SK12242000A3 - Triazolo[4,5-d]pyrimidíny, spôsoby ich prípravy a farmaceutický prostriedok, ktorý ich obsahuje - Google Patents

Description

Triazolo[4,5-d]pyrimidíny, spôsoby ich prípravy a farmaceutický prostriedok, ktorý ich obsahuje

Oblasť techniky

Vynález sa týka ncvých triazolo[4,5-d]pyrimidínových zlúčenín, ich použitia ako liečiv, farmaceutických prostriedkov, ktoré ich obsahujú, a spôsobu ich prípravy.

Doterajší stav techniky

Adhézia doštičiek a ich agregácia sú iniciátormi pri príhodách arteriálnej trombózy. Aj keď proces adhézie doštičiek na subendotelný povrch môže zohrávať dôležitú úlchu pri korekcii poškodených vaskulárnych stien, agregácia doštičiek, ktorá tento proces iniciuje, môže vytvoriť akútnu trombotickú oklúziu vitálnych cievnych riečísk, vedúcu k príhodách s vysokou úmrtnosťou, ako je infarkt myokardu a nestabilná angína. Úspech intervencií používaných na prevenciu alebo zmiernenie týchto stavov, ako je trcmbolýza alebo angioplastia, je taktiež ohrozený oklúzicu alebo recklúziou sprostredkovanou doštičkami.

Ku agregácii doštičiek vedie rad konvergujúcich ciest. Nech je iniciujúci stimul· akýkoľvek, konečnou bežnou príhodou je sieťovanie doštičiek väzbou fibrinogé.nu na membránové väzbové miesto, glykoproteín ľľb/ľľľa (GPIIb/IIIa). Vysoká antidoštičková účinnosť protilátok alebo antagonistov pre GPIIb/IIIa sa vysvetľuje ich interferenciou s touto konečnou bežnou príhodou. Avšak táto účinnosť môže taktiež vysvetľovať problémy krvácania, <toré sa pozorovali pri tomto type látok. Trombín môže produkovať agregáciu doštičiek prevažne nezávisle od iných ciest, ale podstatné množstvá trombínu nie sú pravdepodobne prítomné bez predchádzajúcej aktivácie doštičiek inými mechanizmami. Inhibítory trombínu, ako je hirudin, sú vysoko účinnými antitrombotickými látkami, ale opäť môžu vyvolávať nadmerné krvácanie, pretože pôsobia ako látky proti doštičkám, tak ako antikoagulačné látky (The TIMI 9a Investigators (1994), Circulation 90, str. 1624 až 1630, The Global Use of Strategies to Open Occluded Coronary Arteries (GUSTO)Ha Investigators (1994), Circulation 90, str. 1631 až 1637, K. L. Neuhaus a kol. (1994) Circulation 90, str. 1638 až 1642).

Zistilo sa, že ADP pôsobí ako kľúčový mediátor trombózy. Kľúčová úloha ADP je podporená faktom, že ostatné látky, ako je adrenalín a 5-hydroxytryptamín (5HT, serotonín), produkujú agregáciu iba v prítomnosti ADP. Obmedzená antitrombotická účinnosť aspirínu môže odrážať fakt, že blokuje iba jeden zdroj ADP, ktorý je tak uvoľňovaný spôsobom závislým od tromboxánu nasledujúceho adhéziu doštičiek (pozri napríklad Antiplatelet Trialists' Collaboration (1994), Br. Med. J., 308, str. 81 až 106, Antiplatelet Trialists' Collaboration (1994), Br. Med. J., 308, str. 159 až 168). Aspirín nemá žiaden účinok na agregáciu produkovanú inými zdrojmi ADP, ako sú poškodené bunky alebo ADP uvoľňovaný v podmienkach turbuler.tného toku krvi. Agregácia doštičiek indukovaná ADP je sprostredkovaná subtypcm P;-r-receptora unikátne lokalizovaným r.a membráne doštičiek. Nedávne sa zistilo, že antagonisty tohto receptora poskytujú signifikantné zlepšenie oproti ostatným antitrcmbotickým látkam. Preto je žiaduce nájsť P27-antagcnisty ako antitrombotické látky.

Podstata vynálezu

Teraz sa zistilo, že rad triazolo[4,5-d]pyrimidínových derivátov pôsobí ako antagonisty P27-receptora.

Podstatou vynálezu je zlúčenina všeobecného vzorca (I)

NHR² kde

R* je alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylová skupina s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinylová skupina s 2 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylová skupina s 3 až 8 atómami uhlíka, arylová skupina alebo tienylcvá skupina, z ktorých každá je prípadne substituovaná jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo skupiny zahrnujúcej atóm halogénu, skupiny OR³, NR⁹Rⁱ⁰, SR¹¹ alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka (ktorá je sama prípadne substituovaná jedným alebo viacerými atómami halogénu),

R² je alkylová skupina s i až 8 atómami uhlíka, alkenylová skupina s 2 až 8 atómami uhlíka alebo cykloalkylová skupina s 3 až 8 atómami uhlíka, z ktorých každá je prípadne substituovaná jedným alebo viacerými substituentami vybratými zo skupiny zahrnujúcej atóm halogénu, skupiny OR³, NR⁹R¹⁰, SR¹¹ alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, pyridylovú skupinu alebo arylovú skupinu, (pričom posledné dve uvedené skupiny sú prípadne substituované jedným alebo viacerými substituentami vybranými zc skupiny zahrnujúcej atóm halogénu, skupiny OR²⁰, C(O)Rⁿ, NR¹⁴C(O)R¹⁵, NR¹⁵SO₂R¹⁷, SC2NR¹⁸R¹⁹, nitroskupinu, skupiny NR¹²R¹³,

SR“, metyléndioxyskupinu alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná jedným alebo viacerými atómami halogénu),

R³ a R⁴ sú obidve hydroxyskupina,

R⁵ je atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka,

R° je alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými zo skupiny zahrnujúcej alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, atóm halogénu, skupinu OR²¹, cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka alebo R⁶ je cykloalkylová skupina s 3 až 6 atómami uhlíka, alebo R⁶ sú skupiny -A-fenyl alebo -A-pyridyl, z ktorých každá je prípadne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými zo skupiny zahrnujúcej alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, atóm halogénu, skupinu O-alkyi s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkvlovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka alebo metyléndicxyskupinu, alebo R^s a R⁶ spolu dohromady s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, tvoria päťčlenný až sedemčlenný nasýtený kruh, prípadne substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka,

A je väzba alebo alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka,

R^e je atóm vodíka, alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka (ktorá je prípadne substituovaná jedným alebo viacerými atómami halogénu) alebo arylová skupina (ktorá je prípadne substituovaná jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo skupiny zahrnujúcej atóm halogénu, nitroskupinu, skupiny C(O)R^Ll, OR²⁰, SR¹¹, NR¹²R¹³, NR¹⁴C(O)R^:5, NR¹⁶SO2R¹⁷, SO2NR¹⁸R¹⁹),

R⁹ je atóm vodíka, alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka (ktorá je prípadne substituovaná jedným alebo viacerými atómami halogénu) alebo arylová skupina (ktorá je prípadne substituovaná jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo skupiny zahrnujúcej atóm halogénu, nitroskupinu, skupiny C (O) R²⁰, OR²⁰,

SR¹¹, NR¹²R¹³, NR¹⁴C(O)R¹⁵, NR¹⁶SO2R¹⁷, SO2NR¹⁸R¹⁹) ,

R¹⁰ je atóm vodíka, alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka alebo skupina C(0)-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti,

Rⁱ² a R¹³ sú nezávisle atóm vodíka, alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka alebo spolu dohromady s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, tvoria štvorčlenný až osemčlenný kruh,

R¹³ je alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka alebo fenyl,

R“, R¹⁴ a R¹⁰ sú nezávisle atóm vodíka alebo alkylová skupina s až 6 atómami uhlíka,

R^1, je alkylová skupina s 1 až 6 arómami uhlíka alebo fenyl,

R*³ a R¹⁹ sú nezávisle atóm vodíka, alkylová skupina s 1 až atómami uhlíka alebo fenyl,

R²³ je atóm vodíka, fenyl alebo alkylová skupina s 1 až arómami uhlíka (ktorá je prípadne substituovaná atórr halogénu),

R¹ je atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, pod podmienkou, že keď R²¹ je atóm vodíka, R³ musí byť alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alebo jej farmaceutický prijateľná soľ alebo jej solvát.

Alkylové skupiny, buď samotné alebo ako časti iných skupín, môžu byť priame alebo rozvetvené reťazce. Arylovými skupinami sú fenylové a naftylové skupiny. Acylovými skupinami sú skupiny icm

C (O)-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, ako je acetyl a 1-oxopropyl.

Vhodnou skupinou R¹ je alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylová skupina s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinylová skupina s 2 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylové skupina s 3 až 8 atómami uhlíka, arylová skupina alebo tienylová skupina, pričom každá z týchto skupín je prípadne substituovaná jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo skupiny zahrnujúcej atóm halogénu, skupiny OR⁸, NR⁹R¹⁰, SR¹¹ alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka (ktorá je sama prípadne substituovaná jedným alebo viacerými atómami halogénu). Výhodnou skupinou R¹ je alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, tienyl alebo trifluórmetylŕenyl. Ešte výhodnejšou skupinou R¹ je metyl, propyl, propenyl alebo tienyl.

Vhodnou skupinou R² je alkylová skupina s 1 až 8 atómami uhlíka, alkenylová skupina s 2 až 8 atómami uhlíka alebo cykloalkylová skupina s 3 až 8 atómami uhlíka, pričom každá z týchto skupín je prípadne substituovaná jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo skupiny zahrnujúcej atóm halogénu, skupiny OR⁸, NR^SR¹⁰, SR¹¹ alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, pyridyiovú skupinu alebo arylovú skupinu (pričcm posledné dve skupiny sú prípadne substituované jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo skupiny zahrnujúcej atóm halogénu, skupiny OR²⁰, C(O)R^1:, NR¹⁴C(O)R¹⁵, NR¹⁶SO2R¹⁷, SO2NR^lsR¹⁹, nitroskupinu, skupiny NR¹²R¹³, SR¹, metyléndioxyskupinu alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná jedným alebo viacerými atómami halogénu) , kde R⁸, R⁹, R*°, R¹¹, R⁴, R¹⁵, R¹⁶, R*', R³ a R¹⁹ majú predtým uvedený význam. Výhodnou skupinou R² je alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkylová skupina s 3 až 8 atómami uhlíka, prípadne substituovaná fenylovou skupinou, ktorá je sama prípadne substituovaná atómom halogénu, skupinou OR⁸ alebo alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka. Ešte výhodnejšou skupinou R² je cyklopropyl, prípadne ešte substituovaný fenylom 4-metoxyfenylom, 3-chlórfenylom, 4-metylfenylom alebo 4-fluórfenylom.

Vhodnou skupinou R⁵ je atóm vodíka alebo alkylová skupina s až 6 atómami uhlíka, R° je alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými zo skupiny zahrnujúcej alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, atóm halogénu, skupinu OR²¹, cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka alebo R⁶ je cykloalkylová skupina s 3 až 6 atómami uhlíka, alebo R⁶ sú skupiny -A-fenyl alebo -A-pyridyl, z ktorých každá je prípadne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými zo skupiny zahrnujúcej alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinylovú skupinu s až 6 atómami uhlíka, atóm halogénu, skupinu O-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka alebo metyléndioxyskupinu, alebo R' a R° spolu dchrcmady s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, tvoria päťčlenný až sedemčlenný nasýtený kruh, prípadne substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka. Výhodnou skupinou R⁵ je atóm vodíka a R’ je cyklopropyl, metvlcyklopropyi, alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka substituovaná atómom halogénu, výhodne jedným alebo viacerými atómami fluóru. Ešte výhodnejšou skupinou R⁵ je etyl, izopropyl alebo izobutyl, alebo R⁵ a R⁶ spolu dohromady s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, tvoria pyrolidínový kruh. Najvýhodnejšou skupinou R⁵ je atóm vodíka a R⁶ je metyl alebo 2-fluóretyl.

Obzvlášť výhodnými zlúčeninami podľa vynálezu sú zlúčeniny tu ‘uvádzané ako príklady, tak vo forme voľnej zásady, ako aj vo forme farmaceutický prijateľnej soli alebo vo forme solvátu.

Ďalej je podstatou vynálezu spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ktorý spočíva v tom, že sa nechá reagovať zlúčenina všeobecného vzorca (II)

kde R¹ a R² majú význam uvedený pri všeobecnom vzorci (I) alebo sú to ochranné deriváty pri všeobecnom vzorci I, P¹ a P² sú atóm vodíka alebo ochranné skupiny a Y je CO2H, so zlúčeninou všeobecného vzorca (III)

R⁵R^sNH (II ľ) kde R⁵ a R⁶ majú význam uvedený pri všeobecnom vzorci (I), a prípadne sa potom v ktoromkoľvek poradí:

• prevedú jedna alebo viac funkčných skupín na iné funkčné skupiny, • odstránia sa ochranné skupiny, • vytvorí sa farmaceutický prijateľná soľ alebo solvát.

Príklady vhodných skupín, ktoré môžu nezávisle predstavovať každá zo skupín P¹ a P², sú alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka (výhodne metyl), benzyl, skupina (alkyl)iSi s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylových častiach (výhodne trimetylsilyl) a skupina C(0)-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti (výhodne acetyl). Výhodne dve skupiny P¹ a P² spolu dohromady s atómami, ku ktorým sú pripojené, tvoria kruh, napríklad dve skupiny P¹ a P² spolu dohromady tvoria alkylidén, ako je metylidén, alebo ešte výhodnejšie izopropylidén, alebo alkoxymetylidén, ako je etoxymetylidén.

Reakcia zlúčenín všeobecného vzorca (II) a (III) sa výhodne uskutočňuje v prítomnosti kondenzačného činidla použitím spôsobov známych zo syntézy peptidov (pozri M. Bodanszky a A. Bodanszky, The Practice of Peptide Synthesis, Springer-Verlag, 1984). Vhodnými kondenzačnými činidlami sú 1,1'-karbor.yldiimidazol a dicyklohexylkarbodiimid, výhodným kondenzačným činidlom je bróm-tris-pyrolidino-fosfóniumhexafluórfosfát alebo benzotriazol-l-yl-oxo-tris-(dimetylamino)fosfóniumhexafluórfosfát používané v prítomnosti N,N-diizopropyletylamínu. Reakcia sa výhodne uskutočňuje v N,N-dimetylfcrmamide (DMF) alebo tetrahydrofuréne (THF) a výhodne pri teplote od -15 °C do 120 °C, ešte výhodnejšie pri teplote od 0 °C do laboratórnej teploty.

Ochranné skupiny možno zavádzať a odstraňovať použitím známych reakčných podmienok. Používanie ochranných skupín je úplne opísané v Protective Groups in Organic Chemistry vydané J. W. F. McOmie, Plénum Press (1973) a Protective Grcups in Organic Synthesis, 2. vydanie, T. W. Green & P. G. M. Wutz, Wiley-Interscience (1991).

Alternatívnymi spôsobmi aktivácie zlúčeniny všeobecného vzorca (II), kde Y je COjH, sú tvorba acvlhalogenidu alebo acetanhydridu. Anhydridy kyselín možno pripraviť pôsobením acyihalogenidu, ako je acetylchlcrid, v prítomnosti zásady, ako je pyridín, alebo pôsobením dehydratačného činidla, ako je acetanhydrid alebo oxid fosforečný, v inertnom rozpúšťadle. Acylhalogenidy možno pripraviť pôsobením kyseliny a halogenačné’no činidla, napríklad P(III), P (V) alebo S(IV) halogenidov, ako je chlorid fosforitý. Acylhalogenidy možno taktiež pripraviť výmennou reakciou kyseliny s acylhalogenidom, ako je oxalylbromid. Reakcie sa uskutočňujú v halogenačnom činidle alebo acylhalogenide ako rozpúšťadle alebo v iných inertných rozpúšťadlách, ako je metylénchlorid pri teplote od 0 °C do 150 °C.

Aktivácia sa výhodne uskutočňuje pôsobením oxalylchloridu v dichlórmetáne pri laboratórnej teplote.

Odstránenie ochrannej skupiny sa uskutočňuje použitím postupov všeobecne známych zo stavu techniky. Napríklad skupiny P¹/?² sa výhodne odstránia nasledovne:

(1) ak jedna alebo obidve skupiny P¹ a P² znamenajú skupinu

C(O)-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, možno tieto skupiny odstrániť zásaditou hydrolýzou, napríklad použitím hydroxidu kovu, výhodne hydroxidu alkalického kovu, ako je hydroxid sodný alebo hydroxid lítny, alebo kvartérny amóniumhydroxid v rozpúšťadle, ako je vodný etanol alebo vodný tetrahydrofurán, pri teplote od 19 °C do 100 °C, výhodne pri teplote okolo laboratórnej teploty, alebo kyslou hydrolýzou použitím minerálnej kyseliny, ako je HCI, alebo silnej organickej kyseliny, ako je kyselina trichlóroctová, v rozpúšťadle, ako je vodný 1,4-dioxán, (2) ak jedna alebo obidve skupiny P¹ a P^4- znamenajú skupinu (alkyl)₃Si s 1 až 6 arómami uhlíka v alkylových častiach, možno túto skupinu odstrániť použitím napríklad zdroja fluoridového iónu, napríklad tetra-n-butylamóniumfluoridu alebo fluorovodíka, (3) ak jedna alebo obidve skupiny P¹ a P⁴ znamenajú alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, možne túto skupinu odstrániť použitím napríklad bromidu boritéhc, (4) ak jedna alebo obidve skupiny P¹ a P² znamenajú benzylovú skupinu, možno ju odstrániť hydrogenolýzou použitím katalyzátora prechodného kovu, napríklad paládia na uhlí, v atmosfére vodíka, pri tlaku od 0,1 až 0,5 MPa, v rozpúšťadle ako je kyselina octová, a/alebo (5) ak jedna alebo obidve skupiny P¹ a P² znamenajú spolu dohromady alkylidénovú skupinu alebo alkoxyalkylidénovú skupinu, možno ich odstrániť použitím napríklad minerálnej alebo organickej kyseliny, výhodne použitím 2 M vodnej kyseliny chlorovodíkovej v metanole alebo v dioxáne pri laboratórnej teplote.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (III) sú komerčne dostupné alebo ich možno pripraviť podľa postupov opísaných v literatúre známeho stavu.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (II), kde Y je CO₂H, CONR⁵R⁶ alebo CO2R', možno pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (IV)

N=N

(IV), kde R, F¹, R, R⁵ a R° majú predtým uvedený význam, L¹ je odstupujúca skupina, napríklad aróm halogénu a R' je alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka alebo benzylová skupina, s amínom všeobecného vzorca NK₂R² alebo jeho soľou, kde R‘ má predtým uvedený význam, v prítomnosti zásady. Vhodnými sólami zlúčeniny NH2R² sú hydrochloridy. Vhodnými zásadami sú organické zásady, ako je trietylamín, alebo anorganická zásada, akc je uhličitan draselný. Amíny všeobecného vzorca NH2R² možne pripraviť použitím postupov opísaných v prácach H. Nishiyama a kel., Bull. Chem. Soc. Jpn., 1995, 68, 1247, P. Newman, Optical

Resolution Procedures for Chemical Compounds, zv. 1, Amines and

Related Compounds, Optical Resolution and Information Centre,

Manhattan College, Riverdale, NY, 1978, str. 120, J. Vallgarda a kol., J. Chem. Soc. Perkin 1, 1994, 461. Určité amíny NH?R² sú nové zlúčeniny a tvoria taktiež podstatu vynálezu.

Zlúčeninu všeobecného vzorca (IV) diazotáciou zlúčeniny všeobecného vzorca (V) možno pripraviť

kde R¹, Y, L*, P¹ a F² majú predtým uvedený význam, dusitanom kovu, napríklad dusitanom alkalického kovu, najma dusitanom sodným, v zriedenej vednej kyseline, napríklad 2 M HCI, alebo alkylnitritom s 1 až 6 atómami uhlíka v inertnom rozpúšťadle, pri teplote od -20 °C do 100 °C. Výhodnými podmienkami si izoamylnitril v acetonitrile pri teplote 80 °C.

Zlúčeninu všeobecného vzorca (V) , kde Y je CO<d, možno

kde R, L¹, P¹ a P² majú predtým uvedený význam. Redukcia sa môže uskutočniť napríklad použitím hydrogenácie s katalyzátorom prechodného kovu pri teplote okolo laboratórnej teploty, napríklad paládia na uhlí v atmosfére vodíka, výhodne pri tlaku 0,1 až

0,5 MPa v rozpúšťadle, napríklad v etanole, alebo použitím železa v kyslom rozpúšťadle, ako je kyselina octová, pri teplote asi

100 °C.

Na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca (V), kde Y je CO2H, sa uskutoční predtým uvedená reakcia a potom sa uskutoční hydrolýza zlúčeniny odvedenej od zlúčeniny všeobecného vzorca (VI) použitím minerálnej kyseliny, ako je HCI, alebo silnej organickej kyseliny, ako je kyselina trifluoroctová, v rozpúšťadle, ako je vodný 1,4-dioxán, pri teplote od 20 °C do 150 °C. Výhodne sa redukcia a hydrolýza uskutočňujú súčasne použitím železa v kyslom rozpúšťadle, napríklad v kyseline octovej, obsahujúcej halogenid kovu alkalickej zeminy, napríklad chlorid vápenatý, pri teplote asi 80 °C.

Na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca (V) , kde R⁹ je alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka alebo benzylová skupina, sa zlúčenina všeobecného vzorca (VI) nechá reagovať so železom v kyseline octovej pri teplote od 50 °C čo 80 °C, takže sa nitroskupina redukuje. Vzniknutý medziprodukt sa potom nechá reagovať s borohydridom sodným v zmesi vody a alkylalkohclu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo benzylalkcholu pri teplote okolo laboratórnej teploty.

Zlúčeninu všeobecného vzorca (VI) možno pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (VII)

0' (VII),

kde L* a R¹ majú predtým uvedený význam a L² je odstupujúca skupina, napríklad atóm halogénu, kde L¹ a L² sú výhodne rovnaké, sc zlúčeninou všeobecného vzorca Vili

(VIII), :<de F¹ má predtým uvedený význam, v prítomnosti zásady, ako je alkyl-M s 1 až 6 atómami uhlíka alebo MH, kde M je kov, napríklad butyllítium, v inertnom rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán (THF), pri teplote od -10 °C do ICO °C. Výhodne sa použije hydric sodný v THF pri laboratórnej teplote.

Zlúčeniny všeobecného vzorca n y d r o x y - 2 - m e r k a p t o p y r i m i d í n u a i k y má predtým uvedený význam a L^J napríklad atóm halogénu, a octom prevedú na odstupujúce skupiny Ľ (VZZ^- možno pripraviť o lácicu zlúčeninou R!³, je vhodná odstupujúca nitrácicu, kde sa dva a L^-.

kde R*

Kupina, 1konciy

Zlúčeninu všeobecného vzorca (V , kde Y je skupina TONP/R', možno crioraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (IX·

so zlúčeninou všeobecného vzorca (VII), kde P¹, P², R, R', R⁶, L a l³ majú predtým uvedený význam, vc vhodnom rozpúšťadle, ako je 1,4-dioxán, v prítomnosti zásady, ako je N,N-diizopropyletylamín, a potom redukciou nitroskupiny. Zlúčeniny všeobecného vzorca (IX) možne pripraviť použitím postupov opísaných vo ?ÍC 95/28160.

Skupinu SR¹ možno vzájomne premeniť oxidáciou síry, napríklad použitím oxone® alebo mCPBA, a potom reakciou so zlúčeninou všeobecného vzorca R^XSM, kde R¹ je iná skupina R a M je kov, ako je sodík.

Všetky nové medziprodukty tvoria taktiež súčasť predloženého vynálezu.

Soli zlúčenín všeobecného vzorca (I) možno pripraviť reakciou voľnej kyseliny alebo jej soli, alebo voľnej zásady alebo soli alebo jej ekvivalentmi príslušnej derivátu, s jedným alebo viacerými zásady (napríklad amóniumhydroxidu prípadne substituovaného alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka alebo hydroxidu alkalického kovu alebo kovu alkalickej zeminy) alebo kyseliny (napríklad halogenovodíkovéj kyseliny (najma HCl), kyseliny sírovej, kyseliny cxélovej alebo kyseliny fosforečnej). Reakcia sa môže uskutočňovať v rozpúšťadle alebo v prostredí, v ktorom je soľ nerozpustná, alebo v rozpúšťadle, v ktorom je soľ rozpustná, napríklad vo vode, etanole, THF alebo dietylétere, ktoré možno odstrániť pri zníženom tlaku alebo lyofilizáciou. Reakcia môže byť taktiež výmennou reakciou aleoo sa môže uskutočňovať na ionexcvej živici. Výhodné sú netoxické soli fyziologicky prijateľné, aj keď i iné soli môžu byt užitočné, napríklad pri izolácii alebo čistení produktu.

Zlúčeniny podľa vynálezu pôsobia ako antagonisty P₂?^_ -receptora. Preto sú tieto zlúčeniny použiteľné na liečenie, najmä ako doplnková terapia, obzvlášť sú indikované na použitie ako: inhibítory aktivácie doštičiek, ich agregácie a degranulácie, ako antitrombotické látky alebo na ošetrovanie alebo profylaxiu nestabilnej angíny, koronárnej angioplastie (PTCA), infarktu myokardu, peritrombolýzy, primárnych arteriálnych tromootických komplikácií aterosklerózy, ako sú trombotická alebo embolická mŕtvica, periférne vaskulárne ochorenia, infarkt myokardu s alebo bez trombolýzy, arteriálne komplikácie spôsobené intervenciami pri aterosklerotickom ochorení, ako je angioplastia, endarterektómia, umiestnenie stenta, koronárna alebo iná vaskulárna chirurgia štepu, trombotické komplikácie chirurgických alebo mechanických poškodení tkaniva následkom úrazu alebo chirurgickej traumy, rekonštrukčná chirurgia vrátane kožných a svalových implantátov, stavy s difúziou spotreby trombotických/doštičkových komponentov, ako je diseminovaná intravaskulárna koagulácia, trombotická trcmbccytopenická purpura, hemolytický uremický syndróm, trombotické komplikácie septikémie, syndróm respiračnej úzkosti pri dospelých, antifcsfolipidový syndróm, heparínom indukovaná trombocytopénia a predkŕčový/kŕčový stav, alebo trombóza žíl, ako je trombóza hlbokých žíl, venookluzívne ochorenia, hematologické stavy ako je myeloproliferačné ochorenie, vrátane trombccytémie, kosáčikovité ochorenia, alebo na prevenciu mechanicky indukovanej aktivácie doštičiek in vivo, ako je kardiopulmonérny bypass a mimotelové membránové okysličovanie (prevencia mikrotrcmbcembólie) , mechanicky indukovaná aktivácia doštičiek in vitro, ako je použitie na skladovanie krvných produktov, napríklad koncentrátov doštičiek, alebo skratkcvej oklúzii, ako pri obličkovej dialýze a plazmaperézii, trombózy sekundárneho až vaskulámeho poškodenia/zápalu, ako je vaskulitída, arterltída, glcmeruionefritída, zápalové ochorenie čriev a odmietanie orgánových štepov, stavy ako je migréna, Raynaudov fenomén, atercmatická tvorba alebo progresia povlaku, vaskulárna stencza/restenóza a astma, pri ktorých faktory odvodené od doštičiek zohrávajú úlohu pri vývoji ochorenia.

Vynález sa taktiež týka použitia zlúčeniny podľa vynálezu na prípravu liečiva na ošetrovanie predtým uvedených ochorení. Ďalej sa vynález taktiež týka spôsobu ošetrovania predtým uvedených ochorení, ktorý spočíva v podávaní terapeuticky účinného množstva zlúčenina podľa vynálezu pacientom trpiacim na tieto ochorenia.

Zlúčeniny sa môžu aplikovať topicky, napríklad do pľúc a/alebo dýchacích ciest, vo forme roztokov, suspenzií HFA aerosólov a vo forme suchých práškových prípravkov, alebo systemicky, napríklad orálnou aplikáciou vo forme tabliet, piluliek, kapslí, sirupov, práškov alebo granúl, alebo parenterálnych aplikácií vo forme sterilných parenterálnych roztokov alebo suspenzií, podkožnou aplikáciou alebo rektálnou aplikáciou vo forme čapíkov, alebo transdermélncu aplikáciou.

Zlúčeniny podľa vynálezu možno podávať samostatne alebo vo forme farmaceutických prostriedkov obsahujúcich zlúčeninu podľa vynálezu v kombinácii s farmaceutický prijateľným riedidlom, pomocnou látkou alebo nosičom. Najmä výhodné sú prostriedky, ktoré neobsahujú materiály schopné nepriaznivej reakcie, napríklad alergickej reakcie.

Prípravky vo forme suchých práškov a tlakované KFA aerosóly zlúčenín podľa vynálezu sa môžu podávať orálne alebo nosovou inhaláciou. Na inhaláciu zlúčeniny je žiaduce zlúčeniny jemne rozpráškovať.

Zlúčeniny podľa vynálezu možno taktiež podávať pomocou inhalátora pre suché prášky. Inhalátor môže byt na jedno alebo viacnásobné použitie a môže to byť inhalátor pre suchý prášok, ktorý sa uvádza do činnosti nádychom.

Jednou z možností je zmiešať jemne rozptýlenú zlúčeninu s nosičom, napríklad mono-, di- alebo polysacharidom, cukrovým alkoholom alebo iným polvolom. Vhodnými nosičmi sú cukry a škrob. Alternatívne sa môže jemne rozptýlená zlúčenina povliecť inou látkou. Prášková zmes sa môže taktiež dávkovať do tvrdých želatínových kapsúl, pričom každá kapsula obsahuje požadovanú dávku účinnej zlúčeniny.

Inou možnosťou je úprava jemne rozptýleného prášku do guľôčok, ktoré sa rozložia počas inhalačnej procedúry. Takto upravený prášok vo forme guľôčok sa plní do rezervoáru pre liečivo vo viacnásobnom inhalátore, napríklad známeho ako Turbuhaler®, v ktorom dávkovacia jednotka odmeriava požadovanú dávku, ktorá je potom pacientom inhalovaná. Týmto systémom sa pacientovi dodáva účinná zlúčenina s nosičom alebo bez nosiča.

Farmaceutickými prostriedkami obsahujúcimi zlúčeninu podľa vynálezu môžu byť vhodne tablety, pilulky, kapsule, sirupy, prášky alebo granule na orálne podávanie, sterilné parenterálne alebo subkutánne roztoky, suspenzie na parenterálne podávanie alebo čapíky na rektálne podávanie.

Na orálne podávanie sa môže účinná zlúčenina zmiešať s pomocnou látkou alebo s nosičom, napríklad laktózou, sacharózou, sorbitolom, manitolom, škrobmi, ako je zemiakový škrob, kukuričný škrob alebo amylcpektín, derivátmi celulózy, spojivom, ako je želatína, alebo polyvinylpyrolidón, a mazadlami, ako je stearan horečnatý, stearar. vápenatý, polyetylénglykol, vosky, parafín a podobne, a potcm sa vylisujú dc tabliet. V prípade, že sa pripravujú povlečené tablety, sa jadrá predtým pripravené môžu povliecť koncentrovaným cukrovým roztokom, ktorý môže obsahovať napríklad arabskú gumu, želatínu, mastenec, oxid titaničitý a podobne. Alternatívne možno tablety pcvliekať vhodným polymérom rozpusteným buď v ľahko prchavom organickom rozpúšťadle alebo vo vodnom rozpúšťadle.

Na prípravu mäkkých želatínových kapsúl sa zlúčenina zmieša napríklad s rastlinným olejom alebo polyetylénglykolom. Tvrdé želatínové kapsule môžu obsahovať granule zlúčeniny, pričom sa použijú predtým uvedené pomocné látky pre tablety, napríklad laktóza, sacharóza, sorbitol, manitol, škroby, deriváty celulózy alebo želatína. Do tvrdých želatínových kapsúl sa môžu taktiež plniť kvapalné alebo polopevné prípravky liečiva.

Kvapalné prípravky na orálnu aplikáciu môžu byť vo forme sirupov alebo suspenzií, napríklad roztokov obsahujúcich zlúčeninu, pomocnou látkou je cukor a zmes etanolu, vody, glycerolu a propylénglykolu. Prípadne môžu tieto kvapalné prípravky obsahovať farbivá, príchute, sacharín a karboxymetylcelulózu ako zahusťovadlo alebo iné pomocné látky známe v tomto odbore.

Vynález je bližšie objasnený nasledujúcimi príkladmi. V príkladoch sa NMR spektrá merajú na spektrometri Varian Llnity Inova 300 alebo 400 a MS spektrá na merajú nasledovným spôsobom: EI spektrá sa získajú na spektrometri VG 70-250S alebo Finnigan Mat Incos-XL, APCI spektrá sa získavajú na spektrometri Finnigan Mat SSQ7000 alebo Micromass Platform. Preparatívne HPLC delenie sa obvykle uskutočňuje použitím kolón Ncvapak®, Bondapak® alebo Hypersil® naplnených BDSC-18 silikagélom s obrátenými fázami. Rýchla chromatografia (označená v príkladoch ako (SiC;) sa uskutočňuje použitím Fisher Matrix silica, 35 až 70 μπι.

Pre príklady, ktoré vykazujú prítomnosť rotamérov v protónovom NMR spektre, sú citované iba chemické posuny väčšieho rotaméra.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1 [!S-[la, 2β, 3β, 4 α (1S*, 2R*) ]]-N-etyl-2,3-dihydroxy-4-[7-[ (2-f enyl cyklopropyl) amino]-5- (propyltio) -3H-1,2,3-triazolo-[4,5-cflpyrimidin-3-yl]-cyklopentánkarboxamid

a) [3aR- (3aa, 4a, 6a, 6aa) ]-6-[[5-amino-6-chlór-2- (propyltio) - 4-pyrimiciinyl]amino]-tetrahydro-2,2-dimetyl-4H-cyklopenta-l, 3-dioxol-4-karboxylová kyselina

K miešanému roztoku [3aS-(3aa,4β,7β,7aa) ]-5-[6-chlór-5-nitro-2- (prcpyltio) -pyrimidin-4-yl]-tetrahydro-2,2-dimetyl-4,7-metano-1,3-dioxolo[4,5-c]pyridin-6 (3atf) -ónu (10 g) (pripraveného podľa WO 97/03084) a chloridu vápenatého v etanole (140 ml) sa pridá železný prášok (10,0 g). Reakčná zmes sa zohrieva do varu pcd spätným chladičom počas 10 minút, potom sa prefiltruje cez celit a premyje sa niekoľkokrát horúcim etanolom. Filtrát sa zahustí, čím sa získa požadovaný produkt (9,3 g).

MS (FAB) 405, 403 (M+H⁺) , 403 (100 %).

b) [3aR- (3aa, 4a, 6a, 6aa) ]-6-[7-chlór-5- (propyltie) -3H-l,2,3-triazolc[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-tetrahydro-2,2-dimetyl-4H-cyklopenta-1,3-dioxol-4-karboxylcvá kyselina

K roztoku produktu zo stupňa a) (9,28 g) v aceccnitrile (80 ml) sa pridá izoamylnitrit (6,02 mi) a roztok sa zohrieva na teplotu 70 °C počas 1 hodiny. Ochladená reakčné zmes sa zahusti a čistí sa (SiOz, etylacetát:izchexán 2:1 ako elučné činidle), čím sa získa zlúčenina uvedená v podnázve (7,9 g).

MS (FAB) 416, 414, (M+H?) , 414 (100 %).

c) [3a£- (3aa, 4a, 6a (i£*, 2S*), 6aa]]-tetrahydro-2,2-dimetyl-6-[7—

-(2-fenylcyklopropylamino)-5-(propyitio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-4B-cyklopenta-l, 3-dioxol-4-karboxylová kyselina

Zmes produktu zo stupňa b) (413 mg), (ÍR-trans)-2-fenylcyklopropylamínu [Ä- (R*, Ä^K)]-2,3-dihydroxybutándioátu (1:1) (pripraveného podlá práce L. A. Mitscher a kol·., J. Med. Chem.,

1986, 29, 2044) (283 mg) a trietylamínu (1,1 ml) v dichlórmetáne (6 ml) sa mieša pri laboratórnej teplote počas 4 hodín. Reakčná zmes sa zahustí a zvyšok sa čistí (SiO₂, etylacetát, potom metanol:etylacetát 1:4 ako elučné činidlo), čím sa získa zlúčenina uvedená v podnázve (390 mg).

MS (APCI) 511 (M+H⁺, 100 %) .

d) [3aR-(3aa,4a,6a,6aa(ÍR*,2S*) ]]-N-etyl-tetrahydro-2,2-aimetyl-5-[7-[(2-fenylcyklopropylamino) ]-5- (propyltio) -3H-1,2,3-triazolo[4,5-c?]pyrimidin-3-yl]-4H-cyklopenta-l, 3-dioxo 1-4-karboxamid

N,N-diizopropyletylamín (0,5 ml) sa pridá k roztoku etylamínu (70 % vo vode) (5 ml), bróm-tris-pyrolidino-fosfóniumhexafluórfcsfátu (0,56 g) a produktu zo stupňa c) (0,51 g) v THF (20 ml) . Reakčná zmes sa mieša pri laboratórnej teplote počas 2 hodín a potom sa zahustí. Chromatografiou (SiO₂, etylacetát:dichlórmetán elučné činidlo), sa získa zlúčenina uvedená v podnázve (0,48 g).

MS (APCI) 538 (M+H⁺, ICO %) .

e) [lS-[la, 2β, 3β, 4α (1S*, 2R*) ]]-N-etyl-2,3-dihydroxy-4-[7-[ (2-fenylcvklopropylamino) ]-5-(propyltio) -3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pvrimidin-3-yl]-cyklopentán karboxamid

Rcztok produktu zo stupňa d) (0,47 g) v metanole (16 ml), 1,4-dioxánu (4 ml) a 2 M vodnej kyseliny chlorovodíkovej (5 ml) sa mieša pri laboratórnej teplote počas 2 hodín. Reakčná zmes sa zahustí a zvyšok sa vyberie do etylacetátu (50 ml) a premyje sa vedou (2 x 50 ml). Organická fáza sa vysuší a zahustí. Vzniknutá pevná látka sa prekryštalizuje (etylacetát, 25 ml), čím sa získa zlúčenina uvedená v názve (0,25 g).

Teplota topenia 177 až 178 °C,

MS (APCI) 498 (M+H⁺, 100 %) ,

NMR δΗ (d₆-DMSO) 9,35 (1H, d), 7,92 (1H, t), 7,31-7,15 (5H, m),

5,13	(1H,	d),	4,96	(2H,	m) ,	4,43	(1H,	m) ,	4,11	(1H, m),	3,19
(1H,	m) ,	3,11	(2H,	m) ,	3,00-	2,80	(2H,	m) ,	2,75	(1H, m),	2,40-
2,20	(2H,	m) ,	2,13	(1H,	m) ,	1,52	(3H,	m) ,	1,35	(1H, m) ,	1,04
(3H,	t) ,	0,80	(3H, 1	t) .

Príklad 2 [lS-[la, 2β,3β,4α(15*,2Ρ*) ]]-2,3-dihydroxy-N- (1-metyletyl) - 4-[7-[(2-fenylcyklopropyl) amino]-5- (propyltio) -3H-1,2,3-triazolo-[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-cyklopentánkarboxamid

a) [3aR- (3aa, 4a, 6a (ÍR*, 2 S*) , 6aa]]-tetrahyaro-2,2-dimetyl-N- (1-metyletyl) -6-[7-[ (2-fenylcyklopropyl) amino) ]-5- (propyltio) -3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-4ŕí-cyklcpenta-l, 3-dioxol-4-karboxamid

Zlúčenina uvedená v podnázve sa pripraví postupom podľa príkladu 1, stupňa d) použitím 1-metyletyiamínu.

MS (APCI) 552 (M+H⁺, 100 %) .

b) [lS-[la, 2β, 3β, 4α (IS*, 2R*) ]]—2,3-dihydrcxy-N- (1-metyletyl) -4-[7-[ (2-fenyicyklopropyl) amino]-5- (propyltio) -3H-1,2,3-triazolo[4,5-a’]pyrimidin-3-yl]-cyklopentánkarboxamid

Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví postupom podľa príkladu 1, stupňa e) použitím produktu zo stupňa a).

Teplota topenia 179 až 181 °C,

MS (APCI) 512 (M+H⁺, 100 %) ,

NMR δΗ (dg-DMSO) 9,35	(1H	, č)	, 7,82	(1H, t),	7,31-7,16	(5H, m),
4,96 (2H, m), 4,43	(1H,	m) ,	4,10	(1H, m),	3,85 (1H,	q), 3,19
(1H, m), 3,00-2,80	(2H,	m) ,	2,75	(1H, m),	2,40-2,20	(2H, m),

2,13 (1Η, m), 1,52 (3H, m), 1,35 (1H, m), 1,24 (6H, m), 0,80 (3H, t) .

Príklad 3 [lS-[la, 2β, 3β, 4a(lS*, 2R*) ]]-2,3-dihydroxy-N- (2-metylpropyl) —4—[7 —

-[ (2-fenylcyklopropyl) amino]-5- (propyltio) -3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-cyklopentánkarboxamid

a) [3aR- (3aa, 4a, 6a(lR*, 2S*) , 6aa]]-tetrahydro-2,2-dimetyl-N- (2-metylprcpyl) —6—[7—[ (2-fenylcyklopropyl) amino) ]-5- (propyltio) -3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-4H-cyklopenta-l, 3-dioxol-4-karboxamid

Zlúčenina uvedená v podnázve sa pripraví postupom podľa príkladu 1, stupňa d) použitím 2-metylpropylamínu.

MS (APCI) 566 (M+H⁺, 100 %).

b) [lS-[la, 2β, 3β, 4a(lS*, 2R*) ]]—2,3-dihydroxy-N- (2-metylprcpyl) -4-[7-[ (2-fenylcyklopropyl) amino]-5- (propyltio) -3Ξ-1,2,3-triazolo[4,5 -d]pyrimidin-3-yi]-cyklccentánkarbcxamid

Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví postupom podľa príkladu 1, stupňa e) použitím produktu zo stupňa a).

Teplota topenia 191 až 193 °C,

MS (APCI)	526 (M+H+, 100 %) ,
NMR ÓH (d6	-DMSO) 9,36 (1H, d), 7,88	(1H,	t) ,	7,31-7,15	(5H, m),
5,14 (1H,	d), 4,98 (2H, m), 4,44	(1H,	m) ,	4,13 (1H,	m) , 3,19
(1H, m),	2,96-2,75 (4H, m), 2,49-	2,20	(2H,	m), 2,13	(1H, m),
1,71 (1H,	m) , 1,50 (3H, m), 1,35	(1H,	m) ,	0,85 (6H,	d), 0,81

(3H, t) .

Príklad 4 [15-[1α, 2β, 3β, 4α (IS*, 2R*) ]]-N-etyl-2,3-dihydroxy-4-[5- (1-metyletyltio) -7-[ (2-fenylcyklopropyl) amino]-3#-l, 2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-cyklopentánkarboxamid

a) [lS-[ia, 2β, 3β, 4α (IS*, 2R*) ]]-N-etyl-2,3-dihydroxy-4-[7-[ (2-fenylcyklopropyl·) amino]-5- (propylsulfonyl) -3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-cyklopentánkarboxamid

K suspenzii produktu podľa príkladu 1, stupňa e) (4,1 g) v etanole (200 ml) a dichlórmetáne (50 ml) sa pridá 3-chlórperoxybenzoová kyselina (50%, 9,0 g) a vzniknutý roztok sa mieša pri laboratórnej teplote počas 18 hodín. Reakčná zmes sa zahustí a zvyšok sa vyberie do etylacetátu (500 ml), premyje sa 10% vedným roztokom disíričitanu sodného (2 x 100 ml) a 10% vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (2 x 100 ml) , potom sa vysuší a zahustí. Čistením (SiO:, etylacetát ako elučné činidle) sa získa zlúčenina uvedená v podnázve (2,4 g).

Teplota topenia 203 až 207 °C,

MS (APCI) 530 (M+H’, 100 %) .

b) [lS-[la, 2β, 3β, 4a (IS*, 2R*) ]]-N-etyi-2,3-dihydroxy-4-[5- (1-metyletyltio)-7-[(2-fenylcyklopropyl)amino]-3H-l,2,3-triazclo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-cyklopentánkarboxamid

K suspenzii hydridu sodného (60 %, 120 mg) v dimetylfermamide (DMF) (10 ml) sa po kvapkách pridá prcpán-2-tiol (0,23 g). Po 30 minútach sa po častiach počas 10 minút pridáva produkt zo stupňa a) (0,40 g) a potom sa reakčná zmes mieša počas 2 hodín. Reakčná zmes sa pridáva pomaly k nasýtenému vodnému roztoku chloridu sodného (20 ml) a potom sa roztok extrahuje etylacetátom (2 x 50 ml) . Organická fáza sa vysuší a zahustí a zvyšok sa čistí pomocou HPLC (kolóna Nova-pak®, C18

0,1% vodný roztok amóniumacetát:acetonitril, elučný gradient

70:30 až 0:100 počas 15 minút), čím sa získa zlúčenina uvedená v názve (0,23 g) .

Teplota topenia 160 až 161 °C,

MS (APCI) 498 (M+H⁺, 100 %) ,

NMR	δΗ (dg	-DMSO) 9,:	38 (1H, d),	7,91	(1H	, m) ,	7,31	-7,16	(5H, m),
5,12	(1H,	d), 4,99	(2H, m),	4,42	(1H,	m) ,	4,10	(1H,	m) , 3,62
(1H,	m) ,	3,19 (1K,	m) , 3,10	(2H,	m) ,	2,72	(1H,	m) ,	2,40-2,20
(2H,	m) ,	2,10 (1H,	m) , 1,58	(1H,	m) ,	1,38	(1H,	m) ,	1,21-0,98

(9H, m) .

Príklad 5 [lS-[la, 2β, 3β, 4a(lS*, 2R*) ]]-N-etyl-2,3-dihydroxy-4-[7-[ (2-fer.ylcyklcprcpyl) amino]-5-[4- (trifluórmetyl) fenyltio]-3H-l, 2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-cyklcpentánkarboxamid

Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví postupom podľa príkladu 4, stupňa b) použitím 4-(trifluórmetyl)tiofenolu.

Teplota topenia 202 až 203 °C,

MS (APCI) 600 (M+H\ 10C %) ,

NMR δΗ (dg-DMSO) 9,45 (1H, d), 7,93 (1H, m), 7,79 (2H, d), 7,60 (2H, d), 7,30-7,08 (5H, m), 5,13 (1H, d), 4,96 (1.4, m), 4,90 (1H, m), 4,40 (1H, m), 4,02 (1H, m), 3,10 (3H, m), 2,70 (1H, m), 2,32-2,19 (3H, m), 1,40 (1H, m), 1,15 (1K, m), 1,03 (3H, t).

Príklad 6 [lS-[la, 2β, 3β, 4α (1S*, 2R*) ]]-N-etyl-2,3-dinydroxy-4-[7-[ (2-fenyloyklopropyl) amino]-5- (tien-2-yltio) -3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-y l]-cyklopentán karboxamid

Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví postupom podľa príkladu 4, stupňa b) použitím tiofén-2-tiolu.

Teplota topenia 198 až 200 °C,

MS (APCI) 538 (M+H⁺, 100 %) ,

NMR δΗ (de-DMSO) 9,43 (1H, d), 7,92 (1H, m), 7,69 (1H, d), 7,677,02 (7H, m), 5,12 (1H, d), 4,95 (1H, d), 4,82 (1H, m), 4,38 (1H, m), 4,05 (1H, m), 3,20 (1H, m), 3,10 (2H, m), 2,71 (1H, m), 2,32-2,10 (3H, m), 1,43 (1H, m), 1,19 (1H, m), 1,02 (3H, t).

Príklad 7 [lS-[la, 2β, 3β, 4a(lS*, 2R*) ]]-N-etyl-2,3-dihydroxy-4-[7-[[2- (4-metoxyfenyl) cyklopropyl]amino]-5- (propyltio) -3H-1, 2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-cyklopentánkarboxamid

a) (lR-trans)-2-(4-metoxyfenyl)cyklcpropánkarboxylová kyselina

K roztoku diméru dichlór(p-cymén)ruténia (II) (250 mg) a 2,6-bis[ (4S) izopropvl-2-oxazolin-2-yl]pyridínu (240 mg) v dichlórmetáne (150 ml) sa pridá l-metcxy-4-vinyľcenzén (25 g). K tomuto roztoku sa pridá počas 6 hodín etyldiazcacetát (5,0 g) v dichlórmetáne (20 mi). Roztok sa udržuje pri laboratórnej teplote počas 18 hodín, potom sa zriedi izchexánom (2C0 ml) a preleje sa cez upchávku oxidu kremičitého (50 g) a premyje sa zmesou izohexánu a dichlórmetánu (1:1, 250 ml). Filtrát sa zahustí a zvyšok sa vyberie do metanolu (100 ml) . Pridá sa hvdroxid lítny (4,0 g) vo vede (10 ml) a zmes sa zohrieva do varu pod spätným chladičom počas 4 hodín. Vzniknutý roztok sa zahustí, čím sa získa pevná látka, ktorá sa premyje zmesou éteru a izohexánu 1:1 (100 ml). Pevná latka sa potom rozdrví s 2 N HCI a odoberie sa biela zrazenina, čím sa získa zlúčenina uvedená v podnázve (5,1 g) .

MS (APCI) 191 (M-H, 100 %).

b) (IR-trans)-2-(4-metoxyfenyl)cyklopropánamín, [R-(R*, R*]-2, 3-dihydroxybutándioát (1:1)

K roztoku produktu zo stupňa a) (1,0 g) a trietylamínu (608 mg) v zmesi acetónu a vody (4:1, 50 ml) sa pri teplote 0 °C počas 5 minút pridáva etylchlórformiát (648 mg). Roztok sa udržuje na teplote 0 °C počas 30 minút, a potom sa pridá azid sodný (428 g) vo vode (10 ml) . Po ďalších 30 minútach sa pridá voda (100 ml) a reakčná zmes sa extrahuje toluénom (2 x 100 ml) . Organické extrakty sa spoja, vysušia sa a zohrievajú sa do varu pcd spätným chladičom počas 4 hodín za bezpečnostnou stenou. Roztok sa zahustí a zvyšok sa rozpustí v 1,4-dioxáne (25 ml) a pridá sa 6 N HC1 (25 ml) . Roztok sa zohrieva na teplotu 80 °C počas 3 hodín a potom sa vodná fáza zalkalizuje 2 N roztokom hydroxidu sodného. Vodný roztok sa extrahuje dichlórmetánom (3 x 50 ml), a potom sa vysuší a zahustí. Zvyšok sa vyberie do etanolu (5 ml) a pridá sa kyselina L-vínna (750 mg) v etanole (5 ml) . Vzniknutá pevná látka sa odoberie a prekrystalizuje sa zc zmesi izopropylalkoholu a vody 3:1, čím sa získa zlúčenina uvedená v podnázve vo forme bezfarebných ihličiek (1,32 g). Teplota topenia 192 až 193 °C,

NMR δΗ (d₅-DMSO) 7,05 (2K, d), 6,85 (2H, d), 3,91 (2H, s), 3,71 (3H, s), 2,70-2,60 (1H, m), 2,15-2,07 (1H, m), 1,22-1,08 (1H,

m), 1,03 (1K, dd).

c) [3aR- (3aa, 4a, 6a, 6aa) ]-6-[[6-chlór-5-nitro-2- (propyltio) -4-pyri.midinyl]amino]-N-etyl-tetrahydro-2,2-dimetyl-4H-cyklopenta-1,3-dioxoi-4-karboxamid

Roztok 4-amino-N-etyl-tetrahydro-2,2-dimetyl-4tf-cyklopenta-1,3-dioxol-4-karboxamidu (14,0 g) (pripraveného podľa WO 95/28160) v 1,4-dioxáne (15 ml) sa počas 5 minút pridá k miešanému roztoku 3,6-dichlór-5-nitro-2-propyltiopyrimidínu (32,9 g) (pripraveného podľa WO 97/03084) v 1,4-dioxáne pri teplote 10 °C. Potom sa pridá diizopropyletylamín (16,0 ml) a zmes sa nechá cez noc ohriať na laboratórnu teplotu. Reakčná zmes sa zahustí a zvyšok sa čistí (SiO₂, éter:izohexán 4:1 ako elučné činidlo), čím sa získa zlúčenina uvedená v podnázve (17,3 g).

MS (APCI) 460 (M+H⁺, 100 %) .

d) [3aR- (3acc, 4a, 6a, 6aa) ]-6-[7-chlór-5- (propyltio) -3H-1,2,3-triazolo[4,5-a’]pyrimidin-3-yl]-N-etyl-tetrahydro-2,2-dimetyl-4H-cyklopenta-1,3-dioxol-4-karboxamid

K roztoku produktu zo stupňa c) (32,0 g) v kyseline octovej (300 ml) sa pridá železný prášok (40,0 g). Zmes sa mieša pri laboratórnej teplote počas 2 hodín, potom sa prefiltruje cez celit a premyje sa etylacetátom (3 x 150 ml). Filtrát sa zahustí na objem 150 ml a potom sa ochladí na teplotu 10 °C. Pridá sa dusitan sodný (7,5 g) vo vode (25 ml) a roztok sa nechá počas 40 minút ohriať na laboratórnu teplotu. Potom sa pridá voda (200 ml) a vzniknutá zrazenina sa odoberie filtráciou, premyje sa vodou (100 ml) a izohexánom (100 ml), čím sa získa zlúčenina uvedená v podnázve (26,4 g).

MS (APCI) 441 (M+H ⁺ , 100 %).

e) [lS-[la, 2β,3β,4α(ΐ5*,2£*) ]]-N-etyl-2,3-dihydroxy-4-[7-[[2- (4-metoxyfenyí)cyklopropyl]amino]-5-(propyltio)-3E-1, 2,3-triazcio[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-cyklopenténkarboxamid

Zmes produktu zo stupňa d) (250 mg) a produktu zo stupňa b) (156 mg) a N,N-diizopropyletylamínu (258 mg) v N,N-dimetylformamide (6 ml) sa mieša pri laboratórnej teplote počas 24 hodín. Reakčná zmes sa zahustí a zvyšok sa rozpustí v etylacetáte (5 ml) a pridá sa roztok kyseliny chlorovodíkovej (2 M, 5 ml) . Reakčná zmes sa nechá stáť cez noc, potom sa vzniknuté kryštály odoberú, premyjú sa éterom a vysušia sa za zníženého tlaku, čím sa získa zlúčenina uvedená v názve vo forme bezfarebných ihličiek (125 mg).

Teplota topenia 199 až 200 °C,

MS (APCI) 258 (M+H⁺, 100 %),

NMR (d_s-DMSO) 9,30 (1H, d), 7,90 (1H, t), 7,13 (2H, d), 6,85 (2x4, d), 5,12 (1H, d), 5,00-4,88 (2H, m), 4,45 (1H, dd) , 4,10 (14, dd) , 3,74 (34, s), 3,16-3,05 (34, m), 3,00-2,80 (24, m),

2,78-2,69 (14, m), 2,40-2,18 (24, m), 2,14-2,06 (14, m), 1,601,40 (24, m), 2,30-2,20 (14, m), 1,02 (3H, t), 0,84 (3H, t).

Príklad 8 [lS-[la, 2β, 3β, 4a(lS*, 2R*)]]-4-[7-[[2- (3-chlórfenyl)cyklopropyl·]amino]-5- (propyltio) -3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-N-etyl-2, 3-dihydroxy-cyklopentánkarboxamid

a) (lR-trans)-2-(3-chlcrfenyl)cyklopropánamín

Pripraví sa z 3-chlór-l-vinylbenzénu postupom podlá príkladu 7, stupňov a) a b) , s výnimkou toho, že sa produkt získa vo forme voľného amínu.

NMR δΗ (ds-DMSO) 7,05-1,15 (24, m), 6,97 (14, s), 8,89 (14, d),

2,53 (1H, m), 1,80-1,83 (14, .m), 1,10-1,03 (14, m), 1,00-0,95 (14, m) .

b) [1 S—[let, 2β, 3β, 4ct (1S*, 2R*) ]]-4-[7-[[2- (3-chlórfenyl) cyklopropyl]amino]-5- (propyltio) -3.4-1,2, 3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-N-e t y 1-2, 3-dihydroxy-cyklopentár.karboxamid

Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví postupom podľa príkladu 7, stupňa e) použitím produktu zo stupňa a).

Teplota topenia 194 až 197 °C,

MS (APCI) 532 (M+H⁺, 100 %),

NMR δ4 (d₆-DMSO) 9,38 (14, d), 7,93 (14, t), 7,31-7,25 (24, m),

7,23 (1H, d), 7,16 (14, d), 4,96 (14, dd), 4,30 (1H, dd) , 4,09 (14, t), 3,22-3,18 (14, m), 3,15-3,02 (2H, m), 3,00-2,80 (24,

m), 2,80-2,70 (1H, m), 2,40-2,10 (3H, m), 1, 60-1,35 (3H, m),

1,02 (3H, t), 0,89 (3H, t).

Príklad 9 [lS-[la, 2β, 3β, 4α (1S*, 2 R*) ]]-N-etyl-2,3-dihydroxy-4-[7-[[2- (4-metylfenyl) cyklopropyl]amino]-5- (propyltio) -3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-cyklopentánkarboxamid

a) (lR-trans)-2-(4-metylfenyl)cyklopropánamín

Pripraví sa z 4-metyl-l-vinylbenzénu postupom podľa príkladu 7, stupňov a) a b) , s výnimkou toho, že sa produkt získa vc forme voľného amínu.

NMR δΗ (dg-DMSO) 7,08 (2H, d), 7,00 (2H, d), 3,98 (2H, s), 2,70 (1H, m), 2,50 (3K, široký s), 2,30-2,20 (1H, m), 1,30-1,22 (1H, m) , 1,09-1,00 (1H, m).

b) [lS-[la, 2β, 3β, 4α (1S*, 2í5*) ]]-]-N-etyl-2,3-dihydroxy-4-[7-[[2- (4-metylfenyl)cyklopropyl]amino]-5-(propyltio)-3E-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl-cyklopentánkarbcxamid

Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví postupom podľa príkladu 7, stupňa e) použitím produktu zo stupňa a).

MS (APCI) 512 (M+H⁺, 100 %),

NMR δΗ (dg-DMSO) 9,32	(1H,	d),	7,91 (1H, t), 7,07	(4H,	s) ,	5,11
(1H, široký s) , 4,97	(2H,	m)	, 4,29 (1H, široký	s) ,	4,10	(1K,
široký s), 3,20-3,00	(3H,	m) ,	3,00-2,80 (2H, m),	2,78-	-2,66	(1H,
m), 2,40-2,20 (2H, m)	, 2,	30	(3H, s), 2,15-2,02	(1H,	m) ,	1,57-

1,40 (2H, m), 1,26 (1H, dd), 1,02 (3H, t), 0,83 (3H, t).

Príklad 10 [lS-[la, 2β, 3β, 4a(lS*, 2R*) ]]-N-etyl-2,3-dihydroxy-4-[5- (metyltio) -7-[ (2-fenylcyklopropyl) amino]-3H-l, 2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-ylj-cyklopentánkarboxamid

Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví postupom podía príkladu 4, stupňa b) použitím tiometoxidu sodného.

MS (APCI) 470 (M+H⁺, 100 %) ,

NMR δΗ (dg-DMSO) (363K) 9,00 (IH, široký s), 7,61 (IH, široký s),

7,28 (2H,	t), 7,20-7,10	(3H, m), 4,99 (IH,	dd) ,	4,46	(IH,	t) ,
4,18 (IH,	t), 3,20-3,10	(2H, m), 2,82-2,71	(IH,	m) ,	2,40	(3H,
široký s),	2,35-2,20 (4H,	m), 1,50-1,40 (IH,	m) ,	1,32	(IH,	dd) ,

1,04 (3H, t).

Príklad 11 [lS-[la, 2β, 3β, 4α (1S*, 2R*) ]]-N-etyl-2,3-dihydroxy-4-[7-[ (2-fenylcyklopropvl) amino]-5- (2-propenyltio) -3E-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-cyklcpentánkarbcxamid

Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví postupom podlá príkladu 4, stupňa b) použitím propenyltiolu.

MS (APCI) 496 (M+H⁺, 100 %),

NMR	δΗ (d6-DMSO) 9,	39 (IH, d)	, 7,S3 (IH,	t), 7,28 (2H, t),	7, 17
(3H,	m) , 5,8 9-5,8 0	(IH, m),	5,15-5,07	(2H, m), 5,02-4,93	(3H,
m) ,	4,43 (IH, dd),	3,66 (2H,	ddd), 3,20	(IH, m), 3,13-3,05	(2H,
m),	2,80-2,70 (IH,	m) , 2,40	-2,10 (3H,	m), 1,53-1,48 (IH,	m) ,

1,40-1,30 (IH, m), 1,03 (3H, t).

Fríklad 12 l-[[lS-[la, 2β, 3β, 4α(1S*, 2R*) ]]-2,3-dihydroxy-4-[7-[ (2-fenylcyklopropyl) amino]-5- (propyltio) -3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-cyklopentylkarbonyl]-pyrolidín

a) l-[3aR- (3aa, 4a, 6a, 6aa) ]-tetrahydro-2,2-dimetyl-6-[7-[ (2-fenylcyklopropyl) amino]-5- (propyltio) -3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pvrimidin-3-yl]-4H-cyklopenta-l, 3-dioxol-4-karbonyl]-pyrolidín

Pripraví sa postupom podľa príkladu 1, stupňa d) použitím pyrolidínu.

MS (APCI) 562 (M-H⁺, 100 %) ,

b) l-[[lS-[la, 2β, 3β, 4 α (1S*, 2R*) ]]—2,3-dihydroxy-4-[7-[ (2-feny1cyklopropyl) amino]-5- (propyltio) -3H-1,2,3-triazolo[4,5-cflpyrimidin-3-yl]-cyklopentylkarbonyi]-pyrolidín

Pripraví sa postupom podľa príkladu 1, stupňa e) použitím produktu zo stupňa c).

MS (APCI) 562 (M-K⁺, 100 %) ,

NMR δΗ (ds-DMSO) 9,33 (1K, d), 7,31-7,27 (2H, m),	7,20-7,16	(3H,
m), 5,15 (1K, d), 5,08 (IH, d), 5,02-5, 00 (IH,	m) , 4,44 —	4,42
(IH, m), 4,14-4,13 (IH, m), 3,64-3,54 (IH, m),	3,51-3,40	(IH,
m), 3,25-3,16 (IH, m), 3,10-2,91 (IH, m), 2,90	-2,79 (IH,	m) ,
2,36-2,32 (2H, m), 2,17-2,09 (IH, m), 1,90-1,86	(2H, m) , 1	, 80-
1,78 (2H, m), 1,53-1,48 (3H, m), 1,48-1,31 (IH,	m) , 0,81	(3H,

t) .

Príklad 13 [!S-[la, 2β, 3β, 4a(lS*, 2R*} ]]—N— (cyklopropylmetyl) -2,3-dihydroxy-4-[7-[ (2-fenylcyklopropyl) amino]-5- (propyltio) -3H-1,2,3-triazolo[4,5 -d]pyrimidin-3-yl]-cyklopentánkarboxamid

a) [3aR-(3aa,4a,6a, (ÍR*,2 S*),6aa) ]-N-(cyklopropylmetyl)-tetrahydro-2,2-dimetyl-6-[7-[ (2-fenylcyklopropyl) amino]-5- (propyltio) 33

-3Η-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-4ŕí-cyklopenta-l, 3-dioxol-4-karboxamid

Zlúčenina uvedená v podnázve sa pripraví postupom podlá príkladu 1, stupňa d) použitím cyklopropylmetylamínu.

Teplota topenia 208 až 209 °C,

MS (APCI) 564 (M+H⁺, 100 %) ,

b) [lS-[la, 2β,3β,4a(1S*,2R’) ]]—N— (cyklopropylmetyl) -2, 3-dihydroxy-4-[7-[ (2-fenylcyklopropyl) amino]-5- (propyltio) -3H-1,2,3-triazolo[4,5 -d]pyrimidin-3-yl]-cyklopentánkarboxamid

Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví postupom podľa príkladu 1, stupňa e) použitím produktu zo stupňa a).

Teplota topenia 189 až 191 °C,

MS (AFCI) 524 (M+H⁺, 100 %) ,

NMR ÔH (dg-DMSO) 9,35 (1H, d), 8,01 (1H, t), 7,30-7,19 (5H, m),

5,13	(1H, d),	4,97	(2H, m), 4,44	(1H,	m) ,	4,10	(1H,	m), 3,21
(IH,	m), 2,97	(3H,	m), 2,82 (1H,	m) ,	2,79	(1H,	m) ,	2,38-2,20
(2H,	m) , 2,13	(1H,	m), 1,55-1,41	(3H,	m) ,	1,35	(1H,	rr.) , 0,8 9
(1H,	m) , 0,81	(3k, t:	), 0,39 (2H, m)	, 0,1	6 (2K,	, m; .

Príklad 14 [lS-[la, 2β, 3β, 4α (1S*, 2R*) ]]—N— (cyklopropyl·) -2,3-dihydroxy-4-[7-[ (2-fenylcyklopropyl) amino]-5- (propyltio) -3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pvrimidin-3-yl]-cyklopentánkarboxamid

a) [3aR- (3aa, 4a, 6a, (ÍR*, 2S*) , 6aa) ]-N-(cyklopropyl)-tetrahydro-2,2-dimetyl-6-[7-[ (2-fenylcyklopropyl) amino]-5- (propyltio) -3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-4ŕí-cyklopenta-l, 3-dioxol-4-karboxamid

Zlúčenina uvedená v podnázve sa pripraví postupom podľa príkladu 1, stupňa d) použitím cyklopropylamínu.

MS (APCI) 550 (M+H⁺, 100 %),

b) [lS-[la, 2β, 3β, 4α (1S*, 2R*) ]]-N- (cyklopropyl) -2,3-dihydroxy-4-[7-[ (2-fenylcyklopropyl) amino]-5- (propyltio) -3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-cyklopentánkarboxamid

Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví postupom podľa príkladu 1, stupňa e) použitím produktu zo stupňa a).

Teplota topenia 168 až 170 °C,

MS (APCI) 510 (M+H⁺, 100 %) ,

NMR δΗ (dg-DMSO) 9,36	(1H, d), 8,00	(1H, m), 7,30-7,16	(5H, m),
4,95	(1H,	m), 4,42 (	1K, t), 4,09	(1H, t), 3,20	(1H,	m), 2,96-
2,82	(2H,	m) , 2,66	(2H, m), 2,28-	2,22 (2H, m),	2,13	(1H, m),
1,51	(3H,	m), 1,35	(1H, m), 0,80	(3H, t), 0,60	(2H,	m) , 0,40

(2H, m).

Príklad 15 [1S-(Ια,2β,3β, 4a) ]— 4 —[7—(cyklcpropylamino)-5-(procvltio)-3H-1,2,3-triazolc[4,5-d]pyrimidin-3-yi]-N-etyl-2,3-dihydrcxy-cykiopentánkarboxamid

Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví postupom podľa príkladu 7, stupňa e) použitím cyklopropánamínu.

Teplota topenia 192 °C,

MS (APCI) 422 (M-H⁺, 100 %) ,

NMR δΗ (ds-DMSO) 9,07 (1H, d), 7,92 (1H, s), 5,12 (1H, d), 4,984,92 (2H, m), 4,44-4,39 (1H, m), 4,10-4,09 (1H, m), 3,42-3,04 (6H, m), 2,76-2,67 (1H, m), 2,35-2,19 (2H, m), 1,75-1, 67 (2H, m) , 1,09-068 (9H, m).

Príklad 16 [lS-[la, 2β, 3β, 4α (1S*, 2R*) ]]-N-etyl-2,3-dihydroxy-4-[7-[ (2-fenylcyklopropyl) amino]-5-[[3- (trifluórmetyl) fenyl]tio]-3H-l, 2,3-triazolo[4,5 -cŕ]pyrimidin-3-yl]-cyklopentánkarboxamid

Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví postupom podľa príkladu 4, stupňa b) použitím (trifluórmetyl)tiofenolu.

MS (APCI) 600 (M+H⁺, 100 %) ,

NMR δΗ (d₆-DMSO) (363K) 9,09 (1H, d), 7,90 (2H, m), 7,70 (1H, d), 7,56 (2H, s), 7,26 (2H, t), 7,17 (1H, d), 7,08 (2K, s), 4,85 (1H, dd) , 4,78 (1H, dd) , 4,61 (1H, d), 4,40 (1H, dd) , 4,10 (1H, dd) , 3,10 (2H, m), 3,01 (1H, m), 2,70 (1H, m), 2,32-2,20 (2H,

m), 2,13 (1H, dd), 1,38 (1H, m), 1,06 (1H, m), 1,02 (3H, t).

Príklad 17 [lS-[la, 2β,3β,4α(15*, 2R*)]]-N-etyl-2,3-dihydroxy-4-[7-[(3-fenylpropyl) amino]-5- (prcpyltio) -3H-1, 2,3-triazclo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-cyklopentánkarbcxamid

Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví postupom podľa príkladu 7, stupňa e) použitím 3-fenvlpropylamínu.

Teplota topenia 206 až 207 °C,

MS (APCI) 500 (M+H⁺, 100 %),

NMR δΗ (ds-DMSO) 9,04 (1H, t), 7,92 (1H, t), 7,30-7,13 (5H, m),

5,11 (1H, d), 4,93 (1H, dd) , 3,55 (2H, dd) , 3,18-3,01 (4H, m), 2,78-2,62 (3H, m), 2,40-2,20 (2H, m), 2,00-1,86 (2H, m), 1,781,62 (2H, m), 1,02 (3H, t), 0,98 (3H, t).

Príklad 18 [1 S—[let, 2β, 3β, 4α (1S*, 2R*) ]]-2,3-dihydroxy-N-metyl-4-[7-[ (2-fenylcyklopropyl) amino]-5- (propyltio) -3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-cyklopentánkarboxamid

a) [3aR-[3aa, 4a, 6a, (ÍR*, 2S*) , 6aa]]-tetrahydro-2,2-dimetyl-N-metyl-6-[7-[ (2-fenylcykloprcpyl) amino]-5- (propyltio) -3H-1,2,3-triazolo[4·, 5-d]pyrimidin-3-yl]-cyklopenta-l, 3-dioxcl-4-karboxamid

Zlúčenina uvedená v podnázve sa pripraví postupem podľa príkladu 1, stupňa d) použitím metylamínhydrochloridu.

MS (APCI) 524 (M+H⁺, 100 %) .

b) [lS-[la, 2β, 3β, 4α(1 S*, 2R*} ]]—2,3-dihydroxy-N-metyi-4-[7-[ (2-fenylcykloprcpyl) amino]-5- (propyltio) -3H-1,2,3-triazolo[4,5-cŕ]pyrimidin-3-yl]-cyklopentánkarbcxamid

Roztok produktu zo stupňa a) (0,26 g) v zmesi kyseliny trifluóroctovej (16 ml) a vody (4 ml) sa mieša pri laboratórnej teplote počas 2 hodín. Reakčná zmes sa zahustí a čistí sa (SiO:, 96:4 dichlórmetán:metanol ako elučné činidlo), čím sa získa zlúčenina uvedená v názve (0,16 g).

Teplota topenia 165 až 166 °C,

MS (APCľ) 484 (M-K’, 100 %),

NMR ÔH (ds-DMSO)	Q 7 - , ->	5 (1K, d, J=4,2	Hz) ,	7,88	(1H, q, J	=4,5	Hz) ,
7,29-7,18 (5H,	m) ,	5,13 (1H, d, J:	=5,7	Hz) ,	5,00-4,91	(2.4	, m) ,
4,41 (1H, q, J=	=7,2	Hz), 4,11 (1H,	q, J:	=4,8	Hz), 3,24-	3,17	(1H,
m), 3,01-2,80 i	(2K,	m), 2,78-2,70	(1H,	m) ,	2,60 (3H,	d,	J=4,5
Hz), 2,37-2,20	(2H,	m), 2,18-2,09	(1H,	m) ,	1,57-1,42	(3H,	r m) ,

1,38-1,27 (1H, m), 0,81 (3H, t, J=7,2 Hz).

Príklad 19 [1S- (Ια, 2β, 3β, 4α) ]-N-etyl-2,3-dihydroxy-4-[7-[ (4-fenylbutyl) Jamino-5- (propyltio) -1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-cyklopentánkarboxamid

Zlúčenina uvedená v nazve sa pripraví postupom podľa príkladu 7, stupňa e) použitím 4-fenylbutyiamínu a etanolu namiesto N,N-dimetylformamidu a metanolu namiesto etylacetátu. Teplota topenia 194 až 195 °C,

MS (APCI) 514 (M+H⁺, 100 %),

NMR	δΗ (de-DMSO) 8,90 (1H, t),	7,91 (1H, t),	7,30-7,10	(5H, m),
5,12	(1H, d), 4,95 (1H, d),	4,92 (1H, m),	4,42 (1H,	m) ,	4,10
(1H,	m) , 3,53 (2H, m) , 3,20-	3,00 (4H, m),	2,80-2,70	(1H, m),
2,60	(2K, t), 2,40-2,20 (2H,	m), 1,75-1,60	(6H, m),	1,00	(6H,

m) .

Príklad 20 [lS-[la, 2β, 3β, 4a(lS*, 2A*)]]-2,3-dihydroxy-4-[5- (metyltio) -7-[ (2-fenylcyklcpropyi) amino]-3H-l, 2,3-zriazolo[4,5-c]pyrimidin-3-yl]-N-fenylcvklopentánkarboxamid

a) [3aR- (3aa, 4a, 6a, (ÍR*, 2S*) , 6aa) ]-tetrahvarc-2,2-dimetyl-6-[7-[ (2-fenylcyklopropyl) amino]-5- (propylsulfonyl) -3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-4H-cyklopenta-l, 3-dioxol-4-karbcxylová kyselina

Pripraví sa postupom podľa príkladu 4, stupňa a) použitím produktu podlá príkladu 1, stupňa c).

MS (APCI) 543 (M+H⁺, 100 %) ,

b) [3aR- (3aa, 4α, 6α, (1P*, 2S*) , 6aa) ]-tetrahydro-2,2-dimetyl-6-[5- (metyltio) —[7—[(2-fenylcyklopropyl) amino]-3H-l, 2,3-triazolo[4,538

-d]pyrimidin-3-yl]-42í-cyklopenta-l, 3-dioxol-4-karboxylová kyselina

K produktu zo stupňa a) v tetrahydrofuráne (10 ml) sa pridá tiometoxid sodný (0,52 g). Reakčná zmes sa mieša počas 2 hodín, potom sa pomaly pridá k nasýtenému vodnému roztoku chloridu sodného (20 ml), a potom sa extrahuje etylacetátom (2 x 50 ml). Organická fáza sa vysuší a zahustí sa, čim sa získa zlúčenina uvedená v podnázve.

MS (APCI) 483 (M^H⁺, 100 %).

c) [lS-[la, 2P,3p,4a(lS*,2R*)]]-2,3-dihydroxy-4-[5- (metyltio) -7-[ (2-fenylcvklopropyl) amino]-3H-l, 2, 3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-N-fenylcyklopentánkarboxamid

Zlúčenina uvedená v r.ázve sa pripraví postupom podľa príkladu 1, stupňa d) použitím produktu zo stupňa b) a anilínu, a potom sa odstráni ochranná skupina postupom podľa príkladu 1, stupňa e).

MS (APCI) 518 (M-K⁺, 100 %),

NMR δΗ (dg-DMSO) 10,10 (IH, s), 9,40 (IH, d), 7,65 (2H, d), 7,407,20 (7H, m), 7,04 (IH, t), 5,25 (IH, d), 5,20 (IH, d), 5,05 (IH, dd) , 4,42 (IH, dd) , 4,30 (IH, dd) , 3,20 (IH, m), 3,05 (IH,

m), 2,35 (3H, s), 2,12 (IH, m), 1,43 (IH, m), 1,37 (IH, m).

Príklad 21 [lS-[la, 2 β, 3β, 4α (1S*, 2R*) ]]-4-[5-[ (acetylamino) fenyl]tio-7-[ (2-fenylcyklopropyl) amino]-3H-l, 2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-N-etyl-2,3-dihydroxy-cyklopentánkarboxamid

Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví postupom podľa príkladu 4, stupňa b) použitím 4-(acetylamino)tiofenolu.

MS (APCI) 589 (M+H⁺, 100 %),

NMR	ÔH	(dg-DMSO)	9,31 (1H,	d) ,	7,92	(1H,	m) ,	7,63	(2H,	d), 7,52
(2H,	d)	, 7,27	(2H, t), 7	,17	(1H,	t) , 7	, 00	(2H,	d) , 4	,85 (1H,
dd),	4,	37 (1H,	dd), 4,07	(1H,	dd),	3,09	(2H,	m) ,	2,70	(1H, m),

2,40-2,19 (3Η, m),

2,09 (3H, s), 1,30 (1H, m), 1,05 (4H, m).

Príklad 22 [lS-[la,23, 3β, 4a(lS*,2R*)]]-4-[5-[ (3-chlórfenyl) tio]-7-[ (2-fenylcyklopropyl) amino]-3Jí-l, 2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-N-etyl-2,3-dihydroxy-cyklopentánkarboxamid

Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví postupom podľa príkladu 4, stupňa b) použitím 3-chlórtiofenolu.

MS (APCI) 566 (M+H⁺, 100 %),

NMR ÔH (dg-DMSO) 9,40 (1H, d), 7,92 (1H, t), 7,70 (1H, s), 7,55

(1H,	d), 7,43	(1H, d), 7,35	(1H, t), 7,31	<2H, t),	7,18 (1H, t),
7,04	(2H, d),	5,11 (1H, d),	5,06 (1H, d)	, 4,95	(1H, dd), 4,38
(1K,	dd), 4,07	(1H, dd), 3,	10 (3H, m), 2,	-72 (1H,	m), 2,40-1,90
(3H,	m) , 1,38	(1H, m), 1,12	(1H, dd), 1,03	(3h, ,

Príklad 23 [lS-[la, 2β, 3β, 4 α (1S*, 2R*) ]]—4—[5—[ (4-chlór f enyl) tic]-7-[ (2-f enylcvklopropyl) amino]-3íf-l, 2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yi]-N-etyl-2,3-dihydroxy-cyklopentánkarboxamid

Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví postupom podľa príkladu 4, stupňa b) použitím 4-chlórtiofenolu.

MS (APCI) 566 (M+K⁺, 100 %) ,

NMR ÔH (dg-DMSO) 9,40 (1H, d), 7,92 (1H, t), 7,65 (2H, d), 7,30 (4H, m), 7,20 (1H, m), 7,06 (2H, d), 5,12 (1H, d), 4,98 (1H, d), 4,90 (1H, m), 4,36 (1H, dd) , 4,05 (1H, m), 3,10 (3H, m), 2,402,10 (3H, m), 1,41 (1H, m), 1,14 (1H, m), 1,04 (3H, t).

Príklad 24 [lS-[la, 2β, 3β, 4a(lS*, 2R*} ]]—4—[5—[4— (1,1-dimetyletyl) fenyltio]-7-[ (2-fenylcyklopropyl) amino]-3H-l, 2,3-triazolo[4,5-cŕ]pyrimidin-3-yl]-N-etyl-2,3-dihydroxy-cyklopentánkarboxamid

Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví postupom podľa príkladu 4, stupňa b) použitím 4-(1,1-dimetyletyl)tiofenolu.

MS (APCI) 588 (M+H\ 100 %),

NMR δΗ (d₆-DMSO) 9,40 (1H, d), 7,92 (1H, t), 7,50 (2H, d), 7,35 (2K, d), 7,29 (2H, t), 7,20 (1H, m), 7,09 (2H, d), 5,11 (1H, d),

4,51 (1H, d), 4,87 (1K, dd), 4,37 (1H, dd), 4,03 (1K, dd), 3,10 (3H, m), 2,71 (1H, m), 2,40-2,10 (3H, m), 1,33 (1H, m), 1,26 (9K, s), 1,07 (1H, m), 1,03 (3H, t).

Príklad 25 [lS-[la, 2β, 3β, 4ct(lS*, 2R*) ]]-N-etyl-2,3-dihydroxy-4-[7-[ (2-fenylcyklopropvl) amino]-5- (fenyltio) -3H-1,2,3-triazolc[4,5-cŕ]pyrimidin-3-yl]-cyklopentánkarboxamid

Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví postupom podľa príkladu 4, stupňa b) použitím tiofenolu.

MS (	APCI) 532	(M+H+,	100 %),
NMR	δΗ (ds-DMSO) 9,3	10 (1H, d),	7,90	(1H, t),	7,58	(24,	d), 7,45-
7,25	(6H, m),	7,17	(2.4, t),	7,05	(24, d),	5,09	(ιη,	d), 4,95
(1H,	d), 4,86	(1H,	dd), 4,36	(1H,	dd) , 4,05	(1H,	dd) ,	3,10 (3H,
m) ,	2,71 (1H,	m) ,	2,30-2,10	(3H,	m), 1,37	(1H,	m) ,	1,13 (1H,
dd) ,	1,03 (3H,	t) .

Príklad 26 [lS-[la, 2β,3β,4α(IS*, 2R*) ]]—4—[5—[ (2-chlórfenyl) tio]-7-[ (2-fenylcyklopropyl) amino]-3H-l, 2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-N-etyl-2,3-dihydroxy-cyklopentánkarboxamid

Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví postupom podľa príkladu 4, stupňa b) použitím 2-chlórtiofenolu.

MS (APCI) 566 (M+H‘, 100 %) ,

NMR δΗ (dg-DMSO)	9,02 (1H, d),	7,60	(1H, d), 7,54 (1H, d),	7,48
(1H, m), 7,40	(1H, t), 7,26	(3H,	m), 7,15 (1H, t), 7,07	(2H,
široký s), 4,85	(1H, d), 4,77	(1H,	d), 4,38 (1H, dd), 4,07	(1H,
dd), 3,11 (3H,	m), 2,70 (1H,	m) ,	2,30 (2H, m), 2,18 (1H,	m) ,

1,36 (1H, m), 1,10 (1H, m), 1,03 (3H, t).

Príklad 27 [15- (Ια,2β,3β,4a) ]-4—[7-(butylamino)-5-(propyltio)-3E-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-N-etyl-2,3-dihydroxy-cyklopentánkarboxam j. ô

Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví postupom podľa príkladu 7, stupňa e) použitím produktu podľa príkladu 7 stupňa

d) a butylamínu.

MS (APCI) 438 (M+H\ 100 %) ,

NMR δΗ (dg-DMSO)	8,99 (1K, t), 7,92 (1H,	t) ,	5,11 (1H,	d),	4,95
(2H, m), 4,43 (	1H, m), 3,48 (2H, dd) ,	3,10	(4H, m),	2,73	(1H,
ddd) , 2,40-2,18	(2H, m), 1,80-1,52 (4H,	m) ,	1,42-1,32	(2H,	m) ,

1,03 (3H, t), 1,01 (3H, t), 0,90 (3H, t).

Príklad 28 [lS-[la, 2β, 3β, 4a(lS*, 2R*) ]]-N-etyl-2,3-dihydroxy-4-[5-[4- (1-metyletyl)-fenyltio]-7-[ (2-fenylcyklopropyl)amino]-3H-l, 2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-cyklopentánkarboxamid

Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví postupom podía príkladu 4, stupňa b) použitím 4-(1-metyletyl)tiofenolu.

MS (APCI) 574 (M+H⁺, 100 %),

NMR	δΗ (d6-DMSO) 9,	32 (1H, d), 7,91	(1H, t), 7,49	(2H,	d), 7,27
(2H,	d), 7,20 (3H,	m), 7,10 (2H, d)	, 5,11 (1H, d),	4,91	(1H, d),
4,37	(1H, d), 4,05	(1H, d), 3,11	(3H, m), 2,91	(1H,	m), 2,71
(1H,	m), 2,40-2,10	(3H, m), 1,30	(1H, m), 1,18	(6H,	d), 1,17

(1H, m) , 1, 03 (3H, t) .

Príklad 29 [lS-[la, 2β, 3β, 4α (1S*, 24*) ]]-N-etyl-2,3-dihydroxy-4-[5- (naft-2-yltio) -7-[ (2-fenylcykloprcpyl) amino]-34-1,2,3-triazolo[4,5 -c'Jpyrimidin-3-yl]-cyklopentánkarboxamid

Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví postupom podľa príkladu 4, stupňa b) použitím 2-naftyltiolu.

MS (APCI) 574 (M+K⁺, 100 %) ,

NMR δΗ (d₆-DMSO) 9,31 (1H, d), 8,22 (1H, s), 7,90 (3H, m), 7,81

(1H,	d),	7,68	(1H, d), 7,59 (2H, t	), 7,10 (ΞΗ, m),	6,76 (2H, m),
5,13	(1H,	d) ,	4,98 (1K, d), 4,91	(1H, dd), 4,37 i	(1H, dd), 4,05
(1H,	m) ,	3,10	(2H, m), 3,08 (1H,	m), 2,72 (1H,	m) , 2,30-2,10
(3H,	m) ,	1,25	(1H, m), 1,03 (3K, t)	, 0,86 (1H, dd).

Príklad 30 [15-[1α,2β, 3β, 4a(lS*,2R*)]]-N-cyklopropyl-2,3-dihydroxy-4-[5- (metyltio) -7-[ (2-fenylcyklopropyl) amino]-34-l, 2,3-triazolc[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-cyklopentánkarboxamid

Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví postupom podľa príkladu 1, stupňa d) použitím produktu z príkladu 20, stupňa b) a cyklopropylamínu a potom odstránením ochrannej skupiny postupom podľa príkladu 1, stupňa e).

MS (APCI) 482 (M+H⁺, 100 %) ,

NMR δΗ (dg-DMSO) 9,36 (1H, d), 8,00 (1H, d), 7,20 (5H, m), 5,15

(1H, d),	4,95	(2H	, m), 4,43 (1H,	dd)	, 4,17 (1H, dd) , 3,20 (1H,
m) , 2,70	(2H,	m) ,	2,35 (3K, s), 2	/25	(2H, m), 2,17 (1H, m), 1,46
(1H, m) ,	1, 38	(1H,	dd) , 0,60 (2H,	d) ,	0,40 (2H, s).

Príklad 31 [1S- (Ια, 2β, 3β, 4a) ]-N-etyl-2,3-dihydroxy-4-[7-[ (2-fenyletyl) aminc]-5- (propyltio) -3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yI]-cyklopentánkarboxamid

Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví postupom podľa príkladu 7, stupňa e) použitím (2-fenyl)etylamínu v etanole. Teplota topenia 215 až 2Í7 °C,

MS (APCI) 486 (M+H⁺, 100 %) ,

NMR δΗ (dg-DMSO) 8,72 (1H, t), 7,91	(1H,	t) ,	7,30-7,10	(5H, m),
5,12 (1H, d), 4,95 (1K, d), 4,95	(1H,	m) ,	4,41	(1H,	m) , 4,11
(1H, m), 3,72 (2H, m), 3,12-2,93	(6H,	m) ,	2,82	(2H,	m), 2,73

(1K, m), 1,70 (2H, m), 0,98 (6H, m).

Príklad 32 [lS-[la, 2β, 3β, 4α (1S*, 2R*} ]]-2,3-dihydroxy-4-[7-[ (2-fenylcyklcpropyl) amino]-5- (propyltio) -3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-N-prop-2-inyl-cyklopentánkarbcxamid

Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví postupom podľa príkladu 1, stupňa d) použitím produktu podľa príkladu 1, stupňa

c) a propargylamínu a potom odstránením ochrannej skupiny postupom podľa príkladu 18, stupňa b).

Teplota topenia 176 až 177 °C,

MS (APCI) 508 (M+H⁺, 100 %) ,

NMR δΗ (d₆-DMSO) 9,36 (1H, d), 8,41 (1H, t), 7,35-7,16 (5H, m),

5,	15	(1H, d),	5,04-4,93	(2H, m),	4,43	(1H,	q), 4,11 (1H,	q) ,
3,	88	(2H, s),	3,22-3,18	(1H, m),	3,11	(1H,	s), 2,99-2,93	(1H,
m)	t	2,90-2,76	(2H, m),	2,40-2,10	(3H,	m) ,	1,55-1,43 (3H,	m) ,

1,35 (1H, q), 0,81 (3H, t) .

Príklad 33 [lS-[la, 2β, 3β, 4α (IS*, 2 R*) ]]-2,3-dihydroxy-4-[7-[ (2-fenylcyklopropyl) amino]-5- (propyitio) -3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-N-(2,2,2-trifluóretyl)-cyklopentánkarboxamid

Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví postupom podľa príkladu 1, stupňa d) použitím produktu pódia príkladu 1, stupňa c) a 2,2,2-trifluóretylamín hydrochloridu a potom odstránením ochrannej skupiny postupom podľa príkladu 18, stupňa b).

Teplota topenia 195 až 196 °C,

MS (APCI) 552 (M+H⁺, 100 %),

NMR δΗ (d6-DMSO) 9,36 (LH, d)	, 8,64	(1H, t), 7,31	-7,16	(5H,	m) ,
5,15 (1H, široký s), 5,00 (ll·	U q) ,	4,45-4,41 (1H,	m) ,	4,13 (	:ik,
t), 3,97-3,90 (2H, m), 3,22	-3,18	(1H, m), 3,C0-	2,80	(3H,	m) ,
2,42-2,35 (1H, m), 2,30-2,19	í 1H,	m) , 2,18-2,10	(1H,	m) , 1,	55-

1,45 (3H, m), 1,36-1,31 (1H, m), 0,81 (3H, t).

Príklad 34 [lS-[ia, 2β, 3β, 4a(lS*, 2R*) ]]—N—ety 1—4—[7—[[2 — (4-fluórfenyl) cvklopropyi]amino]-5- (propyitio) -3R-1, 2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-2,3-dihydroxy-cyklopentánkarboxamid

a) [3aS-[l (£) , 3aa, 6a, 7aP]]-l-[3- (4-fluórfenyl) -l-cxo-2-propenyl]-hexahydro-8,8-dimetyl-3R-3a,6-metano-2, l-benzizotiazol-2,2-dioxid

Zmes 3-(4-fluórfenyl)-2-propénovej kyseliny (3,0 g) a tionylchloridu (5,0 ml) sa mieša pri teplote 70 °C počas 1 hodiny a reakčná zmes sa potom zahustí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa azeotropuje dvakrát s dichlórmetánom a potom sa rozpustí v toluéne (10 ml) . K suspenzii hydridu sodného (60% disperzia v oleji, 0,99 g) v toluéne (40 ml) sa pridá roztok [3aS- (3aa, 6a, 7aP) ]-hexahydro-8,8-dimetyl-3rí-3a, 6-metano-2,1-benzizotiazol-2,2-dioxidu (3,89 g) v toluéne (40 ml) a zmes sa mieša počas 30 minút. K tejto reakčnej zmesi sa potom pridá predtým uvedený roztok a vzniknutá suspenzia sa mieša počas 16 hodín. Pridá sa voda (200 ml) , organické podiely sa odoberú a vedné sa extrahujú do dichlórmetánu (3 x 100 ml) . Organické extrakty sa spoja, vysušia sa a zahustia sa. Rekryštalizáciou (etanol) sa získa zlúčenina uvedená v podnázve vo forme bezfarebných ihličiek (5,92 g).

MS (APCI) 364 (M+H’, 100 %).

b) [3aS-[l (1S*, 2S*) , 3aa, 6α, 7πβ]]-1-[[2- (4-fluórfenyl) cyklccropyl]k=rbonyl]-hexahydro-8,8-dimetyl-3H-3a,6-metanc-2,1-benzizc-iazcl-2,2-dicxid

Roztok diazometánu (2,9 g) v éteri (150 mi) (pripraveného podlá Vogel's Textbock cf Practical Organic Chemistry, 5. vydanie, Longman Scientific and Technical, str. 432) sa pridá k roztoku produktu zo stupňa a) (5,90 g) a paiádium(II)acetátu (18 mg) v dichlórmetáne (350 ml) pri teplote 0 °C a reakčná zmes sa mieša pri teplote 0 °C počas 5 hodín. Pridá sa kyselina octová (5 ml) a reakčná zmes sa potom premyje nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (200 ml) a organické podiely sa prefiltrujú cez stĺpec oxidu kremičitého. Po zahustení pri zníženom tlaku sa zvyšok prekryštalizuje (etanol), čím sa získa zlúčenina uvedená v podnázve vo forme bezfarebných ihličiek (3,81 g).

MS (APCI) 378 (M+H⁺, 100 %) .

c) (IR-trans)-2-(4-fluórfenyl)-cyklopropánkarboxylová kyselina

Suspenzia produktu zo stupňa b) (3,74 g) a monohydrátu hydroxidu lítneho (4,1 g) v zmesi tetrahydrofuránu (100 ml) a vody (3 ml) sa mieša pri teplote 50 °C počas 24 hodín. Reakčná zmes sa zahustí pri zníženom tlaku a zvyšok sa rozpustí vo vode (100 ml), okyslí sa 2 M HC1 a extrahuje sa do dichlórmetánu (3 x 75 ml). Organické extrakty sa vysušia a zahustia sa. Čistením (SÍO2, izohexán:dietyléter 2:1 ako elučné činidlo) sa získa zlúčenina uvedená v podnázve vo forme bezfarebnej pevnej látky (1,78 g).

MS (APCI) 179 (M-H⁺, 100 %).

d) (lR-trans)-2-(4-fluórfenyl)cyklopropánamín

K roztoku produktu zo stupňa c) (2,6 g) a trietylamínu (2,7 ml) v zmesi acetónu a vody (10:1, 33 ml) sa pri teplote 0 °C počas 5 minút pridáva etyichlórformiát (2,0 ml). Roztok sa udržuje na teplote 0 °C počas 30 minút, a potom sa pridá azid sodný (1,52 g) vo vode (6 mi). Po ďalšej hodine sa pridá voda (35C ml) a reakčná zmes sa extrahuje toluénom (3 x ICO ml) . Organické extrakty sa spoja a vysušia sa a potom sa zohrievajú do varu pod spätným chladičom počas 2 hodín za bezpečnostnou stenou. Po ochladení roztoku sa pridá 6 M HC1 (50 ml) a zmes sa zohrieva do varu pod spätným chladičom počas 3 hodín. Pridá sa voda (150 ml) a vodná fáza sa zalkalizuje 2 M NaOH (vedným) a potom sa extrahuje do dichlórmetánu (3 x 100 ml). Organická fáza sa vysuší a zahustí sa, čím sa získa zlúčenina uvedená v podnázve vo forme bezfarebného oleja (1,31 g).

NMR δΗ (dg-DMSO) 0,88-0,95 (1H, m), 0,99-1,06 (1H, m), 1,81-1,87 (1H, m), 2,47-2,52 (1H, m), 6,90-7,00 (4H, m).

4Ί

e) lS-[la, 2β, 3β, 4α (IS*, 2R*) ]]-N-etyl-4-[7-[[2- (4-fluórfenyl) cyklopropyl]amino]-5- (propyltio) -3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-2,3-dihydroxy-cyklopentánkarboxamid

Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví postupom podľa príkladu 7, stupňa e) použitím produktov zo stupňa d) a príkladu 7, stupňa d).

MS (APCI) 516 (M+H⁺, 100 %),

NMR δΗ (dg-DMSO) 9,35 (1H, d), 7,95-7,92 (1H, m), 7,27-7,09 (4H, m), 5,16-5,10 (1H, m), 5,01-4,93 (2H, m), 4,48-4,40 (1H, m),

4,14-4,08 (1H, m), 3,19-3,06 (3H, m), 3,02-2,82 (2H, m), 2,782,70 (1H, m), 2,37-2,10 (3H, m), 1,57-1,28 (4H, m), 1,03 (3H, t), 0,82 (3H, t).

Príklad 35 [lS-[ia, 2β, 3β, 4α (IS*, 2R*) ]]-4-[7-[[2- (4-chlórfenyl) cykloprcpyl]aminc]-5- (propyltio) -3K— 1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-N-etyl-2,3-dihydroxy-cyklopentánkarboxamid

a) (lR-trans)-2-(4-chlórfenyl)cykloprcpánkarboxylová kyselina

Zlúčenina uvedená v podnázve sa pripraví postupom podľa príkladu 7, stupňa e) použitím 3-chlór-l-etenylber.zénu.

b) (IR-trans)-2-(4-chlórfenyl)cyklopropánamín, [R-(R*,R*,)]-2,3-dihydroxybutándicát (1:1)

Zlúčenina uvedené v podnázve sa pripraví postupom podľa príkladu 7, stupňa b) použitím produktu zo stupňa a).

NMR δΗ (dg-DMSO) 7,32 (2H, d), 7,14 (2K, d), 3,95 (2H, d), 2,712,65 (1H, m), 1,99-1,88 (1H, m), 1,30-1,20 (1H, m), 1,11 (1H, q) ·

Teplota topenia 161 až 162 °C.

c) [lS-[la, 2β, 3β, 4α(IS*, 2R*) ]]-4-[7-[[2- (4-chlórfenyl) cyklopropyl]amino]-5- (propyltio) -3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-N-etyl-2,3-dihydroxy-cyklopentánkarboxamid

Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví postupom podlá príkladu 7, stupňa e) použitím produktov zo stupňa b) a príkladu

7, stupňa d).

NMR δΗ (d₆-DMSO) 9,38-9,37 (iH, m) (2H, m), 7,24-7,18 (2H, m), 5,13

m), 4,44-4,41 (1H, m), 4,13-4,08

2,96-2,80 (2H, m), 2,71-2,67 (1H,

2,10 (1H, m), 1, 58-1,44 (3H, m), (3H, t), 0,81 (3H, t),

MS (APCI) 532 (M+H⁺, 100 %).

Príklad 36

7,94-7,90 (1H, m), 7,33-7,32 5,11 (1H, m), 4,98-4,94 (2H, (1K, m), 3,06-3,04 (2H, m),

m), 2,34-2,12 (2H, m), 2,121,37-1,32 (1H, m), 1,04-0,97 [lS-[la, 2β, 3β, 4a(lS*, 2R*)]]-N-cyklopentyl-2,3-dihydrcxy-4-[5- (metvltio) -7-[ (2-fenylcykloprcpyl) amino]-3ŕí-l, 2,3-triazolc[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-cyklopentánkarboxamid

Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví postupom podľa príkladu 1, stupňa d) použitím produktu podľa príkladu 20,

stupňa b) a cykiopentylamínu	a	potom	odstránením	ochrannej
skupiny postupom podía príkladu	1,	stupňa	e) ·
MS (APCI) 510 (M+H+, 100 %) ,
NMR δΗ (dg-DMSO) 9,35 (1H, d),	7,9	0 (IH,	d), 7,20 (5H,	m), 5,20
(IH, d), 4,95 (2H, m), 4,53 (1H,	dd), 4,	,10 (IH, dd),	4,00 (IH,
dd) , 3,20 (IH, m), 2,78 (1K,	m) ,	2,35	(3H, s), 2,25	(3H, m),
1,80 (2H, m), 1,60-1,30 (8H, m)

Príklad 37 [lS-[la, 2β, 3β, 4a(lS*, 2R*} ]]—2,3-dihydroxy-N- (1,1-dimetyletyl) -4-[7-[ (2-fenylcyklopropyl) amino]-5- (propyltio) -3H-1,2,3-triazolo[4,5-cí]pyrimidin-3-yl]-cyklopentánkarboxamid

Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví postupom podľa príkladu 1, stupňa d) použitím 1,1-dimetyletylamínu a potom odstránením ochrannej skupiny postupom podľa príkladu 1, stupňa

e) .

Teplota topenia 110 až 112 °C,

MS (APCI) 526 (M+H⁺, 100 %),

NMR δΗ (dg-DMSO) 9,35 (1H, d), 7,50 (1K, s), 7,31-7,16 (5H, m),

5,11 (1H, d), 4,98-4,91 (2H, m), 4,45-4,40 (1H, m), 4,07-4,04 (1H, m), 3,24-3,18 (1H, m), 3,00-2,81 (2H, m), 2,79-2,73 (1H, m), 2,33-2,18 (2H, m), 2,15-2,10 (1H, m), 1,54-1,44 (3H, m), 1,35-1,22 (1H, m), 1,26 (9H, s), 0,80 (3H, t).

Príklad 38 [1 S— (Ια, 2β, 3β, 4a) ]-N-etyl-2,3-dihydroxy-4-[7-[ (2-fenvlamino) etylaminc]-5- (propyltio) -3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyriľr.idin-3-yi]-cvklopentánkarboxamid

Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví postupom podľa príkladu 7, stupňa e) použitím produktu z príkladu 7, stupňa d) a (N-fenyl)etyléndiamínu.

Teplota topenia 186 až 187 °C,

MS (APCI) 501 (M+H⁺, 100 %),

NMR δΗ (dg-DMSO) 9,00 (1K, t), 7,92 (1H, t), 7,C8 (2H, t), 6,65 (2H, d), 6,53 (3H, t), 5,75 (1H, široký s), 5,15 (1H, široký s), 5,05-4,92 (2H, m), 4,45 (1H, t), 4,11 (1H, t), 3,65 (2H, q), 3,29 (1H, široký s), 3,14-3,05 (4H, m), 2,78-2,70 (1H, m), 2,372,19 (2H, m), 1,77-1,65 (2H, m), 1,05-0,95 (5H, m).

Príklad 39 [lS-[la, 2β, 3β, 4α(1S*, 2R*) ]]-2,3-dihydroxy-4-[7-[ (2-fenylcyklopropyl) amino]-5- (propyltio) -3H-1, 2,3-triazolo[4,5-cŕ]pyrimidin-3-yl]-N-(fenylmetyl)-cyklopentánkarboxamid

a) [3aR- (3aa, 4a, 6a(lR*, 2S*) , 6aa) ]-tetrahydro-2,2-dimetyl-6-[7-[ (2-fenylcyklopropyl) amino]-5- (propyltio) -3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-N- (fenylmetyl) -4H-cyklopenta-l, 3-dioxol-4karboxamid

K roztoku 2-(1-benzotriazol-l-yl)-1,1,3,3-tetrametylurónium— tetrafluoroborátu (1,5 ekv.), 1-hydroxybenzotriazol hydrátu (1,5 ekv.), benzylamínu (2 ekv.) a produktu z príkladu 1, stupňa c) (1 ekv.) v DMF (20 ml) sa pridá N,N-diizopropyletylamín (3 ekv.). Reakčná zmes sa mieša pri laboratórnej teplote počas 2 hodín a potom sa po kvapkách pridáva k miešanej ckyslenej zmesi ľadu a vody. Zlúčenina uvedená v podnázve sa izoluje filtráciou. MS (APCI) 600 (M+H⁺, 100 %).

b) [lS-[la, 2β, 3β, 4α (IS*, 2R*) ]]-2,3-dihydrcxy-4-[7-[ (2-fenylcyklocropyl) amir.o]-5- (propyltio) -3H-1,2,3-rriazclo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-N-(fenylmetyl)-cyklopentánkarboxamid

Roztok produktu zo stupňa a) v zmesi metanolu (20 ml) a 2 M vodnej kyseliny chlorovodíkovej (5 ml) sa mieša pri laboratórnej teplote počas 2 hodín. Vzniknutá pevná látka sa odfiltruje a potom sa prekryštalizuje (metanol/vcda), čím sa získa zlúčenina uvedená v názve.

Teplota topenia 195 až 197 °C,

MS (APCI) 560 (M+H⁺, 100 %) ,

NMR δΚ (dg-DMSO) 9,35 (IH, d), 8,46-8,44 (IH, t), 7,34-7,15 (5H, m), 5,16-4,94 (3H, m), 4,48-4,42 (IH, m), 4,32-4,29 (2H, m),

4,19-4,14 (1Η, m), 3,21 (1H, m), 2,98-2,81 (3H, m), 2,40-2,13 (4H, m), 1,54-1,31 (3H, m), 0,77 (3H, t).

Príklad 40 [lS-[la, 2β,3β,4α(15*, 2R*) ]]—N- (2-fluóretyl) -2,3-dihydroxy-4-[7-[ (2-fenylcyklopropyl) amino]-5- (propyltio) -34-1,2,3-triazolo[4,5-c']pyrimidin-3-yl]-cyklopentánkarboxamid

Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví postupom podľa príkladu 39, stupňa a) použitím produktu z príkladu 1, stupňa c) a 2-fluóretylamín hydrochloridu a potom odstránením ochrannej skupiny postupom podľa príkladu 39, stupňa b) .

Teplota topenia 168 až 169 °C,

MS (APCI) 516 (M+H, 100 %),

NMR	δΗ (dg-DMSO) 9,34 (1H, d), 8,21 (14, t),	7,31-7,15	(54, m),
5,14	(14, d), 5,01-4,95 (2H, m), 4,51 (14,	t), 4,35	(14, t),
4,42	(14, q), 4,11 (1H, d), 3, 50-3,40 (14,	m) , 3,40-3,	30 (14,
m) ,	3,25-3,15 (14, m), 2,94-2,72 (34, m),	2,37-2,15	(ΞΗ, m),

1,58-1,43 (24, m), 1,38-1,31 (1H, m), 0,81 (3H, t).

Príklad 41 [15-[1α, 2β, 3β, 4α (1S*, 24*) ]]-1-[2,3-dihydroxy-4-[7-[ (2-fenylcyklopropyl) aminc]-5- (propyltio) -34-1,2,3-triazolo[4,5-cí]pyrimidin-3-yl]-cyklopentylkarbonyl]-4-metylpiperidín

Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví postupom podía príkladu 39, stupňa a) použitím produktu z príkladu 1, stupňa c) a 4-metylpiperidínu a potom odstránením ochrannej skupiny postupom podľa príkladu 39, stupňa b).

Teplota topenia 209 °C,

MS (APCI) 552 (M+H⁺, 100 %) ,

NMR δΗ (dg-DMSO) 9,34 (1H, d), 7,31-7,15 (5H, m), 5,15-5,01 (4H, m), 4,45-3,95 (4H, m), 3,20-2,72 (7H, m), 2,37-2,13 (5H, m),

1,62-1,31 (5H, m), 0,93-0,78 (6H, m).

Príklad 42 [1S- (Ια, 2β, 3β, 4a) ]—4—[7—[2—[(2-chlórfenyl) etyl]amino]-5- (propyltio) -3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-N-etyl-2, 3-dihydroxy-cyklopentánkarboxamid

Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví postupom podľa príkladu 7, stupňa e) použitím 2-(2-chlórfenyl)etylamínu.

Teplota topenia 200 až 202 °C,

MS (APCI) 520/2 (M+H*, 100 %),

NMR δΗ	(dg-DMSO) 8,75	(1H, t	), 7,91 (1H, t), 7,20-7,45	(4H, m),
5,12 (	1H, d), 4,98 (	:ih, d),	4,93 (1H, m), 4,25 (1H,	m), 4,13
(1H, m	), 3,77 (2H, m)	, 3,10	(6H, m), 2,72 (1H, m), 2,30	(2H, m),

1,70 (2H, m), 0,99 (6H, m).

Príklad 43 [1S- (Ια, 2β, 3β, 4a) ]-N-etyl-2,3-dihydroxv-4-[7-[2-[ (4-metoxyfenyl) etyl]amino]-5- (propyltio) -3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-cyklopentánkarboxamid

Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví postupom podľa príkladu 7, stupňa e) použitím 2-(4-metoxyfenyl·)etylamínu.

Teplota topenia 236 až 237 °C,

MS (	APCI)	516 (M+H*, 100 %	),
NMR	δΗ (d5	-DMSO) 8,65 (1H,	t) ,	7,92	(1H,	t) ,	7,18-6,86 1	(4H, ABq),
5,12	(1H,	d), 4,96 (1H,	d) ,	4,93	(1H,	m) ,	4,43 (1H,	m), 4,11
(1H,	m) ,	4,10-3,70 (2H,	m) ,	3,71	(3H,	s) ,	3,10-2,87	(6H, m),
2,72	(1H,	m), 2,31 (2H, m)	, 1,	73 (2H	, m)	, 1,	01 (6H, m) .

Príklad 44 [15-[1α, 2β, 3β, 4α (1S*, 2R*) ]]-2,3-dihydroxy-N- (2-hydroxyetyl) -N-metyl-4-[7-[ (2-fenylcyklopropyl) amino]-5- (propyltio) -3H-1,2,3-triazolo[4,5 -d]pyrimidin-3-yl]-cyklopentánkarboxamid

Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví postupom podľa príkladu 1, stupňa d) použitím produktu z príkladu 1, stupňa c) a 2-(metylamino)etanolu a potom odstránením ochrannej skupiny postupom podľa príkladu 1, stupňa e).

Teplota topenia 78 až 80 °C,

MS (APCI) 528 (M+H⁺, 100 %) ,

NMR δΗ (dg-DMSO) 9,34 (1K, s), 7,29	(2H, t), 7,20-7,18	(3H, m),
5,13 (1H, d), 5,09-4,95 (2H, m),	4,82 (1H, t), 4,46	(1H, s),
4,11 (1H, s), 3,58-3,46 (2H, m),	3,38-3,30 (2H, m),	3,24-3,16
(1H, m), 3,09 (3H, s), 3,01-2,82	(3H, m), 2,40-2,26	(2H, m) ,
2,17-2,10 (1H, m), 1,56-1,45 (3H,	m),1,36-1,29 (1H,	m), 0,81
(3K, t) .
Príklad 45

[lS-[la, 2β, 3β, 4α (1S*, 2R*) ]]-2,3-dihydroxy-N- (2-metoxyetyl) -4-[7-[ (2-fenvlcyklopropyl) aminc]-5- (propyltio) -3E-1,2,3-triazolc[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-cyklopentánkarboxamid

Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví postupom podľa príkladu 1, stupňa d) použitím produktu z príkladu 1, stupňa c) a 2-metoxyetylamínu a potom odstránením ochrannej skupiny postupom podľa príkladu 1, stupňa e).

Teplota topenia 173 až 174 °C,

MS (APCI) 528 (M+H⁺, 100 %) ,

NMR δΗ	(d6-	-DMSO) 9,35	(1H,	s) ,	8,00 (1H,	s), 7,29	(2H, t),	7,22-
7,16	(3H,	m), 5,13 (	:ih,	S),	5,02-4,92	(2H, m),	4,44 (1H	, s) ,
4,10	(1H,	s), 3,40-3,	r29	(2H,	m) , 3,24	(6H, m),	3,01-2,72	(3H,

m), 2, 38-2,20 (2H, m), 2,17-2,10 (1H, m), 1, 57-1,43 (3H, m),

1,36-1,26 (1H, m), 0,81 (3H, t) .

Príklad 46 [1S- (Ια, 2β, 3β, 4a) ]-N-etyl-2,3-dihydroxy-4-[7-[ (2-fenoxvetyl) amino]-5- (propyltio) -3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-cyklcpentánkarboxamid

Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví postupom podľa príkladu 7, stupňa e) použitím produktu z príkladu 7, stupňa d) a 2-fenoxyetylamínu.

Teplota topenia 195 až 196 °C,

MS (APCI) 502 (M+4⁺, 100 %),

NMR ÔH (d6-DMSO)	9,15 (1H, t),	7,92	(1H, t), 7,27	(24,	t), 6,98-
6,91 (3H, m),	5,12 (14, d),	5,00-	4,93 (2H, m),	4,45	(14, q),
4,21 (2H, t),	4,11 (1H, q),	3, 85	(2H, q), 3,13	-3,03	(44, m),
2,76-2,71 (14,	m), 2,37-2,19	(2H,	m) , 1,74-1,65	(24,	m) , 1,06-

0,95 (54, m).

Príklad 47 [15- (Ια, 2β, 3β, 4a) ]—4—[7— (cyklopropylamino) -5-[ (trifiucrmetylfenyl) tio]-3ŕí-l, 2,3-triazolo[4, 5-dlpyrimidin-S-yll-N-etyl^, 3-dihydroxy-cyklopentánkarboxamid

Produkt z príkladu 7, stupňa d), cyklccropylamín (0,78 g) a N,N-diizopropyletylamín (1,75 g) v 1,4-dioxáne (10 ml) sa miešajú pri laboratórnej teplote počas 24 hodín. Reakčná zmes sa zahustí a zvyšok sa rozpustí v dichlórmetáne, pridá sa m-chlórperoxybenzcová kyselina (1,0 g) a reakčná zmes sa mieša počas 30 minút. Reakčná zmes sa premyje dvakrát roztokom disíričitanu sodného, potom nasýteným roztokom chloridu sodného, a potom sa vysuší a zahustí. Zvyšok sa nechá reagovať bez ďalšieho čistenia postupom podľa príkladu 4, stupňa b) použitím 4-trifluórmetyltiofenolu a potom sa odstráni ochranná skupina postupom podľa príkladu 39, stupňa b).

Teplota topenia 209 °C,

MS (APCI) 524 (M+H⁺, 100 I) ,

NMR δΚ	(dg-DMSO)	9,24 (IH, d), 7,96·	-7,88	(3H,	m), 7,82-	•7,79	(2H,
d) , 5,	12-5,08	(IH, m), 4,96-4,86	(2H,	m) ,	4,64-4,34	(1.4,	q),
4,05-4	,00 (IH,	q), 3,15-3,06 (24,	kvintet),	2,77-2,68	(24,	m) ,

2,37-2,12 (2.4, m), 1,02 (3H, t), 0,89-0, 57 (4H, m).

Príklad 48 [1S- (Ια, 2β, 3β, 4a) ]-4-[5-[ (4-chlór f enyl) tio]-7- (cyklopropylamino) -3/í-l, 2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-N-etyl-2,3-dihydroxv-cyklopentánkarboxamid

Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví postupom podľa príkladu 47 použitím 4-chľórticfenolu.

Teplota topenia 221 °C,

MS (APCI) 524 (M+H⁺, 100 %),

NMR δ4 (dg-DMSO)	9,18 (14, d), 7,92	-7,89 (IH,	m) ,	7,71-	-7,63	(2.4,
m) , 7,53-7,50	(2H, d), 5,11-3,09	(14, d),	4,96	-4,95	(14,	d),
4,86 (14, t),	4,39-4,32 (IH, q),	4,06-4,03	(IH,	m) ,	3,19-	•3,06
(2.4, kvintet),	2,78-2, 67 (24, m),	2,30-2,12	(24,	m) ,	1,03	(34,

t), 0, 88-0, 60 (4H, m).

Príklad 49 [1S—(Ια,2β,3β,4a) ]-4-[5-(cyklohexyltio)-7-(cyklopropylamino)-3H-1, 2, 3-triazolo[4, 5-d]pyrimidin-3-yl]-N-etyi-2,3-dihydroxy-cyklopentánkarboxamid

Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví postupom podľa príkladu 47 použitím cyklohexántiolu.

Teplota topenia 139 °C,

MS (APCI) 462 (M+H⁺, 100 %),

NMR δΗ (dg-DMSO) 9,08 (IH, d), 7,91 (3H, t), 5,13-5,11 (IH, d), 4,95 (2H, q), 4,42 (IH, m), 4,13-4,09 (IH, m), 3,84 (IH, široký s), 3,14-3,02 (3H, m), 2,74-2,69 (IH, m), 2,32-2,22 (2H, m),

2,09 (2H, široký s), 1,71-1,20 (8H, m), 1,03 (3H, t), 0,73-0,67 (4H, m).

Príklad 50 [lS-[la, 2β, 3β, 4a(lS*, 2R*) ]]—N—[[3— (4-fluórfenyl) propyl]amino]-2,3-dihydroxy-4-[7-[ (2-fenylcyklopropyl) amino]-5- (propyltio) -3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-cyklopentánkarboxamid

a) [3aR- (3aa, 4a, 6a(lR*, 2S*) , 6aa) ]-N-[[3- (4-f luórfenyl) propyl·]amino]-6-[7-[ (2-fenylcyklopropyl) amino]-5- (propyltio) -3E-1, 2,3-triazolo[4,5 -cŕ]pyrimidin-3-yl]-tetrahydro-2,2-dimetyl-4H-cyklopenta-i,3-dioxol-4—karbcxamíd

Produkt z príkladu 7, stupňa d), 3-(4-fluórfenyl)prcpylamín (pripravený podľa práce K. Fujimura a kol., Bicorganic Medical Chemistry, 1997, 5^ 1675) a N,N-diízoprcpyletyiamín v 1,4-dioxáne (10 ml) sa miešajú pri laboratórnej teplote počas 24 hodín. Roztok sa zahustí a zvyšok sa čistí (SiO;, etylacetát:izohexán, 1:1 ako elučné činidlo), čím sa získa zlúčenina uvedená v podnázve.

MS (APCI) 558 (M+ŕf, 100 %) .

b) [lS-[la, 2β, 3β, 4a(lS*, 2R*) ]]-N-etyl-2,3-dihydroxy-4-[7-[ (3-fenylpropyl) amino]-5- (propyltio) -3H-1, 2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-cykloper.tánkarboxamid

5Ί

Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví postupom podlá príkladu 39, stupňa b) použitím produktu zo stupňa a).

Teplota topenia 214 až 216 °C,

MS (APCI) 518 (M+H⁺, 100 %) ,

NMR δΗ (dg-DMSO) 9,03 (IH, t), 7,91-7,90 (IH, t), 7,29-7,05 (4H, m), 5,12-4,93 (3H, m), 4,45-4,41 (IH, m), 4,13-4,09 (IH, dd) ,

3,51-3,49 (2H, dd) , 3,11-3,03 (4H, m), 2,74-2,62 (3H, m), 2,322,27 (2H, m), 1,93-1,89 (2H, m), 1,71-1,63 (2H, m), 1,05-0,93 (6H, m).

Príklad 51 [lS-[la, 2β, 3β, 4α (1S*, 2R*) ]]—2,3-dihvdroxy-N-[[3- (4-metoxyfenyl) propyl]amino]-4-[7-[(2-fenylcyklopropyl) amino]-5- (propyltio) -3H-1,2, 3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-cyklopentánkarboxamid

a) [3aR- (3aa, 4a, 6a (ÍR*, 2S*) , 6aa) ]-tetrahydro-N-[[3- (4-metoxyfenyl) propyl]amino]-6-[7-[ (2-fenylcykloprcpyl) amino]-5- (propyltio) -3H-1,2, 3-triazolc[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-2,2-dimetyl-4R^T-cyklopenta-1,3-dioxol-4-karboxamia

Zlúčenina uvedená v podnázve sa pripraví postupom podľa príkladu 50, stupňa a) použitím produktu z príkladu 7, stupňa d) a 3-(4-metoxyfenyl)propylamínu (pripraveného podía práce K. Fujimura a kol., Biooroanic Medical Chemistry, 1997, 5, 1675.

MS (APCI) 570 (M+H’, ICO %).

b) [lS-[la, 2β, 3β, 4α (1S*, 2R*) ]]—2,3-dihydroxy-N-[[3- (4-metoxyfenyl) propyl]amino]-4-[7-[ (2-fenylcyklopropyl) amino]-5- (propyltio) -3H-1,2,3-triazolc[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-cyklopentánkarboxamid

Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví postupom podľa príkladu 39, stupňa b) použitím produktu stupňa a).

Teplota topenia 205 až 207 °C,

MS (APCI) 530 (M+H⁺, 100 %),

NMR δΗ (d₆-DMSO) 9,02 (1H, t), 7,91-7,90 (1H, t), 7,15-6,81 (4H, m), 5,12-4,93 (3H, m), 4,45-4,41 (1H, m), 4,13-4,09 (1H, dd) , 3,73 (1H, s), 3,51-3,49 (2H, dd) , 3,11-3,03 (4K, m), 2,73-2,56 (3H, m), 2,32-2,24 (2H, m), 1,91-1,86 (2H, m), 1,71-1,63 (2H,

m), 1,05-0,94 (6H, m).

Príklad 52 [1S- (Ια, 2β, 3β, 4a) ]-N-etyl-2,3-dihydroxy-4-[7-[2-[ (4-fenoxyfenyl) etyl]amino]-5- (propyltio) -3H-1,2,3-triazolo[4,5-cŕ]pyrimidin-3-yl]-cyklopentánkarboxamid

Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví postupom podľa príkladu 7, stupňa e) použitím 2-(4-fenoxyfenyl)etylamínu.

Teplota topenia 240 až 241 °C,

MS (APCI) 578 (M+H^T, 100 %),

NMR δΗ (dg-DMSO) 8,70 (1H, t), 7,90 (1H, t), 7,40-7,20 (4H, ABq), 7,20-6,90 (5H, m), 5,11 (1H, d), 4,98 (1H, d), 4,95 (1H, m), 4,42 (1H, m), 4,11 (1H, m), 4,09-3,73 (2H, m), 3,10-2,90 (6H, m), 2,73 (1H, m), 2,27 (2H, m), 1,70 (2H, m), C,98 (6H, m).

Príklad 53 [1S- (la, 2β, 3β, 4a) ]-4-[7-[2-[ (1,3-benzodioxol-5-yl) etyl]amino]-5- (propyltio) -3H-1, 2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-N-etyl-2,3-dihydroxy-cyklopentánkarboxamid

Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví postupom podľa príkladu 7, stupňa e) použitím 2-(1,3-benzodioxol-5-yl)etylamín hydrochloridu.

Teplota topenia 201 až 202 ^eC,

MS (APCI) 530 (M+H⁺, 100 %),

NMR δΗ (de-DMSO) 8,65 (1H, t), 7,92 (1H, t), 6,91-6,67

5,96 (2H, s), 4,96 (1H, m), 4,92 (2H, m), 4,40 (1H, (1H, m), 3,67 (2H, m), 3,08 (4H, m), 2,85 (2H, t), 2,70

2,30 (2H, m), 1,71 (2H, m), 1,00 (6H, m).

(3H, m), m), 4,11 (1H, m),

Príklad 54 [1S- (Ια, 2β, 3β, 4a) ]-N-etyl-2,3-dihydroxy-4-[7-[ (3-fenylprop-2-enyl) amino]-5- (propyltio) -3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-cyklopentánkarboxamid

Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví postupom podía príkladu 7, stupňa e) použitím produktu z príkladu 7, stupňa d) a cinamylamínu (pripraveného podía práce C. Mcody a kol·., J. Org. Chem. 1992, 57, 2105) a potom odstránením ochrannej skupiny postupom podía príkladu 18, stupňa b). Čistením (S1O2, 0 až 10 % metanol v etylacetáte ako elučné činidlo) sa získa zlúčenina uvedená v názve.

Teplota topenia 222 až 224 °C,

MS (APCI) 498 (M+H⁺, 100 %),

NMR δΗ (d₆-DMSO) 9,26 (1H, t), 7,92 (1H, t), 7,40 (2H, d), 7,31 (2H, t), 7,22 (1H, t), 6,60-6, 55 (_H, m), 6, 42-6, 36 (1H, m),

5,12 (1H, d), 4,99-4,94 (2H, m), 4,46-4,41 (1K, m), 4,30 (2H, t), 4,11 (1H, q), 3,16-3,05 (5H, m), 2,77-2,71 (1H, m), 2,372,20 (2H, m), 1,74-1,65 (2H, m), 1,07-0,94 (5H, m).

Príklad 55 [lS-[la, 2β, 3β, 4α (1S*, 2R*) ]]-4-[7-[2- (3,4-dif luór f enyl) cyklopropyl]amino]-5- (propyltio) -3H-1,2,3-triazolc[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-N-ety1-2,3-dihydroxy-cyklopentánkarboxamid

a) [3aS-[l (E) , 3aa, 6a, 7aP]]-l-[3- (3, 4-dif luórfenyl) -l-oxo-2-propenyl-hexahydro-8,8-dimetyl-3/í-3a, 6-metano-2,1-benzizotiazol-2,2-dioxid

Zlúčenina uvedená v podnázve sa pripraví postupom podlá príkladu 34, stupňa a) použitím 3-(3,4-difluórfenyl)-2-propénovej kyseliny.

MS (APCI) 382 (M+H⁺, 100 %) .

b) [3aS-[l (1S*, 2S*), 3aa, 6α, 73β]]—1—[[2— (3,4-dif luórfenyl) -cyklopropyl]karbonyl]-hexahydro-8,8-dimetyl-3ŕí-3a, 6-metano-2,1-benzizotiazol-2,2-dioxid

Zlúčenina uvedená v podnázve sa pripraví postupom podľa príkladu 34, stupňa b) použitím produktu zo stupňa a).

MS (APCI) 396 (M+H^T, 100 %) .

c) (IR-trans)-2-(3,4-difluórfenyl)-cyklopropánkarboxylová kyselina

Zlúčenina uvedená v podnázve sa pripraví postupom podľa príkladu 34, stupňa c) použitím produktu zo stupňa b).

NMR δΗ (CDC1₃) 7,68 (1H, dd, J=10,0, J=8,5 Hz), 7,46-7,31 (2H,

m), 3,12-3,03 (1H, m), 2,37 (1H, dt, J=8,5, J=4,4 Hz), 2,17 (1H, dt, J=9,2, J=4,8 Hz), 1,86 (1H, ddd, J=8,5, J=6,9, J=5,2 Hz).

d) (IR-trans)-2-(3,4-difluórfenyl)cyklopropánamín, [R- (R*,R*) ]-2,3-dihydroxybutándioát (1:1)

Zlúčenina uvedená v podnázve sa pripraví postupom podľa príkladu 7, stupňa b) použitím produktu zo stupňa c).

NMR δΗ (dg-DMSO) 7,37-7,24 (1H, m), 7,23-7,17 (1H, m), 7,16-6,98 (1H, m), 3,97 (2H, s), 2,72-2,72 (1H, m), 2,21-2,14 (1H, m),

1,29-1,22 (1H, m), 1,17-1,11 (1H, m).

e) [lS-[la, 2β, 3β, 4a(lS*, 2R*) ]]-[4-[7-[[2- (3,4-dif luórfenyl) cyklopropyl]amino]-5- (propyltio) -3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-N-etyl-2,3-dihydroxy-cyklopentánkarboxamid

Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví postupom podľa príkladu 7, stupňa e) použitím produktov zo stupňa d) a príkladu 7, stupňa d).

NMR δΗ (dg-DMSO) 9,37 (1H, s), 7,95-7,91 (1H, m), 7,36-7,27 (2H, m), 7,09-7,06 (1H, m), 5,14-5,12 (1H, m), 5,00-4,94 (2H, m), 4,44-4,42 (1H, m), 4,11-4,09 (1H, m), 3,20-3,07 (3H, m), 2,962,86 (2.4, m), 2,74-2,72 (1H, m), 2,33-2,24 (24, m), 2,13-2,12 (1H, m), 1,57-1,47 (3H, m), 1,41-1,23 (1H, m), 1,05-1,00 (3H, t) , 0,84-0,80 (3H, t).

MS (APCI) 534 (M+H⁺, 100 %) .

Príklad 56 [15-[1α, 2β, 3β, 4α (IS*, 2 R*) ]]—2,3-dihydroxy-N- (3-metoxypropyl) -4-[7-[ (2-fer.ylcyklopropyl) amino]-5- (propyltio) -3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]py r imidin-3-y l]-cy klopentánkarboxamid

Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví postupcm podľa príkladu 1, stupňa d) použitím produktu z príkladu 1, stupňa c) a 3-metoxy-l-propylamínu a potom postupom podľa príkladu 1, stupňa e).

Teplota topenia 171 až 173 °C,

MS (APCI) 542 (M+H^T, 100 %) ,

NMR	δΗ (d6-	DMSO) 9,35 (1H, d),	7, 92	(1H, s), 7,29	(2H,	t), 7,20-
7,16	(3H,	m), 5,12 (1H, d),	4,98-	4,89 (2H, m),	4,42	(1H, q),
4,11	(1H,	q), 3,32 (2H, t),	3,21	(4H, s), 3,11	(2H,	q), 2,90-

2,83	(2H, m), 2,80-2,74	(1H,	m) ,	2,33-2,21	(2H, m),	2, 13	(1H,
s)	Z	1,64 (2H, kvintet) ,	1,53	-1,46	(3H, m),	1,35-1,30	(1H,	m) ,
0,	81	(3H, t) .

Príklad 57 [lS-[la, 2β, 3β, 4α (E) ]]-N-etyl-2,3-dihydroxy-4-[7-[ (4-fenylbut-3-enyl) aminc]-5- (propyltio) -3E-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-cyklopentánkarboxamid

a) [3aR-[3aa, 4a, 6a (E), 6aa]]-N-etyl-tetrahydro-2,2-dimetyl-6-[7-[ (4-fenylbut-3-enyl) aminc]-5- (propyltio) -3H-1,2,3-triazoio[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-4H-cyklopenta-l, 3-dicxol-4-karboxamid

Pripraví sa postupom podľa príkladu 50, stupňa a) použitím produktu z príkladu 7, stupňa d) a 4-fenylbut-3-enylamínu (pripraveného podľa práce Imada, J. Organomet. Chem., 1593, 451, 183) .

MS (APCI) 552 (M+H⁺, 100 %) .

b) [lS-[la, 2β, 3β, 4α(Ε) ]]-N-etyi-2,3-dihydroxy-4-[7-[ (4-fenylbut-3-enyl) amino]-5- (propyltio) -3H-1,2,3-triazolc[4,5-c]pyrimidin-3-yl]-cyklopentánkarboxamid

Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví postupom podľa príkladu 18, stupňa b) použitím produktu zo stupňa a).

Teplota topenia 217 °C,

MS (APCI) 512 (M+H⁺, 100 %),

NMR δΗ (dg-DMSO) 9,08 (1H, t), 7,92 (1H, t), 7,39-7,20 (5H, m),

6, 48	(1H,	d) ,	6,33	(1H,	dt) ,	5,11 (1H, d), 4,98-4,94	(2H, m),
4,46-	-4,40	(1H,	m), 4,13-4	,09	(1H, m), 3,65 (1H, široký	q), 3,14-
3,05	(4H,	m) ,	2,78-2,70	(1H,	m), 2,58-2,50 (3H, m),	2,32-2,25
(2H,	m) , 1	,75-	1,68	(2H, m'	), 1,	05-0,96 (6H, m).

Príklad 58 [1S- (Ια, 2β, 3β, 4a) ]-N-etyl-2,3-dihydroxy-4-[7-[[3- (4-metylfenyl) propyl]amino]-5- (propyltio) -34-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-cyklopentánkarboxamid

a) [3aR- (3aa, 4a, 6a, 6aa) ]-N-etyl-tetrahydro-2,2-dimetyl-6-[7-[[3- (4-metylfenyl) propyl]amino]-5- (propyltio) -34-1, 2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-44-cyklopenta-l, 3-dioxol-4-karboxamid

Pripraví sa postupom podľa príkladu 50, stupňa a) použitím produktu z príkladu 7, stupňa d) a 3-(4-metylfenyl)propylamínu (pripraveného podľa práce Braun, Chem. Ber., 1927, 60, 107).

MS (APCI) 554 (M+H⁺, 100 %) .

b) [1S- (Ια, 2β, 3β, 4a) ]-N-etyl-2,3-dihydroxy-4-[7-[[3- (4-metylfenyl) propyl]amino]-5- (propyltio) -34-1,2,3-triazolc[4,5-d]pvrimidin-3-yl]-cyklopentánkarboxamid

Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví postupom podľa príkladu 39, stupňa b) použitím produktu zo stupňa a).

Teplota topenia 215 °C,

MS (APCI) 514 (M+H^T, 100 %),

NMR δΚ (d₆-DMSO) 9,03 (1H, t), 7,90 (1H, t), 7,13-7,06 (4H, m), 5,11 (1H, d), 4,98-4,93 (2.4, m), 4,45-4,41 (1H, m), 4,13-4,09 (1H, m), 3,50 (24, široký q), 3,12-3,03 (44, m), 2,74-2,58 (3H, m), 2,33-2,25 (2H, m), 2,25 (3H, s), 1, 93-1,87 (2H, m), 1,751,61 (2H, m), 1,05-0,95 (6H, m).

Príklad 59 [lS-[la, 2β, 3β, 4α (IS*, 2R*) ]]-N-etyl-2,3-dihydroxy-4-[7-[[2- (4-aminosulfonylfenyl)-cyklopropyl]amino]-5-(propyltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5 -d]pyrimidin-3-yl]-cyklopentánkarboxamid

a) (IS-trans)-4-(2-aminocyklopropyl)fenylsulfónamid, hydrochlorid

Zlúčenina uvedená v podnázve sa pripraví z (ÍR-trans)-fenylcyklopropánamínu postupom podľa spôsobu opísaného v US 3 487 154.

Teplota topenia 211 až 212 °C,

NMR δΗ (d₅-DMSO) 8,71 (3H, s), 7,72 (2H, d), 7,35 (2H, d), 7,33 (2H, s), 2,94-2,82 (1H, m), 2,47-2,42 (1H, m), 1,55-1, 47 (1H,

m), 1,28 (1H, q).

b) [lS-[la, 2β, 3β, 4a(lS*, 2R*) ]]-N-etyl-2,3-dihydrcxy-4-[7-[[2- (4aminosulfonylfenyl)-cyklopropyl]amino]-5-(propyltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yi]-cyklopentánkarboxamid

Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví postupom podľa príkladu 7, stupňa e) použitím produktov zo stupňa a) a príkladu 7, stupňa d).

MS (APCI) 577 (M+H⁺, 100 %) ,

NMR δΗ (dg-DMSO) 9,40 (1H, d), 7,91 (1H, t), 7,73 (2H, d), 7,38 (2H, d), 7,28 (2H, s), 5,13 (1H, s), 4,96 (2H, q), 4,43 (1H, t), 4,10 (1H, t), 3,32-3,30 (1H, m), 3,15-3,04 (2H, m), 2,98-2,80 (2H, m), 2,78-2,69 (1H, m), 2,37-2,17 (3H, m), 1,74-1, 39 (4K, m), 1,03 (3H, t), 0,82 (3H, t).

Príklad 60 [lS-[la, 2β, 3β, 4α(15*, 2R*) ]]-2,3-dihydroxy-N-[[3- (4-trifluórmetylfenyl·) propyl]amino]-4-[7-[ (2-fenylcyklopropyl) amino]-5- (propyltio) -3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-cyklopentánkarboxamid

a) [3aR-[3aa, 4a, 6a (ÍR*, 2 S*) 6aa) ]-tetrahydro-2,2-dimetyl-N-[[3- (4-trif luórmetylfenyl) propyl]amino]-6-[7-[ (2-fenylcyklopropyl) amino]-5- (propyltio) -3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yi]-4R-cyklopenta-1,3-dioxcl-4-karboxamid

Pripraví sa postupom podľa príkladu 50, stupňa a) použitím produktu z príkladu 1, stupňa d) a 3-(4-trifiuórmetylfenyl)propylamínu (pripraveného podľa práce K. Fujimura a kol., Bioorganic Medicinal Chemistry, 1997, 5, 1675)

MS (APCI) 608 (M+4⁺, 100 %).

b) [lS-[la, 2β, 3β, 4a(lS*, 2R*) ]]-2,3-dihydroxy-N-[[3- (4-trifluórmetylfenyl) propyl]amino]-4-[7-[ (2-fenylcyklopropyl) amino]-5- (propyltio) -3H-1,2,3-triazclo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-cyklopentánkarboxamid

Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví postupom podľa príkladu 39, stupňa b) použitím produktu zo stupňa a).

Teplota topenia 215 až 217 °C,

MS (APCI) 568 (M+4⁺, 100 %),

NMR δΗ (dg-DMSC) 9,06-9, 03 (1H, t), 7,93-7,90 (1.4, t), 7,64-7,45 (44, m), 5,10-4,90 (3H, m), 4,41 (1H, m), 4,11-4,09 (14, dd) ,

3,55-3,49 (1H, dd), 3,14-3,01 (44, m), 2,78-2,69 (34, m), 2,362,20 (2H, m), 1, 99-1,94 (2H, m), 1, 69-1, 62 (24, m), 1,04-0,94 (64, m) .

Príklad 61 [1S- (Ια, 2β, 3β, 5α) ]—4 — [7 —(cyklopropylamino)-5-naftalenyltio-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-N-etyl-2,3-dihydroxy-4-cyklopentánkarboxamid

Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví postupom podlá príkladu 47 použitím 2-merkaptonaftalénu.

Teplota topenia 182 až 184 °C,

MS (APCI) 506 (M+H’, 100 %) ,

NMR δΗ (d₆-DMSO) 9,14 (1H, d), 8,22 (2H, m), 7,98-7,56 (6H, m),

5,11-5,09 (1H, d), 4,95-4,85 (1H, m), 4,38-4,36 (1H, m), 4,054,03 (1H, m), 3,11-3,07 (2H, m), 2,73-2,60 (2H, m), 2,27-2,11 (2H, m), 1,02 (3K, t), 0,86-0,41 (4H, m).

Príklad 62 [lS-[la, 2β, 3β, 4a(lS*, 2R*} ]]-N-etyl-4-[5- (4-f luórfenyltic) -7-[ (2— fenylcyklopropyl) amino]-3ŕí-l, 2,3-triazoic[4,5-a']pyrimidin-3-yl]-2,3-dihydroxy-cyklopentánkarboxamid

a) [3aR-[3aa, 4a, 6a (ÍR*, 2S*j 6aa) ]-N-etyl-tetrahydro-2,2-dimetyi-6-[7-[ (2-fenylcyklopropyl) aminc]-5- (4-fiuórfenyltio) -3H-1,2,3-triazolo[4,5 -cf]pyrimidin-3-yl]-4ŕí-cykiopenta-l, 3-dioxol-4-karboxamid

Pripraví sa postupom podľa príkladu 4, stupňa b) použitím produktu z príkladu 20, stupňa a) a 4-fiuórtiofenolu.

MS (APCI) 590 (M+H⁺, 100 %).

b) [lS-[la, 2β, 3β, 4a(lS*, 2R’)]]-N-etyl-4-[5- (4-fluórfenyltio) -7-[ (2-fenylcyklopropyl) amino]-3tf-l, 2,3-triazolc[4,5-d]pyrimidin-3—yl]—2,3-dihydroxy-cyklopeníánkarboxamid

Pripraví sa postupom podľa príkladu 39, stupňa b) použitím produktu zo stupňa a).

Teplota topenia 195 °C,

MS (APCI) 550 (M+H⁺, 100 %) ,

NMR δΗ (dg-DMSO) 9,35 (IH, d), 7,90 (IH, t), 7,63-7,58 (2H, m),

7,32-7,05	(H, m),	5,10 (IH,	d) ,	4,95	(IH, d),	4,94-4,80 (IH,
m), 4,37-	4,33 (IH,	m) , 4,05-	4,02	(IH,	m), 3,13	-3,06 (3H, m),
2,75-2,70	(IH, m),	2,30-2,10	(3H,	m) ,	1,42-1,38	(IH, m), 1,17-
1,13 (IH,	m), 1,03	(3H, t) .

Príklad 63 [lS-[la, 2β, 3β, 4α(1 S*, 2R*) ]]-N- (2-fluóretyl) -2, 3-dihydroxy-4-[5- (metyltio) -7-[ (2-f eny lcyklopropy 1) amino]-3H-l, 2,3-triazolc[4,5-d]pyrimidin-2-yl]-cyklopentánkarboxamid

a) [3aR-[3aa, 4α, 6a, 6aa (ÍR*, 2S*) ) ]-N- (2-fluóretyl) -tetrahydro-2,2-dimetyl-6-[5- (metyltio) -7-[ (2-fenylcyklopropyl) =mino]-3H-i, 2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-4ŕí-cyklcpenta-l, 3-dicxol-4-karboxamid

Zlúčenina uvedená v podnázve sa pripraví postupom podía príkladu 39, stupňa a) použitím produktu z príkladu 20, stupňa

b) .

MS (APCI) 523 (M+H⁺, 100 %) .

b) [15-[1α, 2β, 3β, 4α (1S*, 2R*) ]]—N— (2-f luóretyl) -2,3-dihydrcxy-4-[5- (metyltio) -7-[ (2—fenylcyklopropyl) amino]-3H-l, 2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-cyklopentánkarboxamid

Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví postupom podľa príkladu 39, stupňa b) použitím produktu zo stupňa c).

Teplota topenia 165 až 167 °C,

MS (APCI) 488 (M+H⁺, 100 %) ,

NMR δΗ (d₆-DMSO) 9,35 (1H, d), 8,23-8,21 (1H, t), 7,30-7,16 (5H, m), 5,15-4,96 (3H, m), 4,50-4,12 (4H, m), 3,42-3,41 (1H, m), 3,20-3,18 (1H, m), 2,84-2,79 (1H, m), 2,33 (3H, s), 2,28-2,10 (2H, m), 1,51-1,31 (2H, m).

Príklad 64 [lS-[la, 2β, 3β, 4α (IS*, 2R*) ]]-2,3-dihydroxy-N- (2-metoxyetyl) — 4 — [5—

- (metyltio) -7-[ (2-fenylcyklopropyl) amino]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-a’]pyrimidin-3-yl]-cyklopentánkarboxamid

a) [3aR-[3aa, 4a, 6a, 6aa(lR*, 2S*) ) ]-tetrahydro-N- (2-metoxyetyl) -2,2-dimetyl-6-[5- (metyltio) -7-[(2-fenylcyklopropyl) amino]-37í-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yi]-4H-cyklcpenta-l, 3-dioxol-4-karboxamid

Zlúčenina uvedená v podnázve sa pripraví postupom podľa príkladu 39, stupňa a) použitím produktu z príkladu 20, stupňa

b) a metoxyetylamínu.

MS (APCI) 540 (M-*-H⁺, 100 %).

b) [lS-[la, 2β, 3β, 4a(lS*, 2R*) ]]—2,3-dihydroxy-N- (2-metoxyetyi) -4-[5- (metyltio) -7-[ (2—fenylcyklcpropyl) amino]-3H-l, 2,3-triazoio[4, 5-d]pyrimidin-3-yl]-cyklopentánkarboxamid

Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví postupom podlá príkladu 39, stupňa b) použitím produktu zo stupňa a).

Teplota topenia 180 až 183 °C,

MS (APCI) 500 (M+H\ 100 %),

NMR δΗ (dg-DMSO) 9,35 (1H, d), 8,02-7,99 (1H, t), 7,30-7,16 (5H,

m), 5,13-4,95 (3H, m), 4,43 (1H, m), 4,11 (1H, m), 3,36 (3H, m),

3,24-3,19 (4Η, m), 2, 82-2, 76 (IH, m), 2,30 (3H, s), 2,38-2,10 (2H, m), 1,51-1,30 (2H, m).

Príklad 65 [lS-[la, 2β, 3β, 4a(lS*, 2R*) ]]-2,3-dihydroxy-N- (1-metyletyl) -4-[5- (meryltio) -7-[ (2—fenylcykiopropyl) amino]-3H-l, 2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-cyklopentánkarboxamid

Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví postupom podľa príkladu 39, stupňa a) použitím produktu z príkladu 20, stupňa b) a 1-metyletylamínu.

MS (APCI) 484 (M*-H⁺, 100 %),

NMR	ÔH (dg-DMSO) 7,64 (IH,	d) ,	7,20 (5H, m),	5,00	(IH, dd),	4,85
(IH,	d), 4,66 (IH, d), 4,	46	(IH, dd), 4,17	(IH,	d), 3,87	(IH,
m) ,	2,78 (IH, m), 2,41 (3H	, s)	, 2,30 (3H, m),	1,46	(1K, m),	1, 30
(IH,	dd), 1,10 (9H, m).

Príklad 66 (AR-C 126459XX) [IS- (Ια, 2β, 3β, 4a) ]-N-ervl-2,3-dihydroxy-4-[7-[[3- (3-nitrofenyl) propyl]amino]-5- (propyltio) -3H-1,2,3-triazolo[4, 5-d]pvrimidir.-3-yl]-cyklcpentánkarbcxamid

Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví postupom podľa príkladu 7, stupňa e) použitím produktu z príkladu 7, stupňa d) a 3-(3-nitrofenyl)propylamínu (pripraveného podľa práce ľngold, J. Chem. Soc., 1927, 813).

Teplota topenia 188 až 190 ’C, MS (APCI) 545 (M+H⁺, 100 %),

NMR δΗ	(dg-DMSO)	9,04	(IH, t), 8,11	(IH,	s), 8,04	(IH, dt), 7,91
(IH, t;	1, 7,72	(IH,	d), 7,57 (IH,	t) ,	5,11 (IH,	d), 4,98-4,94
(2K, m)	, 4,45-4	,39 1	;1H, m), 4,11	(1H,	d), 3,53	(2H, q), 3,12-

3,02 (5Η, m), 2,80 (2H, t), 2,78-2,71 (1H, m), 2,37-2,20 (2H,

m), 2,05-1,95 (2H, m), 1,72-1,61 (2H, m), 1,05-0,93 (5H, m).

Príklad 67 [iS-[la, 2β, 3β, 4a(lS*, 24*) ]]-N-etyl-2,3-dihydroxy-4-[7-[ (2-fenylcyklopropyl) amino]-5-[ (3,3,3-trifluórpropyl) tio]-34-l, 2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-cyklcpentánkarboxamid

a) [3a4-[3aa, 4a, 6a, (14*,2S*),6aa) ]-N-etyl-tetrahydro-2,2-dimetyl-6-[7-[ (2-fenylcyklopropyl) amino]-5-[ (3, 3,3-trifluórpropyl) tio]-3ŕí-l, 2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-4H-cyklopenta-l, 3-dioxol-4-karboxamid

K roztoku produktu z príkladu 20, stupňa b) (0,44 g) v dimetylsulfoxide (20 ml) sa pridá hydrát hydrcsulfidu sodného (0,4 g) a roztok sa mieša pri laboratórnej teplote počas 1,5 hodiny. Pridá sa voda (3 ml) a zmes sa rozdelí medzi etylacetát a vodnú kyselinu chlorovodíkovú. Organická fáza sa vysuší a zahustí. Zvyšok sa rozpustí v dichlórmetáne (10 ml) a potom sa pridá N,N-diizopropyletylamín (0,35 ml) a 3,3,3-trifluórjódpropán (0,18 g). Po miešaní pri laboratórnej teplote počas 2 hodín sa reakčná zmes zahustí a zvyšok sa čistí (SiO₂, izohexán:etylacetát 3:2 ako elučné činidlo), čím sa získa zlúčenina uvedená v podnázve (0,15 g).

MS (APCI) 592 (M+H⁺, 100 %).

b) [15-[1α, 2β, 3β, 4α(1S*, 24*) ]]-N-etyl-2,3-dihydroxy-4-[7-[ (2fenylcyklopropyl) amino]-5-[ (3,3,3-trifluórpropyl) tio]-34-l, 2,3-triazolo[4,5 -cŕ]pyrimidin-3-yl]-cyklopentánkarboxamid

Pripraví sa postupom podía príkladu 18, stupňa b) použitím produktu zo stupňa a).

Teplota topenia 200 °C,

MS (APCI) 552 (M+H⁺, 100 %) ,

NMR δΗ (dg-DMSO) 9,46 (1H, d), 7,94 (1H, t), 7,31-7,17 (5H, m),

5,13 (1H, d), 5,00-4,93 (2H, m), 4,48-4,42 (1H, m), 4,12-4,05 (1H, m), 3,35-3,05 (5H, m), 2,80-2,71 (1H, m), 2,60-2,45 (2H, m), 2,38-2,17 (3H, m), 1,50-1,45 (1H, m), 1,37-1,30 (1H, m), 1,02 (3H, t).

Príklad 68 [lS-[la, 2β, 3β, 4α (1S*, 2R*) ]]-4-[5- (butyltio) -7-[ (2-fenylcyklopropyl) amino]-3H-l, 2,3-triazolo[4,5-cf]pyrimidin-3-yl]-N-etyl-2,3-dihydroxy-cyklopentánkarboxamid

Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví postupom podľa príkladu 4, stupňa b) použitím butántiolu.

MS (APCI) 512 (M+H⁺, 100 %) ,

NMR δΗ (dg-DMSO) (363K) 8,90 (1H, s), 7,60 (1H, t), 7,27 (2H, m),

7,20	(3H, m),	4,95	(1H,	dd), 4,81	(1H, d),	4,64 (1H,	d) ,	4,76
(1H,	dd), 4,18	(1H,	dd) ,	3,15 (3K, m), 3,00	(2H, m),	2,74	(1H,
m) ,	2,40-2,20	(3H,	m) ,	1,60-1,40	(3H, m) ,	1,40-1,23	(2H,	m) ,

1,04 (3H, t), 0,85 (3H, t) .

Príklad 69 [lS-[la, 2β, 3β, 4a(lS^x, 2R*) ]]-N-etyl-2,3-dihydroxy-4-[5- (propyltio) -7-[[2- (4-trifluórmetoxyfenyl) cyklopropyl]amino]-3H-l, 2,3-triazolo[4, S-dlpyrimidin-S-yľJ-cyklopentánkarboxainid

a) [3aS-[l (£), 3aa, 6α, 7άβ]]-)ΐθχ=1·^ι^Γ0-8,8-dimetyl-l-[l-oxo-2-propenyl-3- (4-trif iuórmetoxyfenyl) ]-3tf-3a, 6-metano-2,1-benzizotiazol-2,2-dioxid

Zlúčenina uvedená v podnázve sa pripraví postupom podľa príkladu 34, stupňa a) použitím 3-(4-trifluórmetoxyfenyl)-2-propénovej kyseliny.

MS (APCI) 430 (M+H⁺, 100 %).

b) [3aS-[l (1S*, 2S*) , 3aa, 6a, 7aP]]-hexahydro-8,8-dimetyl-l-[[2- (4-trifluórmetoxyfenyl) cyklopropyl]karbonyl]-3tf-3a, 6-metano-2,1-benzizotiazol-2,2-dioxid

Zlúčenina uvedená v podnázve sa pripraví postupom podía príkladu 34, stupňa b) použitím produktu zo stupňa a).

MS (APCI) 442 (M-H⁺, 100 %).

c) (lR-trans)-2-(4-trifluórmetoxyfenyl)-cyklopropánkarbcxylová kyselina

Zlúčenina uvedená v podnázve sa pripraví postupom podía príkladu 34, stupňa c) použitím produktu zo stupňa b).

MS (APCI) 245 (M-H\ 100 %) .

d) (lR-trans) -2- (4-trifluórmetoxyfenyl) cykloprocánamín, [R- fR*, R*) ]-2,3-dihydroxybutándioát (1:1)

Zlúčenina uvedená v podnázve sa pripraví postupom podía príkladu 7, stupňa b) použitím produktu zo stupňa c).

NMR δΗ (d₆-DMSO) 7,28-7,26 (4H, m), 3,95 (2H, s), 2,73-2,66 (1H, m), 2,19-2,13 (1H, m), 1,27-1,21 (1H, m), 1,17-1,11 (1H, m).

e) [3aR-[3aa, 4a, 6a (ÍR*, 2S*) , 6aa]]-tetrahydro-2,2-dimetyl-N-metyl-6-[5- (propyltio) -7-[[2- (4-trifluórmetoxyfenyl) cyklopropyl]amino]-3H-l, 2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-4ŕŕ-cyklopenta-l, 3-dioxol-4-karboxamid

Zlúčenina uvedená v podnázve sa pripraví postupom podlá príkladu 1, stupňa c) použitím produktu zo stupňa d).

MS (APCI) 636 (M+H⁺, 100 %) .

f) [lS-[la, 2β, 3β, 4a(lS*, 2R*} ]]-N-etyl-2,3-dihydroxy-4-[5- (propyltio) —7—[[2— (4-trifluórmetoxyfenyl) cyklopropyl]amino]-3E-l, 2,3-triazolo[4,5 -d]pyrimidin-3-yl]-cyklopentánkarboxamid

Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví postupom podľa príkladu 18, stupňa b) použitím produktu zo stupňa e).

MS (APCI) 582 (M+H⁺, 100 %),

NMR δΗ (d₆-DMSO) 9,38 (1H, s), 7,97-7,26 (4H, m), 5,12 (1H, s),

5,00-4,91 (2H, m), 4,42 (1H, s), 4,10 (1H, s), 3,32 (1H, m),

3,09 (2H, q), 2,97-2,85 (2H, m), 2,83-2,73 (1H, m), 2,37-1,85 (3H, m), 1,48-1,36 (4H, m), 1,02 (3H, t), 0,77 (3H, t).

Príklad 70 [lS-[la, 2β, 3β, 4a(lS*, 2R'*} ]]-2,3-dihydroxy-N- (2-metoxyetyl) -N-metyl-4-[7-[ (2-fenylcyklcpropyl) aminc]-5- (propyltio) -3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-cyklopentár.karbcxamid

Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví postupom podľa príkladu 39, stupňa a) použitím produktu z príkladu 1, stupňa c) a (2-metoxyetyl)metylamínu (pripraveného podľa práce J. Hine a kel., J. Am. Chem. Soc., 1975, 97, 6513) a potom odstránením ochrannej skupiny postupom podía príkladu 39, stupňa b) . Čistením (superkritická kvapalinová chromatografia, NC100-7Dicl Hichrom kolóna, 5 až 30% metanolu v oxide uhličitom, ako elučné činidlo, počas 25 minút) sa získa zlúčenina uvedená v názve. Teplota topenia 85 až 95 °C,

MS (APCI) 542 (M+H⁺, 100 %) ,

NMR δΗ (dg-DMSO) 9,35 (1H, d), 7,31-7,26 (2H, m), 7,21-7,15 (3H,

m), 5,15-4,99 (3H, m), 4,50-4,40 (1H, m), 4,15-4,08 (1H, m),

4,12-4,05	(IH,	m) ,	3,35-3,05	(5H,	m) ,	2,80-2,71	(IH,	m) ,	2,60-
3,75-3,65	(IH,	m) ,	3,50-3,43	(4H,	m) ,	3,30-3,10	(4H,	m) ,	3,08
(IH, s),	2,99-	2,93	(IH, m),	2,80	(2H,	s), 2,37	-2,20	(2H	, m) ,
2,18-2,10	(1H,	m) ,	1, 53-1,46	(3H,	m) ,	1,36-1,29	(IH,	m) ,	0,88-
0,79 (4H,	m) .

Príklad 71 [lS-[la, 2β, 3β, 4a(lS*, 24*) ]]-N- (4-chlórfenyl) -2,3-dihydroxy-4-[7-[ (2-fenylcyklopropyl) amino]-5- (propyltio) -34-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-cyklcpentánkarboxamid

a) [3a4-[3aa, 4a, 6a (14*, 2S*) , 6aa) ]-N- (4-chlórfenyl) -tetrahydro-2,2-dimetyl-6-[7-[ (2-fenylcyklopropyl) amino]-5- (propyltio) -34-1, 2,3-triazolc[4,5-d]pvrimidin-3-yl]-44-cyklopenta-l, 3-dioxol-4-karboxamid

Zlúčenina uvedená v podnázve sa pripraví postupom podľa príkladu 39, stupňa a) použitím produktu z príkladu 1, stupňa c) a 4-chlórfenylamínu.

MS (APCI) 620 (M+H⁺, 100 %).

b) [lS-[la, 2β, 3β, 4α(1 S*, 2 R*) ]]-N- (4-chlórfenyl) -2,3-dihydroxy-4-[7-[ (2-fenylcyklopropyl) amino]-5- (propyltio) -34-1,2,3-triazolo[4,5 -d]pyrimidin-3-yl]-cyklopentánkarboxamid

Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví postupom podľa príkladu 39, stupňa b) použitím produktu zo stupňa a).

Teplota topenia 207 až 209 °C,

MS (APCI) 580 (M+H⁺, 100 %) ,

NMR δΗ (dg-DMSO) 10,22 (IH, s), 9,35 (IH, d), 7,69-7,15 (9H, m),

5,26-5,18 (2H, m), 5,02-5,00 (IH, m), 4,47-4,43 (IH, m), 4,274,25 (IH, m), 3,21-3,18 (IH, m), 3,01-2,83 (3H, m), 2,45-2,27 (2Η, m), 2,13-2,10 (IH, m), 1,55-1,31 (4H, m), 0,83-0,78 (3H,

t) .

Príklad 72 [15-[1α, 2β, 3β, 4a(lS*, 2R*) ]]-N- (2H-1,3-benzodioxol-5-ylmetyl) -2,3-dihydroxy-4-[7-[ (2-fenylcyklopropyl) amino]-5- (propyltio) -3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-cyklopentánkarboxamid

a) [3aR-[3aa, 4a, 6a (ÍR*, 2S*) , 6aa) ]-N- (2H-1, 3-benzcdioxol-5-ylmetyl)-tetrahyaro-2,2-dimetyl-6-[7-[ (2-fenylcyklopropyl)amino]-5- (propyltio) -3H-1,2,3-triazolc[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-4H-cykiopenta-1,3-dioxcl-4-karboxamid

Zlúčenina uvedená v podnázve sa pripraví postupom podľa príkladu 39, stupňa a) použitím produktu z príkladu 1, stupňa c) a 2H-1,3-benzodioxol-5-ylmetylamínu.

MS (APCI) 644 (M+H⁺, 100 %).

b) [lS-[la, 2β, 3β, 4α(1 S*, 2R*) ]]-N- (2H-1,3-benzodicxol-5-ylmetyi) -2,3-dihydroxy-4-[7-[(2-fenylcyklcpropyi) amir.o]-5- (propyltio) -3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-cyklopentánkarboxamid

Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví postupom podía príkladu 39, stupňa b) použitím produktu zo stupňa a).

Teplota topenia 182 až 185 °C,

MS (APCI)	604 (M+H+	, 100 %),
NMR δΗ (d6	-DMSO) 9,	35 (IH, d), 8,40 (IH, t),	7,31-7,15	(5H, m),
6, 85-6,71	(3H, m),	5,97 (2H, s), 5,16-4,95	(3K, m),	4,44-4,42
(IH, m),	4,22-4,13	(3H, m), 3,18-3,16 (IH,	m), 2,94	(IH, m),
2,86-2,81	(2H, m),	2,37-2,27 (2H, m), 2,13	(IH, m),	1,53-1,31

(4H, m), 0,82-0,78 (3H, t).

Príklad 73 [lS-[la, 2β, 3β, 4a(lS*, 2R*) ]]-N- (3-chlórfenylmetyl) -2,3-dihydroxy-4—[7—[ (2-fenylcyklopropyl) amino]-5- (propyltio) -3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-cyklopentánkarboxamid

a) [3aR-[3aa, 4a, 6a(lR*,2S*) , 6aa)]-N- (3-chlórfenylmetyl) -tetrahydro-2,2-dimetyl-6-[7-[ (2-fenylcyklopropyl) amino]-5- (propyltio) -3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-4tf-cyklopenta-l, 3-dioxol-4-karboxamid

Zlúčenina uvedená v podnázve sa pripraví postupom podľa príkladu 39, stupňa a) použitím produktu z príkladu 1, stupňa c) a 3-chlórbenzylamínu.

MS (APCI) 635 (M+H⁺, 100 %) .

b) [lS-[la, 2β,3β,4α(15^χ,2Η*) ]]-N- (3-chlórfenylmetyl) -2,3—dihydroxy-4-[7-[ (2-fenylcyklopropyl) amino]-5- (propyltio) -3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-cyklopentánkarboxamid

Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví postupom podľa príkladu 39, stupňa b) použitím produktu zo stupňa a).

Teplota topenia 178 až 180 °C,

MS (APCI) 595 (M+H*, 100 %),

NMR δΗ	(dg-DMSO) 9,36 (1H, d), 8,56-8,52 (1H,	t) ,	7,38-7,15	(9H,
m) , 5,	20-4,97 (3H, m), 4,46-4,15 (4H, m),	3,21	-3,20 (1H,	m) ,
2,96 (	1H, m), 2,86-2,81 (2H, m), 2,37-2,27	(2H,	m) t 2,13	(1H,

m), 1,54-1,31 (4H, m), 0,82-0,77 (3H, t).

Príklad 74 [lS-[la, 2β,3β,4α(1S*, 2R*) ]]-N-etyl-4-[5- (etyltio) -7-[ (2-fenylcyklopropyl) amino]-3ŕí-l, 2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-2,3-dihydroxycyklopentánkarboxamid

Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví postupom podía príkladu 4, stupňa b) použitím etántiolu.

MS (APCI) 484 (M+H⁺, 100 %) ,

NMR δΗ (dg-DMSO)	(363K) 9,36 (1H, d), 7,93 (1H, t), 7,28 (2H, t),
7,18	(3H,	m) ,	5,11 (1H, d), 4,99 (2H,	m), 4,41	(1H, dd), 4,09
(1H,	dd),	3,20	(1H, m), 3,15 (2H, m),	2,90-2,80	(2H, m), 2,80-
2,70	(1H,	m) ,	2,40-2,20 (2H, m), 2,15	(1H, m),	1,55 (1H, m),

1,30 (2E, m), 1,06 (3H, t), 1,02 (3H, t).

Príklad 75 [1S- (ία, Σβ, 3β, 4a) ]-4-[7-[ (cyklopropyl) amino]-5- (propyltio) -3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyriraidin-3-yl]-2,3-dihydroxy-N- (1,1-dimety 1-2-fény let yl) -cyklopentánkarboxamid

a) [3aE-[3aa, 4a, 6a, 6aa) ]-6-[7-[ (cyklopropyl) amino]-5- (propyltio) -3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-tetrahydro-2,2-dimetyI-4h^T-cyklopenta-l, 3-dioxol-4-karboxylová kyselina

Pripraví sa postupom podía príkladu 50, stupňa a) použitím produktu z príkladu 1, stupňa b) a cyklopropylamínu.

MS (APCI) 435 (M+H⁺, 100 %) .

b) [3aR-[3aa, 4a, 6a, 6aa) ]-6-[7-[ (cyklopropyl) amino]-5- (propyltio) -3H-1,2,3-triazclo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-N- (1, l-dimetyl-2-fenyletyl) -2,2-dimetyl-tetrahydro-4H-cyklopenta-l, 3-dioxol-4-karboxamid

Zlúčenina uvedená v podnázve sa pripraví postupom podľa príkladu 39, stupňa a) použitím produktu z príkladu 75, stupňa a) a 1, l-dimetyl-2-fenyletylamínu.

MS (APCI) 566 (M+H⁺, 100 %).

c) [iS- (Ια, 2β, 3β, 4a) ]-4-[7-[ (cyklopropyl) amino]-5- (propyltio) -3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-2, 3-dihydroxy-N- (1,1-dimetyl-2-fenyletyl)-cyklopentánkarbcxamid

Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví postupom podľa príkladu 39, stupňa b) použitím produktu zo stupňa b).

Teplota topenia 110 až 114 °C,

MS (APCI) 526 (M^H\ 100 %),

NMR δΗ (d₆-DMSO) 9,10-9,08 (1H, d), 7,33-7,10 (6H, m), 5,14-4,93 (3H, m), 4,49-4,48 (1H, m), 4,15 (1H, m), 3,32 (1K, m), 3,202,94 (5H, m), 2,79-2,74 (1H, m), 2,31-2,29 (2H, m), 1,76-1,68 (2H, m), 1,24-1,18 (6K, m), 0,82-0,69 (6H, m).

Príklad 76 [lS-[la, 2β,3β,4α(15*,2£*) ]]-N- (3-etcxypropyl) -2,3-dihydroxy-4-[7-[ (2-fenylcyklopropyl) amino]-5- (propyltio) -3H-1,2,3-triazclo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-cyklopentánkarboxamid

a) [3aR-[3aa, 4a, 6a (ÍR*, 2S*) , 6aa) ]-N- (3-etoxypropyl) -tetrahydro-2,2-dimetyl-6-[7-[ (2-fenylcykloprcpyl) amino]-5- (propyltio) -3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-4F-cyklopenta-l, 3-dioxol-4-karboxamid

Zlúčenina uvedená v podnázve sa pripraví postupom podľa príkladu 39, stupňa a) použitím produktu z príkladu 1, stupňa c) a 3-etoxypropylamínu.

MS (APCI) 596 (M+H⁺, 100 %) .

b) [lS-[la, 2β, 3β, 4α (1S*, 2R*) ]]—N- (3-etoxypropyl) -2,3-dihydroxy-4-[7-[ (2-fenylcyklopropyl) amino]-5- (propyltio) -3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-cyklopentánkarboxamid

Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví postupom podľa

Dríkladu 39, stupňa b) použitím produktu zo stupňa a).

Teplota topenia 168 až 170 °C,

MS (APCI) 556 (M+H⁺, 100 %),

NMR δΗ (d₆-DMSO) 9,35-9,34 (IH, d), 7,93-7,90 (IH, t), 7,30-7,15 (5H, m), 5,18-4,90 (3H, m), 4,40 (IH, m), 4,10 (IH, m), 3,423,15 (5H, m), 3,09-2,67 (6H, m), 2,36-2,10 (3H, m), 1,71-1,29 (5H, m), 1,11-1,07 (3H, t), 0,82-0,79 (3H, t).

Príklad 77 [lS-[la, 2β, 3β, 4a(lS*, 2 R*} ]]-2,3-dihydroxy-4-[7-[ (2-fenylcyklopropyl) amino]-5- (propyltio) -3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-N-propyl-cykiopentánkarboxamid

a) [3aR-[3aa, 4a, 6a(lR*, 2S*) , 6aa) ]-tetrahydro-2,2-dimetyl-6-[7-[ (2-fenylcyklopropyl) amino]-5- (propyltio) -3H-1, 2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-N-propyl-4H-cyklcpenta-l, 3-dioxol-4-karboxamid

Zlúčenina uvedená v podnázve sa pripraví postupom podlá príkladu 39, stupňa a) použitím produktu z príkladu 1, stupňa c) a propylamínu.

MS (APCI) 552 (M+H^T, 100 %).

b) [iS-[la, 2β, 3β, 4 α (1S*, 2 R*) ]]-2,3-dihydroxy-4-[7-[ (2-f enyl cyklopropyl ) amino]-5- (propyltio) -3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-N-propyl-cyklopentánkarboxamid

Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví postupom podľa príkladu 39, stupňa b) použitím produktu zo stupňa a).

Teplota topenia 184 až 186 °C,

MS (APCI) 512 (M+H⁺, 100 %),

NMR	δΗ (dg-DMSO) 9,35-9,34 (1H, d),	7,92-7,89	(1H, t),	7,30-7,15
(5H,	m), 5,10-4,90 (3H, m), 4,40	(1H, m), 4,	10 (1H,	m) , 3,20-
2,73	(6H, m), 2,36-2,10 (3H, m),	1,54-1,29 i	(6H, m),	0,89-0,79
(6K,	m) .

Príklad 78 [lS-[la, 2β, 3β, 4α (IS*, 2R*)]]-N- (3-etoxypropyl) -2,3-dihydroxy-4-[5- (metyltio) -7-[ (2-fenylcyklopropyl) amino]-3H-l, 2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-cyklopentánkarboxamid

a) [3aR-[3aa, 4a, 6a (ÍR*, 2S*) , 6aa) ]-N- (3-etoxypropyl) -tetrahydro-2,2-dimetyl-6-[5- (metyltio) -[7-[ (2-f enylcykloprcpyl) amino]-3H-1,2,3-triazolo[4, 5-d]pyrimidin-3-yl]-4ŕí-cyklopenta-l, 3-dicxol-4-karboxamid

Zlúčenina uvedená v podnázve sa pripraví postupom podľa príkladu 39, stupňa a) použitím produktu z príkladu 20, stupňa

b) a 3-etoxypropylamínu.

MS (APCI) 568 (M+H⁺, 100 %).

b) [lS-[la, 2β, 3β, 4α (IS*, 2R*) ]]—N— (3-etoxypropyl) -2,3-dihydroxy-4-[5- (metyltio) -7-[ (2-fenylcykiopropyl) amino]-3H-l, 2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-cyklopentánkarboxamid

Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví postupom podľa príkladu 39, stupňa b) použitím produktu zo stupňa a).

Teplota topenia 171 až 173 °C,

MS (APCI) 528 (M+H⁺, 100 %) ,

NMR δΗ (d₆-DMSO) 9,36-9,34 (1H, d), 7,92-7,90 (1H, t), 7,31-7,15 (5H, m), 5,14-4,96 (3H, m), 4,43-4,41 (1H, m), 4,12-4,11 (1H, m), 3,42-3,33 (6H, m), 3,19-3,08 (3H, m), 2,76-2,74 (1H, m),

2,36-2,13 (5H, m), 1,65-1,60 (2H, m), 1,34-1,32 (1H, m), 1,111,07 (3H, t).

Príklad 79 [lS-[la, 2β, 3β, 4a (IS*, 2R*) ]]-2,3-dihydroxy-4-[5- (metyltio) —7—[(2 — -fenylcyklopropyl) amino]-3H-l, 2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-N-propyl-cyklopentánkarboxamid

a) [3aR-[3aa, 4a, 6a (ÍR’, 2S’) , 6aa) ]-tetrahydro-2,2-dimetyl-6-[5- (metyltio) -7-[ (2-fenylcykloprcpyl) amino]-3H-l, 2, 3-triazolo[4,5-c?]pyrimidin-3-yl]-N-propyl-4H'-cyklopenta-l, 3-dioxol-4-karboxamid

Zlúčenina uvedená v podnázve sa pripraví postupom podľa príkladu 39, stupňa a) použitím produktu z príkladu 20, stupňa

b) a propylamínu.

MS (APCI) 524 (M+H⁺, 100 %).

b) [1£-[1α, 2β, 3β, 4α (IS*, 2R*) ]]—2,3-dihydroxy-4-[5- (metyltio) - 7-[ (2-fenylcyklopropyl) amino]-3ŕí-l, 2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-N-propyl-cyklopentánkarboxamid

Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví postupom podľa príkladu 39, stupňa b) použitím produktu zo stupňa a).

Teplota topenia 167 až 169 °C,

MS (APCI) 484 (M+H⁺, 100 %) ,

NMR δΗ (dg-DMSO) 9,36-9,34 (1H, d), 7,92-7,89 (1H, t), 7,31-7,15 (5H, m), 5,00-4,93 (2H, m), 4,45-4,40 (1H, m), 4,13-4,10 (1H, t), 3,21-3,17 (1H, m), 3,06-3,00 (2H, m), 2,77-2,72 (1H, m),

2,36-2,11 (5H, m), 1,50-1,32 (4H, m), 0,87-0,82 (3H, t).

Príklad 80 [lS-[la, 2β, 3β, 4α (1S*, 24*) ]]-2,3-dihydroxy-4-[7-[ (2-fenylcyklopropyl) amino]-5- (propyltio) -34-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-N-(2-pyridylmetyl)-cyklopentánkarboxamid

a) [3a4-[3aa, 4a, 6a (14*, 2S*) , 6aa) ]-tetrahydro-2,2-dimetyl-6-[7-[ (2-fenylcyklopropyl) amino]-5- (propyltio) -34-1,2,3-triazolo[4,5-c?]pyrimidin-3-yl]-N- (2-pyridylmetyl) -44-cyklopenta-l, 3-dioxol-4-karbcxamid

Zlúčenina uvedená v podnázve sa pripraví postupom podľa príkladu 39, stupňa a) použitím produktu z príkladu 1, stupňa c) a 2-(amincmetyl)pyridínu.

MS (APCI) 601 (M+H⁺, 100 %) .

b) [15-[1α, 2β,3β,4α(15*,24*)]]-2,3-dihydroxy-4-[7-[ (2-fenylcyklopropyl) amino]-5- (propyltio) -34-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-N-(2-pyridylmetyl)-cyklopentánkarboxamid

Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví postupom podľa príkladu 39, stupňa b) použitím produktu zo stupňa a).

Teplota topenia 168 až 171 °C,

MS (APCI)	561 (M+H+, 100 %) ,
NMR δΗ (d6	-DMSO) 9,35 (1H, d),	8,57	-8,54 (1H, m),	8,49	(1H, m),
7,76-7,73	(1H, m), 7,30-7,15	(5H,	m) , 5,16-4,96	(3H,	m) , 4,4 6-
4,35 (3H,	m), 4,20-4,16 (1H,	m) ,	3,23-3,21 (1H,	m) ,	2,98-2,80
(3H, m),	2,44-2,27 (2H, m),	2,10	(1H, m), 1,54	-1,29	(4H, m),
0,81-0,77	(3H, t) .

Príklad 81 [lS-[la, 2β, 3β, 4α (1S*, 2R*) ]]-2,3-dihydroxy-4-[7-[ (2-fenylcyklopropyl) amino]-5- (propyltio) -3H-1,2,3-triazolo[4, 5-d]pyrimidin-3-yl]-N-(3-pyridylmetyl)-cyklopentánkarboxamid

a) [3aR-[3aa, 4a, 6a(ÍR*, 2S*) , 6aa) ]-tetrahydro-2,2-dimetyl-6-[7-[ (2-fenylcyklopropyl) amino]-5- (propyltio) -3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-N- (3-pyridylmetyl) -4H-cyklopenta-l, 3-dioxol-4-karboxamid

Zlúčenina uvedená v podnázve sa pripraví postupom podľa príkladu 39, stupňa a) použitím produktu z príkladu 1, stupňa c) a 3-(aminometyl)pyridínu.

MS (APCI) 601 (M+H, 100 %) .

b) [1£-[1α,2β, 3β, 4α (1S*, 2R*) ]]—2,3-dihydroxy-4-[7-[ (2-fenylcyklopropyl) amino]-5- (propyltio) -3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-N-(3-pyridylmetyl)-cyklopentánkarboxamid

Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví postupom podía príkladu 39, stupňa b) použitím produktu zo stupňa a).

Teplota topenia 159 až 161 °C,

MS (APCI) 561 (M+H⁺, 100 %),

NMR δΗ (dg-DMSO) 9,34 (1H, d), 8,56-8,44 (3H, m), 7,67-7,65 (1H, m), 7,36-7,16 (6H, m), 5,16-4,96 (3H, m), 4,41-4,14 (4H, m),

3,21-2,92 (2H, m), 2,85-2,80 (2H, m), 2,42-1,91 (3H, m), 1,541,29 (4H, m), 0,81-0,77 (3H, t).

Príklad 82 [lS-[la, 2β, 3β, 4α (1S*, 2R*) ]]-2,3-dihydroxy-4-[7-[ (2-fenylcyklopropyl) amino]-5- (propyltio) -3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-N-(4-pyridylmetyl)-cyklopentánkarboxamid

a) [3aR-[3aa, 4α, 6α (ÍR*, 2S*) , 6aa) ]-tetrahydro-2,2-dimetyl-6-[7-[ (2-fenylcyklopropyl) amino]-5- (propyltio) -3H-1,2,3-triazolo[4,5-cŕ]pyrimidin-3-yI]-N- (4-pyridylmetyl) -4H-cyklopenta-l, 3-dioxol-4-karboxamid

Zlúčenina uvedená v podnázve sa pripraví postupom podľa príkladu 39, stupňa a) použitím produktu z príkladu 1, stupňa c) a 4-(aminometyl)pyridínu.

MS (APCI) 601 (M+H⁺, 100 %).

b) [lS-[la, 2β, 3β, 4α (1S*, 2R*) ]]-2,3-dih.ydroxy-4-[7-[ (2-fenylcyklopropyl·) amino]-5- (propyltio) -3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yi]-N-(4-pyridylmetyl)-cyklopentánkarboxamid

Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví postupom podľa príkladu 39, stupňa b) použitím produktu zo stupňa a).

Teplota topenia 140 až 145 °C,

MS (APCI) 561 (M+H⁺, 100 %),

NMR δΗ (d₅-DMSO) 9,35 (1H, d), 8,58-8,56 (1H, t), 8,48 (3H, m),

7,36-7,16 (7H, m), 5,16-4,94 (3H, m), 4,41-4,14 (4H, m), 3,213,19 (1H, m), 2,97-2,80 (3H, m), 2,45-2,10 (3H, m), 1,54-1,29 (4H, m), 0,81-0,78 (3H, t).

Príklad 83 [1S-(Ια,2β, 3β, 4a)]-4-[7-(butylamino)-5-(propyltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-2,3-dihydroxy-N- (4-pyridylmetyl) -cyklopentánkarboxamid

Pripraví sa postupom podľa príkladu 1, stupňa d) použitím [1S-(Ια,2β,3β, 4a)]—4 —[7—(butylamino)-5-(propyltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-2,3-dihydroxy-cyklopentán karboxy love j kyseliny (pripravenej postupom podľa WO-09828300) a 4-(aminometyl)pyridínu.

Teplota topenia 146 až 149 °C,

MS (APCI) 501 (M+H⁺, 100 %) ,

NMR δΗ (dg-DMSO) 9,00 (1H, t), 8,58 (1H, t), 8,50 (2H, d), 7,27 (2H, d), 5,18 (1H, široký s), 5,07 (1H, široký s), 5,02-4,95 (1H, m), 4,43-4,29 (3H, m), 4,20 (1H, široký s), 3,49 (2H, q), 3,15-3,03 (2H, m), 2,92-2,87 (1H, m), 2,45-2,24 (2H, m), 1,731,56 (4H, m), 1,41-1,30 (2K, m), 0,97 (3H, t), 0,91 (3H, t).

Príklad 84 [lS-[la, 2β, 3β, 4α (IS*, 2R*) ]]—2,3-dihydroxy-4-[7-[ (2-fenylcyklopropyl·) amino]-5- (propyltio) -3ŕí-l, 2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-N-(3-pyridyl)-cyklopentánkarboxamid

a) [3aR-[3aa, 4a, 6a(ÍR*, 2S*) , 6aa) ]-tetrahydrc-2,2-dimetyl-6-[7-[ (2-fenylcyklopropyl) amino]-5- (propyltio) -3H-1,2,3-triazclo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-N- (3-pyridyl) -4H-cyklcpenta-l, 3-dioxol-4-karboxamid

Zlúčenina uvedená v podnázve sa pripraví postupom podľa príkladu 39, stupňa a) použitím produktu z príkladu 1, stupňa c) a 3-aminopyridínu.

MS (APCI) 587 (M+H⁺, 100 %).

b) [15-[1α, 2β, 3β, 4a(lS^ir, 2R*)]]-2,3-dihydroxy-4-[7-[ (2-fenylcyklopropyl) amino]-5- (propyltio) -3H-1,2,3-triazolo[4,5-c?]pyrimidin-3-yl]-N-(3-pyridyl)-cyklopentánkarboxamid

Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví postupom podlá príkladu 39, stupňa b) použitím produktu zo stupňa a).

MS (APCI) 547 (M+H⁺, 100 %) ,

NMR δΗ (dg-DMSO) 10,32 (IH, s), 9,37 (IH, d), 8,80-8,79 (IH, m), 8,26-8,25 (IH, d), 8,10-8,07 (IH, d), 7,37-7,15 (6H, m), 5,295,21 (2H, m), 5,04-5, 02 (IH, m), 4,47-4,43 (IH, m), 4,28-4,27 (1K, m), 3,20-2,80 (4H, m), 2,40-2,13 (3H, m), 1,54-1,31 (4H, m) , 0,82-0,78 (3H, t).

Príklad 85 [IS-(Ια,2β,3β, 4a) ]—4—[7—(butylamino)-5-(propyltio)-3//-1,2,3-triazolo[4, 5-ď|pyrimidin-3-yl]-N-etyl-2,3-dihydroxy-N- (4-pyridyimetyl)-cvklopentánkarboxamid

Pripraví sa postupom podľa príkladu 1, stupňa d) použitím [IS-(Ια,2β, 3β, 4a) ]—4—[7—(butylamino)-5-(propyltio)-3H-1,2,3-triazolo[4, 5 -d]pyrimidin-3-yl]-2,3-dihydroxy-cyklopentánkarboxviove j kyseliny (pripravenej postupom podľa WO-09828300) a N-etyl-4-(aminometyl)pyridínu.

Teplota topenia 100 °C,

MS (APCI) 529 (M+H⁺, 100 %),

NMR δΗ (dg-DMSO) 8,99 (IH, t), 8,49 (2.4, d),	7,20	(2H,	d), 5,20-
4,21 (6H, m), 3,53-3,27 (4H, m), 3,12-3,05	(2H,	m) ,	2,51-2,24
(2K, m), 1,72-1,58 (4H, m), 1,39-1,31 (2H,	m) ,	1,16-	0,89 (9H,

m) .

Príklad 86 [IS-(Ια, 2β, 3β, 4a) ]—4 —[7 —(butylamino)-5-(propyltio)-3//-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-2, 3-dihydroxy-N- (3-pyridylmetyl) -cyklopentánkarboxamid

Pripraví sa postupom podľa príkladu 1, stupňa d) použitím [IS- (Ια, 2β, 3β, 4a) ]—4 — [7 — (butylamino) -5- (propyltio) - 3//-1,2, 3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-2,3-dihydroxy-cyklopentánkarboxylove j kyseliny (pripravenej postupom podľa WO-09828300) a 3-(aminometyl) pyridínu.

Teplota topenia 200 až 201 °C,

MS (APCI) 501 (M+H\ 100 %) ,

NMR δΗ (dg-DMSO) 8,99 (1H, t), 8,50-8,44 (3H, m), 7,66 (1H, d),

7,34 (1H, dd) , 5,16 (1H, d), 5,04-4,92 (2K, m), 4,50-4,25 (3H, m), 4,20-4,10 (1H, m), 3,50 (2H, q), 3,10-3,05 (2H, m), 2,902,80 (1H, m), 2,43-2,20 (2H, m), 1, 70-1,58 (4H, m), 1,40-1,30 (2H, m), 0,97 (3H, t), 0,91 (3H, t).

Príklad 87 [IS-(Ια,2β,3β, 4a) ]-4-[7-(butylamino)-5-(propyitio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-y±]-2,3-dihydroxy-N-metyl-N- (3-pyridylmetyl)-cyklopentánkarboxamid

Pripraví sa postupom podľa príkladu 1, stupňa d) použitím [IS-(Ια,2β,3β,4a) ]—4 —[7 —(butylamino)-5-(propyitio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-cf|pyrimidin-3-yl]-2,3-dihydroxy-cyklopentánkarboxylovej kyseliny (pripravenej postupom podľa WO-09828300) a 3-(N-metylaminometyl)pyridínu.

Teplota topenia 173 °C,

MS (APCI) 515 (M+H’, 100 %),

NMR δΗ (dg-DMSO) 8,99 (1H, t), 8,51-8,48 (2H, m), 7,64 (1H, d),

7,37 (1H, dd), 5,16 (2H, široký s), 5,10-4,98 (1H, m), 4,59 (2H, q), 4,50-4,43 (1H, m), 4,20-4,16 (1H, m), 3,49 (2H, q), 3,303,24 (1H, m), 3,12-3,05 (2H, m), 3,05 (3H, s), 2,52-2,30 (2H, m), 1,73-1,58 (4H, m), 1,39-1,31 (2H, m), 1,01-0,89 (6H, m).

Príklad 88 [lS-[la, 2β,3β,4α(ΐ5*,2ί?*) ]]-4-[7-[ (cyklopropyl) amino]-5- (propyitio) -3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-2,3-dihydroxy-N- (4-pyridylmetyl)-cyklopentánkarboxamid

a) [3aR-[3aa, 4α, 6α (ÍR*, 2 S*) , 6aa) ]-tetrahydro-2,2-dime t yl-6-[7-[ (cyklopropyl) amino]-5- (propyltio) -3H-1,2,3-triazolo[4,5-c/]pyrimidin-3-yl]-N-(4-pyridylmetyl)-4H-cyklopenta-l,3-dioxol-4-karboxamid

Zlúčenina uvedená v podnázve sa pripraví postupom podľa príkladu 39, stupňa a) použitím produkzu z príkladu 75, stupňa

a) a 4-(aminometyl)pyridínu.

MS (APCI) 525 (M+H^T, 100 %).

b) [lS-[la, 2β, 3β, 4α (1S*, 2R*) ]]-4-[7-[ (cyklopropyl) amino]-5- (propyltio) -3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-2,3-dihydroxy-N-(4-pyridylmetyl)-cyklopentánkarboxamid

Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví postupom podía príkladu 39, stupňa b) použitím produktu zo stupňa a).

Teplota topenia 140 až 143 °C,

MS (APCI) 485 (M+H⁺, 100 %),

NMR δΗ (dg-DMSO) 9,08 (IH, d), 8,57 (IH, m), 8,49-8,48 (2H, m),

7,26-7,25 (2H, m), 5,19-4,96 (3H, m), 4,46-4,18 (4H, m), 3,183,04 (3H, m), 2,92-2,86 (IH, m), 2,45-2,24 (3H, m), 1,73-1,62 (2H, m), 1,02-0,68 (6H, m).

Príklad 89 [lS-[la, 2β, 3β, 4α (1S*, 2R*) ]]—4—[7—[ (cyklopropyl) amino]-5- (propyltio) -3H-1,2,3-rriazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-N-etyl-2,3-dihydroxy-N-(4-pyridylmetyl)-cyklopentánkarboxamid

a) [3aR-[3aa, 4a, 6a (ÍR*, 2S*) , 6aa) ]-6-[7-[ (cyklopropyl) amino]-5- (propyltio) -3R-1,2,3-triazolo[4,5-c?]pyrimidin-3-yl]-N-etyl-tetra89 hydro-2,2-dimetyl-N-(4-pyridylmetyl)-44-cyklopenta-l, 3-dioxol-4-karboxamid

Zlúčenina uvedená v podnázve sa pripraví postupom podľa príkladu 39, stupňa a) použitím produktu z príkladu 75, stupňa

a) a 4-(etylaminometyl)pyridínu.

MS (APCI) 553 (M+H⁺, 100 %).

b) [lS-[la, 2β,3β,4α(15*,24*) ]]-4-[7-[ (cyklopropyl) amino]-5- (propyl tie) -34-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-N-etyl-2,3-dihydroxy-N-(4-pyridylmetyl)-cyklopentánkarboxamid

Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví postupom podía príkladu 39, stupňa b) použitím produktu zo stupňa a).

Teplota topenia 130 až 135 °C,

MS (APCI) 513 (M+H“, 100 %),

NMR δπ (d₆-DMSO) 9,09-9,08 (1H, m), 8,56-8,48 (24, m), 7,20-7,19 (24, m), 5,35-4,43 (6H, m), 4,21-4,20 (1H, m), 3,38-3,32 (24, m), 3,18-3,00 (4H, m), 2,47-2,28 (24, m), 1,74-1,66 (2H, m), 1,15-0,94 (7H, m), 0,78-0,68 (34, m).

Príklad 90 [lS-[la, 2β, 3β, 4α (1S*, 24*) ]]-N-etyl-2,3-dihydroxy-4-[5- (propyltio) —7—[3— (3-pyridylpropyl) amino]-34-l, 2,3-triazolo[4,5-cí]pyrimidin-3-yl]-cyklopentánkarboxamid

a) [3a4-[3aa, 4a, 6a (14*, 2S*), 6aa) ]-N-etyl-tetrahydro-2,2-aimetyl—6—[5— (propyltio) —7—[3— (3-pyridylpropyl) amino]-34-l, 2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-44-cyklopenta-l, 3-dioxol-4-karboxamid

Zlúčenina uvedená v podnázve sa pripraví postupom podľa príkladu 50, stupňa a) použitím produktu z príkladu 7, stupňa d) a 3-(3-pyridyl)propylamínu (pripraveného podľa práce E. M. Hawes J. Heterocycl. Chem., 1973, 10, 39).

MS (APCI) 542 (M+H⁺, 100 %).

b) [lS-[la, 2β, 3β, 4α (1S*, 2R*} ]]-N-etyl-2,3-dihydroxy-4-[5- (propyltio) —7—[3— (3-pyridylpropyl) amino]-3H-l, 2,3-triazolo[4,5-c?]pyrimidin-3-yl]-cyklopentánkarboxamid

Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví postupom podľa príkladu 18, stupňa b) použitím produktu zo stupňa a).

Teplota topenia 158 °C,

MS (APCI) 501 (M+H’, 100 %) ,

NMR δΗ (d6-DMSO) 9,05 (1H, t), 8,46	; (1H, d), 8,40	(1H,	dd),	7,92
(1H, t), 7,68-7,65 (1H, m), 7,31	(1H, dd),	5,11	(1H,	d), 4	,98-
4,93 (2H, m), 4,45-4,40 (1H, m),	4,12-4,09	(1H,	m),	3,52	(2H,
q), 3,12-3,03 (4H, m), 2,74-2,66	(3H, m),	2,38	-2,19	(2H,	m) ,
1,98-1,92 (2H, m), 1,72-1,63 (2H,	m), 1,03	(3H,	t) ,	0, 96	(3H,

t) .

Príklad 91 [lS-[la, 2β, 3β, 4a(lS*, 2R*) ]]-N-etyl-2,3-dihydroxy-4-[5- (propyltio) —7 — [4—[ (3-pyridyl) but yl]amino]-3 H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-cyklopentánkarboxamid

a) [3aR-[3aa, 4a, 6a(lR*, 2S*) , 6aa)]-N-etyl-tetrahydro-2,2-dimetyl—6—[5— (propyltio) -7-[4- (3-pyridyl) but y lamino]-3H-l, 2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-4H-cyklopenta-l, 3-dioxol-4-karboxamid

Zlúčenina uvedená v podnázve sa pripraví postupom podľa príkladu 50, stupňa a) použitím produktu z príkladu 7, stupňa d) a 4-(3-pyridyl)butylamínu (pripraveného podľa práce E. M. Hawes J. Heterocycl. Chem., 1973, 10, 39).

MS (APCI) 555 (M+H⁺, 100 %).

b) [lS-[la, 2β, 3β, 4α (1S*, 2R*) ]]-N-etyl-2,3-dihydroxy-4-[5- (propyltio) -7-[4-[ (3-pyridyl) butyl]amino]-3h^T-l, 2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-cyklopentánkarboxamid

Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví postupom podľa príkladu 18, stupňa b) použitím produktu zo stupňa a).

Teplota topenia 175 °C,

MS (APCI) 515 (M+H⁺, 100 %) ,

NMR δΗ (dg-DMSO) 9,02 (IH, t), 8,43 (IH, d), 8,39 (IH, d), 7,92

(IH,	t),	7,63	(IH,	d), 7,29 (IH,	dd),	5,11	(1K,	d), 4,98-4,93
(2H,	m) ,	4,45-	-4,40	(IH, m), 4,12-	4,00	(IH,	m) ,	3,56-3,50 (2H,
q) /	10-	3,05	(4H,	m) , 2,80-2,63	(3H,	m) ,	2,32-	-2,25 (2H, m),
1 Ί .	-1, 64	(6H,	m) , ]	., 05-0, 93 (6H, m	) .

Príklad 92 [lS-[la, 2β, 3β, 4a(lS*, 2R*) ]]-N-etyl-2,3-dihydroxy-4-[7-[[2- (4-metylamincsulfonylfenyl)-cyklopropyl]amino]-5-(propyltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-cyklopentánkarboxamid

a) (IS-trans)-N-metyl-4-(2-aminocyklopropyl)fenylsulfónamid hydrochlorid

Zlúčenina uvedená v podnázve sa pripraví z (ÍR-trans)-fenylcyklopropánamínu podía postupu opísaného v US 3 522 302. Teplota topenia 190 až 192 °C,

NMR δΗ (dg-DMSO) 8,66 (3H, s), 7,68 (2H, d), 7,45 (IH, q), 7,38 (IH, s), 2,49-2,45 (IH, m), 2,38 (3H, d), 1,55-1,49 (IH, m),

1,34-1,28 (IH, m).

b) [1S-[1cx,2P, 3β, 4a(lS*,2R*)]]-N-etyl-2,3-dihydroxy-4-[7-[[2- (4-metylaminosulfonylfenyl)-cyklopropyl]amino]-5-(propyltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-cyklopentánkarboxamid

Zlúčenina	uvedená	v názve sa pripraví postupom	podľa
príkladu 7,	stupňa e)	použitím produktov zo stupňa	a) a
z príkladu 7,	stupňa d).
MS (APCI) 591	(M+H*, 100	%),

NMR δΗ (dg-DMSO) 9,42 (1H, d)	, ,93	(1H, t), 7,68	(2H,	d), 7,44-
7,34 (3H, m), 5,03 (1H, s),	4,96	(1H, q), 4,43	(1H,	t) ,	4,10
(1H, t), 3,50-3,20 (2H, m),	3,10	(2H, kvintet),	2, 98·	-2,69 (3H,
m), 2,40 (3H, d), 1,71-1,63 (3H, t), 0,78 (3H, t) .	(1H,	m), 1,50-1,39	(3H,	m) ,	1,03

Farmakologické údaje

Príprava na test účinnosti agonistu/antagonistu P27-receptora pri premytých ludských doštičkách pre zlúčeniny podľa vynálezu sa uskutočňuje nasledujúcim spôsobom:

Ľudská krv zo žily (100 ml) sa rozdelí rovnomerne do 3 skúmaviek, pričom každá z nich obsahuje 3,2 % citrát trojsodný (4 ml) ako antikoagulačné činidlo. Skúmavky sa centrifugujú počas 15 minút pri 240G, čím sa získa plazma bohatá na doštičky (PRP), ku ktorej sa pridá 300 ng/ml prostacyklínu. Červené bunky bez PRP sa získajú centrifugáciou pri 125G počas 10 minút a potom ďalšou centrifugáciou pri 640G počas 15 minút.

Supernatant sa vyleje a peletka doštičiek sa resuspenduje v modifikovanom Tyrodovom roztoku, ktorý neobsahuje vápnik, (10 ml) (CFT) , so zložením: NaCl 137 mM, NaHCO₃ 11,9 mM, NaH2PO₄ 0,4 mM, KC1 2,7 mM, MgCl2 1,1 mM, dextróza 5,6 mM, 95 % O₂ a 5 % CO2 a udržovanom na teplote 37 °C. Po pridaní ďalšieho množstva 300 ng/ml PGI2 sa spojené suspenzie ešte raz centrifugujú pri

640G počas 15 minút. Supernatant sa vyleje a doštičky sa resuspendujú najskôr v 10 ml CFT a potom sa pridá ďalší CFT a tak sa upraví konečný počet doštičiek na 2 x 10⁵/ml. Táto konečná suspenzia sa skladuje v 60 ml injekčných striekačkách pri teplote 3 °C pri vylúčení prítomnosti vzduchu. Na získanie normálnej funkcie PGl2^-inhibície sa doštičky používajú najskôr po 2 hodinách konečnej resuspendácie.

Vo všetkých štúdiách sa 3 ml alikvotných podielov suspenzie doštičiek pridajú do skúmaviek obsahujúcich roztok CaCl2 (60 μΐ 50 mM roztoku s konečnou koncentráciou 1 mM) . Pridá sa ľudský fibrinogén (Sigma, F 4883) a 8-sulfofenylteofylín (8-SPT, ktorý sa použije ako blokátor akejkoľvek účinnosti Pi-agonistu zlúčenín) na konečnú koncentráciu C, 2 mg/ml (60 μΐ 10 mg/ml roztoku kcaculovateľného proteínu v soľnom roztoku) a 300 nM (10 μΐ 15 mM roztoku v 6 % glukóze). Pridajú sa doštičky alebo príslušné množstvo pufra v objeme 150 μΐ na jednotlivé jamky 96 jamkovej dosky. Všetky merania sa uskutočňujú v trojnásobnom opakovaní pri doštičkách od každého darcu.

Účinnosť agcnista/antagonista sa stanoví nasledujúcim spôsobom:

Agregačná reakcia v 96 jamkových doskách sa meria zmenou absorbancie v čítacom zariadení pri 660 nm. Ako čítacie zariadenie pre dosky sa používa buď Bio-Tec Ceres 900C alebo Dynatech MRX.

Absorbancia každej jamky v doske sa odčíta pri 660 nm na stanovenie základnej hodnoty. Do každej jamky s objemom 10 μΐ sa pridá solný roztok alebo príslušný roztok testovanej zlúčeniny, takže sa získajú konečné koncentrácie 0; 0,01; 0,1; 1; 10 alebo 100 mM. Doska sa potom trepe počas 5 minút v orbitálnej trepačke v polohe 10 a absorbancia sa odčíta pri 660 nm. Agregácia v tom94 to bode ukazuje na účinnosť agonistu testovanej zlúčeniny. Potom sa do každej jamky pridá soľný roztok alebo ADP (30 mM, 10 μΐ 450 nM) a doska sa trepe počas ďalších 5 minút, a potom sa znova odčíta absorbancia pri 660 nm.

Účinnosť antagonistu sa stanoví ako % inhibície kontrolnej odpovede ADP, čím sa získa IC50. Zlúčeniny podľa príkladov majú hodnoty IC50 vyššie ako 5,0.

Claims (7)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Zlúčenina všeobecného vzorca (I)

   R¹ je alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylová skupina s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinylová skupina s 2 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylová skupina s 3 až 8 atómami uhlíka, arylová skupina alebo tienylová skupina, z ktorých každá je prípadne substituovaná jedným alebo viacerými substituentami vybranými z množiny zahrnujúcej atóm halogénu, skupiny OR⁸, NR⁹R¹⁰, SR¹¹ alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka (ktorá je sama prípadne substituovaná jedným alebo viacerými atómami halogénu);

   R² je alkylová skupina s 1 až 8 atómami uhlíka, alkenvlcvá skupina s 2 až 8 atómami uhlíka alebo cykloalkylová skupina s 3 až 8 atómami uhlíka, z ktorých každá je prípadne substituovaná jedným alebo viacerými substituentami vybranými z množiny zahrnujúcej atóm halogénu, skupiny OR⁸, NR⁹R¹⁰, SR¹¹ alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, pyridylovú skupinu alebo arylovú skupinu, (pričom posledné dve uvedené skupiny sú prípadne substituované jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo skupiny zahrnujúcej atóm halogénu, skupiny OR²⁰, C(O)Rⁿ, NR¹⁴C(O)R¹⁵, NR¹⁶SO2R¹⁷, SO2NR¹⁸R¹⁹, nitroskupinu, skupiny NR¹²R¹³, SR¹¹, metyléndioxyskupinu alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná jedným alebo viacerými atómami halogénu);

   R³ a R⁴ sú obidve hydroxyskupina;

   R⁵ je atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka;

   R⁶ je alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými z množiny zahrnujúcej alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, atóm halogénu, skupinu OR²¹, cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka alebo R° je cykloalkylové skupina s 3 až 6 atómami uhlíka, alebo R⁶ sú skupiny -A-fenyl alebo -A-pyridyl, z ktorých každá je prípadne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými z množiny zahrnujúcej alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, atóm halogénu, skupinu O-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka alebo metyléndioxyskupinu, alebo R⁵ a R⁶ spolu dohromady s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, tvoria päťčlenný až sedemčlenný nasýtený kruh, prípadne substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka;

   A je väzba alebo alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka;

   R⁸ je atóm vodíka, alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka (ktorá je prípadne substituovaná jedným alebo viacerými atómami halogénu) alebo arylová skupina (ktorá je prípadne substituovaná jedným alebo viacerými substituentami vybranými z množiny zahrnujúcej atóm halogénu, nitroskupinu, skupiny C (O) R¹¹, OR²⁰, SR¹¹, NR¹²R¹³, NR¹⁴C(O)R¹⁵, NR¹⁶SO₂Rⁿ,

   SO₂NR¹⁸R¹⁹) ;

   R⁹ je atóm vodíka, alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka (ktorá je prípadne substituovaná jedným alebo viacerými atómami halogénu) alebo arylová skupina (ktorá je prípadne substituovaná jedným alebo viacerými substituentami vybranými z množiny zahrnujúcej atóm halogénu, nitroskupinu, skupiny C(O)R²⁰, OR²⁰, SR¹¹, NR¹²R¹³, NR¹⁴C(O)R¹⁵, NR^I6SO₂R¹⁷,

   SO₂NR¹⁸R¹⁹) ;

   R¹⁰ je atóm vodíka, alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka alebo skupina C(O)-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti;

   Rⁱ² a R^lj sú nezávisle atóm vodíka, alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka alebo spolu dohromady s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, tvoria štvorčlenný až osemčlenný kruh;

   R¹³ je alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka alebo fenyl;

   R^lx, R¹⁴ a R¹⁶ sú nezávisle atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka;

   R¹' je alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka alebo fenyl;

   R¹⁸ a R¹⁹ sú nezávisle atóm vodíka, alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka alebo fenyl;

   R²⁰ je atóm vodíka, fenyl alebo alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka (ktorá je prípadne substituovaná atómom halogénu);

   R²¹ je atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka;

   pod podmienkou, že keď R²¹ je atóm vodíka, R⁵ musí byť alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka;

   alebo jej farmaceutický prijateľná soľ alebo jej solvát.
2. 2. Zlúčenina podľa nároku 1, kde R¹ je alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, tienyl alebo trifluórmetylfenyl.
3. 3. Zlúčenina podľa nároku 1 alebo 2, kde R² je alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkylová skupina s 3 až 8 atómami uhlíka, prípadne substituovaná fenylcm, ktorý je sám prípadne substituovaný atómom halogénu, skupinou OR⁸ alebo alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka.
4. 4. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3, kde R³ je atóm vodíka a R° je cyklopropyl, metylcyklopropyl alebo alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka substituovaná jedným alebo viacerými atómami fluóru alebo R⁵ a R⁶ spolu dohromady s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, tvoria pyrolidínový kruh.
5. 5. Zlúčenina podľa príkladov buď vo forme voľnej zásady alebo vo forme farmaceutický prijateľnej soli alebo solvátu.
6. 6. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci satým, že obsahuje zlúčeninu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5 v kombinácii s farmaceutický prijateľným riedidlom, pomocnou látkou alebo nosičom.

   7. pri Zlúčenina terapii. podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5 na použitie 8. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5 na použitie pri liečení infarktu myokardu alebo nestabilnej angíny.
7. 9. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (I), vyznačujúci sa t ý m, že sa

   a) nechá reagovať zlúčenina všeobecného vzorca (II) kde R¹ a R² majú význam uvedený pri všeobecnom vzorci (I) alebo ich chránené formy, P¹ a P² sú atóm vodíka alebo ochranné skupiny a L je odstupujúca skupina, so zlúčeninou všeobecného vzorca (III)

   R⁵R⁶NH (III) kde R⁵ a R⁶ majú význam uvedený pri všeobecnom vzorci (I), alebo

   b) sa nechá reagovať zlúčenina všeobecného vzorca (IV)

   N=N kde Y je CO₂H, CO₂R' alebo CONR⁵R⁶ a R¹, R⁵, R⁶, P¹ a P² majú predtým uvedený význam, L¹ je odstupujúca skupina a R' je alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka alebo benzylová skupina, s amínom všeobecného vzorca NH₂R² alebo jeho solou, kde R² má predtým uvedený význam, a

   100 prípadne sa potom v postupe a) alebo b) a v ktoromkoľvek poradí:

   • prevedú jedna alebo viac funkčných skupín na iné funkčné skupiny, • odstránia sa akékoľvek ochranné skupiny, • vytvorí sa farmaceutický prijateľná soľ alebo solvát.