KR20010078696A - 신규한 트리아졸로[4,5-ｄ]피리미딘 화합물 - Google Patents

신규한 트리아졸로[4,5-ｄ]피리미딘 화합물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식(I)의 신규한 트리아졸로[4,5-d]피리미딘 화합물, 이의 약제로서의 용도, 이것을 함유하는 약학 조성물 및 이것을 제조하는 방법에 관한 것이다.
화학식 I

Description

신규한 트리아졸로[4,5-ｄ]피리미딘 화합물{NOVEL TRIAZOLO[4,5-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS}
혈소판 유착 및 응집은 동맥 혈전증에서 발병을 개시한다. 내피 하의 표면에 대한 혈소판 유착 과정이 손상된 혈관 벽의 회복에 중요한 역할을 할 수 있지만, 이들 개시하는 혈소판 응집은 생체 혈관 베드의 급성 혈전증의 폐색을 촉발시킬 수 있어서, 심근 경색, 불안정한 협심증 등의 높은 이환율을 가진 발병을 유발한다. 또한, 그러한 증상들을 예방 또는 경감시키는 데 사용되는 혈전 용해 및 혈관 성형술과 같은 개입(intervention)의 성공도 혈소판에 의한 폐색 또는 재폐색에 의해 손상된다.
다수의 집중 경로는 혈소판 응집을 유발한다. 어떠한 초기 자극이라도, 최종적인 통상의 발병은 피브리노오겐을 막 결합 부위, 글리코프로테인 IIb/IIIa(GPIIb/IIIa)에 결합시킴으로써 얻어지는 혈소판의 가교 결합이다. GIIb/IIIa에 대한 항체 또는 길항 물질의 높은 항혈소판 효능은 그러한 최종적인 통상의 발병에 대한 간섭 작용에 의해 설명된다. 그러나, 또한 이러한 효능은 그러한 부류의 약물에 의해 관찰되는 출혈 문제를 설명할 수도 있다. 트롬빈은 다른 경로와 무관하게 대량으로 혈소판 응집을 발생시킬 수 있지만, 트롬빈의 실질적인 양은 다른 메카니즘에 의한 예비 혈소판의 활성 없이는 존재하기 어렵다. 히루딘과 같은 트롬빈 억제제는 매우 효과적인 항트롬빈제이지만, 항혈소판제 및 항응고제로서 모두 작용하기 때문에 마찬가지로 과도한 출혈을 발생시킬 수 있다{문헌[TIMI 9a Investigators(1994),Circulation 90, pp. 1624∼1630]과 문헌[The Global Use of Strategies to Open Occluded Coronary Arteries(GUSTO) IIa Investigators(1994)Circulation 90, pp. 1631∼1637], 및 문헌[Neuhaus K.L. et. al.(1994),Circulation 90, pp. 1638∼1642] 참조}.
ADP는 혈전증의 중요한 매개체로서 역할을 한다는 것이 밝혀졌다. ADP의 중추적인 역할은 아드레날린 및 5-히드록시트립타민(5HT, 세로토닌)과 같은 다른 약물이 오직 ADP의 존재 하에서 응집을 발생시킨다는 사실에 의해서 입증된다. 아스피린의 제한된 항혈전증 효능은 그 아스피린이 혈소판 유착에 따르는 트롬복산-의존성 방식으로 방출되는 오직 하나의 ADP 공급원을 차단한다는 사실을 시사할 수 있다{예를 들면, 문헌[Antiplatelet Trialists' Collaboration(1994),Br. Med. J. 308, pp. 81∼106] 및 문헌[Antiplatelet Trialists' Collaboration(1994),Br. Med. J. 308, pp. 159∼168] 참조}. 아스피린은 손상된 세포 또는 난류 혈액 조건 하에 방출되는 ADP와 같은 다른 ADP 공급원에 의해 생성되는 응집에는 아무런 영향을 미치지 않는다. ADP 유도된 혈소판 응집은 혈소판 막 상에 유일하게 위치하고 있는 P2T-수용체 서브타입에 의해 매개된다. 최근, 이러한 수용체에서 길항 물질은다른 항혈전증제보다 현저한 게선을 제공한다는 점이 밝혀졌다. 따라서, 항혈전증제로서 P2T-수용체 길항 물질을 발견하는 일이 필요하다.
본 발명은 신규한 트리아졸로[4,5-d]피리미딘 화합물, 이것의 약제로서의 용도, 이것을 함유하는 조성물 및 이것을 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명자들은 일련의 트리아졸로[4,5-d]피리미딘 유도체가 P2T-수용체 길항 물질이다는 것을 밝혀냈다. 그러므로, 제1 양태에서 본 발명은 하기 화학식(I)의 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 제공한다.
상기 식 중,
R1은 할로겐, OR8, NR9R10, SR11또는 (C1∼C6)알킬(이것은 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환됨) 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 각각 임의로 치환되는 (C1∼C6)알킬기, (C2∼C6)알케닐기, (C2∼C6)알키닐기, (C3∼C8)시클로알킬기, 아릴기 또는 티에닐기이고,
R2는 할로겐, OR8, NR9R10, SR11, (C1∼C6)알킬, (C3∼C8)시클로알킬, 피리딜 또는 아릴[이들 중, 피리딜과 아릴은 할로겐, OR20, C(O)R11, NR14C(O)R15, NR16SO2R17, SO2NR18R19, 니트로, NR12R13, SR11, 메틸렌디옥시 또는 (C1∼C6)알킬(이것은 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환됨) 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있음] 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 각각 임의로 치환될 수 있는 (C1∼C8)알킬, (C2∼C8)알케닐 또는 (C3∼C8)시클로알킬이며,
R3과 R4는 모두 히드록시이고,
R5는 수소 또는 (C1∼C6)알킬이며,
R6은 (C1∼C6)알킬, (C2∼C6)알케닐, (C2∼C6)알키닐, 할로겐, OR21, (C3∼C6)시클로알킬 중에서 선택되는 하나 이상의 기에 의해 임의로 치환되는 (C1∼C6)알킬이거나, 또는 R6은 (C3∼C6)시클로알킬이거나, 또는 R6은 (C1∼C6)알킬, (C2∼C6)알케닐, (C2∼C6)알키닐, 할로겐, O(C1∼C6)알킬, (C3∼C6)시킬로알킬 또는 메틸렌디옥시 중에서 선택되는 하나 이상의 기에 의해 임의로 치환될 수 있는 -A-페닐 또는 -A-피리딜이거나, 또는 R5와 R6은 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 (C1∼C6)알킬에 의해 임의로 치환되는 5원 내지 7원의 포화 고리를 형성하며,
A는 결합 또는 (C1∼C6)알킬이고,
R8은 수소, (C1∼C6)알킬(이것은 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환될 수 있음) 또는 아릴(이것은 할로겐, 니트로, C(O)R11, 0R20, SR11, NR12R13, NR14C(O)R15, NR16SO2R17, SO2NR18R19중에서 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있음)이며,
R9는 수소, (C1∼C6)알킬(이것은 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환될 수 있음) 또는 아릴(이것은 할로겐, 니트로, C(O)R20, 0R20, SR11, NR12R13, NR14C(O)R15, NR16SO2R17, SO2NR18R19중에서 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있음)이고,
R10은 수소, (C1∼C6)알킬 또는 C(O)(C1∼C6)알킬이며,
R12와 R13은 각각 수소, (C1∼C6)알킬이거나, 또는 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 4원 내지 8원 고리를 형성하고,
R15는 (C1∼C6)알킬 또는 페닐이며,
R11, R14및 R16은 각각 수소 또는 (C1∼C6)알킬이고,
R17은 (C1∼C6)알킬 또는 페닐이며,
R18과 R19는 각각 수소, (C1∼C6)알킬 또는 페닐이고,
R20은 수소, 페닐 또는 (C1∼C6)알킬(이것은 할로겐에 의해 임의로 치환될 수 있음)이며,
R21은 수소 또는 (C1∼C6)알킬이고, 단 R21이 H인 경우, R5는 (C1∼C6)알킬이어야 한다.
알킬기는, 단독이든지 또는 다른 기의 일부이든지 간에 직쇄형 또는 분지쇄형일 수 있다. 아릴기로는 페닐기 및 나프틸기를 들 수 있다. 아실기로는 아세틸 및 1-옥소프로필과 같은 C(O)(C1∼C6)알킬이 있다.
R1은 할로겐, OR8, NR9R10, SR11또는 (C1∼C6)알킬(이것은 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환됨) 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 각각 임의로 치환되는 (C1∼C6)알킬기, (C2∼C6)알케닐기, (C2∼C6)알키닐기, (C3∼C8)시클로알킬기, 아릴기 또는 티에닐기인 것이 적당하다. R1은 (C1∼C6)알킬, 티에닐 또는 트리플루오로메틸페닐인 것이 바람직하다. R1은 메틸, 프로필, 프로페닐 또는 티에닐인 것이 보다 바람직하다.
R2는 할로겐, OR8, NR9R10, SR11, (C1∼C6)알킬, (C3∼C8)시클로알킬, 피리딜 또는 아릴[이들 중, 피리딜과 아릴은 할로겐, OR20, C(O)R11, NR14C(O)R15, NR16SO2R17, SO2NR18R19, 니트로, NR12R13, SR11, 메틸렌디옥시 또는 (C1∼C6)알킬(이것은 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환됨) 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있음] 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 각각 임의로 치환될 수 있는 (C1∼C8)알킬, (C2∼C8)알케닐 또는 (C3∼C8)시클로알킬인 것이 적당하고, 여기서 R8, R9, R10, R11, R14, R15, R16, R17, R18및 R19는 전술한 바와 같다. R2는 페닐(이것은 할로겐, OR8또는 (C1∼C6)알킬에 의해 임의로 치환될 수 있음)에 의해 임의로 치환되는 (C1∼C6)알킬기 또는 (C3∼C8)시클로알킬기인 것이 바람직하다. R2는 페닐, 4-메톡시페닐, 3-클로로페닐, 4-메틸페닐 또는 4-플로오로페닐에 의해 임의로 치환되는 시클로프로필인 것이 보다 바람직하다.
R5는 수소 또는 (C1∼C6)알킬이고, R6은 (C1∼C6)알킬, (C2∼C6)알케닐,(C2∼C6)알키닐, 할로겐, OR21, (C3∼C6)시클로알킬 중에서 선택되는 하나 이상의 기에 의해 임의로 치환되는 (C1∼C6)알킬이거나, 또는 R6은 (C3∼C6)시클로알킬이거나, 또는 R6은 (C1∼C6)알킬, (C2∼C6)알케닐, (C2∼C6)알키닐, 할로겐, O(C1∼C6)알킬, (C3∼C6)시킬로알킬 또는 메틸렌디옥시 중에서 선택되는 하나 이상의 기에 의해 각각 임의로 치환될 수 있는 -A-페닐 또는 -A-피리딜이거나, 또는 R5와 R6은 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 (C1∼C6)알킬에 의해 임의로 치환되는 5원 내지 7원의 포화 고리를 형성하는 것이 적당하다. R5는 수소이고, R6은 시클로프로필, 메틸시클로프로필, (C1∼C6)알킬, 할로겐, 바람직하게는 하나 이상의 플루오로 원자에 의해 치환된 (C1∼C6)알킬인 것이 바람직하다. R5은 에틸, 이소프로필 또는 이소부틸이거나, 또는 R5와 R6은 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 피롤리딘 고리를 형성하는 것이 바람직하다. R5는 수소이고 R6은 메틸 또는 2-플루오로에틸인 것이 가장 바람직하다.
또한, 본 발명의 특히 바람직한 화합물은 본 명세서에 예시된 화합물의 유리 염기 형태 및 이것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물 형태로서 포함한다.
또한, 본 발명은 하기 화학식(II)의 화합물을 하기 화학식(III)의 화합물과 반응시키는 단계, 그후 임의로 하나 이상의 작용기를 또다른 작용기로 전환시키는 단계, 임의의 보호기를 제거하는 단계, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 형성시키는 단계를 이 기재된 순서로 포함하여 화학식(I)의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
R5R6NH
상기 식 중,
R1및 R2은 화학식(I)에서 정의한 바와 같거나, 또는 이들의 보호된 유도체이며, P1와 P2는 수소 또는 보호기이고, Y는 CO2H이며, R5과 R6은 화학식(I)에서 정의한 바와 같다.
P1과 P2가 각각 나타낼 수 있는 적당한 기의 예로는 (C1∼C6)알킬(바람직하게는 메틸), 벤질, [(C1∼C6)알킬]3Si(바람직하게는 트리메틸실릴) 및 C(O)(C1∼C6)알킬기(바람직하게는 아세틸)이 있다. 2 개의 기 P1와 P2는 이들이 결합되는 원자와 함께 완전한 고리를 형성하는 것이 바람직한데, 예를 들면 2 개의 기 P1과 P2는 함께 메틸리덴, 보다 바람직하게는 이소프로필리덴과 같은 알킬리덴, 또는 에톡시메틸리덴과 같은 알콕시 메틸리덴을 나타낸다.
상기 화학식(II)의 화합물과 화학식(III)의 화합물의 반응은 펩티드 합성{M. 보단스즈키 및 A. 보단스즈키 등의 문헌[The Practice of Peptide Synthesis,Springer-Verlag, 1984] 참조}으로 공지된 방법을 이용하여 커플링제의 존재 하에 수행하는 것이 바람직하다. 적당한 커플링제로는 1,1'-카르보닐디이미다졸 및 디시클로헥실카르보디이미드를 들 수 있고, 바람직한 커플링제는 N,N-디이소프로필에틸아민의 존재 하에 사용되는 브로모-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트 또는 벤조트리아졸-1-옥시-트리스-(디메틸아미노)포스포늄헥사플루오로포스페이트이다. 상기 반응은 디메틸포름아미드(DMF) 또는 테트라히드로푸란(THF), 그리고 바람직하게는 -15℃ 내지 120℃, 보다 바람직하게는 0℃ 내지 실온의 온도에서 수행하는 것이 바람직하다.
보호기는 공지된 반응 조건을 사용하여 첨가하거나 또는 제거할 수 있다. 보호기의 사용 방법은 W F 맥오미의 문헌['Protective Groups in Organic Chemistry'Plenum Press(1973)]과 T W 그린 & P G M 부쯔의 문헌['Protective Groups in Organic Synthesis', 제2판, Wiley-Interscience(1991)]에 충분히 설명되어 있다.
Y가 CO2H인 화학식(II)의 화합물을 활성화시키는 대안적인 방법은 아실 할라이드 또는 아세트산 무수물을 형성시키는 방법을 포함한다. 산 무수물은 피리딘과 같은 염기의 존재 하에서 아세틸 클로라이드과 같은 아실 할라이드로 처리하거나, 또는 불활성 용매 중에서 아세트산 무수물 또는 오산화인과 같은 탈수화제로 처리함으로써 형성될 수 있다. 아실 할라이드는 산을 할로겐화제, 예를 들면 삼염화인과 같은 P(III), P(V) 또는 S(IV) 할라이드로 처리함으로써 형성될 수 있다. 또한, 아실 할라이드는 산과 옥살릴 브로마이드와 같은 아실 할라이드와의 교환 반응에 의해 제조할 수도 있다. 이 반응은 0℃ 내지 150℃의 온도 하에 용매로서 할로겐화제 또는 아실 할라이드 중에서 또는 메틸렌 클로라이드와 같은 다른 불활성 용매 중에서 수행할 수 있다. 활성은 실온 하에 디클로로메탄 중에서 옥살릴 클로라이드로 처리함으로써 수행하는 것이 바람직하다.
보호 해제는 해당 기술 분야에 일반적으로 공지된 방법을 사용하여 수행할 수 있다. 예를 들면, 기 P1/P2의 경우, 보호 해제는 다음과 같은 수행하는 것이 바람직하다.
(i) P1와 P2중 하나 또는 모두가 C(O)(C1∼C6)알킬을 나타내는 경우, 이들 기는, 예를 들면 10℃ 내지 100℃, 바람직하게는 실온 주위의 온도 하에 수성 에탄올 또는 수성 테트라히드로푸란과 같은 용매 중에서 금속 수산화물, 바람직하게는 수산화나트륨 또는 수산화리튬과 같은 알칼리 금속 수산화물을 사용하여 염기성 가수 분해에 의해, 또는 수성 1,4-디옥산과 같은 용매 중에서 HCl과 같은 무기산 또는 트리클로로아세트산과 같은 강한 유기산을 사용하여 산성 가수 분해에 의해 제거할 수 있다.
(ii) P1과 P2중 하나 또는 모두가 [(C1∼C6)알킬]3Si을 나타내는 경우, 이들 기는, 예를 들면 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드 또는 플루오르화수소와 같은 플루오라이드 이온 공급원의 사용에 의해 제거할 수 있다.
(iii) P1과 P2중 하나 또는 모두가 (C1∼C6)알킬기를 나타내는 경우, 이들 기는, 예를 들면 보론 트리브로마이드의 사용에 의해 제거할 수 있다.
(iv) P1과 P2중 하나 또는 모두가 벤질기를 나타내는 경우, 이들 기는 전이 금속 촉매, 예를 들면 활성탄 상의 팔라듐을 사용하여 수소 대기 하에 압력 1∼5 bar로 아세트산과 같은 용매 중에서 가수소 분해시킴으로써 제거할 수 있다.
(v) P1과 P2가 함께 알킬리덴 또는 알콕시 알킬리덴을 나타내는 경우, 이들 기는, 예를 들면 무기산 또는 유기산의 사용에 의해, 바람직하게는 실온 하에 메탄올/1,4-디옥산 중에서 2M 수성 염산을 사용함으로써 제거할 수 있다.
화학식(III)의 화합물은 구입하거나, 또는 당업자에게 공지되어 있는 문헌상의 방법에 의해 제조할 수 있다.
Y가 CO2H, CONR5R6또는 CO2R'인 화학식(II)은 하기 화학식(IV)의 화합물을 아민 NH2R2또는 이 NH2R2(여기서, R2는 전술한 바와 같음)의 염과 염기의 존재 하에반응시킴으로써 제조할 수 있다. NH2R2의 적당한 염으로는 염산염을 들 수 있다. 적당한 염기로는 트리에틸아민과 같은 유기 염기와 탄산칼륨과 같은 무기 염기를 들 수 있다. 아민 NH2R2은 H 니시야마 등의 문헌[Bull Chem. Soc., Jpn.,1995, 68, 1247], P. 뉴만의 문헌[Optical Resolution Procedures for Chemical Conpounds,Vol. 1, Amines and Related Compounds; Optical Resolution and Information Centre: Manhattan Colledge, Riverdale, NY, 1978, p. 120], J 발가다 등의 문헌[J. Chem. Soc. Perkin 1,1994, P. 461]에 기재된 절차를 사용하여 제조할 수 있다. 특정한 아민 NH2R2는 신규한 화합물이며, 본 발명의 또다른 양태를 구성한다.
상기 식 중,
R1, P1, P2, R5및 R6은 전술한 바와 같고, L1은 이탈기, 예를 들면 할로겐 원자이며, R'는 (C1∼C6)알킬기 또는 벤질기이다.
화학식(IV)의 화합물은 하기 화학식(V)의 화합물을 금속 질소화물, 예를 들면 알칼리 금속 질소화물, 특히 질화나트륨과 희석된 수성 산, 예를 들면 2M HCl 중에서 반응시키거나, 또는 (C1∼C6)알킬 니트라이트와 -20∼100℃의 온도 하에 불활성 용매 중에서 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 조건은 80℃의 온도 하에 아세토니트릴 중에서 이소아밀 니트라이트인 것이 바람직하다.
상기 식 중, R1, Y, L1, P1및 P2는 전술한 바와 같다.
Y가 CO2H인 화학식(V)의 화합물은 하기 화학식(VI)의 화합물을 환원 및 가수 분해시킴으로써 제조할 수 있다. 환원 반응은, 예를 들면 실온 주위의 온도 하에 전이 금속 촉매에 의한 수소 첨가, 예를 들면 수소 대기, 바람직하게는 1 내지 5 대기의 압력 하에 용매(예, 에탄올) 중에서 활성탄 상의 팔라듐에 의한 수소 첨가를 이용함으로써, 또는 약 100℃의 온도 하에 아세트산과 같은 산성 용매 중에서 철을 사용함으로써 수행할 수 있다.
상기 식 중, R1, L1, P1및 P2는 전술한 바와 같다.
Y가 CO2H인 화학식(V)의 화합물을 제조하기 위해서, 상기 환원 반응을 수행한 후에 화학식(VI)의 화합물로부터 유도되는 화합물의 가수 분해 반응은 20℃ 내지 150℃의 온도 하에 수성 1,4-디옥산과 같은 용매 중에서 HCl과 같은 무기산 또는 트리플루오로아세트산과 같은 강한 유기산을 사용함으로써 수행할 수 있다. 환원 및 가수 분해 반응은 약 80℃의 온도 하에 염화칼슘과 같은 알칼리 토금속 할라이드를 함유하고 있는 산성 용매, 예를 들면 아세트산 중에서 철을 사용하여 동시에 수행하는 것이 바람직하다.
R9가 (C1∼C6)알킬 또는 벤질인 화학식(V)의 화합물을 제조하기 위해서, 화학식(VI)의 화합물은 니트로기가 환원되도록 50∼80℃의 온도 하에 아세트산 중에서 철로 처리한다. 이어서, 형성된 중간체는 실온 주위의 온도 하에 물과 (C1∼C6)알킬 알콜 또는 벤질 알콜의 혼합물 중에서 수소화붕소나트륨으로 처리한다.
화학식(VI)의 화합물은 하기 화학식(VII)의 화합물을 하기 화학식(VIII)의 화합물과 -10℃ 내지 100℃의 온도 하에 테트라히드로푸란(THF)과 같은 불활성 용매 중에서 (C1∼C6)알킬-M 또는 MH(여기서, M은 금속임), 예를 들면 부틸 리튬과 같은 염기의 존재 하에 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 수소화나트륨은 실온 하에 THF 중에서 사용하는 것이 바람직하다.
상기 식 중, L1과 R1은 전술한 바와 같고, L2는 이탈기, 예를 들면 할로겐 원자이며, L1과 L2는 동일한 것이 바람직하다. P1은 전술한 바와 같다.
화학식(VII)의 화합물은 R1L3(여기서, L1은 전술한 바와 같고, L3은 적당한 이탈기, 예를 들면 할로겐 원자임)으로 알킬화시키고, 니트로화시킨 후, 2 개의 알콜을 이탈기 L1과 L3로 전환시킴으로써 4,6-디히드록시-2-머캡토피리미딘으로부터 제조할 수 있다.
Y가 CONR5R6인 화학식(V)의 화합물은, 하기 화학식(IX)의 화합물을 하기 화학식(VII)과 N,N-디이소프로필에틸아민과 같은 염기 존재 하에 1,4-디옥산과 같은 적당한 용매 중에서 반응시킨 후, 니트로기를 환원시킴으로써 제조할 수 있다. 화학식(IX)의 화합물은 WO 09528160호에 기재된 절차를 이용하여 제조할 수 있다.
상기 식 중,
P1, P2, R1, R5, R6, L1및 L2는 각각 전술한 바와 같다.
SR1기는, 예를 들면 옥손(등록 상표) 또는 mCPBA을 사용하여 황을 산화시킨 후, 화합물 R1SM(여기서, R1은 상이한 R기이고, M은 나트륨과 같은 금속임)로 처리함으로써 상호 전환시킬 수 있다.
모든 신규한 중간체는 본 발명의 또다른 양태를 구성한다,
화학식(I)의 염은 유리 산 또는 이것의 염을 또는 유리 염기 또는 이것의 염또는 이들의 유도체를 적당한 염기(예를 들면, (C1∼C6)알킬 또는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 수산화물에 의해 임의로 치환된 수산화암모늄) 또는 산(예를 들면, 할로겐화수소산(특히, HCl), 황산, 옥살산 또는 인산)의 1 당량 이상과 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 이 반응은 염이 불용성인 용매 또는 매질 중에서 또는 염이 용해성인 용매 중에서, 예를 들면, 물, 에탄올, THF 또는 디에틸 에테르 중에서 수행할 수 있으며, 이들 용매는 진공 하에 제거하거나, 또는 동결 건조에 의해 제거할 수 있다. 또한, 이 반응은 복분해 과정일 수 있거나, 또는 이온 교환 수지 상에서 수행할 수 있다. 예를 들어, 생성물을 분리 또는 정제할 때에는 다른 염이 유용할 수도 있지만, 생리학적으로 허용 가능한 비독성 염이 바람직하다.
본 발명의 화합물은 P2T-수용체 길항 물질로서 작용한다. 따라서, 본 발명의 화합물은 치료, 특히 보조 치료에 유용하며, 구체적으로 상기 화합물은 혈소판 활성, 응집 및 탈과립의 억제제로서 사용하는 데 필요하고, 불안정한 안지나, 관상 혈관성형술(PTCA), 심근 경색, 주위 혈전 용해(perithrombolysis), 혈전증 발작 또는 색전증 발작과 같은 죽상 동맥 경화증의 원발성 동맥 혈전증의 합병증, 말초성 혈관 질환, 혈전 용해에 의하거나 또는 의하지 않은 심근 경색, 혈관 성형술, 동맥 내막 절제술, 스텐트 이식술, 관상 및 기타 혈관 이식 외과 수술과 같은 죽상 동맥 경화증 질환에서의 개입(interventions)으로 인한 동맥 합병증, 사고적 또는 외과 수술적 외상에 따른 조직 구제와 같은 외과 수술적 또는 기계적 손상, 피부 및 근육 조직편을 비롯한 복구 외과 수술, 산재성 혈관내 응고와 같은 미만성 혈전증/혈소판 소모 성분을 갖고 있는 증상, 혈전증의 혈소판 감소증 자반병, 용혈성 요독증 증후군, 폐혈증의 혈전증의 합병증, 성인 호흡 곤란 증후군, 항인지질 증후군, 헤파린 유도된 혈소판 감소증및 자간전증/자간증, 또는 심정맥 혈전증과 같은 정맥 혈전증, 정맥 폐색증 질환, 혈소판 증가증과 겸상 적혈구 세포 질환을 비롯한 골수 증식성 질환과 같은 혈액학적 증상의 치료 또는 예방에 사용하는 데 필요하거나, 또는 심폐 바이패스 및 체외 막 산소화(미소 혈전색전증의 예방)와 같은 기계적으로 유도되는 생체내 혈소판 활성, 혈액 제품, 예를 들면 혈소판 농축물의 보존에서와 같은 기계적으로 유도되는 생체외 혈소판 활성, 또는 신장 투석 및 혈장 분리 반출법에서와 같은 단락 폐색증, 혈관염, 동맥염, 사구체신염, 염증성 장 질환 및 기관 이식 거부와 같은 혈관 손상/염증에 부수적인 혈전증, 편두통, 레이노병, 아테롬성 플라크 형성/진행, 혈관 협착증/재발 협착증 및 천식과 같은 증상의 예방에 사용하는 데 필요하고, 여기서 혈소판 유도되는 인자는 질환 과정과 연루되어 있다.
또한, 본 발명은 상기 질병의 치료를 위한 약제의 제조에 본 발명에 따른 화합물을 사용하는 방법을 제공한다. 또한, 본 발명은 그러한 질환을 앓고 있는 환자에게 치료상 유효량의 본 발명에 따른 화합물을 투여하는 단계를 포함하여 상기 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 화합물은 국부적으로, 예를 들어 폐 및/또는 기도에 용액, 현탁액, HFA 에어로졸 및 건조한 분말 제제의 형태로 투여하거나, 또는 전신적으로, 예를 들어 경구 투여에 의해 정제, 환제, 캅셀제, 시럽제, 산제 또는 과립제의 형태로 투여하거나, 또는 비경구 투여에 의해 멸균된 비경구용 용액 또는 현탁액의 형태로 투여하거나, 또는 피하내 투여하거나, 또는 직장 투여에 의해 좌제의 형태로 투여하거나, 또는 경피 투여할 수 있다.
본 발명의 화합물은 그 자체로 투여하거나, 또는 본 발명의 화합물을 약학적으로 허용 가능한 희석제, 보조제 또는 담체와 함께 포함하고 있는 약학 조성물로서 투여할 수 있다. 특히, 부반응, 예를 들면 알레르기 반응을 일으킬 수 있는 물질을 함유하고 있지 않은 조성물이 바람직하다.
본 발명 화합물의 건조한 분말 제제 및 가압된 HFA 에어로졸은 경구 또는 협측 흡입에 의해 투여할 수 있다. 흡입의 경우, 화합물은 미세하게 분할되는 것이 바람직하다.
또한, 본 발명의 화합물은 건조한 분말 흡입기에 의해 투여할 수 있다. 이 흡입기는 단일 투여 또는 복수 투여 흡입기일 수 있으며, 호흡 작동되는 건조한 분말 흡입기일 수 있다.
미세하게 분할된 화합물은 담체 물질, 예를 들면 모노사카라이드, 디사카라이드 또는 폴리사카라이드, 당 알콜 또는 또다른 폴리올과 혼합할 수 있다. 적당한 담체로는 당 및 전분을 들 수 있다. 대안으로, 미세하게 분할된 화합물은 또다른 물질에 의해 피복시킬 수 있다. 또한, 분말 혼합물은 경질 겔라틴 캅셀로 조제할 수 있으며, 각각의 캅셀은 활성 화합물을 소정의 투여량으로 함유한다.
또한, 미세하게 분할된 분말은 흡입 과정 동안에 붕괴되는 구상체(sphere)로 처리할 수 있다. 이러한 구상화된 분말은 복수 투여 흡입기, 예를 들면 투여 유닛이 환자에 의해 흡입될 때 소정의 투여량을 계량하는 Turbuhaler(등록 상표)로 공지된 것의 약물 저장소 내로 충전시킬 수 있다. 이러한 시스템을 사용하면, 활성 화합물은 담체를 함유하거나 또는 함유하지 않는 채로 환자에게 전달된다.
본 발명의 화합물을 함유하는 약학 조성물은 용이하게 경구 투여하기 위한 정제, 환제, 캅셀제, 시럽제, 산제 또는 과립제이거나, 또는 경구 투여하기 위한 멸균된 비경구용 또는 피하용 용액 또는 현탁액이거나, 또는 직장 투여하기 위한 좌제일 수 있다.
경구 투여의 경우에는, 활성 화합물을 보조제 또는 담체, 예를 들면 락토오스, 사카로오스, 소르비톨, 만니톨, 감자 전분, 옥수수 전분 또는 아밀로펙틴과 같은 전분, 셀룰로오스 유도체, 겔라틴 또는 폴리비닐피롤리돈과 같은 결합제, 및 마그네슘 스테아르산 또는 칼슘 스테아르산과 같은 활택제, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스, 파라핀 등과 혼합한 후, 정제로 압축할 수 있다. 피복된 정제가 필요한 경우에는, 상기 설명한 바와 같이 제조한 코어를, 아라비아 검, 겔라틴, 탈크, 이산화티탄 등을 함유할 수 있는 농축된 당 용액으로 피복시킬 수 있다. 대안으로, 정제는 용이한 휘발성 유기 용매 또는 수성 용매 중에 용해되는 적당한 중합체로 피복할 수 있다.
연질 겔라틴 캅셀을 제조하는 경우에는, 본 발명의 화합물을, 예를 들면 식물성 오일 또는 폴리에틸렌 글리콜과 혼합할 수 있다. 경질 겔라틴 캅셀은 정제용으로 상기 언급한 부형제, 예를 들면 락토오스, 사카로오스, 소르비톨, 만니톨, 전분, 셀룰로오스 또는 겔라틴을 사용하여 본 발명 화합물의 과립을 함유할 수 있다.또한, 약물의 액상 제제 또는 반고체상 제제는 경질 겔라틴 캅셀 내로 충전할 수도 있다.
경구 투여용 액상 제제는 시럽제 또는 현탁제의 형태, 예를 들면 본 발명의 화합물을 함유하는 용액으로 투여할 수 있으며, 여기서 밸런스 물질은 에탄올, 물, 글리세롤 및 프로필렌 글리콜의 혼합물과 당이다. 이러한 액상 제제는 당업자에게 공지되어 있는 착색제, 향미제, 사카린 및 점증제로서 카르복시메틸셀룰로오스 또는 또는 기타 부형제를 임의로 함유할 수 있다.
본 발명은 후술하는 실시예에 의해 예시 설명한다. 실시예에서, NMR 스펙트럼은 Varian Unity Inova 300 또는 400 분광계 상에서 측정하였고, MS 스펙트럼은 다음과 같이 측정하였다. 즉, EI 스펙트럼은 VG 70-250S 또는 Finnigan Mat Incos-XL 분광계 상에서 얻었고, APCI 스펙트럼은 Finnigan Mat SSQ 7000 또는 Micromass Platform 분광계 상에서 얻었다. 예비 HPLC 분리는 일반적으로 BDSC-18 역상 실리카로 충전되어 있는 Novapak(등록 상표), Bondapak(등록 상표) 또는 Hypersil(등록 상표) 컬럼을 사용하여 수행하였다. 플래쉬 크로마토그래피(실시예에서는 (SiO2)로서 나타냄)는 Fisher Matrix 실리카, 37∼70 ㎛를 사용하여 수행하였다.
일부 회전 이성질체의 존재를 나타내는 실시예의 경우, NMR 스펙트럼에서는 주요 회전 이성질체의 화학 이동치만을 인용하였다.
실시예 1
[1S-[1α,2β,3β,4α(1S * ,2R * )]]-N-에틸-2,3-디히드록시-4-[7-[(2-페닐시클로프로필)아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄카르복사미드
(a) [3aR-(3aα,4α,6α,6aα)]-6-[[5-아미노-6-클로로-2-(프로필티오)-4-피리미디닐]아미노]-테트라히드로-2,2-디메틸-4H-시클로펜타-1,3-디옥솔-4-카르복실산
에탄올(140 ml) 중의 [3aS-(3aα,4β,7β,7aα)]-5-[6-클로로-5-니트로-2-(프로필티오)피리미딘-4-일]-테트라히드로-2,2-디메틸-4,7-메타노-1,3-디옥솔로[4,5-c]피리딘-6(3aH)-온(10.0 g)(WO 9703084호에 설명된 바와 같이 제조함)과 염화칼슘의 교반 용액에 철 분말(10.0 g)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 환류로 10 분 동안 가열한 후, 뜨거운 에탄올로 수회 세척하면서 셀라이트를 통해 여과시켰다. 여과액을 농축시켜 소정의 생성물(9.3 g)을 얻었다.
MS(FAB): 405, 403(M+H+), 403(100%).
(b) [3aR-(3aα, 4α, 6α, 6aα)]-6-[7-클로로-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-테트라히드로-2,2-디메틸-4H-시클로펜타-1,3-디옥솔-4-카르복실산
아세토니트릴(80 ml) 중의 상기 (a) 단계 생성물(9.28 g)의 용액에 이소아밀 니트라이트(6.02 ml)를 첨가하고, 이 용액을 70℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 이 냉각된 반응 혼합물을 농축시키고 정제(SiO2, 용리액으로서 에틸 아세테이트:이소헥산 2:1) 하여 부제 화합물(7.9 g)을 얻었다.
MS(FAB): 416, 414(M+H+), 414(100%).
(c) [3aR-[3aα,4α,6α(1R * ,2S * ),6aα]]-테트라히드로-2,2-디메틸-6-[7-(2-페닐시클로프로필아미노)-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-4H-시클로펜타-1,3-디옥솔-4-카르복실산
디클로로메탄(6 ml) 중의 상기 (b) 단계의 생성물(413 mg), (1R-트랜스)-2-페닐시클로프로필아민[R(R*,R*)]-2,3-디히드록시부탄디오에이트(1:1){L.A. 미처 등의 문헌[J. Med. Chem.,1986, 29, 2044]에 설명된 바와 같이 제조함}(283 mg) 및 트리에탄올아민(1.1 ml)의 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 정제(SiO2, 용리액으로서 에틸 아세테이트, 이어서 메탄올:에틸 아세테이트 1:4)하여 부제 화합물(390 mg)을 얻었다.
MS(APCI): 511(M+H+, 100%).
(d)[3aR-[3aα,4α,6α,6aα(1R * ,2S * )]]-N-에틸-테트라히드로-2,2-디메틸-6-[7-[(2-페닐시클로프로필)아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-4H-시클로펜타-1,3-디옥솔-4-카르복사미드
THF(20 ml) 중의 에틸아민(수 중의 70%)(5 ml), 브로모-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트(0.56 g) 및 상기 (c) 단계의 생성물(0.51 g)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(0.5 ml)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 농축시켰다. 크로마토그래피(SiO2, 용리액으로서 에틸 아세테이트:디클로로메탄 1:2)로 정제하여 부제 화합물(0.48 g)을 얻었다.
MS(APCI): 538(M+H+, 100%).
(e) [1S-[1α,2β,3β,4α(1S * ,2R * )]]-N-에틸-2,3-디히드록시-4-[7-[(2-페닐시클로프로필)아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄카르복사미드
메탄올(16 ml) 중의 상기 (d) 단계 생성물(0.47 g)의 용액, 1,4-디옥산(4 ml) 및 2M 수성 염산(5 ml)을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 에틸렌 아세테이트(50 ml) 중에 넣고 물(2 × 50 ml)로 세척하였다. 유상을 건조시키고 농축시켰다. 형성된 고체를 재결정화(에틸 아세테이트, 25 ml)시켜 표제 화합물(0.25 g)을 얻었다.
융점: 177∼178℃.
MS(APCI): 498(M+H+, 100%).
NMR δH (d6-DMSO): 9.35(1H,d), 7.92(1H,t), 7.31-7.15(5H,m), 5.13(1H,d), 4.96(2H,m), 4.43(1H,m), 4.11(1H,m), 3.19(1H,m), 3.11(2H,m), 3.00-2.80(2H,m), 2.75(1H,m), 2.40-2.20(2H,m), 2.13(1H,m), 1.52(3H,m), 1.35(1H,m), 1.04(3H,t), 0.80(3H,t).
실시예 2
[1S-[1α,2β,3β,4α(1S * ,2R * )]]-2,3-디히드록시-N-(1-메틸에틸)-4-[7-[(2-페닐시클로프로필)아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄카르복사미드
(a) [3aR-[3aα,4α,6α(1R * ,2S * ),6aα]]-테트라히드로-2,2-디메틸-N-(1-메틸에틸)-6-[7-[(2-페닐시클로프로필)아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-4H-시클로펜타-1,3-디옥솔-4-카르복사미드
부제 화합물은 실시예 1, (d) 단계의 방법에 따라 1-메틸에틸아민을 사용하여 제조하였다.
MS(APCI): 522(M+H+, 100%).
(b) [1S-[1α,2β,3β,4α(1S * ,2R * )]]-2,3-디히드록시-N-(1-메틸에틸)-4-[7-[(2-페닐시클로프로필)아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄카르복사미드
표제 화합물은 실시예 1, (e) 단계의 방법에 따라 상기 (a) 단계의 생성물을 사용하여 제조하였다.
융점: 179∼181℃.
MS(APCI): 512(M+H+, 100%).
NMR δH (d6-DMSO): 9.35(1H,d), 7.82(1H,t), 7.31-7.16(5H,m), 4.96(2H,m), 4.43(1H,m), 4.10(1H,m), 3.85(1H,q), 3.19(1H,m), 3.00-2.80(2H,m), 2.75(1H,m),2.40-2.20(2H,m), 2.13(1H,m), 1.52(3H,m), 1.35(1H,m), 1.24(6H,m), 0.80(3H,t).
실시예 3
[1S-[1α,2β,3β,4α(1S * ,2R * )]]-2,3-디히드록시-N-(2-메틸프로필)-4-[7-[(2-페닐시클로프로필)아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄카르복사미드
(a) [3aR-[3aα,4α,6α(1R * ,2S * ),6aα]]-테트라히드로-2,2-디메틸-N-(2-메틸프로필)-6-[7-[(2-페닐시클로프로필)아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-4H-시클로펜타-1,3-디옥솔-4-카르복사미드
부제 화합물은 실시예 1, (d) 단계의 방법에 따라 2-메틸프로필아민을 사용하여 제조하였다.
MS(APCI): 566(M+H+, 100%).
(b) [1S-[1α,2β,3β,4α(1S * ,2R * )]]-2,3-디히드록시-N-(2-메틸프로필)-4-[7-[(2-페닐시클로프로필)아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄카르복사미드
표제 화합물은 실시예 1, (e) 단계의 방법에 따라 상기 (a) 단계의 생성물을 사용하여 제조하였다.
융점: 191∼193℃.
MS(APCI): 526(M+H+, 100%).
NMR δH (d6-DMSO): 9.36(1H,d), 7.88(1H,t), 7.31-7.16(5H,m), 5.14(1H,d), 4.98(2H,m), 4.44(1H,m), 4.13(1H,m), 3.19(1H,m), 2.96-2.75(4H,m), 2.49-2.20(2H,m), 2.13(1H,m), 1.71(1H,m), 1.50(3H,m), 1.35(1H,m), 0.85(6H,d), 0.81(3H,t).
실시예 4
[1S-[1α,2β,3β,4α(1S * ,2R * )]]-N-에틸-2,3-디히드록시-4-[5-(1-메틸에틸티오)-7-[(2-페닐시클로프로필)아미노]-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄카르복사미드
(a) [1S-[1α,2β,3β,4α(1S * ,2R * )]]-N-에틸-2,3-디히드록시-4-[7-[(2-페닐시클로프로필)아미노]-5-(프로필설포닐)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄카르복사미드
에탄올(200 ml)과 디클로로메탄(50 ml) 중의 실시예 1, (e) 단계 생성물(4.1 g)의 현탁액에 3-클로로퍼옥시벤조산(50%, 9.0 g)을 첨가하고, 이 형성된 용액을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트(500 ml) 중에 넣은 다음, 10% 수성 메타 중아황산나트륨 용액(2 ×100 ml)과 10% 수성 중탄산나트륨 용액(2 ×100 ml)으로 세척한 후, 건조시키고 농축시켰다. 이것을 정제(SiO2, 용리액으로서 에틸 아세테이트)하여 부제 화합물(2.4 g)을 얻었다.
융점: 203∼207℃.
MS(APCI): 530(M+H+, 100%).
(b) [1S-[1α,2β,3β,4α(1S * ,2R * )]]-N-에틸-2,3-디히드록시-4-[5-(1-메틸에틸티오)-7-[(2-페닐시클로프로필)아미노]-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄카르복사미드
디메틸포름아미드(DMF)(10 ml) 중의 수소화나트륨(60%, 120 mg)의 현탁액에 프로판-2-티올(0.23 g)을 적가하였다. 30 분 후, 상기 (a) 단계의 생성물(0.40 g)을 10 분에 걸쳐 적가한 후, 이 반응 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 염화나트륨의 포화 수용액(20 ml)에 서서히 첨가한 후, 이 용액을 에틸 아세테이트(2 × 50 ml)로 추출시켰다. 유상을 건조시키고 농축시킨 다음, 잔류물을 HPLC[Nova-pak(등록 상표), C18 컬럼, 0.1% 수성 암모늄 아세테이트:아세토니트릴의 70:30 내지 0:100 구배의 용리액, 15 분 동안 작동]로 정제하여 표제 화합물(0.23 g)을 얻었다.
융점: 160∼161℃.
MS(APCI): 498(M+H+, 100%).
NMR δH (d6-DMSO): 9.38(1H,d), 7.91(1H,m), 7.31-7.16(5H,m), 5.12(1H,d), 4.99(2H,m), 4.42(1H,m), 4.10(1H,m), 3.62(1H,m), 3.19(1H,m), 3.10(2H,m), 2.72(1H,m), 2.40-2.20(2H,m), 2.10(1H,m), 1.58(1H,m), 1.38(1H,m), 1.21-0.98(9H,m).
실시예 5
[1S-[1α,2β,3β,4α(1S * ,2R * )]]-N-에틸-2,3-디히드록시-4-[7-[(2-페닐시클로프로필)아미노]-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐티오]-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄카르복사미드
표제 화합물은 실시예 4, (b) 단계의 방법에 따라 4-(트리플루오로메틸)티오페놀을 사용하여 제조하였다.
융점: 202∼203℃.
MS(APCI): 600(M+H+, 100%).
NMR δH (d6-DMSO): 9.45(1H,d), 7.93(1H,m), 7.79(2H,d), 7.60(2H,d), 7.30-7.08(5H,m) 5.13(1H,d), 4.96(1H,d), 4.90(1H,m), 4.40(1H,m), 4.02(1H,m), 3.10(3H,m), 2.70(1H,m), 2.32-2.19(3H,m), 1.40(1H,m), 1.15(1H,m), 1.03(3H,t).
실시예 6
[1S-[1α,2β,3β,4α(1S * ,2R * )]]-N-에틸-2,3-디히드록시-4-[7-[(2-페닐시클로프로필)아미노]-5-(티엔-2-일티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄카르복사미드
표제 화합물은 실시예 4, (b) 단계의 방법에 따라 티오펜-2-티올을 사용하여 제조하였다.
융점: 198∼200℃.
MS(APCI): 538(M+H+, 100%).
NMR δH (d6-DMSO): 9.43(1H,d), 7.92(1H,m), 7.69(1H,d), 7.67-7.02(7H,m), 5.12(1H,d), 4.95(1H,d), 4.82(1H,m), 4.38(1H,m), 4.05(1H,m), 3.20(1H,m), 3.10(2H,m), 2.71(1H,m), 2.32-2.10(3H,m), 1.43(1H,m), 1.19(1H,m), 1.02(3H,t).
실시예 7
[1S-[1α,2β,3β,4α(1S * ,2R * )]]-N-에틸-2,3-디히드록시-4-[7-[[2-(4-메톡시페닐)시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄카르복사미드
(a) (1R-트랜스)-2-(4-메톡시페닐)시클로프로판 카르복실산
디클로로메탄(150 ml) 중의 디클로로(p-시멘)루테늄(II) 이량체(250 mg)과 2,6-비스[(4S)이소프로필-2-옥사졸린-2-일]피리딘(240 mg)의 용액에 1-메톡시-4-비닐벤젠(25 g)을 첨가하였다. 이 용액에 디클로로메탄(20 ml) 중의 에틸 디아조아세테이트(5.0 g)을 6 시간에 걸쳐 첨가하였다. 이 용액을 실온에서 18 시간 동안 유지시킨 후, i-헥산(200 ml)으로 희석시키고, i-헥산/디클로로메탄(1:1, 250 ml)으로 세척하면서 실리카(50 g)의 플러그에 통과시켰다. 여과액을 농축시키고, 잔류물을 메탄올(100 ml) 중에 넣었다. 수(10 ml) 중의 수산화리튬(4.0 g)을 첨가하고, 이 혼합물을 환류로 4 시간 동안 가열하였다. 이 형성된 용액을 농축시켜 고체를 얻고, 이것을 1:1 에테르/i-헥산(100 ml)으로 세척하였다. 이어서, 고체를 2N HCl로 분쇄하고, 백색 침전물을 합하여 부제 화합물(5.1 g)을 얻었다.
MS(APCI): 191(M-H, 100%).
(b) (1R-트랜스)-2-(4-메톡시페닐)시클로프로판아민, [R-(R * ,R * )]-2,3-디히드록시부탄디오에이트(1:1)
아세톤/물(4:1, 50 ml) 중의 상기 (a) 단계의 생성물(1.0 g)과 트리에틸아민(608 mg)의 용액에 0℃에서 에틸 클로로포르메이트(648 mg)를 5 분에 걸쳐 첨가하였다. 이 용액을 수(10 ml) 중의 아지드화나트륨(428 mg)을 첨가하기 전에 0℃에서 30 분 동안 유지시켰다. 추가 30 분 후, 물(100 ml)을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 톨루엔(2 × 100 ml)으로 추출시켰다. 유기 추출물을 합하여 건조시킨 후, 뒤에 블라스트 스크린을 설치하여 환류로 4 시간 동안 가열하였다. 이 용액을 농축시키고, 잔류물을 1,4-디옥산(25 ml) 중에 용해시키고, 6 N HCl(25 ml)을 첨가하였다. 용액을 80℃에서 3 시간 동안 가열한 후, 수상을 2N 수산화나트륨 용액으로 처리하여 염기성으로 만들었다. 이 수성 용액을 디클로로메탄(3 ×50 ml)로 추출시킨 후, 건조시키고 농축시켰다. 이 잔류물을 에탄올(5 ml) 중에 넣고, 에탄올(5 ml) 중의 L-타르타르산(750 mg)을 첨가하였다. 이 형성된 고체를 합하고 재결정화(이소프로필 알콜:물 3:1)시켜 무색 침상으로서 부제 화합물(1.32 g)을 얻었다.
융점: 192∼193℃.
NMR δH (d6-DMSO): 7.05(2H,d), 6.85(2H,d), 3.91(2H,s), 3.71(3H,s), 2.70-2.60(1H,m) 2.15-2.07(1H,m), 1.22-1.08(1H,m), 1.03(1H,dd).
(c) [3aR-(3aα,4α,6α,6aα)]-6-[[6-클로로-5-니트로-2-(프로필티오)-4-피리미디닐]아미노]-N-에틸-테트라히드로-2,2-디메틸-4H-시클로펜타-1,3-디옥솔-4-카르복사미드
1,4-디옥산(15 ml) 중의 4-아미노-N-에틸-테트라히드로-2,2-디메틸-4H-시클로펜타-1,3-디옥솔-4-카르복사미드(14.0 g)(WO 9528160호에 설명된 바와 같이 제조함)의 용액을, 1,4-디옥산 중의 3,6-디클로로-5-니트로-2-프로필티오피리미딘(32.9 g)(WO 9703084호에 설명된 바와 같이 제조함)의 교반 용액에 10℃에서 5 분에 걸쳐 첨가하였다. 이어서, N,N-디이소프로필에틸아민(16.0 ml)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온으로 밤새 동안 가온하였다. 이 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 정제(SiO2, 용리액으로서 에테르:이소헥산 4:1)하여 부제 화합물(17.3 g)을 얻었다.
MS(APCI): 460(M+H+, 100%).
(d) [3aR-(3aα,4α,6α,6aα)]-6-[7-클로로-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-N-에틸-테트라히드로-2,2-디메틸-4H-시클로펜타-1,3-디옥솔-4-카르복사미드
아세트산(300 ml) 중의 상기 (c) 단계 생성물(32.0 g)의 용액에 철 분말(40.0 g)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트(3 ×150 ml)로 세척하면서 셀라이트를 통해 여과시켰다. 여과액을 150 ml의 부피로 농축시킨 후, 10℃로 냉각시켰다. 수(25 ml) 중의 아질산나트륨(7.5 g)을 첨가하고, 이 용액을 실온으로 40 분에 걸쳐 가온시켰다. 이어서, 물(200 ml)을 첨가하고, 형성된 침전물을 물(100 ml)과 이소헥산(100 ml)로 세척하면서 여과에 의해 합하여 부제 화합물(26.4 g)을 얻었다.
MS(APCI): 441(M+H+,100%).
(e) [1S-[1α,2β,3β,4α(1S * ,2R * )]]-N-에틸-2,3-디히드록시-4-[7-[[2-(4-메톡시페닐)시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄카르복사미드
N,N-디메틸포름아미드(6 ml) 중의 상기 (d) 단계 생성물(250 mg), 상기 (b) 단계 생성물(156 mg) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(258 mg)의 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트(5 ml) 중에 용해시킨 다음, 염산 용액(2 M, 5 ml)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 밤새 동안 방치한 후, 형성된 결정물을 합하고, 에테르로 세척하고 진공 하에 건조시켜 무색 침상으로서 표제 화합물(125 mg)을 얻었다.
융점: 199∼200℃.
MS(APCI): 528(M+H+,100%).
NMR δH (d6-DMSO): 9.30(1H,d), 7.90(1H,t), 7.13(2H,d), 6.85(2H,d), 5.12(1H,d), 5.00-4.88(2H,m), 4.45(1H,dd), 4.10(1H,dd), 3.74(3H,s), 3.16-3.05(3H,m), 3.00-2.80(2H,m), 2.78-2.69(1H,m), 2.40-2.18(2H,m), 2.14-2.06(1H,m), 1.60-1.40(2H,m), 2.30-2.20(1H,m), 1.02(3H,t), 0.84(3H,t).
실시예 8
[1S-[1α,2β,3β,4α(1S * ,2R * )]]-4-[7-[[2-(3-클로로페닐)시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-N-에틸-2,3-디히드록시시클로펜탄카르복사미드
(a) (1R-트랜스)-2-(3-클로로페닐)시클로프로판아민
부제 화합물은, 생성물이 유리 아민으로서 얻어진다는 것을 제외하고는, 실시예 7, (a) 단계의 방법에 따라 3-클로로-1-비닐벤젠을 사용하여 제조하였다.
NMR δH (d6-DMSO): 7.05-1.15(2H,m), 6.97(1H,s), 8.89(1H,d), 2.53(1H,m), 1.80-1.83(1H,m), 1.10-1.03(1H,m), 1.00-0.95(1H,m).
(b) [1S-[1α,2β,3β,4α(1S * ,2R * )]]-4-[7-[[2-(3-클로로페닐)시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-N-에틸-2,3-디히드록시시클로펜탄카르복사미드
표제 화합물은 실시예 7, (e) 단계의 방법에 따라 상기 (a) 단계의 생성물을 사용하여 제조하였다.
융점: 194∼197℃.
MS(APCI): 532(M+H+, 100%).
NMR δH (d6-DMSO): 9.38(1H,d), 7.93(1H,t), 7.31-7.25(2H,m), 7.23(1H,d), 7.16(1H,d), 4.96(1H,dd), 4.30(1H,dd), 4.09(1H,t), 3.22-3.18(1H,m), 3.15-3.02(2H,m), 3.00-2.80(2H,m), 2.80-2.70(1H,m), 2.40-2.1(3H,m), 1.60-1.35(3H,m), 1.02(3H,t), 0.89(3H,t).
실시예 9
[1S-[1α,2β,3β,4α(1S * ,2R * )]]-N-에틸-2,3-디히드록시-4-[7-[[2-(4-메틸페닐)시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄카르복사미드
(a) (1R-트랜스)-2-(4-메틸페닐)시클로프로판아민
부제 화합물은, 생성물이 유리 아민으로서 분리된다는 것을 제외하고는, 실시예 7, (a) 및 (b) 단계의 방법에 따라 4-메틸-1-비닐벤젠을 사용하여 제조하였다.
NMR δH (d6-DMSO): 7.08(2H,d), 7.00(2H,d), 3.98(2H,s), 2.70(1H,m), 2.50(3H,bs), 2.30-2.20(1H,m), 1.30-1.22(1H,m), 1.09-1.00(1H,m).
(b) [1S-[1α,2β,3β,4α(1S * ,2R * )]]-N-에틸-2,3-디히드록시-4-[7-[[2-(4-메틸페닐)시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄카르복사미드
표제 화합물은 실시예 7, (e) 단계의 방법에 따라 상기 (a) 단계의 생성물을 사용하여 제조하였다.
MS(APCI): 512(M+H+, 100%).
NMR δH (d6-DMSO): 9.32(1H,d), 7.91(1H,t), 7.07(4H,s), 5.11(1H,bs), 4.97(2H,m), 4.29(1H,bs), 4.10(1H,bs), 3.20-3.00(3H,m), 3.00-2.80(2H,m), 2.78-2.66(1H,m), 2.40-2.20(2H,m), 2.30(3H,s), 2.15-2.02(1H,m), 1.57-1.40(2H,m), 1.26(1H,dd), 1.02(3H,t), 0.83(3H,t).
실시예 10
[1S-[1α,2β,3β,4α(1S * ,2R * )]]-N-에틸-2,3-디히드록시-4-[5-(메틸티오)7-[(2-페닐시클로프로필)아미노]-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄카르복사미드
표제 화합물은 실시예 4, (b) 단계의 방법에 따라 나트륨 티오메톡사이드를 사용하여 제조하였다.
MS(APCI): 470(M+H+, 100%).
NMR δH (d6-DMSO)(363K): 9.00(1H,bs), 7.61(1H,bs), 7.28(2H,t), 7.20-7.10(3H,m), 4.99(1H,dd), 4.46(1H,t), 4.18(1H,t), 3.20-3.10(2H,m), 2.82-2.71(1H,m), 2.40(3H,bs), 2.35-2.20(4H,m), 1.50-1.40(1H,m), 1.32(1H,dd), 1.04(3H,t).
실시예 11
[1S-[1α,2β,3β,4α(1S * ,2R * )]]-N-에틸-2,3-디히드록시-4-[7-[(2-페닐시클로프로필)아미노]-5-(2-프로페닐티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄카르복사미드
표제 화합물은 실시예 4, (b) 단계의 방법에 따라 2-프로페닐티올을 사용하여 제조하였다.
MS(APCI): 496(M+H+, 100%).
NMR δH (d6-DMSO): 9.39(1H,d), 7.93(1H,t), 7.28(2H,t), 7.17(3H,m), 5.89-5.80(1H,m), 5.15-5.07(2H,m), 5.02-4.93(3H,m), 4.43(1H,dd), 3.66(2H,ddd), 3.20(1H,m), 3.13-3.05(2H,m), 2.80-2.70(1H,m), 2.40-2.10(3H,m), 1.58-1.48(1H,m), 1.40-1.30(1H,m), 1.03(3H,t).
실시예 12
1-[[1S-[1α,2β,3β,4α(1S * ,2R * )]]-2,3-디히드록시-4-[7-[(2-페닐시클로프로필)아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜틸카르보닐]-피롤리딘
(a) 1-[[3aR-(3aα,4α,6α,6aα)]-테트라히드로-2,2-디메틸-6-[7-[(2-페닐시클로프로필)아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-4H-시클로펜타-1,3-디옥솔-4-카르보닐]-피롤리딘
부제 화합물은 실시예 1, (d) 단계의 방법에 따라 피롤리딘을 사용하여 제조하였다.
MS(APCI): 562(M-H+, 100%).
(b) 1-[[1S-[1α,2β,3β,4α(1S * ,2R * )]]-2,3-디히드록시-4-[7-[(2-페닐시클로프로필)아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜틸카르보닐]-피롤리딘
표제 화합물은 실시예 1, (e) 단계의 방법에 따라 상기 (c) 단계의 생성물을 사용하여 제조하였다.
MS(APCI): 562(M-H+, 100%).
NMR δH (d6-DMSO): 9.33(1H,d), 7.31-7.27(2H,m), 7.20-7.16(3H,m), 5.15(1H,d), 5.08(1H,d), 5.02-5.00(1H,m), 4.44-4.42(1H,m), 4.14-4.13(1H,m), 3.64-3.54(1H,m), 3.51-3.40(1H,m), 3.25-3.16(1H,m), 3.10-2.91(1H,m), 2.90-2.79(1H,m), 2.36-2.32(2H,m), 2.17-2.09(1H,m), 1.90-1.86(2H,m), 1.80-1.78(2H,m), 1.53-1.48(3H,m), 1.48-1.31(1H,m), 0.81(3H,t).
실시예 13
[1S-[1α,2β,3β,4α(1S * ,2R * )]]-N-(시클로프로필메틸)-2,3-디히드록시-4-[7-[(2-페닐시클로프로필)아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄카르복사미드
(a) [3aR-[3aα,4α,6α(1R * ,2S * ),6aα]]-N-(시클로프로필메틸)-테트라히드로-2,2-디메틸-6-[7-[(2-페닐시클로프로필)아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-4H-시클로펜타-1,3-디옥솔-4-카르복사미드
부제 화합물은 실시예 1, (d) 단계의 방법에 시클로프로필메틸아민을 사용하여 제조하였다.
융점: 208∼209℃.
MS(APCI): 564(M+H+, 100%).
(b) [1S-[1α,2β,3β,4α(1S * ,2R * )]]-N-(시클로프로필메틸)-2,3-디히드록시-4-[7-[(2-페닐시클로프로필)아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄카르복사미드
표제 화합물은 실시예 1, (e) 단계의 방법에 따라 상기 (a) 단계의 생성물을 사용하여 제조하였다.
융점: 189∼191℃.
MS(APCI): 524(M+H+, 100%).
NMR δH (d6-DMSO): 9.35(1H,d), 8.01(1H,t), 7.30-7.19(5H,m), 5.13(1H,d), 4.97(2H,m), 4.44(1H,m), 4.10(1H,m), 3.21(1H,m), 2.97(3H,m), 2.82(1H,m), 2.79(1H,m), 2.38-2.20(2H,m), 2.13(1H,m), 1.55-1.41(3H,m), 1.35(1H,m), 0.89(1H,m), 0.81(3H,t), 0.39(2H,m), 0.16(2H,m).
실시예 14
[1S-[1α,2β,3β,4α(1S * ,2R * )]]-N-(시클로프로필)-2,3-디히드록시-4-[7-[(2-페닐시클로프로필)아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄카르복사미드
(a) [3aR-[3aα,4α,6α(1R * ,2S * ),6aα]]-N-(시클로프로필)-테트라히드로-2,2-디메틸-6-[7-[(2-페닐시클로프로필)아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-4H-시클로펜타-1,3-디옥솔-4-카르복사미드
부제 화합물은 실시예 1, (d) 단계의 방법에 따라 시클로프로필아민을 사용하여 제조하였다.
MS(APCI): 550(M+H+, 100%).
(b) [1S-[1α,2β,3β,4α(1S * ,2R * )]]-N-(시클로프로필)-2,3-디히드록시-4-[7-[(2-페닐시클로프로필)아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄카르복사미드
표제 화합물은 실시예 1, (e) 단계의 방법에 따라 상기 (a) 단계의 생성물을 사용하여 제조하였다.
융점: 168∼170℃.
MS(APCI): 510(M+H+, 100%).
NMR δH (d6-DMSO): 9.36(1H,d), 8.00(1H,m), 7.30-7.16(5H,m), 4.95(1H,m), 4.42(1H,t), 4.09(1H,t), 3.20(1H,m), 2.96-2.82(2H,m), 2.66(2H,m), 2.28-2.22(2H,m), 2.13(1H,m), 1.51(3H,m), 1.35(1H,m), 0.80(3H,t), 0.60(2H,m), 0.40(2H,m).
실시예 15
[1S-(1α,2β,3β,4α)]-4-[7-(시클로프로필아미노)-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-N-에틸-2,3-디히드록시-시클로펜탄카르복사미드
표제 화합물은 실시예 7, (e) 단계의 방법에 따라 시클로프로판아민을 사용하여 제조하였다.
융점: 192℃.
MS(APCI): 422(M+H+, 100%).
NMR δH (d6-DMSO): 9.07(1H,d), 7.92(1H,s), 5.12(1H,d), 4.98-4.92(2H,m), 4.44-4.39(1H,m), 4.10-4.09(1H,m), 3.42-3.04(6H,m), 2.76-2.67(1H,m), 2.35-2.19(2H,m), 1.75-1.67(2H,m), 1.09-0.68(9H,m).
실시예 16
[1S-[1α,2β,3β,4α(1S * ,2R * )]]-N-에틸-2,3-디히드록시-4-[7-[(2-페닐시클로프로필]아미노]-5-[[3-(트리플루오로메틸)페닐]티오]-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄카르복사미드
표제 화합물은 실시예 4, (b) 단계의 방법에 따라 3-(트리플루오로메틸)티오페놀을 사용하여 제조하였다.
MS(APCI): 600(M+H+, 100%).
NMR δH (d6-DMSO)(363K): 9.09(1H,d), 7.90(2H,m), 7.70(1H,d), 7.56(2H,s), 7.26(2H,t), 7.17(1H,d), 7.08(2H,s), 4.85(1H,dd), 4.78(1H,dd), 4.61(1H,d), 4.40(1H,dd), 4.10(1H,dd), 3.10(2H,m), 3.01(1H,m), 2.70(1H,m), 2.32-2.20(2H,m), 2.13(1H,dd), 1.38(1H,m), 1.06(1H,m), 1.02(3H,t).
실시예 17
[1S-[1α,2β,3β,4α(1S * ,2R * )]]-N-에틸-2,3-디히드록시-4-[7-(3-페닐프로필)아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄카르복사미드
표제 화합물은 실시예 7, (e) 단계의 방법에 따라 3-페닐프로필아민을 사용하여 제조하였다.
융점: 206∼207℃.
MS(APCI): 500(M+H+, 100%).
NMR δH (d6-DMSO): 9.04(1H,t), 7.92(1H,t), 7.30-7.13(5H,m), 5.11(1H,d), 4.93(1H,dd), 3.55(2H,dd), 3.18-3.01(4H,m), 2.78-2.62(3H,m), 2.40-2.20(2H,m), 2.00-1.86(2H,m), 1.78-1.62(2H,m), 1.02(3H,t), 0.98(3H,t).
실시예 18
[1S-[1α,2β,3β,4α(1S * ,2R * )]]-2,3-디히드록시-N-메틸-4-[7-[(2-페닐시클로프로필)아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄카르복사미드
(a)[3aR-[3aα,4α,6aα(1R * ,2S * ),6aα]]-테트라히드로-2,2-디메틸-N-메틸-6-[7-(2-페닐시클로프로필)아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-4H-시클로펜타-1,3-디옥솔-4-카르복사미드
표제 화합물은 실시예 1, (d) 단계의 방법에 따라 메틸아민 히드로클로라이드를 사용하여 제조하였다.
MS(APCI): 524(M+H+, 100%).
(b) [1S-[1α,2β,3β,4α(1S * ,2R * )]]-2,2-디히드록시-N-메틸-4-[7-(2-페닐시클로프로필)아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄카르복사미드
트리플루오로아세트산(16 ml)/물(4 ml) 중의 상기 (a) 단계 생성물(0.26 g)의 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다, 이 반응 혼합물을 농축시키고, 정제(SiO2, 용리액으로서 96:4 디클로로메탄:메탄올)하여 표제 화합물(0.16 g)을 얻었다.
융점: 165∼166℃.
MS(APCI): 484(M+H+, 100%).
NMR δH (d6-DMSO): 9.35(1H,d,J=4.2Hz), 7.88(1H,q,J=4.5Hz), 7.29-7.18(5H,m), 5.13(1H,d,J=5.7Hz), 5.00-4.91(2H,m), 4.41(1H,q,J=7.2Hz),4.11(1H,q,J=4.8Hz), 3.24-3.17(1H,m), 3.01-2.80(2H,m), 2.78-2.70(1H,m), 2.60(3H,d,J=4.5Hz), 2.37-2.20(2H,m), 2.18-2.09(1H,m), 1.57-1.42(3H,m), 1.38-1.27(1H,m), 0.81(3H,t,J=7.2Hz).
실시예 19
(a) [1S-(1α,2β,3β,4α)]-N-에틸-2,3-디히드록시-4-[7-[(4-페닐부틸)아미노]-5-프로필티오-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄카르복사미드
표제 화합물은 실시예 7, (e) 단계의 방법에 따라 4-페닐부틸아민, N,N-디메틸포름아미드 대신에 에탄올 및 에틸 아세테이트 대신에 메탄올을 사용하여 제조하였다.
융점: 194∼195℃.
MS(APCI): 514(M+H+, 100%).
NMR δH (d6-DMSO): 8.90(1H,t), 7.91(1H,t), 7.30-7.10(5H,m), 5.12(1H,d), 4.95(1H,d), 4.92(1H,m), 4.42(1H,m), 4.10(1H,m), 3.53(2H,m), 3.20-3.00(4H,m), 2.80-2.70(1H,m), 2.60(2H,t), 2.40-2.20(2H,m), 1.75-1.60(6H,m), 1.00(6H,m).
실시예 20
[1S-[1α,2β,3β,4α(1S * ,2R * )]]-2,3-디히드록시-4-[5-(메틸티오)-7-[(2-페닐시클로프로필)아미노]-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-N-페닐시클로펜탄카르복사미드
(a) [3aR-[3aα,4α,6aα(1R * ,2S * ),6aα]]-테트라히드로-2,2-디메틸-6-[7-(2-페닐시클로프로필)아미노]-5-(프로필설포닐)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-4H-시클로펜타-1,3-디옥솔-4-카르복실산
부제 화합물은 실시예 4, (a) 단계의 방법에 따라 실시예 1, (c) 단계의 생성물을 사용하여 제조하였다.
MS(APCI): 543(M+H+, 100%).
(b) [3aR-[3aα,4α,6aα(1R * ,2S * ),6aα]]-테트라히드로-2,2-디메틸-6-[5-(메틸티오)-7-(2-페닐시클로프로필)아미노]-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-4H-시클로펜타-1,3-디옥솔-4-카르복실산
테트라히드로푸란(10 ml) 중의 상기 (a) 단계의 생성물에 나트륨 티오메톡사이드(0.52 g)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 2 시간 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트(2 ×50 ml)로 추출시키기 전에 염화나트륨의 포화 수용액(20 ml) 중에 첨가하였다. 유상을 건조시키고 농축시켜 부제 화합물을 얻었다.
MS(APCI): 483(M+H+, 100%).
(c) [1S-[1aα,2β,3β,4α(1S * ,2R * )]]-2,2-디히드록시-4-[5-(메틸티오)-7-[(2-페닐시클로프로필)아미노]-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-N-페닐시클로펜탄카르복사미드
표제 화합물은 실시예 1, (d) 단계의 방법에 따라 상기 (b) 단계의 생성물과아닐린을 사용하여 제조하고, 실시예 1, (e) 단계의 방법에 따라 보호 해제를 수행하였다.
MS(APCI): 518(M+H+, 100%).
NMR δH (d6-DMSO): 10.10(1H,s), 9.40(1H,d), 7.65(2H,d), 7.40-7.20(7H,m), 7.04(1H,t), 5.25(1H,d), 5.20(1H,d), 5.05(1H,dd), 4.42(1H,dd), 4.30(1H,dd), 3.20(1H,m), 3.05(1H,m), 2.35(3H,s), 2.12(1H,m), 1.43(1H,m), 1.37(1H,m).
실시예 21
[1S-[1α,2β,3β,4α(1S * ,2R * )]]-4-[5-[4-[(아세틸아미노)페닐]티오]-7-[(2-페닐시클로프로필)아미노]-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-N-에틸-2,3-디히드록시-시클로펜탄카르복사미드
표제 화합물은 실시예 4, (b) 단계의 방법에 따라 4-(아세틸아미노)티오페놀을 사용하여 제조하였다.
MS(APCI): 589(M+H+, 100%).
NMR δH (d6-DMSO): 9.31(1H,d), 7.92(1H,m), 7.63(2H,d), 7.52(2H,d), 7.27(2H,t), 7.17(1H,t), 7.00(2H,d), 4.85(1H,dd), 4.37(1H,dd), 4.07(1H,dd), 3.09(2H,m), 2.70(1H,m), 2.40-2.19(3H,m), 2.09(3H,s), 1.30(1H,m), 1.05(4H,m).
실시예 22
[1S-[1α,2β,3β,4α(1S * ,2R * )]]-4-[5-[(3-클로로페닐)티오]-7-[(2-페닐시클로프로필)아미노]-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-N-에틸-2,3-디히드록시-시클로펜탄카르복사미드
표제 화합물은 실시예 4, (b) 단계의 방법에 따라 3-클로로티오페놀을 사용하여 제조하였다.
MS(APCI): 566(M+H+, 100%).
NMR δH (d6-DMSO): 9.40(1H,d), 7.92(1H,t), 7.70(1H,s), 7.55(1H,d), 7.43(1H,d), 7.35(1H,t), 7.31(2H,t), 7.18(1H,t), 7.04(2H,d), 5.11(1H,d), 5.06(1H,d), 4.95(1H,dd), 4.38(1H,dd), 4.07(1H,dd), 3.10(3H,m), 2.72(1H,m), 2.40-1.90(3H,m), 1.38(1H,s), 1.12(1H,dd), 1.03(3H,t).
실시예 23
[1S-[1α,2β,3β,4α(1S * ,2R * )]]-4-[5-[(4-클로로페닐)티오]-7-[(2-페닐시클로프로필)아미노]-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-N-에틸-2,3-디히드록시-시클로펜탄카르복사미드
표제 화합물은 실시예 4, (b) 단계의 방법에 따라 4-클로로티오페놀을 사용하여 제조하였다.
MS(APCI): 566(M+H+, 100%).
NMR δH (d6-DMSO): 9.40(1H,d), 7.92(1H,t), 7.65(2H,d), 7.30(4H,m),7.20(1H,m), 7.06(2H,d), 5.12(1H,d), 4.98(1H,d), 4.90(1H,m), 4.36(1H,dd), 4.05(1H,m), 3.10(3H,m), 2.40-2.10(3H,m), 1.41(1H,m), 1.14(1H,m), 1.04(3H,t).
실시예 24
[1S-[1α,2β,3β,4α(1S * ,2R * )]]-4-[5-[4-(1,1-디메틸에틸)-페닐티오]-7-[(2-페닐시클로프로필)아미노]-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-N-에틸-2,3-디히드록시-시클로펜탄카르복사미드
표제 화합물은 실시예 4, (b) 단계의 방법에 따라 4-(1,1-디메틸에틸)티오페놀을 사용하여 제조하였다.
MS(APCI): 588(M+H+, 100%).
NMR δH (d6-DMSO): 9.40(1H,d), 7.92(1H,t), 7.50(2H,d), 7.35(2H,d), 7.29(2H,t), 7.20(1H,m), 7.09(2H,d), 5.11(1H,d), 4.91(1H,d), 4.87(1H,dd), 4.37(1H,dd), 4.03(1H,dd), 3.10(3H,m), 2.71(1H,m), 2.40-2.10(3H,m), 1.33(1H,m), 1.26(9H,s), 1.07(1H,m), 1.03(3H,t).
실시예 25
[1S-[1α,2β,3β,4α(1S * ,2R * )]]-N-에틸-2,3-디히드록시-4-[7-[(2-페닐시클로프로필)아미노]-5-(페닐티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄카르복사미드
표제 화합물은 실시예 4, (b) 단계의 방법에 따라 티오페놀을 사용하여 제조하였다.
MS(APCI): 532(M+H+, 100%).
NMR δH (d6-DMSO): 9.30(1H,d), 7.90(1H,t), 7.58(2H,d), 7.45-7.25(6H,m), 7.17(2H,t), 7.05(2H,d), 5.09(1H,d), 4.95(1H,d), 4.86(1H,dd), 4.36(1H,dd), 4.05(1H,dd), 3.10(3H,m), 2.71(1H,m), 2.30-2.10(3H,m), 1.37(1H,m), 1.13(1H,dd), 1.03(3H,t).
실시예 26
[1S-[1α,2β,3β,4α(1S * ,2R * )]]-4-[5-[(2-클로로페닐)티오]-7-[(2-페닐시클로프로필)아미노)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-N-에틸-2,3-디히드록시-시클로펜탄카르복사미드
표제 화합물은 실시예 4, (b) 단계의 방법에 따라 2-클로로티오페놀을 사용하여 제조하였다.
MS(APCI): 566(M+H+, 100%).
NMR δH (d6-DMSO): 9.02(1H,d), 7.60(1H,d), 7.54(1H,d), 7.48(1H,m), 7.40(1H,t), 7.26(3H,m), 7.15(1H,t), 7.07(2H,bs), 4.85(1H,d), 4.77(1H,d), 4.38(1H,dd), 4.07(1H,dd), 3.11(3H,m), 2.70(1H,m), 2.30(2H,m), 2.18(1H,m), 1.36(1H,m), 1.10(1H,m), 1.03(3H,t).
실시예 27
[1S-(1α,2β,3β,4α)]-4-[7-(부틸아미노)-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-N-에틸-2,3-디히드록시-시클로펜탄카르복사미드
표제 화합물은 실시예 7, (e) 단계의 방법에 따라 실시예 7, (d) 단계의 생성물과 부틸아민을 사용하여 제조하였다.
MS(APCI): 438(M+H+, 100%).
NMR δH (d6-DMSO): 8.99(1H,t), 7.92(1H,t), 5.11(1H,d), 4.95(2H,m), 4.43(1H,m), 3.48(2H,dd), 3.10(4H,m), 2.73(1H,ddd), 2.40-2.18(2H,m), 1.80-1.52(4H,m), 1.42-1.32(2H,m), 1.03(3H,t), 1.01(3H,t), 0.90(3H,t).
실시예 28
[1S-[1α,2β,3β,4α(1S * ,2R * )]]-N-에틸-2,3-디히드록시-4-[5-[4-(1-메틸에틸)-페닐티오]-7-[(2-페닐시클로프로필)아미노]-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄카르복사미드
표제 화합물은 실시예 4, (b) 단계의 방법에 따라 4-(1-메틸에틸)티오페놀을 사용하여 제조하였다.
MS(APCI): 574(M+H+, 100%).
NMR δH (d6-DMSO): 9.32(1H,d), 7.91(1H,t), 7.49(2H,d), 7.27(2H,d), 7.20(3H,m), 7.10(2H,d), 5.11(1H,d), 4.91(1H,d), 4.37(1H,d), 4.05(1H,d), 3.11(3H,m), 2.91(1H,m), 2.71(1H,m), 2.40-2.10(3H,m), 1.30(1H,m), 1.18(6H,d),1.17(1H,m), 1.03(3H,t).
실시예 29
[1S-[1α,2β,3β,4α(1S * ,2R * )]]-N-에틸-2,3-디히드록시-4-[5-(나프트-2-일티오)-7-[(2-페닐시클로프로필)아미노]-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄카르복사미드
표제 화합물은 실시예 4, (b) 단계의 방법에 따라 2-나프틸티올을 사용하여 제조하였다.
MS(APCI): 574(M+H+, 100%).
NMR δH (d6-DMSO): 9.31(1H,d), 8.22(1H,s), 7.90(3H,m), 7.81(1H,d), 7.68(1H,d), 7.59(2H,t), 7.10(3H,m), 6.76(2H,m), 5.13(1H,d), 4.98(1H,d), 4.91(1H,dd), 4.37(1H,dd), 4.05(1H,m), 3.10(2H,m), 3.08(1H,m), 2.72(1H,m), 2.30-2.10(3H,m), 1.25(1H,m), 1.03(3H,t), 0.86(1H,dd).
실시예 30
[1S-[1α,2β,3β,4α(1S * ,2R * )]]-N-시클로프로필-2,3-디히드록시-4-[5-(메틸티오)-7-[(2-페닐시클로프로필)아미노]-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄카르복사미드
표제 화합물은 실시예 1, (d) 단계의 방법에 따라 실시예 20, (b) 단계의 생성물 및 시클로프로필아민을 사용하여 제조하고, 실시예 1, (e) 단계의 방법에 따라 보호 해제를 수행하였다.
MS(APCI): 482(M+H+, 100%).
NMR δH (d6-DMSO): 9.36(1H,d), 8.00(1H,d), 7.20(5H,m), 5.15(1H,d), 4.95(2H,m), 4.43(1H,dd), 4.17(1H,dd), 3.20(1H,m), 2.70(2H,m), 2.35(3H,s) 2.25(2H,m), 2.17(1H,m), 1.46(1H,m), 1.38(1H,dd), 0.60(2H,d), 0.40(2H,s).
실시예 31
[1S-(1α,2β,3β,4α)]-N-에틸-2,3-디히드록시-4-[7-[(2-페닐에틸)아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄카르복사미드
표제 화합물은 실시예 7, (e) 단계의 방법에 따라 에탄올 중의 (2-페닐)에틸아민을 사용하여 제조하였다.
융점: 215∼217℃.
MS(APCI): 486(M+H+, 100%).
NMR δH (d6-DMSO): 8.72(1H,t), 7.91(1H,t), 7.30-7.10(5H,m), 5.12(1H,d), 4.95(1H,d), 4.41(1H,m), 4.11(1H,m), 3.72(2H,m), 3,12-2.93(6H,m), 2.82(2H,m), 2.73(1H,m) 2.73(1H,m), 1.70(2H,m), 0.98(6H,m).
실시예 32
[1S-[1α,2β,3β,4α(1S * ,2R * )]]-2,3-디히드록시-4-[7-[(2-페닐시클로프로필)아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-N-프로프-2-이닐-시클로펜탄카르복사미드
표제 화합물은 실시예 1, (d) 단계의 방법에 따라 실시예 1, (c) 단계의 생성물과 프로파길아민을 사용하여 제조하고, 실시예 18, (b) 단계의 방법에 따라 보호 해제를 수행하였다.
융점: 176∼177℃.
MS(APCI): 508(M+H+, 100%).
NMR δH (d6-DMSO): 9.36(1H,d), 8.41(1H,t), 7.35-7.16(5H,m), 5.15(1H,d), 5.04-4.93(2H,m), 4.43(1H,q), 4.11(1H,q), 3.88(2H,s), 3,22-3.18(1H,m), 3.11(1H,s), 2.99-2.93(1H,m), 2.90-2.76(2H,m), 2.40-2.10(3H,m), 1.55-1.43(3H,m), 1.35(1H,q), 0.81(3H,t).
실시예 33
[1S-[1α,2β,3β,4α(1S * ,2R * )]]-2,3-디히드록시-4-[7-[(2-페닐시클로프로필)아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-시클로펜탄카르복사미드
표제 화합물은 실시예 1, (d) 단계의 방법에 따라 실시예 1, (c) 단계의 생성물과 2,2,2-트리플루오로에틸아민 히드로클로라이드를 사용하여 제조하고, 실시예 18, (b) 단계의 방법에 따라 보호 해제를 수행하였다.
융점: 195∼196℃.
MS(APCI): 552(M+H+, 100%).
NMR δH (d6-DMSO): 9.36(1H,d), 8.64(1H,t), 7.31-7.16(5H,m), 5.15(1H,brs), 5.00(1H,q), 4.45-4.41(1H,m), 4.13(1H,t), 3.97-3.90(2H,m), 3,22-3.18(1H,m), 3.00-2.80(3H,m), 2.42-2.35(1H,m), 2.30-2.19(1H,m), 2.18-2.10(1H,m), 1.55-1.45(3H,m), 1.36-1.31(1H,m), 0.81(3H,t).
실시예 34
[1S-[1α,2β,3β,4α(1S * ,2R * )]]-N-에틸-4-[7-[(4-트리플루오로페닐)시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-2,3-디히드록시-시클로펜탄카르복사미드
(a) [3aS-[1(E), 3 aα, 6α,7aβ]]-1-[3-(4-플루오로페닐)-1-옥소-2-프로페닐]-헥사히드로-8,8-디메틸-3H-3a,6-메타노-2,1-벤즈이소티아졸-2,2-디옥사이드
3-(4-플루오로페닐)-2-프로펜산(3.0 g)과 염화티오닐(5.0 ml)의 혼합물을 70℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 이 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄과 2회 공비시킨 후, 톨루엔(10 ml) 중에 용해시켰다. 톨루엔(40 ml) 중의 수소화나트륨(오일 중의 60% 분산액, 0.99 g)의 현탁액에 톨루엔(40 ml) 중의 [3aS-(3aα,6α,7aβ)]-헥사히드로-8,8-디메틸-3H-3a,6-메타노-2,1-벤즈이소티아졸-2,2-디옥사이드(3.89 g)의 용액을 첨가하고, 이 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응 혼합물에 상기 설명한 용액을 첨가하고, 형성된 현탁액을 16 시간동안 교반하였다. 물(200 ml)을 첨가하고, 유상을 합한 다음, 수상을 디클로로메탄(3 ×100 ml) 내로 추출시켰다. 유상을 합하여 건조시키고 농축시켰다. 재결정화(에탄올)시켜 부제 화합물을 무색 침상(5.92 g)으로서 얻었다.
MS(APCI): 364(M+H+, 100%).
(b) [3aS-[1(1S * ,2S * ), 3 aα, 6α,7aβ]]-1-[2-(4-플루오로페닐)시클로프로필]카르보닐]-헥사히드로-8,8-디메틸-3H-3a,6-메타노-2,1-벤즈이소티아졸-2,2-디옥사이드
에테르(150 ml) 중의 디아조메탄(2.9 g){보겔의 문헌[Textbook of Practical Organic Chemistry, 제5판, 롱맨 사이언티픽 앤드 테크니컬, p. 432]에 설명된 바와 같이 제조함}의 용액을 디클로로메탄(350 ml) 중의 상기 (a) 단계의 생성물(5.90 g)과 팔라듐(II) 아세테이트(18 mg)의 용액에 0℃에서 첨가하고, 이 반응 혼합물을 0℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 아세트산(5 ml)을 첨가한 후, 이 반응 혼합물을 중탄산나트륨 포화 용액(200 ml)으로 세척하고, 유상을 실리카의 플러그를 통해 여과시켰다. 진공 하에 농축시킨 후, 잔류물을 재결정화(에탄올)시켜 무색 침상으로서 부제 화합물(3.81 g)을 얻었다.
MS(APCI): 378(M+H+, 100%).
(c) (1-트랜스)-2-(4-플루오로페닐)-시클로프로판카르복살산
테트라히드로푸란(100 ml)/물(3 ml) 중의 상기 (b) 단계의 생성물(3.74 g)과 수산화리튬 일수화물(4.1 g)의 현탁액을 50℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 수(100 ml) 중에 용해시킨 다음, 2M HCl로 산성화시키고, 디클로로메탄(3 × 75 ml) 내로 추출시켰다. 유상을 건조시키고 농축시켰다. 정제(SiO2, 용리액으로서 이소헥산:디에틸에테르 2:1)하여 부제 화합물을 무색 고체(1.78 g)로서 얻었다.
MS(APCI): 179(M-H+, 100%).
(d) (1-트랜스)-2-(4-플루오로페닐)-시클로프로판아민
아세톤/물(10:1, 33 ml) 중의 상기 (c) 단계의 생성물(2.6 g)과 트리에틸아민(2.7 ml)의 용액에 에틸 클로로포르메이트(2.0 ml)를 0℃에서 5 분에 걸쳐 첨가하였다. 이 용액을 수(6 ml) 중의 아지드화나트륨(1.52 g)을 첨가하기 전에 0℃에서 30 분 동안 유지시켰다. 추가 1 시간 후, 물(350 ml)을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 톨루엔(3 ×100 ml)으로 추출시켰다. 유기 추출물을 합하고 건조시킨 후, 뒤에 블라스트 스크린을 설치하여 환류로 2 시간 동안 가열하였다. 용액을 냉각시킨 후, 6 M HCl(50 ml)을 첨가하고, 이 혼합물을 환류로 3 시간 동안 가열하였다. 물(150 ml)을 첨가하고, 수상을 2M HCl(aq)으로 처리하여 염기성으로 만든 후, 디클로로메탄(3 ×100 ml) 내로 추출시켰다. 유상을 건조시키고 농축시켜 부제 화합물(1.31 g)을 무색 고체로서 얻었다.
NMR δH (CDCL3) 0.88-0.95(1H,m), 0.99-1.06(1H,m), 1.81-1.87(1H,m), 2.47-2.52(1H,m), 6.90-7.00(4H,m).
(e) [1S-[1α,2β,3β,4α(1S * ,2R * )]]-N-에틸-4-[7-[[(2-(4-플루오로페닐)시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-2,3-디히드록시-시클로펜탄카르복사미드
표제 화합물은 실시예 7, (e) 단계의 방법에 따라 상기 (d) 단계의 생성물과 실시예 7, (d) 단계의 생성물을 사용하여 제조하였다.
MS(APCI): 516(M+H+, 100%).
NMR δH (d6-DMSO): 9.35(1H,d), 7.95-7.92(1H,m), 7.27-7.09(4H,m), 5.16-5.10(1H,m), 5.01-4.93(2H,m), 4.48-4.40(1H,m), 4.14-4.08(1H,m), 3.19-3.06(3H,m), 3.02-2.82(2H,m), 2.78-2.70(1H,m), 2.37-2.10(3H,m), 1.57-1.28(4H,m), 1.03(3H,t), 0.82(3H,t).
실시예 35
[1S-[1α,2β,3β,4α(1S * ,2R * )]]-4-[7-[[2-(4-클로로페닐)시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-N-에틸-2,3-디히드록시-시클로펜탄카르복사미드
(a) (1R-트랜스)-2-(4-클로로페닐)시클로프로판카르복살산
부제 화합물은 실시예 7, (a) 단계의 방법에 따라 3-클로로-1-에테닐벤젠을 사용하여 제조하였다.
(b) (1R-트랜스)-2-(4-클로로페닐)시클로프로판아민, [R-(R * ,R * )]-2,3-디히드록시부탄디오에이트(1:1)
부제 화합물은 실시예 7, (b) 단계의 방법에 따라 상기 (a) 단계의 생성물을 사용하여 제조하였다.
NMR δH (d6-DMSO): 7.32(2H,d), 7.14(2H,d), 3.95(2H,d), 2.71-2.65(1H,m), 1.99-1.88(1H,m), 1.30-1.20(1H,m), 1.11(1H,q).
융점: 161∼162℃.
(c) [1S-[1α,2β,3β,4α(1S * ,2R * )]]-4-[7-[[2-(4-클로로페닐)시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-N-에틸-2,3-디히드록시-시클로펜탄카르복사미드
표제 화합물은 실시예 7, (e) 단계의 방법에 따라 상기 (b) 단계의 생성물과 실시예 7, (d) 단계의 생성물을 사용하여 제조하였다.
NMR δH (d6-DMSO): 9.38-9.37(1H,m), 7.94-7.90(1H,m), 7.33-7.32(2H,m), 7.24-7.18(2H,m), 5.13-5.11(1H,m), 4.98-4.94(2H,m), 4.44-4.41(1H,m), 4.13-4.08(1H,m), 3.06-3.04(2H,m), 2.96-2.80(2H,m), 2.71-2.67(1H,m), 2.34-2.12(2H,m), 2.12-2.10(1H,m), 1.58-1.44(3H,m), 1.37-1.32(1H,m), 1.04-0.97(3H,t), 0.81(3H,t).
MS(APCI): 532(M+H+, 100%).
실시예 36
[1S-[1α,2β,3β,4α(1S * ,2R * )]]-N-시클로펜틸-2,3-디히드록시-4-[5-(메틸티오)-7-[(2-페닐시클로프로필)아미노]-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄카르복사미드
표제 화합물은 실시예 1, (d) 단계의 방법에 따라 실시예 20, (b) 단계의 생성물과 시클로펜틸아민을 사용하여 제조하고, 실시예 1, (e) 단계의 방법에 따라 보호 해제를 수행하였다.
MS(APCI): 510(M+H+, 100%).
NMR δH (d6-DMSO): 9.35(1H,d), 7.90(1H,d), 7.20(5H,m), 5.20(1H,d), 4.95(2H,m), 4.53(1H,dd), 4.10(1H,dd), 4.00(1H,dd), 3.20(1H,m), 2.78(1H,m), 2.35(3H,s), 2.25(3H,m), 1.80(2H,m), 1.60-1.30(8H,m).
실시예 37
[1S-[1α,2β,3β,4α(1S * ,2R * )]]-2,3-디히드록시-N-(1,1-디메틸에틸)-4-[7-[(2-페닐시클로프로필)아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄카르복사미드
표제 화합물은 실시예 1, (d) 단계의 방법에 따라 1,1-디메틸에틸아민을 사용하여 제조하고, 실시예 1, (e) 단계의 방법에 따라 보호 해제를 수행하였다.
융점: 110∼112℃.
MS(APCI): 526(M+H+, 100%).
NMR δH (d6-DMSO): 9.35(1H,d), 7.50(1H,s), 7.31-7.16(5H,m), 5.11(1H,d),4.98-4.91(2H,m), 4.45-4.40(1H,m), 4.07-4.04(1H,m), 3.24-3.18(1H,m), 3.00-2.81(2H,m), 2.79-2.73(1H,m), 2.33-2.18(2H,m), 2.15-2.10(1H,m), 1.54-1.44(3H,m), 1.35-1.22(1H,m), 1.26(9H,s), 0.80(3H,t).
실시예 38
[1S-(1α,2β,3β,4α)]-N-에틸-2,3-디히드록시-[4-[7-[(2-페닐아미노)에틸아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄카르복사미드
표제 화합물은 실시예 7, (e) 단계의 방법에 따라 실시예 7, (d) 단계의 생성물과 (N-페닐)에틸렌디아민을 사용하여 제조하였다.
융점: 186∼187℃.
MS(APCI): 501(M+H+, 100%).
NMR δH (d6-DMSO): 9.00(1H,t), 7.92(1H,t), 7.08(2H,t), 6.65(2H,d), 6.53(3H,t), 5.75(1H,brs), 5.15(1H,brs), 5.05-4.92(2H,m), 4.45(1H,t), 4.11(1H,t), 3.65(2H,q), 3.29(1H,brs), 3.14-3.05(4H,m), 2.78-2.70(1H,m), 2.37-2.19(2H,m), 1.77-1.65(2H,m), 1.05-0.95(5H,m).
실시예 39
[1S-[1α,2β,3β,4α(1S * ,2R * )]]-2,3-디히드록시-4-[7-(2-페닐시클로프로필)아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-N-(페닐메틸)-시클로펜탄카르복사미드
(a) [3aR-[3α,4α,6α(1R * ,2S * ),6aα]]-테트라히드로-2,2-디메틸-6-[7-[(2-페닐시클로프로필)아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-N-(페닐메틸)-4H-시클로펜타-1,3-디옥솔-4-카르복사미드
DMF(20 ml) 중의 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(1.5 eq), 1-히드록시벤조트리아졸 히드레이트(1.5 eq), 벤질아민(2 eq) 및 실시예 1, (c) 단계 생성물(1 eq)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(3 eq)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 교반된 산성 빙수에 적가하였다. 부제 화합물을 여과에 의해 분리하였다.
MS(APCI): 600(M+H+, 100%).
(b) [1S-[1α,2β,3β,4α(1S * ,2R * )]]-2,3-디히드록시-4-[7-(2-페닐시클로프로필)아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-N-(페닐메틸)-시클로펜탄카르복사미드
메탄올(20 ml)/2M 수성 염산(5 ml) 중의 상기 (a) 단계 생성물의 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이 형성된 고체를 여과에 의해 합한 후, 재결정화(메탄올/물)시켜 표제 화합물을 얻었다.
융점: 195∼197℃.
MS(APCI): 560(M+H+, 100%).
NMR δH (d6-DMSO): 9.35(1H,d), 8.46-8.44(1H,t), 7.34-7.15(5H,m), 5.16-4.94(3H,m), 4.48-4.42(1H,m), 4.32-4.29(2H,m), 4.19-4.14(1H,m), 3.21(1H,m), 2.98-2.81(3H,m), 2.40-2.13(4H,m), 1.54-1.31(3H,m), 0.77(3H,t).
실시예 40
[1S-[1α,2β,3β,4α(1S * ,2R * )]]-N-(2-플루오로에틸)-2,3-디히드록시-4-[7-(2-페닐시클로프로필)아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄카르복사미드
표제 화합물은 실시예 39, (a) 단계의 방법에 따라 실시예 1, (c) 단계의 생성물과 2-플루오로에틸아민 히드로클로라이드를 사용하여 제조하고, 실시예 39, (b) 단계의 방법에 따라 보호 해제를 수행하였다.
융점: 168∼169℃.
MS(APCI): 516(M+H+, 100%).
NMR δH (d6-DMSO): 9.34(1H,d), 8.21(1H,t), 7.31-7.15(5H,m), 5.14(1H,d), 5.01-4.95(2H,m), 4.51(1H,t), 4.35(1H,t), 4.42(1H,q), 4.11(1H,d), 3.50-3.40(1H,m), 3.40-3.30(1H,m), 3.25-3.15(1H,m), 2.94-2.72(3H,m), 2.37-2.15(3H,m), 1.58-1.43(2H,m), 1.38-1.31(1H,m), 0.81(3H,t).
실시예 41
[1S-[1α,2β,3β,4α(1S * ,2R * )]]-1-[2,3-디히드록시-4-[7-(2-페닐시클로프로필)아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜틸카르보닐]-4-메틸-피페리딘
표제 화합물은 실시예 39, (a) 단계의 방법에 따라 실시예 1, (c) 단계의 생성물과 4-메틸-피페리딘을 사용하여 제조하고, 실시예 39, (b) 단계의 방법에 따라 보호 해제를 수행하였다.
융점: 209℃.
MS(APCI): 552(M+H+, 100%).
NMR δH (d6-DMSO): 9.34(1H,d), 7.31-7.15(5H,m), 5.15-5.01(4H,m), 4.45-3.95(4H,m), 3.20-2.72(7H,m), 2.37-2.13(5H,m), 1.62-1.31(5H,m), 0.93-0.78(6H,m).
실시예 42
[1S-(1α,2β,3β,4α)]-4-[7-[2-(2-클로로페닐)에틸]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-N-에틸-2,3-디히드록시-시클로펜탄카르복사미드
표제 화합물은 실시예 7, (e) 단계의 방법에 따라 2-(2-클로로페닐)에틸아민을 사용하여 제조하였다.
융점: 200∼202℃.
MS(APCI): 520/2(M+H+, 100%).
NMR δH (d6-DMSO): 8.75(1H,t), 7.91(1H,t), 7.20-7.45(4H,m), 5.12(1H,d), 4.98(1H,d), 4.93(1H,m), 4.35(1H,m), 4.13(1H,m), 3.77(2H,m), 3.10(6H,m),2.72(1H,m), 2.30(2H,m), 1.70(2H,m), 0.99(6H,m).
실시예 43
[1S-(1α,2β,3β,4α)]-N-에틸-2,3-디히드록시-4-[7-[2-[(4-메톡시페닐)에틸]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄카르복사미드
표제 화합물은 실시예 7, (e) 단계의 방법에 따라 2-(4-메톡시페닐)에틸아민을 사용하여 제조하였다.
융점: 236∼237℃.
MS(APCI): 516(M+H+, 100%).
NMR δH (d6-DMSO): 8.65(1H,t), 7.92(1H,t), 7.18-7.86(4H,ABq), 5.12(1H,d), 4.96(1H,d), 4.93(1H,m), 4.43(1H,m), 4.11(1H,m), 4.10-3.70(2H,m), 3.71(3H,s), 3.10-2.87(6H,m), 2.72(1H,m), 2.31(2H,m), 1.73(2H,m), 1.01(6H,m).
실시예 44
[1S-[1α,2β,3β,4α(1S * ,2R * )]]-2,3-디히드록시-N-(2-히드록시에틸)-N-메틸-4-[7-[(2-페닐시클로프로필)아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄카르복사미드
표제 화합물은 실시예 1, (d) 단계의 방법에 따라 실시예 1, (c) 단계의 생성물과 2-(메틸아미노)에탄올을 사용하여 제조하고, 실시예 1, (e) 단계의 방법에 따라 보호 해제를 수행하였다.
융점: 78∼80℃.
MS(APCI): 528(M+H+, 100%).
NMR δH (d6-DMSO): 9.34(1H,s), 7.29(2H,t), 7.20-7.18(3H,m), 5.13(1H,d), 5.09-4.95(2H,m), 4.82(1H,t), 4.46(1H,s), 4.11(1H,s), 3.58-3.46(2H,m), 3.38-3.30(2H,m), 3.24-3.16(1H,m), 3.09(3H,s), 3.01-2.82(3H,m), 2.40-2.26(2H,m), 2.17-2.10(1H,m), 1.56-1.45(3H,m), 1.36-1.29(1H,m), 0.81(3H,t).
실시예 45
[1S-[1α,2β,3β,4α(1S * ,2R * )]]-2,3-디히드록시-N-(2-메톡시에틸)-4-[7-[(2-페닐시클로프로필)아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄카르복사미드
표제 화합물은 실시예 1, (d) 단계의 방법에 따라 실시예 1, (c) 단계의 생성물과 2-메톡시에틸아민을 사용하여 제조하고, 실시예 1, (e) 단계의 방법에 따라 보호 해제를 수행하였다.
융점: 173∼174℃.
MS(APCI): 528(M+H+, 100%).
NMR δH (d6-DMSO): 9.35(1H,s), 8.00(1H,s), 7.29(2H,t), 7.22-7.16(3H,m), 5.13(1H,s), 5.02-4.92(2H,m), 4.44(1H,s), 4.10(1H,s), 3.40-3.29(2H,m), 3.24(6H,m), 3.01-2.72(3H,m), 2.38-2.20(2H,m), 2.17-2.10(1H,m), 1.57-1.43(3H,m), 1.36-1.26(1H,m), 0.81(3H,t).
실시예 46
[1S-(1α,2β,3β,4α)]-N-에틸-2,3-디히드록시-4-[7-[(2-페녹시에틸)아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄카르복사미드
표제 화합물은 실시예 7, (e) 단계의 방법에 따라 실시예 7, (d) 단계의 생성물과 2-페녹시에틸아민을 사용하여 제조하였다.
융점: 195∼196℃.
MS(APCI): 502(M+H+, 100%).
NMR δH (d6-DMSO): 9.15(1H,t), 7.92(1H,t), 7.27(2H,t), 6.98-6.91(3H,m), 5.12(1H,d), 5.00-4.93(2H,m), 4.45(1H,q), 4.21(2H,t), 4.11(1H,q), 3.85(2H,q), 3.13-3.03(4H,m), 2.76-2.71(1H,m), 2.37-2.19(2H,m), 1.74-1.65(2H,m), 1.06-0.95(5H,m).
실시예 47
[1S-(1α,2β,3β,4α)]-4-[7-(시클로프로필아미노)-5-[(트리플루오로메틸페닐)티오]-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-N-에틸-2,3-디히드록시-시클로펜탄카르복사미드
1,4-디옥산(10 ml) 중에서 실시예 7, (d) 단계의 생성물, 시클로프로필아민(0.78 g) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(1.75 g)을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 이 반응 생성물을 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄 중에 용해시킨 다음, m-클로로퍼옥시벤조산(1.0 g)을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 메타 중아황산나트륨 용액으로 2회 세척하고, 이어서 포화 염수로 세척한 후, 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 추가 정제 없이 실시예 4, (b) 단계의 방법에 따라 4-트리플루오로메틸티오페놀을 사용하여 반응시키고, 실시예 39, (b) 단계의 방법에 따라 보호 해제를 수행하였다.
융점: 209℃.
MS(APCI): 524(M+H+, 100%).
NMR δH (d6-DMSO): 9.24(1H,d), 7.96-7.88(3H,m), 7.82-7.79(2H,d), 5.12-5.08(1H,m), 4.96-4.86(2H,m), 4.64-4.34(1H,q), 4.05-4.00(1H,q), 3.15-3.06(2H,quint), 2.77-2.68(2H,m), 2.37-2.12(2H,m), 1.02(3H,t), 0.89-0.57(4H,m).
실시예 48
[1S-(1α,2β,3β,4α)]-4-[5-[(4-클로로페닐)티오]-7-(시클로프로필아미노)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-N-에틸-2,3-디히드록시-시클로펜탄카르복사미드
표제 화합물은 실시예 47의 방법에 따라 4-클로로티오페놀을 사용하여 제조하였다.
융점: 221℃.
MS(APCI): 524(M+H+, 100%).
NMR δH (d6-DMSO): 9.18(1H,d), 7.92-7.89(1H,m), 7.71-7.63(2H,m), 7.53-7.50(2H,d), 5.11-5.09(1H,d), 4.96-4.95(1H,d), 4.86(1H,t), 4.39-4.32(1H,q), 4.06-4.03(1H,m), 3.19-3.06(2H,quint), 2.78-2.67(2H,m), 2.30-2.12(2H,m), 1.03(3H,t), 0.88-0.60(4H,m).
실시예 49
[1S-(1α,2β,3β,4α)]-4-[5-(시클로헥실티오)-7-(시클로프로필아미노)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-N-에틸-2,3-디히드록시-4-시클로펜탄카르복사미드
표제 화합물은 실시예 47의 방법에 따라 시클헥산티올을 사용하여 제조하였다.
융점: 139℃.
MS(APCI): 462(M+H+, 100%).
NMR δH (d6-DMSO): 9.08(1H,d), 7.91(3H,t), 5.13-5.11(1H,d), 4.95(2H,q), 4.42(1H,m), 4.13-4.09(1H,m), 3.84(1H,brs), 3.14-3.02(3H,m), 2.74-2.69(1H,m), 2.32-2.22(2H,m), 2.09(2H,brs), 1.71-1.20(8H,m), 1.03(3H,t), 0.78-0.67(4H,m).
실시예 50
[1S-[1α,2β,3β,4α(1S * ,2R * )]]-N-[[3-(4-플루오로페닐)프로필]아미노]-2,3-디히드록시-4-[7-(2-페닐시클로프로필)아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄카르복사미드
(a) [3aR-[3α,4α,6α(1R * ,2S * ),6aα]]-N-[[3-(4-플루오로페닐)프로필]아미노]-6-[7-[(2-페닐시클로프로필)아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-테트라히드로-2,2-디메틸-4H-시클로펜타-1,3-디옥솔-4-카르복사미드
1,4-디옥산(10 ml) 중에서 실시예 7, (d) 단계의 생성물, 3-(4-플루오로페닐)프로필)아민{k 후지무라 등의 문헌[Bioorganic Medicinal Chemisty,1997, 5, 1675]에 설명된 바와 같이 제조함}과 N,N-디이소프로필에틸아민을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다, 용매를 농축시키고, 잔류물을 정제(SiO2, 용리액으로서 에틸 아세테이트:이소헥산 1:1)하여 부제 화합물을 얻었다.
MS(APCI): 558(M+H+, 100%).
(b) [1S-[1α,2β,3β,4α(1S * ,2R * )]]-N-에틸-2,3-디히드록시-4-[7-(3-페닐프로필)아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄카르복사미드
표제 화합물은 실시예 39, (b) 단계의 방법에 따라 상기 (a) 단계의 생성물을 사용하여 제조하였다.
융점: 214∼216℃.
MS(APCI): 518(M+H+, 100%).
NMR δH (d6-DMSO): 9.03(1H,t), 7.91-7.90(1H,t), 7.29-7.05(4H,m), 5.12-4.93(3H,m), 4.45-4.41(1H,m), 4.13-4.09(1H,dd), 3.51-3.49(2H,dd), 3.11-3.03(3H,m), 2.74-2.62(3H,m), 2.32-2.27(2H,m), 1.93-1.89(2H,m), 1.71-1.63(2H,m), 1.05-0.93(6H,m).
실시예 51
[1S-[1α,2β,3β,4α(1S * ,2R * )]]-2,3-디히드록시-N-[[3-(4-메톡시페닐)프로필]아미노]-4-[7-[(2-페닐시클로프로필)아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄카르복사미드
(a) [3aR-[3aα,4α,6α(1R * ,2S * ),6aα]]-테트라히드로-N-[[3-(4-메톡시페닐)프로필]아미노]-6-[7-[(2-페닐시클로프로필)아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-2,2-디메틸-4H-시클로펜타-1,3-디옥솔-4-카르복사미드
부제 화합물은 실시예 50, (a) 단계의 방법에 따라 실시예 7, (d) 단계의 생성물과 3-(4-메톡시페닐)프로필)아민{K 후지무라 등의 문헌[Bioorganic Medicinal Chemistry,1997, 5, 1675]에 설명된 바와 같이 제조함}을 사용하여 제조하였다.
MS(APCI): 570(M+H+, 100%).
(b) [1S-[1α,2β,3β,4α(1S * ,2R * )]]-2,3-디히드록시-N-[[3-(4-메톡시페닐)프로필]아미노]-4-[7-[(2-페닐시클로프로필)아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄카르복사미드
표제 화합물은 실시예 39, (b) 단계의 방법에 따라 상기 (a) 단계의 생성물을 사용하여 제조하였다.
융점: 205∼207℃.
MS(APCI): 530(M+H+, 100%).
NMR δH (d6-DMSO): 9.02(1H,t), 7.91-7.90(1H,t), 7.15-6.81(4H,m), 5.12-4.93(3H,m), 4.45-4.41(1H,m), 4.13-4.09(1H,dd), 3.73(1H,s), 3.51-3.49(2H,dd), 3.11-3.03(4H,m), 2.73-2.56(3H,m), 2.32-2.24(2H,m), 1.91-1.86(2H,m), 1.71-1.63(2H,m), 1.05-0.94(6H,m).
실시예 52
[1S-(1α,2β,3β,4α)]-N-에틸-2,3-디히드록시-4-[7-[2-[(4-페녹시페닐)-에틸]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄카르복사미드
표제 화합물은 실시예 7, (e) 단계의 방법에 따라 2-(4-페녹시페닐)에틸아민을 사용하여 제조하였다.
융점: 240∼241℃.
MS(APCI): 578(M+H+, 100%).
NMR δH (d6-DMSO): 8.70(1H,t), 7.90(1H,t), 7.40-7.20(4H,ABq), 7.20-6.90(5H,m), 5.11(1H,d), 4.98(1H,d), 4.95(1H,m), 4.42(1H,m), 4.11(1H,m), 4.09-3.73(2H,m), 3.10-2.90(6H,m), 2.73(1H,m), 2.27(2H,m), 1.70(2H,m), 0.98(6H,m).
실시예 53
[1S-(1α,2β,3β,4α)]-4-[7-[2-[(1,3-벤조디옥솔-5-일)에틸]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-N-에틸-2,3-디히드록시-시클로펜탄카르복사미드
표제 화합물은 실시예 7, (e) 단계의 방법에 따라 2-(1,3-벤조디옥솔-5-일)에틸아민 히드로클로라이드를 사용하여 제조하였다.
융점: 201∼202℃.
MS(APCI): 530(M+H+, 100%).
NMR δH (d6-DMSO): 8.65(1H,t), 7.92(1H,t), 6.91-6.67(3H,m), 5.96(2H,s), 4.96(1H,m), 4.92(2H,m), 4.40(1H,m), 4.11(1H,m), 3.67(2H,m), 3.08(4H,m), 2.85(2H,t), 2.70(1H,m), 2.30(2H,m), 1.71(2H,m), 1.00(6H,m).
실시예 54
[1S-(1α,2β,3β,4α)]-N-에틸-2,3-디히드록시-4-[7-[(3-페닐프로프-2-에닐)아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄카르복사미드
표제 화합물은 실시예 7, (e) 단계의 방법에 따라 실시예 7, (d) 단계의 생성물과 신나밀아민{C. 모디 등의 문헌[J. Org. Chem.1992, 57, 2105]에 설명된 바와 같이 제조함}을 사용하여 제조하고, 실시예 18, (b) 단계의 방법에 따라 보호 해제를 수행하였다. 정제(SiO2, 용리액으로서 에틸 아세테이트 중의 0∼10% 메탄올)하여 표제 화합물을 얻었다.
융점: 222∼224℃.
MS(APCI): 498(M+H+, 100%).
NMR δH (d6-DMSO): 9.26(1H,t), 7.92(1H,t), 7.40(2H,d), 7.31(2H,t), 7.22(1H,t), 6.60-6.55(1H,m), 6.42-6.36(1H,m), 5.12(1H,d), 4.99-4.94(2H,m), 4.46-4.41(1H,m), 4.30(2H,t), 4.11(1H,q), 3.16-3.05(5H,m), 2.77-2.71(1H,m), 2.37-2.20(2H,m), 1.74-1.65(2H,m), 1.07-0.94(5H,m).
실시예 55
[1S-[1α,2β,3β,4α(1S * ,2R * )]]-4-[7-[[(2-(3,4-디플루오로페닐)시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-N-에틸-2,3-디히드록시-시클로펜탄카르복사미드
(a) [3aS-[1(E),3aα,6α,7aβ]]-1-[3-(3,4-디플루오로페닐)-1-옥소-2-프로페닐]-헥사히드로-8,8-디메틸-3H-3a,6-메타노-2,1-벤즈이소티아졸-2,2-디옥사이드
부제 화합물은 실시예 34, (a) 단계의 방법에 따라 3-(3,4-디플루오로페닐)-2-프로펜산을 사용하여 제조하였다.
MS(APCI): 382(M+H+, 100%).
(b) [3aS-[1(1S * ,2S * ),3aα,6α,7aβ]]-1-[[2-(3,4-디플로오로페닐)시클로프로필]카르보닐]-헥사히드로-8,8-디메틸-3H-3a,6-메타노-2,1-벤즈이소티아졸-2,2-디옥사이드
부제 화합물은 실시예 34, (b) 단계의 방법에 따라 상기 (a) 단계의 생성물을 사용하여 제조하였다.
MS(APCI): 396(M+H+, 100%).
(c) (1R-트랜스)-2-(3,4-디플루오로페닐)-시클로로프로판카르복실산
부제 화합물은 실시예 34, (c) 단계의 방법에 따라 상기 (b) 단계의 생성물을 사용하여 제조하였다.
NMR δH (d6-DMSO): 7.68(1H,dd,J=10.0,J=8.5Hz), 7.46-7.31(2H,m), 3.12-3.03(1H,m), 2.37(1H,dt,J=8.5,J=4.4Hz), 2.17(1H,dt,J=9.2,J=4.8Hz), 1.86(1H,ddd,J=8.5,J=6.9,J=5.2Hz).
(d) (1R-트랜스)-2-(3,4-디플루오로페닐)시클로프로판아민, [R-(R * ,R * )]-2,3-디히드록시부탄디오네이트(1:1)
부제 화합물은 실시예 7, (b) 단계의 방법에 따라 상기 (c) 단계의 생성물을 사용하여 제조하였다.
NMR δH (d6-DMSO): 7.37-7.24(1H,m), 7.23-7.17(1H,m), 7.16-6.98(1H,m),3.97(2H,s), 2.72-2.52(1H,m), 2.21-2.14(1H,m), 1.29-1.22(1H,m), 1.17-1.11(1H,m).
(e) [1S-[1α,2β,3β,4α(1S * ,2R * )]]-4-[7-[[(2-(3,4-디플루오로페닐)시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-N-에틸-2,3-디히드록시-시클로펜탄카르복사미드
표제 화합물은 실시예 7, (e) 단계의 방법에 따라 상기 (d) 단계의 생성물과 실시예 7, (d) 단계의 생성물을 사용하여 제조하였다.
NMR δH (d6-DMSO): 9.37(1H,s), 7.95-7.91(1H,m), 7.36-7.27(2H,m), 7.09-7.06(1H,m), 5.14-5.12(1H,m), 5.00-4.94(2H,m), 4.44-4.42(1H,m), 4.11-4.09(1H,m), 3.20-3.07(3H,m), 2.96-2.86(2H,m), 2.74-2.72(1H,m), 2.33-2.24(2H,m), 2.13-2.12(1H,m), 1.57-1.47(3H,m), 1.41-1.23(1H,m), 1.05-1.00(3H,t), 0.84-0.80(3H,t).
MS(APCI): 534(M+H+, 100%).
실시예 56
[1S-[1α,2β,3β,4α(1S * ,2R * )]]-2,3-디히드록시-N-(3-메톡시프로필)-4-[7-[(2-페닐시클로프로필)아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄카르복사미드
표제 화합물은 실시예 1, (d) 단계의 방법에 따라 실시예 1, (c) 단계의 생성물과 3-메톡시-1-프로필아민을 사용하여 제조하고, 실시예 1, (e) 단계의 방법에 따라 수행하였다.
융점: 117∼173℃.
MS(APCI): 542(M+H+, 100%).
NMR δH (d6-DMSO): 9.35(1H,d), 7.92(1H,s), 7.29(2H,t), 7.20-7.16(3H,m), 5.12(1H,d), 4.98-4.89(2H,m), 4.42(1H,q), 4.11(1H,q), 3.32(2H,t), 3.21(4H,s), 3.11(2H,q), 2.90-2.83(2H,m), 2.80-2.74(1H,m), 2.33-2.21(2H,m), 2.13(1H,s), 1.64(2H,quint), 1.53-1.46(3H,m), 1.35-1.30(1H,m), 0.81(3H,t).
실시예 57
[1S-[1α,2β,3β,4α(E)]]-N-에틸-2,3-디히드록시-4-[7-[(4-페닐부트-3-에닐)아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄카르복사미드
(a) [3aR-[3aα,4α,6α(E),6aα]]-N-에틸-테트라히드로-2,2-디메틸-6-[7-[(4-페닐부트-3-에닐)아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-4H-시클로펜타-1,3-디옥솔-4-카르복사미드
부제 화합물은 실시예 50, (a) 단계의 방법에 따라 실시예 7, (d) 단계의 생성물과 4-페닐부트-3-에닐아민{이마다의 문헌[J.Organomet. Chem.1993, 451, 183]에 설명된 바와 같이 제조함}을 사용하여 제조하였다.
MS(APCI): 552(M+H+, 100%).
(b)[1S-[1α,2β,3β,4α(E)]]-N-에틸-2,3-디히드록시-4-[7-[(4-페닐부트-3-에닐)아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄카르복사미드
표제 화합물은 실시예 18, (b) 단계의 방법에 따라 상기 (a) 단계의 생성물을 사용하여 제조하였다.
융점: 217℃.
MS(APCI): 512(M+H+, 100%).
NMR δH (d6-DMSO): 9.08(1H,t), 7.92(1H,t), 7.39-7.20(5H,m), 6.48(1H,d), 6.33(1H,dt), 5.11(1H,d), 4.98-4.94(2H,m), 4.46-4.40(1H,m), 4.13-4.09(1H,m), 3.65(1H,brq), 3.14-3.05(4H,m), 2.78-2.70(1H,m), 2.58-2.50(3H,m), 2.32-2.25(2H,m), 1.75-1.68(2H,m), 1.05-0.96(6H,m).
실시예 58
[1S-(1α,2β,3β,4α)]-N-에틸-2,3-디히드록시-4-[7-[[3-(4-메틸페닐)프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄카르복사미드
(a) [3aR-[3aα,4α,6α,6aα]]-N-에틸-테트라히드로-2,2-디메틸-6-[7-[[3-(4-메틸페닐)프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-4H-시클로펜타-1,3-디옥솔-4-카르복사미드
부제 화합물은 실시예 50, (a) 단계의 방법에 따라 실시예 7, (d) 단계의 생성물과 3-(4-메틸페닐)프로필아민{브룬의 문헌[Chem. Ber.1927, 60, 107]에 설명된 바와 같이 제조함}을 사용하여 제조하였다.
MS(APCI): 554(M+H+, 100%).
(b) [1S-(1α,2β,3β,4α)]-N-에틸-2,3-디히드록시-4-[7-[[3-(4-메틸페닐)프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄카르복사미드
표제 화합물은 실시예 39, (b) 단계의 방법에 따라 상기 (a) 단계의 생성물을 사용하여 제조하였다.
융점: 215℃.
MS(APCI): 514(M+H+, 100%).
NMR δH (d6-DMSO): 9.03(1H,t), 7.90(1H,t), 7.13-7.06(4H,m), 5.11(1H,d), 4.98-4.93(2H,m), 4.45-4.41(1H,m), 4.13-4.09(1H,m), 3.50(2H,brq), 3.12-3.03(4H,m), 2.74-2.58(3H,m), 2.33-2.25(2H,m), 2.25(3H,s), 1.93-1.87(2H,m), 1.75-1.61(2H,m), 1.05-0.95(6H,m).
실시예 59
[1S-[1α,2β,3β,4α(1S * ,2R * )]]-N-에틸-2,3-디히드록시-4-[7-[[2-(4-아미노설포닐페닐)-시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄카르복사미드
(a) (1-트랜스)-4-(2-아미노시클로프로필)페닐설폰아미드, 히드로클로라이드
부제 화합물은 미국 특허 제3,487,154호에 설명된 방법에 따라 (1R-트랜스)-페닐시클로프로판아민을 사용하여 제조하였다.
융점: 211∼212℃.
NMR δH (d6-DMSO): 8.71(3H,s), 7.72(2H,d), 7.35(2H,d), 7.33(2J,s), 2.94-2.82(1H,m), 2.47-2.42(1H,m), 1.55-1.47(1H,m), 1.28(1H,q).
(b) [1S-[1α,2β,3β,4α(1S * ,2R * )]]-N-에틸-2,3-디히드록시-4-[7-[[2-(4-아미노설포닐페닐)-시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄카르복사미드
표제 화합물은 실시예 7, (e) 단계의 방법에 따라 상기 (a) 단계의 생성물과 실시예 7, (d) 단계의 생성물을 사용하여 제조하였다.
MS(APCI): 577(M+H+, 100%).
NMR δH (d6-DMSO): 9.40(1H,d), 7.91(1H,t), 7.73(2H,d), 7.38(2H,d), 7.28(2H,s), 5.13(1H,s), 4.96(2H,q), 4.43(1H,t), 4.10(1H,t), 3.32-3.30(1H,m), 3.15-3.04(2H,m), 2.98-2.80(2H,m), 2.78-2.69(1H,m), 2.37-2.17(3H,m), 1.74-1.39(4H,m), 1.03(3H,t), 0.82(3H,t).
실시예 60
[1S-[1α,2β,3β,4α(1S * ,2R * )]]-2,3-디히드록시-N-[[3-(4-트리플루오로메틸페닐)프로필]아미노]-4-[7-[(2-페닐시클로프로필)아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄카르복사미드
(a) [3aR-[3aα,4α,6α(1R * ,2S * ),6aα]]-테트라히드로-2,2-디메틸-N-[[3-(4-트리플루오로메틸페닐)프로필]아미노]-6-[7-[(2-페닐시클로프로필)아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-4H-시클로펜타-1,3-디옥솔-4-카르복사미드
부제 화합물은 실시예 50, (a) 단계의 방법에 따라 실시예 1, (d) 단계의 생성물과 3-(4-트리플루오로메틸페닐)프로필)아민{K 후지무라 등의 문헌[Bioorganic Medicinal Chemistry, 1997, 5, 1675]에 설명된 바와 같이 제조함}을 사용하여 제조하였다.
MS(APCI): 608(M+H+, 100%).
(b) [1S-[1α,2β,3β,4α(1S * ,2R * )]]-2,3-디히드록시-N-[[3-(4-트리플루오로메틸페닐)프로필]아미노]-4-[7-[(2-페닐시클로프로필)아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄카르복사미드
표제 화합물은 실시예 39, (b) 단계의 방법에 따라 상기 (a) 단계의 생성물을 사용하여 제조하였다.
융점: 215∼217℃.
MS(APCI): 568(M+H+, 100%).
NMR δH (d6-DMSO): 9.06-9.03(1H,t), 7.93-7.90(1H,t), 7.64-7.45(4H,m), 5.10-4.90(3H,m), 4.41(1H,m), 4.11-4.09(1H,dd), 3.55-3.49(1H,dd), 3.14-3.01(4H,m), 2.78-2.69(3H,m), 2.36-2.20(2H,m), 1.99-1.94(2H,m), 1.69-1.62(2H,m), 1.04-0.94(6H,m).
실시예 61
[1S-(1α,2β,3β,5α)]-4-[7-(시클로프로필아미노)-5-(2-나프탈레닐티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-N-에틸-2,3-디히드록시-4-시클로펜탄카르복사미드
표제 화합물은 실시예 47, (b) 단계의 방법에 따라 2-머캡토나프탈렌을 사용하여 제조하였다.
융점: 182∼184℃.
MS(APCI): 506(M+H+, 100%).
NMR δH (d6-DMSO): 9.14(1H,d), 8.22(2H,m), 7.98-7.56(6H,m), 5.11-5.09(1H,d), 4.95-4.85(1H,m), 4.38-4.36(1H,m), 4.05-4.03(1H,m), 3.11-3.07(2H,m), 2.73-2.60(2H,m), 2.27-2.11(2H,m), 1.02(3H,t), 0.86-0.41(4H,m).
실시예 62
[1S-[1α,2β,3β,4α(1S * ,2R * )]]-N-에틸-4-[5-(4-플루오로페닐티오)-[7-[(2-페닐시클로프로필)아미노]-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄카르복사미드
(a)[3aR-[3aα,4α,6α(1R * ,2S * ),6aα]]-N-에틸-테트라히드로-2,2-디메틸-6-[7-(2-페닐시클로프로필)아미노]-5-(4-플루오로페닐티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-4H-시클로펜타-1,3-디옥솔-4-카르복사미드
부제 화합물은 실시예 4, (b) 단계의 방법에 따라 실시예 20, (a) 단계의 생성물과 4-플루오로티오페놀을 사용하여 제조하였다.
MS(APCI): 590(M+H+, 100%).
(b) [1S-[1α,2β,3β,4α(1S * ,2R * )]]-N-에틸-4-[5-(4-플루오로페닐티오)-7-[(2-페닐시클로프로필)아미노]-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-2,3-디히드록시-시클로펜탄카르복사미드
표제 화합물은 실시예 39, (b) 단계의 방법에 따라 상기 (a) 단계의 생성물을 사용하여 제조하였다.
융점: 195℃.
MS(APCI): 550(M+H+, 100%).
NMR δH (d6-DMSO): 9.35(1H,d), 7.90(1H,t), 7.63-7.58(2H,m), 7.32-7.05(7H,m), 5.10(1H,d), 4.95(1H,d), 4.94-4.80(1H,m), 4.37-4.33(1H,m), 4.05-4.02(1H,m), 3.13-3.06(3H,m), 2.75-2.70(1H,m), 2.30-2.10(3H,m), 1.42-1.38(1H,m), 1.17-1.13(1H,m), 1.03(3H,t).
실시예 63
[1S-[1α,2β,3β,4α(1S * ,2R * )]]-N-(2-플루오로에틸)-2,3-디히드록시-4-[5-(메틸티오)-[7-[(2-페닐시클로프로필)아미노]-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄카르복사미드
(a)[3aR-[3aα,4α,6α,6aα(1R * ,2S * )]]-N-(2-플루오로에틸)-테트라히드로-2,2-디메틸-6-[5-(메틸티오)-7-[(2-페닐시클로프로필)아미노]-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-4H-시클로펜타-1,3-디옥솔-4-카르복사미드
부제 화합물은 실시예 39, (a) 단계의 방법에 따라 실시예 20, (b) 단계의 생성물을 사용하여 제조하였다.
MS(APCI): 528(M+H+, 100%).
(b)[1S-[1α,2β,3β,4α(1S * ,2R * )]]-N-(2-플루오로에틸)-2,3-디히드록시-4-[5-(메틸티오)-[7-[(2-페닐시클로프로필)아미노]-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄카르복사미드
표제 화합물은 실시예 39, (b) 단계의 방법에 따라 상기 (a) 단계의 생성물을 사용하여 제조하였다.
융점: 165∼167℃.
MS(APCI): 488(M+H+, 100%).
NMR δH (d6-DMSO): 9.35(1H,d), 8.23-8.21(1H,t), 7.30-7.16(5H,m), 5.15-4.96(3H,m), 4.50-4.12(4H,m), 3.42-3.41(1`H,m), 3.20-3.18(1H,m), 2.84-2.79(1H,m), 2.33(3H,s), 2.28-2.10(2H,m), 1.51-1.31(2H,m).
실시예 64
[1S-[1α,2β,3β,4α(1S * ,2R * )]]-2,3-디히드록시-N-(2-메톡시에틸)-4-[5-(메틸티오)-[7-[(2-페닐시클로프로필)아미노]-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄카르복사미드
(a) [3aR-[3aα,4α,6α,6aα(1R * ,2S * )]]-테트라히드로-N-(2-메톡시에틸)-2,2-디메틸-6-[5-(메틸티오)-7-[(2-페닐시클로프로필)아미노]-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-4H-시클로펜타-1,3-디옥솔-4-카르복사미드
부제 화합물은 실시예 39, (a) 단계의 방법에 따라 실시예 20, (b) 단계의 생성물과 메톡시에틸아민을 사용하여 제조하였다.
MS(APCI): 540(M+H+, 100%).
(b) [1S-[1α,2β,3β,4α(1S * ,2R * )]]-2,3-디히드록시-N-(2-메톡시에틸)-4-[5-(메틸티오)-[7-[(2-페닐시클로프로필)아미노]-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄카르복사미드
표제 화합물은 실시예 39, (b) 단계의 방법에 따라 상기 (a) 단계의 생성물을 사용하여 제조하였다.
융점: 180∼183℃.
MS(APCI): 500(M+H+, 100%).
NMR δH (d6-DMSO): 9.35(1H,d), 8.02-7.99(1H,t), 7.30-7.16(5H,m), 5.13-4.95(3H,m), 4.43(1H,m), 4.11(1H,m), 3.36(3H,m), 3.24-3.19(4H,m), 2.82-2.76(1H,m), 2.30(3H,s), 2.38-2.10(2H,m), 1.51-1.31(2H,m).
실시예 65
[1S-[1α,2β,3β,4α(1S * ,2R * )]]-2,3-디히드록시-N-(1-메틸에틸)-4-[5-(메틸티오)-[7-[(2-페닐시클로프로필)아미노]-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄카르복사미드
표제 화합물은 실시예 39, (a) 단계의 방법에 따라 실시예 20, (b) 단계의 생성물과 1-메틸에틸아민을 사용하여 제조하였다.
MS(APCI): 484(M+H+, 100%).
NMR δH (d6-DMSO): 7.64(1H,d), 7.20(5H,m), 5.00(1H,dd), 4.85(1H,d), 4.66(1H,d), 4.46(1H,dd), 4.17(1H,d), 3.87(1H,m), 2.78(1H,m), 2.41(3H,s), 2.30(3H,m), 1.46(1H,m), 1.30(1H,dd), 1.10(9H,m).
실시예 66(AR-C 126459XX)
[1S-(1α,2β,3β,4α)]-N-에틸-2,3-디히드록시-4-[7-[[3-(3-니트로페닐)프로필]아미노]-5-(메틸티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄카르복사미드
표제 화합물은 실시예 7, (e) 단계의 방법에 따라 실시예 7, (d) 단계의 생성물과 3-(3-니트로페닐)프로필아민{인골드의 문헌[J. Chem. Soc., 1927, 813]에 설명된 바와 같이 제조함}을 사용하여 제조하였다.
융점: 188∼190℃.
MS(APCI): 545(M+H+, 100%).
NMR δH (d6-DMSO): 9.04(1H,t), 8.11(1H,s), 8.04(1H,dt), 7.91(1H,t), 7.72(1H,d), 7.57(1H,t), 5.11(1H,d), 4.98-4.94(2H,m), 4.45-4.39(1H,m), 4.11(1H,d), 3.53(2H,q), 3.12-3.02(5H,m), 2.80(2H,t), 2.78-2.71(1H,m), 2.37-2.20(2H,m), 2.05-1.95(2H,m), 1.72-1.61(2H,m), 1.05-0.93(5H,m).
실시예 67
[1S-[1α,2β,3β,4α(1S * ,2R * )]]-N-에틸-2,3-디히드록시-4-[7-[(2-페닐시클로프로필)아미노]-5-[(3,3,3-트리플루오로프로필)티오]-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄카르복사미드
(a)[3aR-[3aα,4α,6α(1R * ,2S * ),6aα]]-N-에틸-테트라히드로-2,2-디메틸-6-[7-[(2-페닐시클로프로필)아미노]-5-[(3,3,3-트리플루오로프로필)티오]-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-4H-시클로펜타-1,3-디옥솔-4-카르복사미드
디메틸 설폭사이드(20 ml) 중의 실시예 20, (b) 단계의 생성물(0.44 g)의 용액에 황화수소나트륨 수화물(0.4 g)을 첨가하고, 이 용액을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 물(3 ml)을 첨가하고, 이 혼합물을 에틸 아세테이트와 수성 염산 사이에 분배시켰다. 유상을 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄(10 ml) 중에 용해시킨 후, N,N-디이소프로필에틸아민(0.35 ml)과 3,3,3-트리플루오로요오도프로판(0.18 g)을 첨가하였다. 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 이 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 정제(SiO2, 용리액으로서 이소헥산:에틸 아세테이트 3:2)하여 부제 화합물(0.15 g)을 얻었다.
MS(APCI): 592(M+H+, 100%).
(b) [1S-[1α,2β,3β,4α(1S * ,2R * )]]-N-에틸-2,3-디히드록시-4-[7-[(2-페닐시클로프로필)아미노]-5-[(3,3,3-트리플루오로프로필)티오]-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄카르복사미드
표제 화합물은 실시예 18, (b) 단계의 방법에 따라 상기 (a) 단계의 생성물을 사용하여 제조하였다.
융점: 200℃.
MS(APCI): 552(M+H+, 100%).
NMR δH (d6-DMSO): 9.46(1H,d), 7.94(1H,t), 7.31-7.17(5H,m), 5.13(1H,d), 5.00-4.93(2H,m), 4.48-4.42(1H,m), 4.12-4.05(1H,m), 3.35-3.05(5H,m), 2.80-2.71(1H,m), 2.60-2.45(2H,m), 2.38-2.17(3H,m), 1.50-1.45(1H,m), 1.37-1.30(1H,m), 1.02(H,t).
실시예 68
[1S-[1α,2β,3β,4α(1S * ,2R * )]]-4-[5-(부틸티오)-[7-[(2-페닐시클로프로필)아미노]-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-N-에틸-2,3-디히드록시-시클로펜탄카르복사미드
표제 화합물은 실시예 4, (b) 단계의 방법에 따라 부탄티올을 사용하여 제조하였다.
MS(APCI): 512(M+H+, 100%).
NMR δH (d6-DMSO)(363K): 8.90(1H,s), 7.60(1H,t), 7.27(2H,m), 7.20(3H,m). 4.95(1H,dd), 4.81(1H,d), 4.64(1H,d), 4.76(1H,dd), 4.18(1H,dd), 3.15(3H,m), 3.00(2H,m), 2.74(1H,m), 2.40-2.20(3H,m), 1.60-1.40(3H,m), 1.40-1.23(2H,m), 1.04(3H,t), 0.85(3H,t).
실시예 69
[1S-[1α,2β,3β,4α(1S * ,2R * )]]-N-에틸-2,3-디히드록시-4-[5-(프로필티오)-7-[[2-(4-트리플루오로메톡시페닐)시클로프로필]아미노]-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄카르복사미드
(a) [3aS-[1(E),3aα,6α,7aβ]]-헥사히드로-8,8-디메틸-1-[1-옥소-2-프로페닐-3-(4-트리플루오로메톡시페닐)]-3H-3a,6-메타노-2,1-벤즈이소티아졸-2,2-디옥사이드
부제 화합물은 실시예 34, (a) 단계의 방법에 따라 3-(4-트리플루오로메톡시페닐)-2-프로펜산을 사용하여 제조하였다.
MS(APCI): 430(M+H+, 100%).
(b) [3aS-[1(1S * ,2S * ),3aα,6α,7aβ]]-헥사히드로-8,8-디메틸-1-[[2-(4-트리플루오로메톡시페닐)시클로프로필]카르보닐]-3H-3a,6-메타노-2,1-벤즈이소티아졸-2,2-디옥사이드
부제 화합물은 실시예 34, (b) 단계의 방법에 따라 상기 (a) 단계의 생성물을 사용하여 제조하였다.
MS(APCI): 422(M-H+, 100%).
(c) (1R-트랜스)-2-(4-트리플루오로메톡시페닐)-시클로프로판카르복실산
부제 화합물은 실시예 34, (c) 단계의 방법에 따라 상기 (b) 단계의 생성물을 제조하였다.
MS(APCI): 245(M-H+, 100%).
(d) (1R-트랜스)-2-(4-트리플루오로메톡시페닐)시클로프로판아민, [R-(R * ,R * )]-2,3-디히드록시부탄디오에이트(1:1)
부제 화합물은 실시예 7, (b) 단계의 방법에 따라 상기 (c) 단계의 생성물을제조하였다.
NMR δH (d6-DMSO): 7.28-7.22(4H,m), 3.95(2H,s), 2.73-2.66(1H,m), 2.19-2.13(1H,m), 1.27-1.21(1H,m), 1.17-1.11(1H,m).
(e)[3aR-[3aα,4α,6α(1R * ,2S * ),6aα]]-테트라히드로-2,2-디메틸-N-메틸-6-[5-(프로필티오)-7-[[2-(4-트리플루오로메톡시페닐)시클로프로필]아미노]-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-4H-시클로펜타-1,3-디옥솔-4-카르복사미드
부제 화합물은 실시예 1, (c) 단계의 방법에 따라 상기 (d) 단계의 생성물을 사용하여 제조하였다.
MS(APCI): 636(M+H+, 100%).
(f) [1S-[1α,2β,3β,4α(1S * ,2R * )]]-N-에틸-2,3-디히드록시-4-[5-(프로필티오)-7-[[2-(4-트리플루오로메톡시페닐)시클로프로필]아미노]-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄카르복사미드
표제 화합물은 실시예 18, (b) 단계의 방법에 따라 상기 (e) 단계의 생성물을 사용하여 제조하였다.
MS(APCI): 582(M+H+, 100%).
NMR δH (d6-DMSO): 9.38(1H,s), 7.97-7.26(4H,m), 5.12(1H,s), 5.00-4.91(2H,m), 4.42(1H,s), 4.10(1H,s), 3.32(1H,m), 3.09(2H,q), 2.97-2.85(2H,m),2.83-2.73(1H,m), 2.37-1.85(3H,m), 1.48-1.36(4H,m), 1.02(3H,t), 0.77(3H,t).
실시예 70
[1S-[1α,2β,3β,4α(1S * ,2R * )]]-2,3-디히드록시-N-(2-메톡시에틸)-N-메틸-4-[7-[(2-페닐시클로프로필)아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄카르복사미드
표제 화합물은 실시예 39, (a) 단계의 방법에 따라 실시예 1, (c) 단계의 생성물과 (2-메톡시에틸)메틸아민{J. 하인 등의 문헌[J. Am. Chem. Soc. 1975, 97, 6513]에 설명된 바와 같이 제조함}을 사용하여 제조하고, 실시예 39, (b) 단계의 방법에 따라 보호 해제를 수행하였다. 정제(초임계 유체 크로마토그래피, NC100-7Diol Hichrom 컬럼, 용리액으로서 이산화탄소 중의 5∼30% 메탄올, 25 분 동안 작동)하여 표제 화합물을 얻었다.
융점: 85∼95℃.
MS(APCI): 542(M+H+, 100%).
NMR δH (d6-DMSO): 9.35(1H,d), 7.31-7.26(2H,m), 7.21-7.15(3H,m), 5.15-4.99(3H,m), 4.50-4.40(1H,m), 4.15-4.08(1H,m), 3.75-3.65(1H,m), 3.50-3.43(4H,m), 3.30-3.10(4H,m), 3.08(1H,s), 2.99-2.93(1H,m), 2.80(2H,s), 2.37-2.20(2H,m), 2.18-2.10(1H,m), 1.53-1.46(3H,m), 1.36-1.29(1H,m), 0.88-0.79(4H,m).
실시예 71
[1S-[1α,2β,3β,4α(1S * ,2R * )]]-N-(4-클로로페닐)-2,3-디히드록시-4-[7-[(2-페닐시클로프로필)아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄카르복사미드
(a) [3aR-[3aα,4α,6α(1R * ,2S * ),6aα]]-N-(4-클로로페닐)-테트라히드로-2,2-디메틸-6-[7-[(2-페닐시클로프로필)아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-4H-시클로펜타-1,3-디옥솔-4-카르복사미드
표제 화합물은 실시예 39, (a) 단계의 방법에 따라 실시예 1, (c) 단계의 생성물과 4-클로로페닐아민을 사용하여 제조하였다.
MS(APCI): 620(M+H+, 100%).
(b) [1S-[1α,2β,3β,4α(1S * ,2R * )]]-N-(4-클로로페닐)-2,3-디히드록시-4-[7-[(2-페닐시클로프로필)아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄카르복사미드
표제 화합물은 실시예 39, (b) 단계의 방법에 따라 상기 (a) 단계의 생성물을 사용하여 제조하였다.
융점: 207∼209℃.
MS(APCI): 580(M+H+, 100%).
NMR δH (d6-DMSO): 10.22(1H,s), 9.35(1H,d), 7.69-7.15(9H,m), 5.26-5.18(2H,m), 5.02-5.00(1H,m), 4.47-4.43(1H,m), 4.27-4.25(1H,m), 3.21-3.18(1H,m), 3.01-2.83(3H,m), 2.45-2.27(2H,m), 2.13-2.10(1H,m), 1.55-1.31(4H,m), 0.83-0.78(3H,t).
실시예 72
[1S-[1α,2β,3β,4α(1S * ,2R * )]]-N-(2H-1,3-벤조디옥솔-5-일메틸)-2,3-디히드록시-4-[7-[(2-페닐시클로프로필)아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄카르복사미드
(a)[3aR-[3aα,4α,6α(1R * ,2S * ),6aα]]-N-(2H-1,3-벤조디옥솔-5-일메틸)-테트라히드로-2,2-디메틸-6-[7-[(2-페닐시클로프로필)아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-4H-시클로펜타-1,3-디옥솔-4-카르복사미드
부제 화합물은 실시예 39, (a) 단계의 방법에 따라 실시예 1, (c) 단계의 생성물과 2H-1,3-벤조디옥솔-5-일메틸아민을 사용하여 제조하였다.
MS(APCI): 644(M+H+, 100%).
(b) [1S-[1α,2β,3β,4α(1S * ,2R * )]]-N-(2H-1,3-벤조디옥솔-5-일메틸)-2,3-디히드록시-4-[7-[(2-페닐시클로프로필)아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄카르복사미드
표제 화합물은 실시예 39, (b) 단계의 방법에 따라 상기 (a) 단계의 생성물을 사용하여 제조하였다.
융점: 182∼185℃.
MS(APCI): 604(M+H+, 100%).
NMR δH (d6-DMSO): 9.35(1H,d), 8.40(1H,t), 7.31-7.15(5H,m), 6.85-6.71(3H,m), 5.97(2H,s), 5.16-4.95(3H,m), 4.44-4.42(1H,m), 4.22-4.13(3H,m), 3.18-3.16(1H,m), 2.94(1H,m), 2.86-2.81(2H,m), 2.37-2.27(2H,m), 2.13(1H,m), 1.53-1.31(4H,m), 0.82-0.78(3H,t).
실시예 73
[1S-[1α,2β,3β,4α(1S * ,2R * )]]-N-(3-클로로페닐메틸)-2,3-디히드록시-4-[7-[(2-페닐시클로프로필)아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄카르복사미드
(a)[3aR-[3aα,4α,6α(1R * ,2S * ),6aα]]-N-(3-클로로페닐메틸)-테트라히드로-2,2-디메틸-6-[7-[(2-페닐시클로프로필)아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-4H-시클로펜타-1,3-디옥솔-4-카르복사미드
부제 화합물은 실시예 39, (a) 단계의 방법에 따라 실시예 1, (c) 단계의 생성물과 3-클로로벤질아민을 사용하여 제조하였다.
MS(APCI): 635(M+H+, 100%).
(b) [1S-[1α,2β,3β,4α(1S * ,2R * )]]-N-(3-클로로페닐메틸)-2,3-디히드록시-4-[7-[(2-페닐시클로프로필)아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄카르복사미드
표제 화합물은 실시예 39, (b) 단계의 방법에 따라 상기 (a) 단계의 생성물을 사용하여 제조하였다.
융점: 178∼180℃.
MS(APCI): 595(M+H+, 100%).
NMR δH (d6-DMSO): 9.36(1H,d), 8.56-8.52(1H,t), 7.38-7.15(9H,m), 5.20-4.97(3H,m), 4.46-4.15(4H,m), 3.21-3.20(1H,m), 2.96(1H,m), 2.86-2.81(2H,m), 2.37-2.27(2H,m), 2.13(1H,m), 1.54-1.31(4H,m), 0.82-0.77(3H,t).
실시예 74
[1S-[1α,2β,3β,4α(1S * ,2R * )]]-N-에틸-4-[5-(에틸티오)-[7-[(2-페닐시클로프로필)아미노]-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-2,3-디히드록시-시클로펜탄카르복사미드
표제 화합물은 실시예 4, (b) 단계의 방법에 따라 에탄티올을 사용하여 제조하였다.
MS(APCI): 484(M+H+, 100%).
NMR δH (d6-DMSO)(363K): 9.36(1H,d), 7.93(1H,t), 7.28(2H,t), 7.18(3H,m), 5.11(1H,d), 4.99(2H,m), 4.41(1H,dd), 4.09(1H,dd), 3.20(1H,m), 3.15(2H,m), 2.90-2.80(2H,m), 2.80-2.70(1H,m), 2.40-2.20(2H,m), 2.15(1H,m),1.55(1H,m), 1.30(2H,m), 1.06(3H,t), 1.02(3H,t).
실시예 75
[1S-(1α,2β,3β,4α)]-4-[7-(시클로프로필)아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-2,3-디히드록시-N-(1,1-디메틸-2-페닐에틸)시클로펜탄카르복사미드
(a) [3aR-(3aα,4α,6α,6aα)]-6-7-[(시클로프로필아미노)-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-테트라히드로-2,2-디메틸-4H-시클로펜타-1,3-디옥솔-4-카르복실산
부제 화합물은 실시예 50, (a) 단계의 방법에 따라 실시예 1, (b) 단계의 생성물과 시클로프로필아민을 사용하여 제조하였다.
MS(APCI): 435(M+H+, 100%).
(b) [3aR-(3aα,4α,6α,6aα)]-6-7-[(시클로프로필아미노)-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-N-(1,1-디메틸-2-페닐에틸)-2,2-디메틸-테트라히드로-4H-시클로펜타-1,3-디옥솔-4-카르복사미드
부제 화합물은 실시예 39, (a) 단계의 방법에 따라 실시예 75, 상기 (a) 단계의 생성물과 1,1-디메틸-2-페닐에틸아민을 사용하여 제조하였다.
MS(APCI): 566(M+H+, 100%).
(c) [1S-(1α,2β,3β,4α)]-4-[7-[(시클로프로필)아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-2,3-디히드록시-N-(1,1-디메틸-2-페닐에틸)시클로펜탄카르복사미드
표제 화합물은 실시예 39, (b) 단계의 방법에 따라 상기 (b) 단계의 생성물을 사용하여 제조하였다.
융점: 110∼114℃.
MS(APCI): 526(M+H+, 100%).
NMR δH (d6-DMSO): 9.10-9.08(1H,d), 7.33-7.10(6H,m), 5.14-4.93(3H,m), 4.49-4.48(1H,m), 4.15(1H,m), 3.32(1H,m), 3.20-2.94(5H,m), 2.79-2.74(1H,m), 2.31-2.29(2H,m), 1.76-1.68(2H,m), 1.24-1.18(6H,m), 0.82-0.69(6H,m).
실시예 76
[1S-[1α,2β,3β,4α(1S * ,2R * )]]-N-(3-에톡시프로필)-2,3-디히드록시-4-[7-[(2-페닐시클로프로필)아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄카르복사미드
(a)[3aR-[3aα,4α,6α(1R * ,2S * ),6aα]]-N-(3-에톡시프로필)-테트라히드로-2,2-디메틸-6-[7-[(2-페닐시클로프로필)아미노)-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-4H-시클로펜타-1,3-디옥솔-4-카르복사미드
부제 화합물은 실시예 39, (a) 단계의 방법에 따라 실시예 1, (c) 단계의 생성물과 3-에톡시프로필아민을 사용하여 제조하였다.
MS(APCI): 596(M+H+, 100%).
(b)[1S-[1α,2β,3β,4α(1S * ,2R * )]]-N-(3-에톡시프로필)-2,3-디히드록시-4-[7-[(2-페닐시클로프로필)아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄카르복사미드
표제 화합물은 실시예 39, (a) 단계의 방법에 따라 상기 (a) 단계의 생성물을 사용하여 제조하였다.
융점: 168∼170℃.
MS(APCI): 556(M+H+, 100%).
NMR δH (d6-DMSO): 9.35-9.34(1H,d), 7.93-7.90(1H,t), 7.30-7.15(5H,m), 5.18-4.90(3H,m), 4.40(1H,m), 4.10(1H,m), 3.42-3.15(5H,m), 3.09-2.67(6H,m), 2.36-2.10(3H,m), 1.71-1.29(5H,m), 1.11-1.07(3H,t), 0.82-0.79(3H,t).
실시예 77
[1S-[1α,2β,3β,4α(1S * ,2R * )]]-2,3-디히드록시-4-[7-[(2-페닐시클로프로필)아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-N-프로필-시클로펜탄카르복사미드
(a) [3aR-[3aα,4α,6α(1R * ,2S * ),6aα]]-테트라히드로-2,2-디메틸-6-[7-[(2-페닐시클로프로필)아미노)-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-N-프로필-4H-시클로펜타-1,3-디옥솔-4-카르복사미드
부제 화합물은 실시예 39, (a) 단계의 방법에 따라 실시예 1, (c) 단계의 생성물과 프로필아민을 사용하여 제조하였다.
MS(APCI): 552(M+H+, 100%).
(b) [1S-[1α,2β,3β,4α(1S * ,2R * )]]-2,3-디히드록시-4-[7-[(2-페닐시클로프로필)아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-N-프로필-시클로펜탄카르복사미드
표제 화합물은 실시예 39, (b) 단계의 방법에 따라 상기 (a) 단계의 생성물을 사용하여 제조하였다.
융점: 184∼186℃.
MS(APCI): 512(M+H+, 100%).
NMR δH (d6-DMSO): 9.35-9.34(1H,d), 7.92-7.89(1H,t), 7.30-7.15(5H,m), 5.10-4.90(3H,m), 4.40(1H,m), 4.10(1H,m), 3.20-2.73(6H,m), 2.36-2.10(3H,m), 1.51-1.29(6H,m), 0.86-0.79(6H,m).
실시예 78
[1S-[1α,2β,3β,4α(1S * ,2R * )]]-N-(3-에톡시프로필)-2,3-디히드록시-4-(5-메틸티오)-7-[(2-페닐시클로프로필)아미노]-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄카르복사미드
(a)[3aR-[3aα,4α,6α(1R * ,2S * ),6aα]]-N-(3-에톡시프로필)-테트라히드로-2,2-디메틸-6-[5-(메틸티오)-7-[(2-페닐시클로프로필)아미노]-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-4H-시클로펜타-1,3-디옥솔-4-카르복사미드
부제 화합물은 실시예 39, (a) 단계의 방법에 따라 실시예 20, (b) 단계의 생성물과 3-에톡시프로필아민을 사용하여 제조하였다.
MS(APCI): 568(M+H+, 100%).
(b)[1S-[1α,2β,3β,4α(1S * ,2R * )]]-N-(3-에톡시프로필)-2,3-디히드록시-4-(5-메틸티오)-7-[(2-페닐시클로프로필)아미노]-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄카르복사미드
표제 화합물은 실시예 39, (b) 단계의 방법에 따라 상기 (a) 단계의 생성물을 사용하여 제조하였다.
융점: 171∼173℃.
MS(APCI): 528(M+H+, 100%).
NMR δH (d6-DMSO): 9.36-9.34(1H,d), 7.92-7.90(1H,t), 7.31-7.15(5H,m), 5.14-4.96(3H,m), 4.43-4.41(1H,m), 4.12-4.11(1H,m), 3.42-3.33(6H,m), 3.19-3.08(3H,m), 2.76-2.74(1H,m), 2.36-2.13(5H,m), 1.65-1.60(2H,m), 1.34-1.32(1H,m), 1.11-1.07(3H,t).
실시예 79
[1S-[1α,2β,3β,4α(1S * ,2R * )]]-2,3-디히드록시-4-[5-(메틸티오)-7-[(2-페닐시클로프로필)아미노]-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-N-프로필-시클로펜탄카르복사미드
(a) [3aR-[3aα,4α,6α(1R * ,2S * ),6aα]]-테트라히드로-2,2-디메틸-6-[5-(메틸티오)-[7-[(2-페닐시클로프로필)아미노]-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-N-프로필-4H-시클로펜타-1,3-디옥솔-4-카르복사미드
부제 화합물은 실시예 39, (a) 단계의 방법에 따라 실시예 20, (b) 단계의 생성물과 프로필아민을 사용하여 제조하였다.
MS(APCI): 524(M+H+, 100%).
(b) [1S-[1α,2β,3β,4α(1S * ,2R * )]]-2,3-디히드록시-4-[5-(메틸티오)-7-[(2-페닐시클로프로필)아미노]-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-N-프로필-시클로펜탄카르복사미드
표제 화합물은 실시예 39, (b) 단계의 방법에 따라 상기 (a) 단계의 생성물을 사용하여 제조하였다.
융점: 167∼169℃.
MS(APCI): 484(M+H+, 100%).
NMR δH (d6-DMSO): 9.36-9.34(1H,d), 7.92-7.89(1H,t), 7.31-7.15(5H,m), 5.00-4.93(2H,m), 4.45-4.40(1H,m), 4.13-4.10(1H,t), 3.21-3.17(1H,m), 3.06-3.00(2H,m), 2.77-2.72(1H,m), 2.36-2.11(5H,m), 1.50-1.32(4H,m), 0.87-0.82(3H,t).
실시예 80
[1S-[1α,2β,3β,4α(1S * ,2R * )]]-2,3-디히드록시-4-[7-[(2-페닐시클로프로필)아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-N-(2-피리딜메틸)프로필-시클로펜탄카르복사미드
(a) [3aR-[3aα,4α,6α(1R * ,2S * ),6aα]]-테트라히드로-2,2-디메틸-6-[7-[(2-페닐시클로프로필)아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-N-(2-피리딜메틸)-4H-시클로펜타-1,3-디옥솔-4-카르복사미드
부제 화합물은 실시예 39, (a) 단계의 방법에 따라 실시예 1, (c) 단계의 생성물과 2-(아미노메틸)피리딘을 사용하여 제조하였다.
MS(APCI): 601(M+H+, 100%).
(b) [1S-[1α,2β,3β,4α(1S * ,2R * )]]-2,3-디히드록시-4-[7-[(2-페닐시클로프로필)아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-N-(2-피리딜메틸)-시클로펜탄카르복사미드
표제 화합물은 실시예 39, (b) 단계의 방법에 따라 상기 (a) 단계의 생성물을 사용하여 제조하였다.
융점: 168∼171℃.
MS(APCI): 561(M+H+, 100%).
NMR δH (d6-DMSO): 9.35(1H,d), 8.57-8.54(1H,m), 8.49(1H,m), 7.76-7.73(1H,m), 7.30-7.15(5H,m), 5.16-4.96(3H,m), 4.46-4.35(3H,m), 4.20-4.16(1H,m), 3.23-3.21(1H,m), 2.98-2.80(3H,m), 2.44-2.27(2H,m), 2.10(1H,m), 1.54-1.29(4H,m), 0.81-0.77(3H,t).
실시예 81
[1S-[1α,2β,3β,4α(1S * ,2R * )]]-2,3-디히드록시-4-[7-[(2-페닐시클로프로필)아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-N-(3-피리딜메틸)-시클로펜탄카르복사미드
(a) [3aR-(3aα,4α,6α(1R * ,2S * ),6aα]]-테트라히드로-2,2-디메틸-6-[7-[(2-페닐시클로프로필)아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-N-(3-피리딜메틸)-4H-시클로펜타-1,3-디옥솔-4-카르복사미드
부제 화합물은 실시예 39, (a) 단계의 방법에 따라 실시예 1, (c) 단계의 생성물과 3-(아미노메틸)피리딘을 사용하여 제조하였다.
MS(APCI): 601(M+H+, 100%).
(b) [1S-[1α,2β,3β,4α(1S * ,2R * )]]-2,3-디히드록시-4-[7-[(2-페닐시클로프로필)아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-N-(3-피리딜메틸)-시클로펜탄카르복사미드
표제 화합물은 실시예 39, (b) 단계의 방법에 따라 상기 (a) 단계의 생성물을 사용하여 제조하였다.
융점: 159∼161℃.
MS(APCI): 561(M+H+, 100%).
NMR δH (d6-DMSO): 9.34(1H,d), 8.56-8.44(3H,m), 7.67-7.65(1H,m), 7.36-7.16(6H,m), 5.16-4.96(3H,m), 4.41-4.14(4H,m), 3.21-2.92(2H,m), 2.85-2.80(2H,m), 2.42-1.91(3H,m), 1.54-1.29(4H,m), 0.81-0.77(3H,t).
실시예 82
[1S-[1α,2β,3β,4α(1S * ,2R * )]]-2,3-디히드록시-4-[7-[(2-페닐시클로프로필)아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-N-(4-피리딜메틸)프로필-시클로펜탄카르복사미드
(a) [3aR-[3aα,4α,6α(1S * ,2R * ),6aα]]-테트라히드로-2,2-디메틸-6-[7-[(2-페닐시클로프로필)아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-N-(4-피리딜메틸)-4H-시클로펜타-1,3-디옥솔-4-카르복사미드
부제 화합물은 실시예 39, (a) 단계의 방법에 따라 실시예 1, (c) 단계의 생성물과 4-(아미노메틸)피리딘을 사용하여 제조하였다.
MS(APCI): 601(M+H+, 100%).
(b) [1S-[1α,2β,3β,4α(1S * ,2R * )]]-2,3-디히드록시-4-[7-[(2-페닐시클로프로필)아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-N-(4-피리딜메틸)-시클로펜탄카르복사미드
표제 화합물은 실시예 39, (b) 단계의 방법에 따라 상기 (a) 단계의 생성물을 사용하여 제조하였다.
융점: 140∼145℃.
MS(APCI): 561(M+H+, 100%).
NMR δH (d6-DMSO): 9.35(1H,d), 8.58-8.56(1H,t), 8.48(3H,m), 7.36-7.16(7H,m), 5.16-4.94(3H,m), 4.41-4.14(4H,m), 3.21-3.19(1H,m), 2.97-2.80(3H,m), 2.45-2.10(3H,m), 1.54-1.29(4H,m), 0.81-0.78(3H,t).
실시예 83
[1S-(1α,2β,3β,4α)]-4-[7-(부틸아미노)-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-2,3-디히드록시-N-(4-피리딜메틸)-시클로펜탄카르복사미드
표제 화합물은 실시예 1, (d) 단계의 방법에 따라 [1S-(1α,2β,3β,4α)]-4-[7-(부틸아미노)-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-2,3-디히드록시시클로펜탄카르복실산(WO 09828300호에 설명된 바와 같이 제조함)과 4-(아미노메틸)피리딘을 사용하여 제조하였다.
융점: 146∼149℃.
MS(APCI): 501(M+H+, 100%).
NMR δH (d6-DMSO): 9.00(1H,t), 8.58(1H,t), 8.50(2H,d), 7.27(2H,d), 5.18(1H,brs), 5.07(1H,brs), 5.02-4.95(1H,m), 4.43-4.29(3H,m), 4.20(1H,brs),3.49(2H,q), 3.15-3.03(2H,m), 2.92-2.87(1H,m), 2.45-2.24(2H,m), 1.73-1.56(4H,m), 1.41-1.30(2H,m), 0.97(3H,t), 0.91(3H,t).
실시예 84
[1S-[1α,2β,3β,4α(1S * ,2R * )]]-2,3-디히드록시-4-[7-[(2-페닐시클로프로필)아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-N-(3-피리딜)-시클로펜탄카르복사미드
(a) [3aR-(3aα,4α,6α(1R * ,2S * ),6aα]]-테트라히드로-2,2-디메틸-6-[7-[(2-페닐시클로프로필)아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-N-(3-피리딜)-4H-시클로펜타-1,3-디옥솔-4-카르복사미드
부제 화합물은 실시예 39, (a) 단계의 방법에 따라 실시예 1, (c) 단계의 생성물과 3-아미노피리딘을 사용하여 제조하였다.
MS(APCI): 587(M+H+, 100%).
(b) [1S-[1α,2β,3β,4α(1S * ,2R * )]]-2,3-디히드록시-4-[7-[(2-페닐시클로프로필)아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-N-(3-피리딜)-시클로펜탄카르복사미드
표제 화합물은 실시예 39, (b) 단계의 방법에 따라 상기 (a) 단계의 생성물을 사용하여 제조하였다.
MS(APCI): 547(M+H+, 100%).
NMR δH (d6-DMSO): 10.32(1H,s), 9.37(1H,d), 8.80-8.79(1H,m), 8.26-8.25(1H,d), 8.10-8.07(1H,d), 7.37-7.15(6H,m), 5.29-5.21(2H,m), 5.04-5.02(1H,m), 4.47-4.43(1H,m), 4.28-4.27(1H,m), 3.20-2.80(4H,m), 2.40-2.13(3H,m), 1.54-1.31(4H,m), 0.82-0.78(3H,t).
실시예 85
[1S-(1α,2β,3β,4α)]-4-[7-(부틸아미노)-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-N-에틸-2,3-디히드록시-N-(4-피리딜메틸)-시클로펜탄카르복사미드
표제 화합물은 실시예 1, (d) 단계의 방법에 따라 [1S-(1α,2β,3β,4α)]-4-[7-(부틸아미노)-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-2,3-디히드록시시클로펜탄카르복실산(WO 09828300호에 설명된 바와 같이 제조함)과 N-에틸-N-(아미노메틸)피리딘을 사용하여 제조하였다.
융점: 100℃.
MS(APCI): 529(M+H+, 100%).
NMR δH (d6-DMSO): 8.99(1H,t), 8.49(2H,d), 7.20(2H,d), 5.20-4.21(6H,m), 3.53-3.27(4H,m), 3.12-3.05(2H,m), 2.51-2.24(2H,m), 1.72-1.58(4H,m), 1.39-1.31(2H,m), 1.16-0.89(9H,m).
실시예 86
[1S-(1α,2β,3β,4α)]-4-[7-(부틸아미노)-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-2,3-디히드록시-N-(3-피리딜메틸)-시클로펜탄카르복사미드
표제 화합물은 실시예 1, (d) 단계의 방법에 따라 [1S-(1α,2β,3β,4α)]-4-[7-(부틸아미노)-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-2,3-디히드록시시클로펜탄카르복실산(WO 09828300호에 설명된 바와 같이 제조함)과 3-(아미노메틸)피리딘을 사용하여 제조하였다.
융점: 200∼201℃.
MS(APCI): 529(M+H+, 100%).
NMR δH (d6-DMSO): 8.99(1H,t), 8.50-8.44(3H,m), 7.66(1H,d), 7.34(1H,dd), 5.16(1H,d), 5.04-4.92(2H,m), 4.50-4.25(3H,m), 4.20-4.10(1H,m), 3.50(2H,q), 3.10-3.05(2H,m), 2.90-2.80(1H,m), 2.43-2.20(2H,m), 1.70-1.58(4H,m), 1.40-1.30(2H,m), 0.97(3H,t), 0.91(3H,t).
실시예 87
[1S-(1α,2β,3β,4α)]-4-[7-(부틸아미노)-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-2,3-디히드록시-N-메틸-N-(3-피리딜메틸)-시클로펜탄카르복사미드
표제 화합물은 실시예 1, (d) 단계의 방법에 따라 [1S-(1α,2β,3β,4α)]-4-[7-(부틸아미노)-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-2,3-디히드록시시클로펜탄카르복실산(WO 09828300호에 설명된 바와 같이 제조함)과3-(N-메틸아미노메틸)피리딘을 사용하여 제조하였다.
융점: 173℃.
MS(APCI): 515(M+H+, 100%).
NMR δH (d6-DMSO): 8.99(1H,t), 8.51-8.48(2H,m), 7.64(1H,d), 7.37(1H,dd), 5.16(2H,brs), 5.10-4.98(1H,m), 4.59(2H,q), 4.50-4.43(1H,m), 4.20-4.16(1H,m), 3.49(2H,q), 3.30-3.24(1H,m), 3.12-3.05(2H,m), 3.05(3H,s), 2.52-2.30(2H,m), 1.73-1.58(4H,m), 1.39-1.31(2H,m), 1.01-0.89(6H,m).
실시예 88
[1S-[1α,2β,3β,4α(1S * ,2R * )]]-4-[7-[(시클로프로필)아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-2,3-디히드록시-N-(4-피리딜메틸)-시클로펜탄카르복사미드
(a) [3aR-[3aα,4α,6α(1R * ,2S * ),6aα]]-테트라히드로-2,2-디메틸-6-[7-[(시클로프로필)아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-N-(4-피리딜메틸)-4H-시클로펜타-1,3-디옥솔-4-카르복사미드
부제 화합물은 실시예 39, (a) 단계의 방법에 따라 실시예 75, (a) 단계의 생성물과 4-(아미노메틸)피리딘을 사용하여 제조하였다.
MS(APCI): 525(M+H+, 100%).
(b) [1S-[1α,2β,3β,4α(1S * ,2R * )]]-4-[7-[(시클로프로필)아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-2,3-디히드록시-N-(4-피리딜메틸)-시클로펜탄카르복사미드
표제 화합물은 실시예 39, (b) 단계의 방법에 따라 상기 (a) 단계의 생성물을 사용하여 제조하였다.
융점: 140∼143℃.
MS(APCI): 485(M+H+, 100%).
NMR δH (d6-DMSO): 9.08(1H,d), 8.57(1H,m), 8.49-8.48(2H,m), 7.26-7.25(2H,m), 5.19-4.96(3H,m), 4.46-4.18(4H,m), 3.18-3.04(3H,m), 2.92-2.86(1H,m), 2.45-2.24(3H,m), 1.73-1.62(2H,m), 1.02-0.68(6H,m).
실시예 89
[1S-[1α,2β,3β,4α(1S * ,2R * )]]-4-[7-[(시클로프로필)아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-N-에틸-2,3-디히드록시-N-(4-피리딜메틸)-시클로펜탄카르복사미드
(a) [3aR-[3aα,4α,6α(1R * ,2S * ),6aα]]-6-[7-[(시클로프로필)아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-N-에틸-테트라히드로-2,2-디메틸-N-(4-피리딜메틸)-4H-시클로펜타-1,3-디옥솔-4-카르복사미드
부제 화합물은 실시예 39, (a) 단계의 방법에 따라 실시예 75, (a) 단계의 생성물과 4-(에틸아미노메틸)피리딘을 사용하여 제조하였다.
MS(APCI): 553(M+H+, 100%).
(b) [1S-[1α,2β,3β,4α(1S * ,2R * )]]-4-[7-[(시클로프로필)아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-N-에틸-2,3-디히드록시-N-(4-피리딜메틸)-시클로펜탄카르복사미드
표제 화합물은 실시예 39, (b) 단계의 방법에 따라 상기 (a) 단계의 생성물을 사용하여 제조하였다.
융점: 130∼135℃.
MS(APCI): 513(M+H+, 100%).
NMR δH (d6-DMSO): 9.09-9.08(1H,m), 8.56-8.48(2H,m), 7.20-7.19(2H,m), 5.35-4.43(6H,m), 4.21-4.20(1H,m), 3.38-3.32(2H,m), 3.18-3.00(4H,m), 2.47-2.28(2H,m), 1.74-1.66(2H,m), 1.15-0.94(7H,m), 0.78-0.68(3H,m).
실시예 90
[1S-[1α,2β,3β,4α(1S * ,2R * )]]-N-에틸-2,3-디히드록시-4-[5-(프로필티오)-7-[3-(3-피리딜프로필)아미노]-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄카르복사미드
(a)[3aR-[3aα,4α,6α(1S * ,2R * ),6aα]]-N-에틸-테트라히드로-2,2-디메틸-6-[5-(프로필티오)-7-[3-(3-피리딜)프로필아미노]-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-4H-시클로펜타-1,3-디옥솔-4-카르복사미드
부제 화합물은 실시예 50, (a) 단계의 방법에 따라 실시예 7, (d) 단계의 생성물과 3-(3-피리딜)프로필아민{E.M. 호스의 문헌[J. Heterocycl. Chem. 1973, 10, 39]에 설명된 바와 같이 제조함}을 사용하여 제조하였다.
MS(APCI): 542(M+H+, 100%).
(b) [1S-[1α,2β,3β,4α(1S * ,2R * )]]-N-에틸-2,3-디히드록시-4-[5-(프로필티오)-7-[3-(3-피리딜프로필)아미노]-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄카르복사미드
표제 화합물은 실시예 18, (b) 단계의 방법에 따라 상기 (a) 단계의 생성물을 사용하여 제조하였다.
융점: 158℃.
MS(APCI): 501(M+H+, 100%).
NMR δH (d6-DMSO): 9.05(1H,t), 8.46(1H,d), 8.40(1H,dd), 7.92(1H,t), 7.68-7.65(1H,m), 7.31(1H,dd), 5.11(1H,d), 4.98-4.93(2H,m), 4.45-4.40(1H,m), 4.12-4.09(1H,m), 3.52(2H,q), 3.12-3.03(4H,m), 2.74-2.66(3H,m), 2.38-2.19(2H,m), 1.98-1.92(2H,m), 1.72-1.63(2H,m), 1.03(3H,t), 0.96(3H,t).
실시예 91
[1S-[1α,2β,3β,4α(1S * ,2R * )]]-N-에틸-2,3-디히드록시-4-[5-(프로필티오)-[7-[4-[(3-피리딜)부틸]아미노]-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄카르복사미드
(a)[3aR-[3aα,4α,6α(1R * ,2S * ),6aα]]-N-에틸-테트라히드로-2,2-디메틸-6-[5-(프로필티오)-7-[4-[(3-피리딜)부틸]아미노]-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-4H-시클로펜타-1,3-디옥솔-4-카르복사미드
부제 화합물은 실시예 50, (a) 단계의 방법에 따라 실시예 7, (d) 단계의 생성물과 4-(3-피리딜)부틸아민{E.M. 호스의 문헌[J. Heterocycl. Chem. 1973, 10, 39]에 설명된 바와 같이 제조함}을 사용하여 제조하였다.
MS(APCI): 555(M+H+, 100%).
(b) [1S-[1α,2β,3β,4α(1S * ,2R * )]]-N-에틸-2,3-디히드록시-4-[5-(프로필티오)-[7-[4-[(3-피리딜)부틸]아미노]-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄카르복사미드
표제 화합물은 실시예 18, (b) 단계의 방법에 따라 상기 (a) 단계의 생성물을 사용하여 제조하였다.
융점: 175℃.
MS(APCI): 515(M+H+, 100%).
NMR δH (d6-DMSO): 9.02(1H,t), 8.43(1H,d), 8.39(1H,d), 7.92(1H,t), 7.63(1H,d), 7.29(1H,dd), 5.11(1H,d), 4.98-4.93(2H,m), 4.45-4.40(1H,m), 4.12-4.00(1H,m), 3.56-3.50(2H,d), 3.12-3.05(4H,m), 2.80-2.63(3H,m), 2.32-2.25(2H,m), 1.72-1.64(6H,m), 1.05-0.93(6H,m).
실시예 92
[1S-[1α,2β,3β,4α(1S * ,2R * )]]-N-에틸-2,3-디히드록시-4-[7-[[2-(4-메틸아미노설포닐페닐)-시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄카르복사미드
(a) (1S-트랜스)-N-메틸-4-(2-아미노시클로프로필)페닐설폰아미드, 히드로클로라이드
부제 화합물은 US 3,522,302호에 설명된 방법에 따라 (1R-트랜스)-페닐시클로프로판아민으로부터 제조하였다.
융점: 190∼192℃.
NMR δH (d6-DMSO): 8.66(3H,s), 7.68(2H,d), 7.45(1H,q), 7.38(1H,s), 2.49-2.45(1H,m), 2.38(3H,d), 1.55-1.49(1H,m), 1.34-1.28(1H,m).
(b) [1S-[1α,2β,3β,4α(1S * ,2R * )]]-N-에틸-2,3-디히드록시-4-[7-[[2-(4-메틸아미노설포닐페닐)-시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄카르복사미드
표제 화합물은 실시예 7, (e) 단계의 방법에 따라 상기 (a) 단계의 생성물과 실시예 7, (d) 단계의 생성물을 사용하여 제조하였다.
MS(APCI): 591(M+H+, 100%).
NMR δH (d6-DMSO): 9.42(1H,d), 7.93(1H,t), 7.68(2H,d), 7.44-7.34(3H,m), 5.03(1H,s), 4.96(1H,q), 4.43(1H,m), 4.10(1H,t), 3.50-3.20(2H,m), 3.10(2H,quintet), 2.98-2.69(3H,m), 2.40(3H,d), 1.71-1.63(1H,m), 1.50-1.39(3H,m), 1.03(3H,t), 0.78(3H,t).
약리학적 데이타
본 발명의 화합물에 대한 세척된 인간 혈소판 중의 P2T-수용체 작용 물질/길항 물질 활성의 분석 시험 준비를 다음과 같이 수행하였다.
인간의 정맥 혈액(100 ml)을 동일하게 3 개의 시험관으로 나누었는데, 여기서 각각의 시험관은 항응고제로서 3.2% 트리소듐 시트레이트(4 ml)을 함유하고 있다. 시험관을 240G로 15 분 동안 원심 분리시켜 혈소판 농후한 혈장(PRP)을 얻은 다음, 여기에 300 ng/ml의 프로스타시클린을 첨가하여 세척 과정 동안 혈소판을 안정화시켰다. 무적혈구 PRP는 125G로 10 분 동안 원심 분리한 다음, 640G로 15 분 동안 더 원심 분리함으로써 얻었다. 상청액을 경사 분리하고, 혈소판 팰릿을 변성된 무칼슘 티로드 용액(10 ml)(CFT)(조성: NaCl 137 mM, NaHCO311.9 mM, NaH2PO40.4 mM, KCl 2.7 mM, MgCl21.1 mM, 덱스토로스 5.6 mM) 중에 재현탁시키고, 95% O2/5% CO2를 주입시킨 다음, 37℃에서 유지시켰다. 이어서, 300 ng/ml의 PGI2를 더 첨가한 후, 합한 현탁액을 640G로 15 분 동안 1회 더 원심 분리시켰다. 상청액을 폐기시킨 다음, 혈소판을 초기 CFT 10 ml 중에 재현탁시키고, 동시에 CFT를 더 첨가하여 최종 혈소판수를 2 × 105/ml로 조정하였다. 이 최종 현탁액을 공기를 배제시킨 상태에서 60 ml 주사기에 3℃로 보관하였다. 정상적인 작용의 PGI2-억제로부터 회복하기 위해, 혈소판을 최종적으로 재현탁시킨 후 2 시간 이내에 응집 연구에 사용하였다.
모든 연구에서는, 혈소판 현탁액의 분획 3 ml을, CaCl2용액(최종 농도 1 mM을 갖는 50 mM 용액 60 ㎕)을 수용하는 시험관에 첨가하였다. 인간의 피브리노오겐(시그마, F4883)과 8-설포페닐테오필린(8-SPT, 화합물의 임의 P1-작용 물질 활성을 차단하는 데 사용됨)을 첨가하여 최종 농도 0.2 mg/ml(염수 중의 응고성 단백질의 10 mg/ml 용액 60 ㎕)와 300 nM(6% 글루코스 중의 15 mM 용액 10 ㎕)을 각각 얻었다. 적당한 경우 150 ㎕의 부피로 96 웰 평판의 각 웰에 혈소판 또는 완충제를 첨가하였다. 모든 측정값은 각각의 제공자의 혈소판으로부터 3회 실시하여 얻었다.
작용 물질/길항 물질 효능은 다음과 같이 시험 평가하였다.
96 웰 평판에서 응집 반응은 660 nm에서 평판 판독기에 의해 주어지는 흡수율의 변화를 이용하여 측정하였다. Bio-Tec Ceres 900C 또는 Dynatech MRX을 평판 판독기로 사용하였다.
평판에서 각 웰의 흡수율은 660 nm에서 판독하여 기준선 값을 얻었다. 염수나 시험 화합물의 적당한 용액을 10 ㎕의 부피로 각각의 웰에 첨가하여 최종 농도를 0 mM, 0.01 mM, 0.1 mM, 1 mM, 10 mM 또는 100 mM을 얻었다. 이어서, 평판을궤도 진탕기 상에서 10으로 설정하여 5 분 동안 흔들고, 흡수율을 660 nm에서 판독하였다. 이 지점에서 응집은 시험 화합물이 작용 물질 활성로서 활성이 있음을 지시해 준다. 이어서, 염수 또는 ADP(30 mM; 450 mM 10㎕)을 각각의 웰에 첨가하고, 평판을 660 nm에서 다시 흡수율을 판독하기 전에 5 분 동안 더 흔들어 주었다.
길항 물질 효능은 대조예 ADP 반응의 억제율(%)로서 평가하여 pIC50을 얻었다. 예시 화합물은 5.0 이상의 IC50을 갖는다.

Claims (9)

  1. 하기 화학식(I)의 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물:
    화학식 I
    상기 식 중,
    R1은 할로겐, OR8, NR9R10, SR11또는 (C1∼C6)알킬(이것은 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환됨) 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 각각 임의로 치환되는 (C1∼C6)알킬기, (C2∼C6)알케닐기, (C2∼C6)알키닐기, (C3∼C8)시클로알킬기, 아릴기 또는 티에닐기이고,
    R2는 할로겐, OR8, NR9R10, SR11, (C1∼C6)알킬, (C3∼C8)시클로알킬, 피리딜 또는 아릴[이들 중, 피리딜과 아릴은 할로겐, OR20, C(O)R11, NR14C(O)R15, NR16SO2R17,SO2NR18R19, 니트로, NR12R13, SR11, 메틸렌디옥시 또는 (C1∼C6)알킬(이것은 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환됨) 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있음] 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 각각 임의로 치환될 수 있는 (C1∼C8)알킬, (C2∼C8)알케닐 또는 (C3∼C8)시클로알킬이며,
    R3과 R4는 모두 히드록시이고,
    R5는 수소 또는 (C1∼C6)알킬이며, R6은 (C1∼C6)알킬, (C2∼C6)알케닐, (C2∼C6)알키닐, 할로겐, OR21, (C3∼C6)시클로알킬 중에서 선택되는 하나 이상의 기에 의해 임의로 치환되는 (C1∼C6)알킬이거나, 또는 R6은 (C3∼C6)시클로알킬이거나, 또는 R6은 (C1∼C6)알킬, (C2∼C6)알케닐, (C2∼C6)알키닐, 할로겐, O(C1∼C6)알킬, (C3∼C6)시킬로알킬 또는 메틸렌디옥시 중에서 선택되는 하나 이상의 기에 의해 각각 임의로 치환될 수 있는 -A-페닐 또는 -A-피리딜이거나, 또는 R5와 R6은 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 (C1∼C6)알킬에 의해 임의로 치환되는 5원 내지 7원의 포화 고리를 형성하며,
    A는 결합 또는 (C1∼C6)알킬이고,
    R8은 수소, (C1∼C6)알킬(이것은 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환될 수 있음) 또는 아릴(이것은 할로겐, 니트로, C(O)R11, 0R20, SR11, NR12R13, NR14C(O)R15, NR16SO2R17, SO2NR18R19중에서 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있음)이며,
    R9는 수소, (C1∼C6)알킬(이것은 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환될 수 있음) 또는 아릴(이것은 할로겐, 니트로, C(O)R20, 0R20, SR11, NR12R13, NR14C(O)R15, NR16SO2R17, SO2NR18R19중에서 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있음)이고,
    R10은 수소, (C1∼C6)알킬 또는 C(O)(C1∼C6)알킬이며,
    R12와 R13은 각각 수소, (C1∼C6)알킬이거나, 또는 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 4원 내지 8원 고리를 형성하고,
    R15는 (C1∼C6)알킬 또는 페닐이며,
    R11, R14및 R16은 각각 수소 또는 (C1∼C6)알킬이고,
    R17은 (C1∼C6)알킬 또는 페닐이며,
    R18과 R19는 각각 수소 , (C1∼C6)알킬 또는 페닐이고,
    R20은 수소, 페닐 또는 (C1∼C6)알킬(이것은 할로겐에 의해 임의로 치환될 수 있음)이며,
    R21은 수소 또는 (C1∼C6)알킬이고, 단 R21이 H인 경우, R5는 (C1∼C6)알킬이어야 한다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 (C1∼C6)알킬, 티에닐 또는 트리플루오로메틸페닐인 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R2가 페닐(이것은 할로겐, OR8또는 (C1∼C6)알킬에 의해 임의로 치환될 수 있음)에 의해 임의로 치환되는 (C1∼C6)알킬기 또는 (C3∼C8)시클로알킬기인 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, R5는 수소이고, R6은 시클로프로필, 메틸시클로프로필 또는 하나 이상의 플루오로 원자에 의해 치환된 (C1∼C6)알킬이거나, 또는 R5와 R6은 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 피롤리딘 고리를 형성하는 것인 화합물.
  5. 유리 염기 형태 및 이것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물 형태의 본 명세서에 예시되어 있는 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 하나의 항에 기재된 화합물을 약학적으로 허용 가능한 희석제, 부형제 또는 담체와 함께 포함하고 있는 약학 조성물.
  7. 치료에 사용하기 위한 제1항 내지 제5항 중 어느 하나의 항에 기재된 화합물.
  8. 심근 경색 또는 불안정한 협심증의 치료에 사용하기 위한 제1항 내지 제5항 중 어느 하나의 항에 기재된 화합물.
  9. (a) 하기 화학식(II)의 화합물을 하기 화학식(III)의 화합물과 반응시키는 방법, 또는
    (b) 하기 화학식(IV)의 화합물을 아민 NH2R2또는 NH2R2의 염(여기서, R2는 전술한 바와 같음)과 반응시키는 방법, 및
    임의로 상기 (a) 또는 (b) 방법 후에
    하나 이상의 작용기를 또다른 작용기로 전환시키는 단계,
    임의의 보호기를 제거하는 단계,
    약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 형성시키는 단계
    를 임의의 순서로 포함하여 화학식(I)의 화합물을 제조하는 방법:
    화학식 II
    화학식 III
    R5R6NH
    화학식 IV
    상기 식 중,
    R1및 R2은 화학식(I)에서 정의한 바와 같거나, 또는 이들의 보호된 유도체이고, P1와 P2는 수소 또는 보호기이며, L 및 L'는 이탈기이고, Y는 CO2H, CO2R' 또는 CONR5R6이며, R5과 R6은 화학식(I)에서 정의한 바와 같고, R'는 (C1∼C6)알킬기 또는 벤질기이다.
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