、そのヌクレオシド生成物を再び溶解した。４時間後、ＨＰＬＣにより、反応が本質的に完了していると判定された。さらなるＭｅＯＨ（２０ｍＬ）の添加、酵素を変性させるための６０℃への加熱、および０．２２ｕＭ フィルターによる濾過によって、反応物を処理した。メタノールを真空下で蒸発させ、残留溶媒から白色の微粒子固体を沈殿させた。この混合物を氷浴で冷却し、濾過した。その材料を水で洗浄し、その後、デシケーターの中でＰ2Ｏ5で乾燥させることにより、アセタールジアステレオマーの混合物として表題化合物を得た。乾燥重量 ４４０ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ、収率７１％）。
３−｛６−［６−（３−エチル−ウレイド）−プリン−９−イル］−２−スチリル−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル｝−アクリル酸メチルエステル：
１−エチル−３−［９−（６−ヒドロキシメチル−２−スチリル−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−尿素（５．０ｇ、１１ｍｍｏｌ）を乾燥アセトニトリル（５０ｍＬ）に懸濁させ、デス・マーチン・ペルヨージナン（６．７ｇ、１６ｍｍｏｌ）を添加した。その懸濁液を２時間攪拌し、その時間の後、分取量（ａｌｉｑｕｏｔ）についてのプロトンＮＭＲは、アルデヒドへの完全転化を示した。（メトキシカルボニルメチレン）トリフェニルホスホラン（３．９ｇ、１２ｍｍｏｌ）を添加し、攪拌を一晩継続した。その後、その反応混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム／チオ硫酸ナトリウム（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を蒸発させ、固体を熱イソプロピルアルコール（５０ｍＬ）に溶解した。それを放置して冷却し、その後、ヘプタンを添加し、一晩攪拌した。結果として生じた沈殿をヘプタンで洗浄し、真空下で乾燥させ、所望の生成物（２．９ｇ、７１％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6ＤＭＳＯ）δ１．１５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、３．２１（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、３．５９（ｓ，３Ｈ）、４．９８（ｍ，１Ｈ）、５．２８（□ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、５．５１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ，＜２Ｈｚ）、５．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６Ｈｚ）、５．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、６．３０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ，１６Ｈｚ）、６．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＜２Ｈｚ）、６．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５Ｈｚ）、７．３５（ｍ，３Ｈ）、７．４５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、８．５０（ｓ，１Ｈ）、８．６０（ｓ，１Ｈ）、９．３０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、９．６０（ｓ，１Ｈ）。
３−｛６−［６−（３−エチル−ウレイド）−プリン−９−イル］−２−スチリル−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル｝−プロピオン酸メチルエステル：
３−｛６−［６−（３−エチル−ウレイド）−プリン−９−イル］−２−スチリル−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル｝−アクリル酸メチルエステル（２５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を乾燥メタノール（３ｍＬ）に溶解した。硫酸銅（ＩＩ）（９０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を添加し、その後、テトラヒドロホウ酸ナトリウム（９０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を添加し、その反応物を４８時間攪拌した。反応物を水で希釈し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、ヘプタンで沈殿させた。その沈殿物をジクロロメタンに溶解し、溶離剤としてジクロロメタン−メタノール（９５：５）を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーに付して、表題化合物（１２５ｍｇ、５０％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6ＤＭＳＯ）δ１．１５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、１．９０（ｍ，２Ｈ）、２．１９（ｍ，２Ｈ）、３．２１（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．５５（ｓ，３Ｈ），４．２０（ｍ，１Ｈ），４．９８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ，６Ｈｚ），５．４５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ，７Ｈｚ），５．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），６．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ），６．２７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ，１６Ｈｚ），６．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ １６Ｈｚ），７．３５（ｍ，３Ｈ），７．５０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、８．５６（ｓ，１Ｈ）、８．５７（ｓ，１Ｈ），９．３０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ），９．６０（ｓ，１Ｈ）。
３−｛６−［６−（３−エチル−ウレイド）−プリン−９−イル］−２−スチリル−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル｝−プロピオン酸：
３−｛６−［６−（３−エチル−ウレイド）−プリン−９−イル］−２−スチリル−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル｝−プロピオン酸メチルエステル（５．０ｇ、１０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）に溶解した。水（１００ｍＬ）を添加し、その後、水酸化リチウム（１．０ｇ、２５ｍｍｏｌ）を添加した。その溶液を室温で１６時間、攪拌させておいた。それを酢酸でｐＨ５に酸性化し、真空下で濃縮し、その後、クロロホルム（３００ｍＬ）で抽出した。その有機抽出物を蒸発させ、酢酸エチルに再び溶解し、ヘプタンで沈殿させて、最終生成物（３．９ｇ、８０％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6ＤＭＳＯ）δ１．１４（ｔ ３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．９０（ｍ，２Ｈ）、２．１９（ｍ，２Ｈ）、３．２６（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），４．１７（ｍ，１Ｈ）、４．９３（Ψｔ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），５．４３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ，７Ｈｚ）、５．８４（ｄ １Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、６．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ），６．２８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ，１３Ｈｚ）、６．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ １６Ｈｚ），７．３５（ｍ，３Ｈ），７．５１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、８．５６（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ）、９．３０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）。
図式１２におけるような５’−エーテルの合成：
３−クロロ−２−｛６−［６−（３−エチル−ウレイド）−プリン−９−イル］−２−トランス−スチリル−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イルメトキシメチル｝−安息香酸
１−エチル−３−［９−（６−ヒドロキシメチル−２−トランス−スチリル−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−尿素（０．２００ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に懸濁させ、水素化ナトリウム（油中６０％ ｗ／ｗ、０．１０６ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）を添加した。泡立ちが治まったら、２−ブロモメチル−３−クロロ−安息香酸メチル（０．２３３ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合物を一晩、室温で攪拌した。質量スペクトル分析は、反応が完了したこと、およびその生成物が、そのメチルエステルのインサイチューでの加水分解から生じた表題化合物であることを示した。酢酸でそのｐＨを５に低下させ、その混合物を酢酸エチル（４０ｍＬ）と５０％飽和塩化ナトリウム（５０ｍＬ）とで分配した。層を分離し、酢酸エチル層を濃縮乾固させた。残留物をアセトニトリル水溶液中で再構成し、その生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ18カラム、２０分かけて０．０５Ｍ 酢酸アンモニウム（ｐＨ６．５）からアセトニトリルへの勾配）で精製した。生成物を含有する画分から溶媒を除去して、一晩の凍結乾燥の後、表題化合物を得た（０．１９４ｇ、７０％）。
Ｃ30Ｈ29ＣｌＮ6Ｏ7についてのＭＷ計算値（ＭＨ-）６２０．０、ＬＣＭＳによる実測値 ６１９．６。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１．２９（ｔ ３Ｈ）、３．４２（ｑ，２Ｈ）、３．７７（ｄｄ，１Ｈ）、３．９７（ｄｄ，１Ｈ）、４．７０（ｓ，１Ｈ）、４．９０（ｄ，１Ｈ）、５．０５（ｄ，１Ｈ）、５．１９（ｄ，１Ｈ）、５．６０（ｄｄ，１Ｈ）、５．８６（ｄ，１Ｈ）、６．１８（ｄｄ，１Ｈ）、６．２８（ｄ，１Ｈ）、６．８３（ｄ，１Ｈ）、７．３６（ｍ，７Ｈ）、７．８９（ｄ，１Ｈ）、８．５２（ｓ，１Ｈ）、８．５７（ｓ，１Ｈ）、９．３３（ｓ，１Ｈ）、９．５６（ｔ，１Ｈ）。
ＡＤＰ誘発血小板凝集の阻害：
血小板の単離：ヒトの血液は、告知を受けた健常な成人ボランティアから得る。血液を採取して、六分の一の量の酸／クエン酸塩／デキストロース（ＡＣＤ）緩衝液（８５ｍＭ クエン酸ナトリウム、６５ｍＭ クエン酸、および１１０ｍＭ グルコース）に入れる。採取した血液を３０分間、３７℃の水浴に入れる。その後、血液を２７５ｘ ｇで１６分間、室温で遠心分離し、血小板が豊富な血漿を除去し、２２００ｘ ｇで１３分間、室温で遠心分離する。１０Ｕ／ｍＬのヘパリンおよび５μＭ（最終濃度）のプロスタグランジンＩ2（ＰＧＩ2）を含有する、４０ｍＬのＨＥＰＥＳ緩衝タイロード溶液（１３７ｍＭ ＮａＣｌ、２．７ｍＭ ＫＣｌ、１ｍＭ ＭｇＣｌ2、２ｍＭ ＣａＣｌ2、１２ｍＭ ＮａＨＣＯ3、０．３６ｍＭ ＮａＨ2ＰＯ4、５．５ｍＭ グルコース、５ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．４、０．３５％ ウシ血清アルブミンまたは０．３５％ ヒト血清アルブミン）に、その血小板ペレットを再び懸濁させる。その血小板懸濁液を３７℃の水浴で１０分間インキュベートし、その後、５μＭ（最終濃度）のＰＧＩ2を添加し、その直後に１９００ｘ ｇで８分間、遠心分離する。得られたペレットを、５μＭ（最終濃度の）ＰＧＩ2を含有する４０ｍＬのＨＥＰＥＳ緩衝タイロード溶液に再び懸濁させ、その後、３７℃の水浴で１０分間、インキュベートした。そのペレット懸濁液のうちの小分取量（５００μＬ）をペレット計数のために除去する。遠心分離の前に５μＭ（最終濃度）のＰＧＩ2をその懸濁液に添加し、その後、その懸濁液を１９００ｘ ｇで８分間、遠心分離する。０．０５Ｕ／ｍＬのアピラーゼを含有するＨＥＰＥＳ緩衝タイロード溶液にそのペレットを細胞数５×１０8／ｍＬの密度で再び懸濁させる。
凝集試験：３７℃でルミ−アグリゴメーター（ペンシルバニア州、ヘイバータウンのＣｈｒｏｎｏ−Ｌｏｇ Ｃｏｒｐ．）において攪拌（１０００ｒｐｍ）洗浄ペレットの０．５ｍＬの懸濁液を通る光の透過を測定することにより、ＡＤＰ誘発血小板凝集を判定する。０．５ｍＬのＨｅｐｅｓ緩衝タイロード溶液を使用して、その計器の基線を設定する。凝集測定の前にそのペレット懸濁液に１ｍｇ／ｍＬのフィブリノゲンを補足する。指示濃度のＡＤＰまたは他の作動薬の添加により血小板凝集を開始させ、光の透過を少なくとも８分間、継続的に記録する。ペレット凝集の阻害を検定するとき、ＡＤＰまたは他の作動薬を添加する前に、２分間、指示濃度の阻害剤の存在下で血小板をインキュベートし、その応答を少なくとも８分間記録する。血小板凝集の作動薬および阻害剤の力価は、ＧｒａｐｈＰａｄソフトウェアパッケージ（カリフォルニア州、サンディエゴのＧｒａｐｈＰａｄ Ｃｏｒｐ．）を使用して４パラメーター理論式にデータを当てはめることにより各判定について得られる凝集速度と最大凝集度の両方から計算する。
広範な濃度（通常、１ｎＭから１００μＭ）のＰ２Ｙ12拮抗薬を検定すると、ＩＣ50値も得られる。ＩＣ50値は、所与の濃度のＡＤＰによって惹起される凝集を５０％阻害するために必要な拮抗薬の濃度を表す。
全血におけるＡＤＰ誘発血小板凝集の阻害：
ヒト血液は、告知を受けた健常な成人ボランティアから得る。血液を採取して、抗凝集薬としてヘパリン、クエン酸ナトリウム、ＰＰＡＣＫまたはヒルジンが入っている注射器に入れる。血液を注意深くコニカルチューブに移し、室温で維持する。アッセイは、血液サンプル採取から６０分以内に行う。アグリゴメーター（ペンシルバニア州、ヘイバータウンのＣｈｒｏｎｏ−Ｌｏｇ Ｃｏｒｐ．）のインピーダンスモードを用いて、ＡＤＰ誘発血小板凝集を行う。血液を穏やかに混合し、５００μＬの分取量を測定用キュベットに移し、その後、４５０μＬの温滅菌食塩水を各キュベットに添加し、そのサンプルを１０００ｒｐｍで攪拌する。インピーダンスプローブをそのキュベットに導入し、サンプルをそのアグリゴメーターの中で約３-４分間放置して温める。基底インピーダンスを１分間記録し、その後、５０μＬの適切な濃度のＡＤＰを添加して、ＡＤＰ用量応答曲線を作成する。血小板凝集に対するＰ２Ｙ12受容体拮抗薬の評価のために、上に示したように基底インピーダンスを１分間記録した後、血液サンプルに５０μＬの拮抗薬またはビヒクルを補足し、２分後、５０μＬのＡＤＰ（ＥＣ90；通常は５-１０μｍｏｌ／Ｌ ＡＤＰ）を添加し、そのインピーダンスを８分間まで記録する。ＧｒａｐｈＰａｄソフトウェアパッケージ（カリフォルニア州、サンディエゴのＧｒａｐｈＰａｄ Ｃｏｒｐ．）を使用して４パラメーター理論式にデータを当てはめることにより各サンプルにおいて得られたインピーダンス値から、血小板凝集の作動薬および阻害薬の力価を計算する。
インビボでの血小板凝集に対する効果：
インビボで血小板凝集を阻害するこれらの化合物の能力を評価するために、Ｒ．Ｇ．Ｈｕｍｐｈｒｉｅｓ ｅｔ ａｌ．（Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１１５：１１１０−１１１６，１９９５）の方法に類似した実験計画を実行した。
手術の準備および機器使用：雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットを麻酔する。加熱ランプで体温を３７±５℃に維持する。動物は自然に呼吸しており、気管切開を行って開放気道を確保する。ヘパリン添加食塩水が入っているカニューレを左大腿動脈に導入し、変換機に接続して、血圧および心拍数を記録する。ヘパリン無添加食塩水が入っているカニューレを左総頚動脈および左頚静脈に、それぞれ、動脈血サンプルの回収および化合物の静脈投与のために導入する。
実験計画：化合物またはビヒクルのいずれかを各動物に輸液として投与する。最初の輸注の直前、各輸注終了時、および最終的な輸注の中止後２０分の時点で、エクスビボでの血小板凝集測定のために、血液サンプルを採取する。サンプル採取直後、食塩水で１：１希釈し、３７℃で４分間インキュベートした０．５ｍＬの血液サンプルにおいて、ＡＤＰ誘発血小板凝集をデュプリケートで測定する。この期間の最後の瞬間に、キュベットをルミ−アグリゴメーターに移し、９００ｒｐｍでサンプルを攪拌する。ＡＰＤ（３μＭ）を２０μＬの量で添加し、そのアグリゴメーターのインピーダンスモードを用いて凝集応答を記録する。
麻酔したラットにおける血栓形成の阻害：
インビボでの血栓形成に対するこれらの化合物の効果を評価するために、以下の実験計画を実行する。
ラット（ＣＤ−１；雄；約３５０グラム；ノースカロライナ州、ローリーのＣｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ）をペントバルビタールナトリウム（７０ｍｇ／ｋｇ 腹腔内）で麻酔する。腹部の毛を刈り、２２ゲージ静脈内カテーテルを外側尾静脈に挿入する。正中切開を行い、食塩水に浸したガーゼで腸を覆い、腹部大動脈に近づきやすいように配置する。下大静脈および腹部大動脈を注意深く単離し、腹部大動脈の（分岐部に近位の腎動脈に遠位の）一箇所（約１ｃｍ）を切開する。この箇所における大動脈からのすべての枝を４−０絹糸で結紮する。遷音速流メーター（Ｔｒａｎｓｏｎｉｃ ｆｌｏｗ ｍｅｔｅｒ）に接続された直径２．５ｍｍのフロープローブを動脈に配置し、基線（狭窄前）流量を記録する。２つのチップを動脈の周りに配置して、血管径を約８０％縮小する。第二基線流量測定を行い（狭窄後）、充血応答を検定する。その後、動物を尾静脈カテーテルにより静脈内的に化合物または食塩水のいずれかで治療する。治療の５分後、止血鉗子で血管を外側から繰り返し圧縮することにより、血栓を誘発する。傷害の２分後、血管圧縮を繰り返し、１０分間の流量モニターを開始する。傷害後最初の最低１０分間、動物を継続的にモニターする。（障害後）２０分後、流量測定を繰り返し、動物を安楽死させる。可能な組織評価のために、傷害箇所を含む大動脈の切片を採取し、１０％ホルマリンに入れる。
経口投与後のインビボＰＫ／ＰＤ測定：
経口吸収されるおよびインビボで血小板凝集を阻害するこれらの化合物の能力を評価するために、以下の実験計画を行う。
吸入麻酔を用いて、雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットを麻酔する。ヘパリン添加食塩液が入っているカニューレを、静脈血サンプル回収のために、頚静脈に導入する。用量投与前に４８時間の回復期間を動物に与える。
化合物またはビヒクルのいずれかを各動物に経口ガバージュとして投与する。化合物投与直前、および化合物投与後１５分から２４時間の範囲にわたる１２までの時点で、血液サンプルを採取する。ＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳを用いて、それらの血液サンプル中の化合物および／または代謝物の量を測定する。
麻酔したイヌにおける血栓形成の阻害：
インビボでの動的血栓形成に対する本発明の化合物の効果を評価するために、Ｊ．Ｌ．Ｒｏｍｓｏｎ ｅｔ ａｌ．（Ｔｈｒｏｍｂ．Ｒｅｓ．１７：８４１−８５３，１９８０）の方法に類似した以下の実験計画を実行する。
手術の準備および機器使用：簡単に言うと、研究用に特別に繁殖させた（ｐｕｒｐｏｓｅ−ｂｒｅｄ）イヌを麻酔し、挿管し、室内気を通す。第五肋間腔における左開胸術により心臓を露出し、心臓周囲用離被架（ｐｅｒｉｃａｒｄｉａｌ ｃｒａｄｌｅ）に掛ける。左冠動脈回旋枝（ＬＣＣＡ）の２-３ｃｍセグメントを鈍的剥離により単離する。動脈に近位から遠位へとフロープローブ、刺激電極およびＧｏｌｄｂｌａｔｔクランプを使用する。フロープローブにより、平均および相性ＬＣＣＡ血流速度をモニターする。刺激電極、およびＬＣＣＡへのその配置、および閉塞性冠動脈血栓を誘発する方法論は、以前に説明されている（Ｊ．Ｋ．Ｍｉｃｋｅｌｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ ８１：６１７−６２７，１９９０；Ｒ．Ｊ．Ｓｈｅｂｕｓｋｉ ｅｔ ａｌ．，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ ８２：１６９−１７７，１９９０；Ｊ．Ｆ．Ｔｓｃｈｏｐｐ ｅｔ ａｌ．，Ｃｏｒｏｎ．Ａｒｔｅｒｙ Ｄｉｓ．４：８０９−８１７，１９９３）。
実験計画：対照群には食塩水を静脈内投与し、３つの薬物治療群には化合物を静脈内投与する、４つの治療計画（治療群当たりｎ＝６）のうちの１つにイヌを無作為に割り当てる。外科的介入から安定したら、犬に食塩水または化合物を投与する。約３０分後、陽極電流を１８０分間、ＬＣＣＡに適用する。閉塞性血栓の形成に先立つ周期的流量変化（ＣＦＶ）の数および度数を記録する。これらの周期的現象は、狭窄された内腔において血小板凝集の結果として形成する血小板血栓によって引き起こされる（Ｊ．Ｄ．Ｆｏｌｔｓ ｅｔ ａｌ．，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ ５４：３６５−３７０，１９７６；Ｂｕｓｈ ｅｔ ａｌ．，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ ６９：１１６１−１１７０，１９８４）。最低３０分間のＬＣＣＡにおけるゼロ流量は、抗血栓効果が無いことを示す（Ｌ．Ｇ．Ｆｒｅｄｅｒｉｃｋ ｅｔ ａｌ．，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ ９３：１２９−１３４，１９９６）。
本発明の代表化合物のＩＣ50値
洗浄ヒト血小板を使用し、実施例１４の実験計画に従って、血小板ＩＣ50データを判定した。作動薬は、一般に、１-５μＭの範囲で誘発する（ＡＤＰ）。データをμＭで提示する。これらのデータは、２つ以上の実験の平均値である。
Figure 2008542206
表１のデータは、本発明の化合物の様々なセットが、Ｐ２Ｙ12媒介血小板凝集の拮抗薬としての活性を示すことを例証する。例えば、式Ｉに属する化合物（１、１４、１９、２４、２６および３６）は、リボースの４’および２’／３’（アセタール）位および／またはその塩基の６（尿素）位に異なる部分を有するにも関わらず、Ｐ２Ｙ12拮抗薬活性を示す。もう１つの例において、式ＩＩＩの定義に属する化合物（５８、５８ａ、６２ａ、６２ｂ、６２ｃ、６２ｄ、６２ｅおよび６２ｋ）は、原子数２または３のエーテル結合によるリボース環の４’炭素への芳香族残基（置換基を有するまたは有さないもの）のコンジュゲーションがＰ２Ｙ12拮抗薬につながることを実証している。加えて、好ましい式ＩＶに属する化合物（６５、６９および７０）は、４’位にプロリンアミド残基、２’／３’位にフェニルまたはスチリルアセタール部分および６位にエチル尿素を含有する、ジアステレオマー的に純粋な分子が、式Ｉに属するものとして前に挙げたあまり好ましくない化合物に比べて改善された力価を有することを例証している。さらに、より好ましい式Ｖに属する化合物（１０７、１０８、１０９、１１０、１１２、１１５、１２７、１２８および１３０）は、劇的に良好な力価（０．１未満および化合物１１２については０．０１未満でさえあるＩＣ50データ）を示しており、これは、式ＩＶに属する好ましい化合物について前に挙げた好ましいアセタールおよび尿素に加えて、４’位にベンジルエーテル（Ｍの定義に属する置換基を有するもしくはは有さないもの）または２−ニコチニルメチル部分をそれらが含有する結果としてであると考えられる。データは、ベンジル位にキラルメチル基を有する化合物（１０９ａおよび１０９ｂ）が、血小板Ｐ２Ｙ12受容体に対する拮抗薬として良好な活性を依然として示すことも示している。
表１は、ベンジルエーテル部分の酸素を置換すること、ならびにＸおよび式ＩＩの定義に属するリボース環４’位と末端フェニル環の間の連結基を総原子数３ではなく２に減らすこと（１５８）が、やはり活性分子を招くことも示している。尚、さらに、式ＶＩＩに属する好ましい化合物（１８３、１８９、１９１および２１０）は、Ｐ２Ｙ12拮抗薬活性が、前に説明した好ましいスチリルアセタールおよびエチル尿素部分と共に、単純な非環式非芳香族部分でのリボース４’位の修飾によって得ることができることを示している。尚、さらに、式ＩＸに属する好ましい化合物（２３３）は、式ＩにおけるＡおよびＢの定義に属する４’位の連結基のうちの１つがカルバメート部分であるとき、Ｐ２Ｙ12拮抗薬活性を示すことができる。もう１つの例証として、式Ｘに属する好ましい化合物（２３９）は、式Ｉおよび式ＩＩにおける部分Ｘの定義に属するリボース環の４’位とフェニル環の間の連結基の一部がアミドであるとき、強力な活性を示す。さらにもう１つの例証として、式ＸＩＩの定義に属する化合物（２９８）は、式Ｉおよび式ＩＩにおいてＸにより定義されている部分が、５員複素環であるとき、活性であり得る。考え合わせて、表１は、式ＩＶ-ＸＩＩの定義に属する広範な分子が、Ｐ２Ｙ12媒介血小板凝集の拮抗薬として有用であり得、従って、血小板凝集の阻害が有益であろう疾病における治療薬として潜在的に有用であり得ることを例証している。
本発明ならびに本発明を製造および使用する方法およびプロセスは、関係する当業者が本発明を製造し使用することができるような十分で、明瞭で、簡潔で正確な用語で、今般、説明される。上記が本発明の好ましい実施形態を説明するものであること、および特許請求範囲に記載する本発明の範囲から逸脱することなく本発明を変更できることは、理解されるはずである。本発明と見なされる主題を特に指摘し、明瞭に特許請求するために、以下の特許請求の範囲をもって本明細書を締めくくる。

Claims (38)

  1. 式ＩＩＩ：
    Figure 2008542206
     ［式中、
    Ｄは、ＣＨ2であり；
    ＲaおよびＲbは、各々、独立して、水素、Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルケニル、Ｃ1-8アルキニル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ4-7シクロアルケニル、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、アリール、および飽和または不飽和Ｃ3-6複素環からなる群（この場合、すべての環または鎖が、１つ以上の置換基を任意的に有する）より選択されるか；または
    ＲaとＲbが一緒に、置換を有するまたは有さない、および環炭素原子の代わりにヘテロ原子を有するまたは有さない、３から７員の環を形成し；
    Ｒcは、Ｈ、Ｃ1-8アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、アラルキル、アリールもしくは複素環、またはＲ（ＣＯ）−であり；
    Ｒは、Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルケニル、Ｃ1-8アルキニル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ4-7シクロアルケニル、アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロアリールおよび飽和または不飽和Ｃ3-6複素環からなる群（この場合、すべての環または鎖は、１つ以上の望ましい置換基を任意的に有する）より選択され；
    Ｇは、Ｏ、ＳまたはＮＲdであり；
    ＲdおよびＲd’は、独立して、Ｈ、Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルケニル、Ｃ1-8アルキニル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ4-7シクロアルケニル、Ｃ4-11アルキルシクロアルキル、Ｃ5-11アルキルシクロアルケニル（アルキル部分に１から４個の炭素を有する）、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、アリール、ヘテロアリールおよび飽和もしくは不飽和Ｃ3-6複素環からなる群より選択され；または
    Ｒd基とＲd’基が一緒に、不飽和を有するもしくは有さない、および環炭素単位の代わりにヘテロ原子を有するもしくは有さない、４から７員の環を形成し；または
    ＲdもしくはＲd’とＲcが一緒に、不飽和を有するもしくは有さない、および環炭素単位の代わりにヘテロ原子を有するもしくは有さない、４から７員の環を形成し；
    Ｒeは、Ｏまたは不在であり；
    Ｒfは、Ｈ、ハロゲン、Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルケニル、Ｃ1-8アルキニル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ4-7シクロアルケニル、Ｃ4-11アルキルシクロアルキル、Ｃ5-11アルキルシクロアルケニル（アルキル部分に１から４個の炭素を有する）、アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロアリール、飽和または不飽和Ｃ3-6複素環、−ＯＨ、Ｃ1-6アルコキシ、アリールオキシ、−ＳＨ、Ｃ1-6チオアルキル、チオアリール、−［（ＣＯ）Ｒ］、−［（ＣＯ）ＮＲＲ］、アミノ、−Ｎ−置換アミノまたはＮ，Ｎ−二置換アミノであり；この場合、
    Ｒfの前記Ｎ−置換アミノ基またはＮ，Ｎ−二置換アミノ基上の前記各置換基は、独立して、Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルケニル、Ｃ1-8アルキニル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ4-7シクロアルケニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3-6複素環、−［（ＣＯ）ＯＲ］および−［（ＣＯ）ＮＲＲ］からなる群より選択され；または
    Ｒfが、−ＮＲＲ、−［ＮＨ（ＣＯ）ＮＲＲ］、−［Ｎ（Ｃ1-8アルキル）（ＣＯ）ＮＲＲ］、−［Ｎ（アリール）（ＣＯ）ＮＲＲ］もしくは［Ｎ（アラルキル）（ＣＯ）ＮＲＲ］であるとき、Ｒf中の前記−ＮＲＲ単位のＲ基が任意的に一緒に、環炭素単位の代わりにヘテロ原子を有するまたは有さない３から７員の環を形成し；
    Ｊは、ＮまたはＣであり、但し、
    ＪがＮのときには、Ｒgが不在であり；
    ＪがＣのときには、
    Ｒgが、−Ｈ、ハロゲン、Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルケニル、Ｃ1-8アルキニル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ4-7シクロアルケニル、アラルキル、アリール、−ＯＨ、Ｃ1-6アルコキシ、アリールオキシ、−ＳＨ、Ｃ1-6チオアルキル、チオアリール、−［（ＣＯ）ＯＲ］、−［（ＣＯ）ＮＲＲ］および−ＮＲＲからなる群より選択され；または
    Ｒgが、−［（ＣＯ）ＮＲＲ］もしくは−ＮＲＲであるとき、Ｒg中の前記−ＮＲＲ単位のＲ基が任意的に一緒に、環炭素単位の代わりにヘテロ原子を有するまたは有さない３から７員の環を形成し；
    Ｒhは、Ｈ、カルボン酸塩を形成するカチオン、アルキル、アリールまたはアラルキルであり；
    Ａ1は、ＣＨ2、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ2、ＮＨまたは置換Ｎであり；
    Ｘ1は、ＮおよびＣ−Ｍからなる群より選択され；ならびに
    Ｍは、ハロゲン、−ＣＦ3、Ｃ1-8アルキル、シアノ、Ｃ1-8アルケニル、Ｃ1-8アルキニル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルケニル、アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロアリール、飽和または不飽和Ｃ2-6複素環、−ＯＨ、飽和または不飽和Ｃ1-6アルコキシ、アラルコキシ、アリールオキシ、−ＳＨ、Ｃ1-6チオアルキル、チオアリール、−［（ＣＯ）ＯＲ’］、−［（ＣＯ）ＮＲ’Ｒ’’］、アミノ、−Ｎ−置換アミノ、Ｎ，Ｎ−二置換アミノからなる群より独立して選択され；
    Ｒ’およびＲ’’は、Ｈ、カルボン酸塩を形成するカチオン、Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルケニル、Ｃ1-8アルキニル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ4-7シクロアルケニル、アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロアリールまたはＣ3-6複素環からなる群より独立して選択され；
    ｙは０〜４であり；そして
    ｍは０〜３である］
    の化合物、またはその互変異性体、塩、溶媒和物、水和物。
  2. 式Ｖ：
    Figure 2008542206
     ［式中、
    Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｄ、Ｇ、Ｒd、Ｒd’、Ｒe、Ｒf、Ｒg、Ｒh、Ｊ、Ｘ1、Ｍ、ｙは、請求項１において定義したとおりであり；
    ＲiおよびＲjは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃ1-3アルキルであるか、結合によって連結されたＣＨ2であり；
    Ａ2は、Ｃ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ2またはＮである（この場合、Ｃは、Ｈ、Ｆ、二重結合されたＯ、ＯＨまたはアルキルを有し、およびＮは、Ｈ、アルキルまたはアシルを有する）か；または
    Ａ2は、不在である］
    の化合物、またはその互変異性体、塩、溶媒和物、水和物。
  3. 式ＶＩＩ：
    Figure 2008542206
     ［式中、
    Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｄ、Ｇ、Ｒd、Ｒd’、Ｒe、Ｒf、Ｊ、ＲgおよびＲhは、請求項１において定義したとおりであり；
    ｑ1およびｑ2は、独立して、０、１または２であり；
    Ａ2は、Ｃ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ2またはＮである（この場合、Ｃは、Ｈ、Ｆ、二重結合されたＯ、ＯＨまたはアルキルを有し、およびＮは、Ｈ、アルキルまたはアシルを有する）か；または
    Ａ2は、不在である；但し、
    ｑ1またはｑ2が０であるときには、Ａ2は、Ｃまたは不在であることを条件とする］
    の化合物、またはその互変異性体、塩、溶媒和物、水和物。
  4. 式ＸＩＩ：
    Figure 2008542206
     ［式中、
    Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｇ、Ｄ、Ｒd、Ｒd’、Ｒe、Ｒf、Ｊ、Ｍ、ｙ、ＲgおよびＲhは、請求項１において定義したとおりであり；
    Ｘ1、Ｘ2、Ｘ4、Ｘ5およびＸ6は、飽和シクロペンチル環、飽和シクロプロピル環または不飽和チオフェン環を形成し；
    ｑ1およびｑ2は、独立して、０、１または２であり；
    Ａ2は、Ｃ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ2またはＮである（この場合、Ｃは、Ｈ、Ｆ、二重結合されたＯ、ＯＨまたはアルキルを有し、およびＮは、Ｈ、アルキルまたはアシルを有する）か；または
    Ａ2は、不在であり；ｑ1＝ｑ2＝０であり、Ａ2が不在であるとき、Ｘ1／Ｘ2／Ｘ4／Ｘ5／Ｘ6によって記載される環は、そのリボースの４’位に直接結合している］
    の化合物、またはその互変異性体、塩、溶媒和物、水和物。
  5. 式ＩＩＩ：
    Figure 2008542206
     （式中、
    Ｄは、ＯまたはＣＨ2であり；
    Ｇ＝Ａ1＝Ｏ；
    Ｒa＝Ｒc＝Ｒd＝Ｒf＝Ｒg＝Ｒh＝Ｈ；
    Ｒd’＝Ｃ1-4アルキルまたはＣ3-6シクロアルキル；
    Ｒeは、不在であり；
    Ｊ＝Ｃ；
    Ｘ1＝ＣまたはＮ；
    Ｒb＝トランス−フェニル、シス−フェニル、シス−ベンジルまたはトランス−スチリル；
    Ｍ＝ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ＣＦ3、シアノ、カルボキシまたはアミノ；
    ｙ＝０〜２；および
    ｍ＝１または２）
    の化合物、またはその互変異性体、塩、溶媒和物、水和物。
  6. 化合物５１〜６４からなる群より選択される、請求項５に記載の化合物。
  7. 式ＩＶ：
    Figure 2008542206
     （式中、
    Ｄは、ＣＨ2またはＯであり；
    ｑ1は、１または２であり；
    ｑ2は、０または１であり；
    Ｇ＝Ｏ；
    Ｒa＝Ｒc＝Ｒd＝Ｒf＝Ｒg＝Ｈ；
    Ｒeは、不在であり；
    Ｊ＝Ｃ；
    Ｒh＝Ｈまたはエチル；
    Ｒd’＝Ｃ1-4アルキルまたはＣ3-6シクロアルキル；
    Ｒb＝トランス−フェニル、シス−フェニル、シス−ベンジルまたはトランス−スチリル；
    ｙ＝０〜２；および
    Ｍ＝Ｃ1-4アルキル）
    の化合物、またはその互変異性体、塩、溶媒和物、水和物。
  8. 化合物６５〜１０６からなる群より選択される、請求項７に記載の化合物。
  9. 式Ｖ：
    Figure 2008542206
     （式中、
    Ｇ＝Ｏ；
    Ｄ＝ＣＨ2またはＯ；
    Ｒa＝Ｒc＝Ｒd＝Ｒf＝Ｒg＝Ｈ；
    Ｒi＝Ｒj＝Ｈ、ＣＨ3、Ｆまたはシクロプロピル；
    Ｒeは、不在であり；
    Ｒh＝Ｈまたはエチル；
    Ｒd’＝Ｃ1-4アルキルまたはＣ3-6シクロアルキル；
    Ａ2は、ＣＨ2、ＣＨ（ＯＨ）、ＣＦ2、Ｃ（Ｏ）、Ｏ、ＮＨ、Ｎ−メチル、Ｎ−アセチルまたは不在であり；
    Ｊ＝Ｃ；
    Ｘ1＝ＣまたはＮ；
    Ｒb＝トランス−フェニル、シス−フェニル、シス−ベンジルまたはトランス−スチリル；および
    Ｍ＝ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ＣＦ3、シアノまたはアミノ；
    ｙ＝０〜２）
    の化合物、またはその互変異性体、塩、溶媒和物、水和物。
  10. Ａ2が、Ｏであり、およびＲi＝Ｒj＝ＣＨ3、Ｆまたはシクロプロピルである、請求項９に記載の化合物。
  11. Ａ2が、ＣＨ（ＯＨ）、ＣＦ2、Ｃ（Ｏ）であり、およびＲi＝Ｒj＝Ｈである、請求項９に記載の化合物。
  12. 化合物１０７〜１６２からなる群より選択される、請求項９に記載の化合物。
  13. 式ＶＩ：
    Figure 2008542206
     （式中、
    Ｇ＝Ｏ；
    Ｄ＝ＣＨ2またはＯ；
    Ｒa＝Ｒc＝Ｒd＝Ｒe＝Ｒf＝Ｒg＝Ｒh＝Ｒj＝Ｈ；
    Ｒd’＝Ｃ1-4アルキルまたはＣ3-6シクロアルキル；
    Ｊ＝Ｃ；
    Ａ3＝ＣＨ2または不在；
    Ｘ1＝ＣまたはＮ；
    Ｒb＝トランス−フェニル、シス−フェニル、シス−ベンジルまたはトランス−スチリル；および
    Ｍ＝ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ＣＦ3、シアノまたはアミノ；
    ｙ＝０〜２）
    の化合物、またはその互変異性体、塩、溶媒和物、水和物。
  14. 化合物１６３〜１８０からなる群より選択される、請求項１３に記載の化合物。
  15. 式ＶＩＩ：
    Figure 2008542206
     （式中、
    Ｇ＝Ｏ；
    Ｄ＝ＣＨ2またはＯ；
    Ｒa＝Ｒc＝Ｒd＝Ｒf＝Ｒg＝Ｈ；
    Ｒeは、不在であり；
    Ｒh＝Ｈまたはエチル；
    Ｒd’＝Ｃ1-4アルキルまたはＣ3-6シクロアルキル；
    Ｊ＝Ｃ；
    Ａ2＝ＣＨ2、Ｏ、ＮＨ、Ｎ−メチル、Ｎ−アセチルまたは不在；
    ｑ1およびｑ2＝０または１；および
    Ｒb＝トランス−フェニル、シス−フェニル、シス−ベンジルまたはトランス−スチリル）
    の化合物、またはその互変異性体、塩、溶媒和物、水和物。
  16. 化合物１８１〜２１０からなる群より選択される、請求項１５に記載の化合物。
  17. 式ＶＩＩＩ：
    Figure 2008542206
     （式中、
    Ｇ＝Ｏ；
    Ｄ＝ＣＨ2またはＯ；
    Ｒa＝Ｒc＝Ｒd＝Ｒf＝Ｒg＝Ｈ；
    Ｒeは、不在であり；
    Ｒh＝Ｈまたはエチル；
    Ｒiは、Ｈまたはメチルであり；
    Ｒd’＝Ｃ1-4アルキルまたはＣ3-6シクロアルキル；
    Ｊ＝Ｃ；
    ｑ3＝１または２；および
    Ｒb＝トランス−フェニル、シス−フェニル、シス−ベンジルまたはトランス−スチリル）
    の化合物、またはその互変異性体、塩、溶媒和物、水和物。
  18. 化合物２１１〜２２１からなる群より選択される、請求項１７に記載の化合物。
  19. 式ＩＸ：
    Figure 2008542206
     （式中、
    Ｇ＝Ｇ’＝Ｏ；
    Ｄ＝ＣＨ2またはＯ；
    Ａ4およびＡ6は、独立して、Ｃ、ＮまたはＯであり；
    Ｒa＝Ｒc＝Ｒd＝Ｒe＝Ｒf＝Ｒg＝Ｒh＝Ｈ；
    Ｒd’＝Ｃ1-4アルキルまたはＣ3-6シクロアルキル；
    Ｊ＝Ｃ；
    ｑ1＝１；および
    Ｒb＝トランス−フェニル、シス−フェニル、シス−ベンジルまたはトランス−スチリル）
    の化合物、またはその互変異性体、塩、溶媒和物、水和物。
  20. 化合物２２２〜２３３からなる群より選択される、請求項１９に記載の化合物。
  21. 式Ｘ：
    Figure 2008542206
     （式中、
    Ｇ＝Ｇ’＝Ｏ；
    Ｄ＝ＣＨ2またはＯ；
    Ｒa＝Ｒc＝Ｒd＝Ｒf＝Ｒg＝Ｒh＝Ｈ；
    Ｒeは、不在であり；
    Ｒi＝Ｈまたはメチル；
    Ｒd’＝Ｃ1-4アルキルまたはＣ3-6シクロアルキル；
    Ｊ＝Ｃ；
    Ａ6＝ＣＨ2、Ｏ、ＮＨまたは不在；
    Ｘ1＝ＣまたはＮ；
    Ｒb＝トランス−フェニル、シス−フェニル、シス−ベンジルまたはトランス−スチリル；および
    Ｍ＝ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ＣＦ3、シアノまたはアミノ；
    ｙ＝０〜２）
    の化合物、またはその互変異性体、塩、溶媒和物、水和物。
  22. 化合物２３４〜２５７からなる群より選択される、請求項２１に記載の化合物。
  23. 式ＸＩ：
    Figure 2008542206
     （式中、
    Ｇ＝Ｇ’＝Ｏ；
    Ｄ＝ＣＨ2またはＯ；
    Ｒa＝Ｒc＝Ｒd＝Ｒf＝Ｒg＝Ｒh＝Ｈ；
    Ｒeは、不在であり；
    Ｒi＝Ｈまたはメチル；
    Ｒd’＝Ｃ1-4アルキルまたはＣ3-6シクロアルキル；
    Ｊ＝Ｃ；
    Ｘ1＝ＣまたはＮ；
    Ｒb＝トランス−フェニル、シス−フェニル、シス−ベンジルまたはトランス−スチリル；および
    Ｍ＝ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ＣＦ3、シアノまたはアミノ；
    ｙ＝０〜２）
    の化合物、またはその互変異性体、塩、溶媒和物、水和物。
  24. 化合物２５８〜２６９からなる群より選択される、請求項２３に記載の化合物。
  25. 式ＸＩＩ：
    Figure 2008542206
     （式中、
    Ｘ1、Ｘ2、Ｘ4、Ｘ5およびＸ6は、独立して、Ｎ、Ｃ、Ｓ、Ｏからなる群より選択されるか、不在であり；ならびに不飽和を有するまたは有さない、原子数３から５の環を形成し；
    Ｇ＝Ｏ；
    Ｄ＝ＣＨ2またはＯ；
    Ｒa＝Ｒc＝Ｒd＝Ｒf＝Ｒg＝Ｒh＝Ｈ；
    Ｒeは、不在であり；
    Ｊ＝Ｃ；
    ｑ1およびｑ2＝０または１；
    Ａ2＝ＣＨ2、Ｏ、ＮＨまたは不在；
    Ｒd’＝Ｃ1-4アルキルまたはＣ3-6シクロアルキル；
    Ｒb＝トランス−フェニル、シス−フェニル、シス−ベンジルまたはトランス−スチリル；および
    Ｙ＝０）
    の化合物、またはその互変異性体、塩、溶媒和物、水和物。
  26. 化合物２７０〜３２６からなる群より選択される、請求項２５に記載の化合物。
  27. 化合物１、１４、１９、２４、２６、３６、５８、５８ａ、６２ａ、６２ｂ、６２ｃ、６２ｄ、６２ｅ、６２ｋ、６５、６９、７０、１０７、１０８、１０９、１０９ａ、１０９ｂ、１１０、１１２、１１５、１２７、１２８、１３０、１５８、１８１ａ、１８１ｂ、１８１ｃ、１８３、１８９、１９１、２１０、２３３、２３９および２９８からなる群より選択される化合物またはその互変異性体、塩、溶媒和物、水和物。
  28. 治療有効量の請求項１〜２７のいずれか一項に記載の化合物またはその互変異性体、塩、溶媒和物、水和物を被験者に投与することを含み、前記量が、血小板凝集を阻害するために有効である、血小板凝集に関連した疾病または状態の予防または治療方法。
  29. 前記化合物が、ＡＤＰ誘発血小板凝集を可逆的に阻害する、請求項２８に記載の方法。
  30. 前記化合物が、抗血小板薬および／または抗凝集薬と併用で投与される、請求項２８に記載の方法。
  31. 前記血小板凝集に関連した疾病または状態が、血栓症を特徴とする疾患もしくは処置、アテローム硬化性疾患の一次動脈血栓性合併症、アテローム硬化性疾患の介入の血栓性合併症、外科的もしくは機械的損傷の血栓性合併症、機械的に誘発された血小板活性化、シャント閉塞、血管の損傷および炎症に続発する血栓症、広汎性血栓性／血小板消費要素を伴う適応症、静脈血栓症、冠動脈血栓症、アテローム硬化症および動脈硬化症の病理学的影響、慢性もしくは急性の高凝集性状態、線溶療法後の動脈もしくは静脈の再閉塞、体外循環に関連した血小板粘着、血栓溶解療法に関連した血栓性合併症、冠動脈もしくは他の血管形成術に関連した血栓性合併症、または冠動脈バイパス処置に関連した血栓性合併症である、請求項２８に記載の方法。
  32. 前記血栓を特徴とする疾患または処置が、不安定狭心症、冠動脈形成術または心筋梗塞であり；前記アテローム硬化性疾患の一次動脈血栓性合併症が、血栓性脳卒中、末梢血管疾患、または血栓を伴わない心筋梗塞であり；前記アテローム硬化性疾患の介入の血栓性合併症が、血管形成術、動脈内膜剥離術、ステント留置、冠動脈または他の血管の移植手術であり；前記外科的または機械的損傷の血栓性合併症が、外科的もしくは偶発的外傷後の組織サルベージ、皮弁を含む再建手術、または縮小手術に関連したものであり；前記機械的に誘発された血小板活性化が、心肺バイパスに起因するものであり；前記シャント閉塞が、腎透析および血漿瀉血であり；前記血管の損傷および炎症に続発する血栓症が、脈管炎、動脈炎、糸球体腎炎または臓器移植片拒絶反応であり；前記広汎性血栓性／血小板消費要素を伴う適応症が、汎発性血管内凝固、血栓性血小板減少性紫斑病、溶血尿毒症症候群、ヘパリン誘導性血小板減少症または子癇前症／子癇であり；前記静脈血栓症が、深在静脈血栓症、静脈閉塞性疾患、血液学的状態または偏頭痛であり；ならびに前記冠動脈血栓症が、不安定狭心症、冠動脈形成術または急性心筋梗塞に関連したものである、請求項３１に記載の方法。
  33. 前記アテローム硬化症および動脈硬化症の病理学的影響が、動脈硬化症、急性心筋梗塞、慢性安定狭心症、不安定狭心症、一過性脳虚血発作、脳卒中、末梢血管疾患、動脈血栓症、子癇前症、塞栓症、血管形成術、頚動脈内膜剥離術または血管移植片吻合後の再狭窄または急性閉塞であり；前記慢性または急性の高凝集性状態が、ＤＩＣ、敗血症、手術もしくは感染ショック、術後の外傷、分娩後の外傷、心肺バイパス手術、不適合輸血、常位胎盤早期剥離、血栓性血小板減少性紫斑病、蛇毒または免疫疾患によって引き起こされる、請求項３１に記載の方法。
  34. 前記血小板凝集および／または血小板活性化に関連した疾病または状態が、人工デバイスと血液の接触によって生じる、請求項２８に記載の方法。
  35. 前記人工デバイスが、血液透析装置、パラコーポレアル（ｐａｒａｃｏｒｐｏｒｅａｌ）人工肺および体外膜型酸素付加装置、内植型人工心臓、血液の特定成分を除去または単離し、残りの血液成分をドナーに戻すために使用されるアフェレーレシス装置である、請求項３４に記載の方法。
  36. 前記投与が、被験者への前記化合物の全身投与である、請求項２８に記載の方法。
  37. 前記全身投与が、経口投与である、請求項３６に記載の方法。
  38. 請求項１-２７のいずれか一項に記載の化合物またはその互変異性体、塩、溶媒和物、水和物を血液または血液製剤に投与する段階を含み、前記の量が、血小板凝集を阻害するために有効である、血液または血液製剤中の血小板の凝集をインビトロで阻害するための方法。
JP2008510319A 2005-05-05 2006-05-05 血小板凝集を阻害するための非ヌクレオチド組成物および方法 Withdrawn JP2008542206A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US11/124,619 US7335648B2 (en) 2003-10-21 2005-05-05 Non-nucleotide composition and method for inhibiting platelet aggregation
PCT/US2006/017781 WO2006119507A2 (en) 2005-05-05 2006-05-05 Non-nucleotide composition and method for inhibiting platelet aggregation

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2008542206A true JP2008542206A (ja) 2008-11-27
JP2008542206A5 JP2008542206A5 (ja) 2009-06-25

Family

ID=37308750

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2008510319A Withdrawn JP2008542206A (ja) 2005-05-05 2006-05-05 血小板凝集を阻害するための非ヌクレオチド組成物および方法

Country Status (5)

Country Link
US (3) US7335648B2 (ja)
EP (1) EP1883637A2 (ja)
JP (1) JP2008542206A (ja)
AU (1) AU2006243652A1 (ja)
WO (1) WO2006119507A2 (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2012194087A (ja) * 2011-03-17 2012-10-11 Sony Corp 血液凝固系解析方法および血液凝固系解析装置

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7335648B2 (en) * 2003-10-21 2008-02-26 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Non-nucleotide composition and method for inhibiting platelet aggregation
US7368438B2 (en) * 2003-10-21 2008-05-06 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Non-nucleotide compositions and method for inhibiting platelet aggregation
US7504497B2 (en) * 2003-10-21 2009-03-17 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Orally bioavailable compounds and methods for inhibiting platelet aggregation
US7749980B2 (en) * 2003-10-21 2010-07-06 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Non-nucleotide compositions and method for treating pain
BRPI0606437A (pt) * 2005-01-06 2008-03-11 Astrazeneca Ab composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, composição farmacêutica, uso de um composto, e, método de tratamento de um distúrbio de agregação de plaqueta
WO2006105529A1 (en) * 2005-03-30 2006-10-05 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Process for the preparation of 4,6-disubstituted-tetrahydro-furo, thieno, pyrrolo and cyclopenta-[3,4][1,3]dioxoles
US20080312208A1 (en) * 2005-07-13 2008-12-18 Astrazeneca Ab Pyridine Analogues
US20070249556A1 (en) * 2006-04-21 2007-10-25 Brubaker Kurt E Method of treating inflammation
TW200815426A (en) * 2006-06-28 2008-04-01 Astrazeneca Ab New pyridine analogues II 333
AU2007270082A1 (en) * 2006-07-04 2008-01-10 Astrazeneca Ab New pyridine analogues
TW200811133A (en) * 2006-07-04 2008-03-01 Astrazeneca Ab New pyridine analogues III 334
AU2007270083A1 (en) * 2006-07-04 2008-01-10 Astrazeneca Ab New pyridine analogues
KR20090031605A (ko) * 2006-07-04 2009-03-26 아스트라제네카 아베 신규한 피리딘 유사체
BRPI0806529A2 (pt) * 2007-01-12 2014-04-22 Astrazeneca Ab Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, composição farmacêutica, uso de um composto, e, método de tratamento de um distúrbio de agregação de plaqueta
AR064867A1 (es) * 2007-01-12 2009-04-29 Astrazeneca Ab Analogos de piridina viii 518
UY30867A1 (es) * 2007-01-12 2008-09-02 Astrazeneca Ab Nuevos analogos de piridina vii 543
CA2689310A1 (en) * 2007-05-30 2008-12-11 Brigham Young University Protein kinase-binding nucleosides and associated methods
AR064865A1 (es) * 2007-07-13 2009-04-29 Astrazeneca Ab Derivados de piridina antagonistas de p2y12
WO2009140092A1 (en) 2008-05-13 2009-11-19 The Medicines Company Maintenance of platelet inhibition during antiplatelet therapy
US20120141468A1 (en) 2008-05-13 2012-06-07 Lisa Ruderman Chen Maintenance of platelet inhibition during antiplatelet therapy
US20130303477A1 (en) 2008-05-13 2013-11-14 The Medicines Company Maintenance of Platelet Inhibition During Antiplatelet Therapy
US8759316B2 (en) 2008-05-13 2014-06-24 The Medicines Company Maintenance of platelet inhibition during antiplatelet therapy
US9427448B2 (en) 2009-11-11 2016-08-30 The Medicines Company Methods of treating, reducing the incidence of, and/or preventing ischemic events
AU2009335800A1 (en) * 2008-12-18 2011-08-04 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Method for treating inflammatory conditions
EP2408306A4 (en) * 2009-03-20 2012-11-07 Alios Biopharma Inc SUBSTITUTED NUCLEOSIDE AND NUCLEOTIDE ANALOGUES
EA028885B1 (ru) 2009-11-11 2018-01-31 Чиези Фармачеутичи С.П.А. Способы лечения или предотвращения тромбоза стента и инфаркта миокарда (варианты)
US10376532B2 (en) 2009-11-11 2019-08-13 Chiesi Farmaceutici, S.P.A. Methods of treating, reducing the incidence of, and/or preventing ischemic events
SG188497A1 (en) 2010-09-22 2013-05-31 Alios Biopharma Inc Substituted nucleotide analogs
US9539246B2 (en) 2011-08-30 2017-01-10 University Of Utah Research Foundation Methods and compositions for treating nephrogenic diabetes insipidus
CA2860234A1 (en) 2011-12-22 2013-06-27 Alios Biopharma, Inc. Substituted phosphorothioate nucleotide analogs
US8916538B2 (en) 2012-03-21 2014-12-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of a thiophosphoramidate nucleotide prodrug
WO2013142157A1 (en) 2012-03-22 2013-09-26 Alios Biopharma, Inc. Pharmaceutical combinations comprising a thionucleotide analog
CA3060345A1 (en) 2017-06-23 2018-12-27 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Method of preventing of systemic-to-pulmonary-artery shunt thrombosis

Family Cites Families (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3321462A (en) * 1963-07-15 1967-05-23 Syntex Corp Process for the preparation of nucleoside polyphosphates
AU8379182A (en) 1981-06-04 1982-12-09 Procter & Gamble Company, The Composition of salicylates and purine derivatives
US4794174A (en) * 1987-02-10 1988-12-27 Southern Research Institute 5'deoxy-5'-substituted adenosines
US5049550A (en) * 1987-11-05 1991-09-17 Worcester Foundation For Experimental Biology Diadenosine 5', 5'"-p1, p4,-tetraphosphate analogs as antithrombotic agents
US5292725A (en) * 1988-08-25 1994-03-08 Prendergast Patrick T Administering particular compounds against various parasites, mycoplasmas, other indications and other infections
NZ239846A (en) * 1990-09-27 1994-11-25 Merck & Co Inc Sulphonamide derivatives and pharmaceutical compositions thereof
GB9122308D0 (en) * 1991-10-21 1991-12-04 British Bio Technology Compounds
US6037317A (en) * 1994-02-03 2000-03-14 The Procter & Gamble Company Aqueous cleaning compositions containing a 2-alkyl alkanol, H2 . O.sub2, an anionic and a low HLB nonionic
EP0796098A4 (en) * 1994-12-22 1998-04-29 Smithkline Beecham Corp FIBRINOGEN RECEPTOR ANTAGONISTS
BR9609467A (pt) * 1995-07-11 1999-03-02 Astra Pharma Prod Composto uso de um composto composição farmacéutica e processos para preparação de um composto e tratamento de distúrbios de agregação planquetária
US5681823A (en) * 1996-05-02 1997-10-28 Prp Inc. P1, P4 -dithio-P2 -P3 -monochloromethylene 5', 5'"-diadenosine P1, P4 -tetraphosphate as antithrombotic agent
US6297232B1 (en) 1996-12-20 2001-10-02 Astrazeneca Ab Triazolo[4,5-D]pyrimidinyl derivatives and their use as medicaments
TW530058B (en) 1997-07-22 2003-05-01 Astra Pharma Prod Triazolo [4,5-d]pyrimidine compounos and their use and process for preparation
SE9702774D0 (sv) 1997-07-22 1997-07-22 Astra Pharma Prod Novel compounds
SE9702772D0 (sv) 1997-07-22 1997-07-22 Astra Pharma Prod Novel compounds
JP2003517423A (ja) 1997-07-29 2003-05-27 メドコ リサーチ、インコーポレイテッド アデノシンレセプターモジュレーターとしてのｎ６−置換アデノシン−５′−ウロナミド
US6048865A (en) * 1997-07-29 2000-04-11 Medco Research, Inc. N6 -substituted-adenosine-5'-uronamides as adenosine receptor modulator
KR20010078696A (ko) * 1998-02-17 2001-08-21 다비드 에 질레스 신규한 트리아졸로[4,5-ｄ]피리미딘 화합물
SE9802574D0 (sv) 1998-07-17 1998-07-17 Astra Pharma Prod Novel compounds
SE9804175D0 (sv) 1998-12-02 1998-12-02 Astra Pharma Prod New assay
SE9903290D0 (sv) * 1999-09-15 1999-09-15 Astra Pharma Prod Novel compounds
SE9904128D0 (sv) 1999-11-15 1999-11-15 Astra Pharma Prod Novel compounds
US6605597B1 (en) 1999-12-03 2003-08-12 Cv Therapeutics, Inc. Partial or full A1agonists-N-6 heterocyclic 5′-thio substituted adenosine derivatives
TWI227240B (en) 2000-06-06 2005-02-01 Pfizer 2-aminocarbonyl-9H-purine derivatives
US7018985B1 (en) * 2000-08-21 2006-03-28 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Composition and method for inhibiting platelet aggregation
SE0101932D0 (sv) 2001-05-31 2001-05-31 Astrazeneca Ab Pharmaceutical combinations
EP1348466A3 (en) 2002-02-01 2003-10-29 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Method for treating pain with adenosine-tetraphosphates
BR0317222A (pt) * 2002-12-11 2005-11-01 Schering Aktiengellschaft Compostos de 2-aminocarbonil-quinolina como antagonistas dos receptores de difosfato de adenisina de plaquetas
EP1668020A2 (en) * 2003-09-18 2006-06-14 King Pharmaceuticals Research and Development Inc. Novel adenosine a sb 3 /sb receptor agonists
US7335648B2 (en) * 2003-10-21 2008-02-26 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Non-nucleotide composition and method for inhibiting platelet aggregation
US7504497B2 (en) 2003-10-21 2009-03-17 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Orally bioavailable compounds and methods for inhibiting platelet aggregation
US7749980B2 (en) * 2003-10-21 2010-07-06 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Non-nucleotide compositions and method for treating pain
US7749981B2 (en) 2003-10-21 2010-07-06 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Drug-eluting stents coated with non-nucleotide P2Y12 receptor antagonist compound
US7368438B2 (en) 2003-10-21 2008-05-06 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Non-nucleotide compositions and method for inhibiting platelet aggregation
US20060010625A1 (en) 2004-07-14 2006-01-19 Zuko, Llc Cleansing system with disposable pads
WO2007056217A2 (en) 2005-11-04 2007-05-18 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Drug-eluting stents coated with non-nucleotide p2y12 receptor antagonist compound

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2012194087A (ja) * 2011-03-17 2012-10-11 Sony Corp 血液凝固系解析方法および血液凝固系解析装置
US8999243B2 (en) 2011-03-17 2015-04-07 Sony Corporation Blood coagulation system analyzing method and blood coagulation system analyzing device

Also Published As

Publication number Publication date
US7335648B2 (en) 2008-02-26
WO2006119507A2 (en) 2006-11-09
US7592445B2 (en) 2009-09-22
EP1883637A2 (en) 2008-02-06
US20100197913A1 (en) 2010-08-05
US20080103304A1 (en) 2008-05-01
WO2006119507A3 (en) 2011-06-03
US7943760B2 (en) 2011-05-17
US20050267134A1 (en) 2005-12-01
AU2006243652A1 (en) 2006-11-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2008542206A (ja) 血小板凝集を阻害するための非ヌクレオチド組成物および方法
US7749981B2 (en) Drug-eluting stents coated with non-nucleotide P2Y12 receptor antagonist compound
US7504497B2 (en) Orally bioavailable compounds and methods for inhibiting platelet aggregation
US7618949B2 (en) Drug-eluting stents coated with P2Y12 receptor antagonist compound
AU2009222625A1 (en) Tetrahydro-furo[3,4-d]dioxole compounds and compositions and method for inhibiting platelet aggregation
US7018985B1 (en) Composition and method for inhibiting platelet aggregation
JP2007531737A (ja) 血小板の凝集を抑制する組成物と方法
JP2007509180A (ja) 疼痛を治療するための、非ヌクレオチド組成物および方法
WO2007056217A2 (en) Drug-eluting stents coated with non-nucleotide p2y12 receptor antagonist compound
US7932376B2 (en) Pyrimidine-based non-nucleotide composition and method for inhibiting platelet aggregation
JP2009520510A (ja) 非ヌクレオチドｐ２ｙ１２受容体アンタゴニスト化合物でコーティングした薬剤溶出ステント
WO2007140333A2 (en) Mononucleoside phosphonate compounds

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20090501

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20090501

A761 Written withdrawal of application

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A761

Effective date: 20100812