JP2003509426A - 新規化合物 - Google Patents
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Abstract
(57)【要約】
式(I)の化合物及びその抗血小板凝集化合物としての使用。
【化1】
Description
【0001】
本発明は、新規なヒドロキシピロリジン化合物、これの医薬としての使用、こ
れを含む製剤、及びこれの製造法に関する。
れを含む製剤、及びこれの製造法に関する。
【0002】
動脈血栓は、血小板粘着及び血小板凝集により開始される。内皮下表面への血
小板粘着の反応は、傷害された血管壁を修復する上で重要な役割を果たすが、こ
れによって開始される血小板凝集は重要な血管床の急性血栓閉塞を起こし得るた
め、これにより高い罹患率で心筋梗塞及び不安定狭心症などの疾患を引き起こす
。血小板介在性閉塞又は再閉塞の血栓溶解などはこのような症状の予防又は抑制
に成功したが、これはまた血管形成を阻害する副作用を有する。 多数の経路が収斂して血小板凝集は引き起こされる。最初の刺激が何であれ、最
後の共通の反応はフィブリノーゲンを膜結合部位であるグリコプロテインIIb/
IIIa(GPIIb/IIIa)と結合させることによる架橋結合である。GPIIb/IIIaの抗体
又はアンタゴニストによる高い抗血小板効果は、この最後の共通の反応を阻止す
ることで説明される。しかしながら、この効果はこの種類の医薬を使用したとき
にみられる出血の副作用の原因にもなると説明されている。トロンビンは他の経
路と独立して大量の血小板凝集を起こしうるが、前もって他のメカニズムにより
血小板を活性化することなしに、トロンビンが多量に存在する可能性はかなり低
い。ヒルジンなどのトロンビン阻害剤は大変有効な抗血栓剤であるが、抗血小板
剤及び抗血液凝固剤の両方の機能を有するため、やはり過度の出血の原因となる
(The TIMI 9a Investigators (1994), Circulation 90, pp. 1624-1630;閉鎖環
状動脈を開放するための用法の全体戦略(GUSTO) IIa Investigators (1994) Cir
culation 90, pp. 1631-1637; Neuhaus K. L. et. al. (1994) Circulation 90,
pp. 1638-1642)。 ADPが血栓症の鍵化学伝達物質としての性質を有することが見出された。ADP誘導
血小板凝集の情報伝達は、血小板膜に位置するP2T受容体亜型により仲介される
。P2T受容体(P2YADP又はP2TACとしても知られる)はおもに血小板凝集/活性化の
仲介に関与し、G−蛋白質共役型受容体である。この受容体の薬理学的性質は例
えばHumphries et al., Br. J. Pharmacology, (1994), 113, 1057-1063及びFag
ura et al., Br. J. Pharmacology (1998) 124, 157-164などの文献に記載され
ている。最近、この受容体のアンタゴニストが他の抗血栓薬と比較して有意の改
善を示すことが見出された(J. Med. Chem. (1999) 42, 213参照)。新規なP2T (
P2YADP又はP2TAC) アンタゴニスを見出し、抗血栓薬として開発する必要性があ
る。
小板粘着の反応は、傷害された血管壁を修復する上で重要な役割を果たすが、こ
れによって開始される血小板凝集は重要な血管床の急性血栓閉塞を起こし得るた
め、これにより高い罹患率で心筋梗塞及び不安定狭心症などの疾患を引き起こす
。血小板介在性閉塞又は再閉塞の血栓溶解などはこのような症状の予防又は抑制
に成功したが、これはまた血管形成を阻害する副作用を有する。 多数の経路が収斂して血小板凝集は引き起こされる。最初の刺激が何であれ、最
後の共通の反応はフィブリノーゲンを膜結合部位であるグリコプロテインIIb/
IIIa(GPIIb/IIIa)と結合させることによる架橋結合である。GPIIb/IIIaの抗体
又はアンタゴニストによる高い抗血小板効果は、この最後の共通の反応を阻止す
ることで説明される。しかしながら、この効果はこの種類の医薬を使用したとき
にみられる出血の副作用の原因にもなると説明されている。トロンビンは他の経
路と独立して大量の血小板凝集を起こしうるが、前もって他のメカニズムにより
血小板を活性化することなしに、トロンビンが多量に存在する可能性はかなり低
い。ヒルジンなどのトロンビン阻害剤は大変有効な抗血栓剤であるが、抗血小板
剤及び抗血液凝固剤の両方の機能を有するため、やはり過度の出血の原因となる
(The TIMI 9a Investigators (1994), Circulation 90, pp. 1624-1630;閉鎖環
状動脈を開放するための用法の全体戦略(GUSTO) IIa Investigators (1994) Cir
culation 90, pp. 1631-1637; Neuhaus K. L. et. al. (1994) Circulation 90,
pp. 1638-1642)。 ADPが血栓症の鍵化学伝達物質としての性質を有することが見出された。ADP誘導
血小板凝集の情報伝達は、血小板膜に位置するP2T受容体亜型により仲介される
。P2T受容体(P2YADP又はP2TACとしても知られる)はおもに血小板凝集/活性化の
仲介に関与し、G−蛋白質共役型受容体である。この受容体の薬理学的性質は例
えばHumphries et al., Br. J. Pharmacology, (1994), 113, 1057-1063及びFag
ura et al., Br. J. Pharmacology (1998) 124, 157-164などの文献に記載され
ている。最近、この受容体のアンタゴニストが他の抗血栓薬と比較して有意の改
善を示すことが見出された(J. Med. Chem. (1999) 42, 213参照)。新規なP2T (
P2YADP又はP2TAC) アンタゴニスを見出し、抗血栓薬として開発する必要性があ
る。
【0003】
[発明の詳細な説明]
一つの側面において、本発明は式(I)の化合物又は薬剤的に受容できるその
塩又はその溶媒和化合物又はその塩の溶媒和化合物に関する:
塩又はその溶媒和化合物又はその塩の溶媒和化合物に関する:
【0004】
【化6】
【0005】
式中:
R1はH,CH2R5又はCOR6であり;
R2はC1-6アルキル又はC1-6アルケニルであり,C1-6アルキル又はハロゲンから選
択される1以上の基で置換されていても良く; R3はC3-8シクロアルキルであり、R7で置換されていても良く; R4はH又はC1-6アルキルであり、1以上のハロゲンで置換されていても良く; R5はH、フェニル又はC1-6アルキルであり、ハロゲン、OR8、フェニルで置換され
ていても良く; R6はOR9又はC1-6アルキルであり、ハロゲン、OR10、フェニルから選択される1以
上の基で置換されていても良く; R7はフェニルであり;C1-6アルキル、ハロゲン、OR8から選択される1以上の基で
置換されていても良く; R8、R9及びR10はそれぞれ独立してH又はC1-6アルキルであり、ハロゲン又はC1-6 アルキルから選択される1以上の基で置換されていても良い。
択される1以上の基で置換されていても良く; R3はC3-8シクロアルキルであり、R7で置換されていても良く; R4はH又はC1-6アルキルであり、1以上のハロゲンで置換されていても良く; R5はH、フェニル又はC1-6アルキルであり、ハロゲン、OR8、フェニルで置換され
ていても良く; R6はOR9又はC1-6アルキルであり、ハロゲン、OR10、フェニルから選択される1以
上の基で置換されていても良く; R7はフェニルであり;C1-6アルキル、ハロゲン、OR8から選択される1以上の基で
置換されていても良く; R8、R9及びR10はそれぞれ独立してH又はC1-6アルキルであり、ハロゲン又はC1-6 アルキルから選択される1以上の基で置換されていても良い。
【0006】
好ましくは式(I)の化合物は以下の立体化学を有する。
【0007】
【化7】
【0008】
式中R3は
【0009】
【化8】
【0010】
であり、立体化学は好ましくは
【0011】
【化9】
【0012】
である。
好ましくは、R1はH、CH2Ph、CH2CH2OH、又はCO2tBuである。
好ましくは、R2はn−Prである。
好ましくは、R3はフェニルで置換されたC3-8シクロアルキルである。
好ましくは、R4はH又はメチルである。
【0013】
本発明の化合物は以下の化合物、又は薬剤的に受容できるその塩又はその溶媒
和化合物又はその塩の溶媒和化合物を含む: [3R−[3α,4β(1R*,2S*)]]−4−[7−[(2−フェニルシクロプロピル)
アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリ
ミジン−3−イル]−3−ピロリジノール; [3S−[3α,4β(1S*,2R*)]]−3−ヒドロキシ−4−[7−[(2−フェニル
シクロプロピル)アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[
4,5−d]ピリミジン−3−イル]−1−ピロリジンカルボキシラート,1,1
−ジメチルエチルエステル; [3S−[3α,4β(1R*,2S*)]]−3−ヒドロキシ−4−[7−[(2−フェニル
シクロプロピル)アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[
4,5−d]ピリミジン−3−イル]−1−ピロリジンカルボキシラート,1,1
−ジメチルエチルエステル; [3S−[3α,4β(1S*,2R*)]]−4−[7−[(2−フェニルシクロプロピル)
アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリ
ミジン−3−イル]−3−ピロリジノール; [3R−[3α,4β(1R*,2S*)]]−4−[7−[N−メチル−N−[(2−フェニルシ
クロプロピル)アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4
,5−d]ピリミジン−3−イル]−3−ピロリジノール; [3R−[3α,4β(1R*,2S*)]]−1ヒドロキシエチル−4−[7−[(2−フェ
ニルシクロプロピル)アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−[1,2,3]トリア
ゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−3−ピロリジノール; [3R−[3α,4β(1R*,2S*)]]−4−[7−[(2−フェニルシクロプロピル)
アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリ
ミジン−3−イル]−1−(フェニルメチル)−3−ピロリジノール; [3R−[3α,4β(1R*,2S*)]]−1−アセチル−4−[7−[(2−フェニルシ
クロプロピル)アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4
,5−d]ピリミジン−3−イル]−3−ピロリジノール; 本発明はさらに、以下に示す式(I)の化合物の製造法に関する: a. 式(I)の化合物においてR1がHである場合、式(II):
和化合物又はその塩の溶媒和化合物を含む: [3R−[3α,4β(1R*,2S*)]]−4−[7−[(2−フェニルシクロプロピル)
アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリ
ミジン−3−イル]−3−ピロリジノール; [3S−[3α,4β(1S*,2R*)]]−3−ヒドロキシ−4−[7−[(2−フェニル
シクロプロピル)アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[
4,5−d]ピリミジン−3−イル]−1−ピロリジンカルボキシラート,1,1
−ジメチルエチルエステル; [3S−[3α,4β(1R*,2S*)]]−3−ヒドロキシ−4−[7−[(2−フェニル
シクロプロピル)アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[
4,5−d]ピリミジン−3−イル]−1−ピロリジンカルボキシラート,1,1
−ジメチルエチルエステル; [3S−[3α,4β(1S*,2R*)]]−4−[7−[(2−フェニルシクロプロピル)
アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリ
ミジン−3−イル]−3−ピロリジノール; [3R−[3α,4β(1R*,2S*)]]−4−[7−[N−メチル−N−[(2−フェニルシ
クロプロピル)アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4
,5−d]ピリミジン−3−イル]−3−ピロリジノール; [3R−[3α,4β(1R*,2S*)]]−1ヒドロキシエチル−4−[7−[(2−フェ
ニルシクロプロピル)アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−[1,2,3]トリア
ゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−3−ピロリジノール; [3R−[3α,4β(1R*,2S*)]]−4−[7−[(2−フェニルシクロプロピル)
アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリ
ミジン−3−イル]−1−(フェニルメチル)−3−ピロリジノール; [3R−[3α,4β(1R*,2S*)]]−1−アセチル−4−[7−[(2−フェニルシ
クロプロピル)アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4
,5−d]ピリミジン−3−イル]−3−ピロリジノール; 本発明はさらに、以下に示す式(I)の化合物の製造法に関する: a. 式(I)の化合物においてR1がHである場合、式(II):
【0014】
【化10】
【0015】
(式中R2は前記記載のものであり、Pは保護基であり、好ましくはt−BuOCOであ
る)の化合物を、R3R4NH(式中R3及びR4は式(I)で記載したものである)及び塩
基、好ましくはトリエチルアミン又はN,N−ジイソプロピルエチルアミンと、不
活性溶媒の存在下好ましくはアセトニトリルを用いて、好ましくは約20℃から
約100℃の間の温度で反応せしめ、その後必要に応じて用いた保護基を除去す
る。
る)の化合物を、R3R4NH(式中R3及びR4は式(I)で記載したものである)及び塩
基、好ましくはトリエチルアミン又はN,N−ジイソプロピルエチルアミンと、不
活性溶媒の存在下好ましくはアセトニトリルを用いて、好ましくは約20℃から
約100℃の間の温度で反応せしめ、その後必要に応じて用いた保護基を除去す
る。
【0016】
保護基の例としてt−BuOCO及びCH2Phを含む。公知の反応条件を用いて保護基
をつけ、また除去することができる。保護基の用法は‘有機化学における保護基
‘著者J W F McOmie, Plenum Press (1973), 及び‘有機合成における保護基‘
第2版、T W Green &P G M Wutz, Wiley -Interscience (1991). に十分に記載
されている。
をつけ、また除去することができる。保護基の用法は‘有機化学における保護基
‘著者J W F McOmie, Plenum Press (1973), 及び‘有機合成における保護基‘
第2版、T W Green &P G M Wutz, Wiley -Interscience (1991). に十分に記載
されている。
【0017】
式(II)の化合物は式(III)の化合物をジアゾ化して製造できる:
【0018】
【化11】
【0019】
(式中R2及びPは前記記載のものであり、必要があれば他の反応性基も保護して
用いても良く、亜硝酸C1-6アルキル、好ましくは亜硝酸イソアミルを、不活性溶
媒の存在下好ましくはアセトニトリルを用いて約20℃から約80℃の間の温度で反
応させるか、又は亜硝酸アルカリ金属、好ましくは亜硝酸ナトリウムを、酸性水
溶液中、好ましくは塩酸水溶液又は酢酸水溶液を用いて、約0℃から約20℃の間
の温度で反応させる。) 式(III)の化合物は式(IV):
用いても良く、亜硝酸C1-6アルキル、好ましくは亜硝酸イソアミルを、不活性溶
媒の存在下好ましくはアセトニトリルを用いて約20℃から約80℃の間の温度で反
応させるか、又は亜硝酸アルカリ金属、好ましくは亜硝酸ナトリウムを、酸性水
溶液中、好ましくは塩酸水溶液又は酢酸水溶液を用いて、約0℃から約20℃の間
の温度で反応させる。) 式(III)の化合物は式(IV):
【0020】
【化12】
【0021】
(式中Pは保護基である)を
式(V):
【0022】
【化13】
【0023】
(式中R2は式(I)で記載したものであり、好ましくはn−プロピルである。)と
反応させることにより製造できる。反応は塩基の存在下行い、好ましくはトリエ
チルアミン又はN,N−ジイソプロピルアミンを用い、不活性溶媒中、好ましくはN
,N−ジメチルフォルムアミド又はn−ブタノールを用い、約100℃から約150℃の
間の温度で反応を行なう。
反応させることにより製造できる。反応は塩基の存在下行い、好ましくはトリエ
チルアミン又はN,N−ジイソプロピルアミンを用い、不活性溶媒中、好ましくはN
,N−ジメチルフォルムアミド又はn−ブタノールを用い、約100℃から約150℃の
間の温度で反応を行なう。
【0024】
式(IV)のラセミ体の製造法はOkada et al., Chem. Pharm. Bull. (1993), 41,
132-8;に記載されている; 式(IV)の鏡像体の製造法はSchaus, et al., J. O
rg. Chem. (1997) 62, 4197-9に記載されている;式(V)の化合物(R2はn−プロピ
ルである)の製造法はEP508687に記載されている。
132-8;に記載されている; 式(IV)の鏡像体の製造法はSchaus, et al., J. O
rg. Chem. (1997) 62, 4197-9に記載されている;式(V)の化合物(R2はn−プロピ
ルである)の製造法はEP508687に記載されている。
【0025】
式(I)の化合物中R2がn−プロピル以外のものは式(VI)の化合物のスルホン
基を置換することにより製造できる:
基を置換することにより製造できる:
【0026】
【化14】
【0027】
式中R2はn−プロピルであり、P、R3、及びR4は前記記載のものであり、不活性溶
媒の存在下、好ましくはN,N−ジメチルホルムアミドを用い、好ましくは約0℃
から50℃の間の温度でナトリウムアルキルチオラート (R2SNa)を反応させるか、
又はナトリウムハイドロスルフィド(NaSH)を不活性溶媒の存在下、好ましくはN
,N−ジメチルホルムアミドを用いて反応させる。後者の反応に続いてアルキル
ハライド(R2X、脱離基であり、好ましくは臭化物又はヨウ化物である)によるア
ルキル化を行い、好ましくは約0℃から約50℃の間の温度で反応を行い、反応
後必要に応じて用いた保護基を除去する。
媒の存在下、好ましくはN,N−ジメチルホルムアミドを用い、好ましくは約0℃
から50℃の間の温度でナトリウムアルキルチオラート (R2SNa)を反応させるか、
又はナトリウムハイドロスルフィド(NaSH)を不活性溶媒の存在下、好ましくはN
,N−ジメチルホルムアミドを用いて反応させる。後者の反応に続いてアルキル
ハライド(R2X、脱離基であり、好ましくは臭化物又はヨウ化物である)によるア
ルキル化を行い、好ましくは約0℃から約50℃の間の温度で反応を行い、反応
後必要に応じて用いた保護基を除去する。
【0028】
式(VI)の化合物(R2はn−プロピルである)の製造は、好ましくは式(I)の化合
物(式中R1は前記記載のように保護されている)と、過酸、好ましくはm−クロ
ロ過安息香酸とを、ジクロロメタンなどの不活性なクロロカーボン溶媒、又はジ
クロロメタン及びメタノールの混液の存在下、約0℃と約50℃の間の温度で反
応させて行なう。 b. 式(I)の化合物(式中R1はCH2R5であり、R5は式(I)で記載したものである)
を得るために、前記a.で述べた反応スキームに続いてアルデヒド(R5CHO)及び還
元剤(好ましくはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを用いて)を使用して還
元的アミノ化を行う。その後必要に応じて使用した保護基を除去する。還元的ア
ミノ化反応は、好ましくは不活性溶媒(好ましくはN,N-ジメチルホルムアミド、
テトラヒドロフラン又はアセトニトリル及びN-メチルピロリドンの混液を用いて
)の存在下、好ましくは約0℃から50℃の間の温度で行なう。 c. 式(I)の化合物(式中R1はCOR6でありR6は式(I)に記載したものである)を
得るためには、前記a.に記載した反応スキームに続いて、好ましくはN,N'-カル
ボニルジイミダゾール又はN,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミドなどの適切な
活性化剤及び、好ましくはトリエチルアミン又はN,N-ジイソプロピルエチルアミ
ンなどの塩基の存在下、酸ハライド(R6COX)又は酸無水物((R6CO)2O)又は酸(R6CO 2 H)を用いてアシル化し、その後必要に応じて保護基を除去する。アシル化は、
好ましくは不活性溶媒の存在下好ましくはジクロロメタン又はクロロホルム又は
テトラヒドロフランを用い、好ましくは約0℃から約50℃の間の温度で行なう。
物(式中R1は前記記載のように保護されている)と、過酸、好ましくはm−クロ
ロ過安息香酸とを、ジクロロメタンなどの不活性なクロロカーボン溶媒、又はジ
クロロメタン及びメタノールの混液の存在下、約0℃と約50℃の間の温度で反
応させて行なう。 b. 式(I)の化合物(式中R1はCH2R5であり、R5は式(I)で記載したものである)
を得るために、前記a.で述べた反応スキームに続いてアルデヒド(R5CHO)及び還
元剤(好ましくはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを用いて)を使用して還
元的アミノ化を行う。その後必要に応じて使用した保護基を除去する。還元的ア
ミノ化反応は、好ましくは不活性溶媒(好ましくはN,N-ジメチルホルムアミド、
テトラヒドロフラン又はアセトニトリル及びN-メチルピロリドンの混液を用いて
)の存在下、好ましくは約0℃から50℃の間の温度で行なう。 c. 式(I)の化合物(式中R1はCOR6でありR6は式(I)に記載したものである)を
得るためには、前記a.に記載した反応スキームに続いて、好ましくはN,N'-カル
ボニルジイミダゾール又はN,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミドなどの適切な
活性化剤及び、好ましくはトリエチルアミン又はN,N-ジイソプロピルエチルアミ
ンなどの塩基の存在下、酸ハライド(R6COX)又は酸無水物((R6CO)2O)又は酸(R6CO 2 H)を用いてアシル化し、その後必要に応じて保護基を除去する。アシル化は、
好ましくは不活性溶媒の存在下好ましくはジクロロメタン又はクロロホルム又は
テトラヒドロフランを用い、好ましくは約0℃から約50℃の間の温度で行なう。
【0029】
式(II)、式(III)、式(IV)、及び式(V)の化合物は、本発明のさらなる側
面を形成する。 式(I)の化合物の塩は、その遊離塩基又はその塩又はその誘導体を用いて、1
当量以上の適切な酸(例えばハリ化水素(特に塩酸)、硫酸、シュウ酸又はリン酸)
と反応させて製造できる。反応に用いる溶媒又は試薬は、生成した塩が溶けない
ものであっても良く、溶けるものであっても良い。例えば水、エタノール、テト
ラヒドロフラン又はジエチルエーテルを用い、これは減圧下除去するか又は凍結
乾燥により除去する。反応はmetathetical process であっても良く、イオン交
換樹脂を用いて行なってもよい。生理学的に受容できる無毒の塩が好ましいが、
他の塩も有用であり、例えば化合物の単離又は精製に利用できる。
面を形成する。 式(I)の化合物の塩は、その遊離塩基又はその塩又はその誘導体を用いて、1
当量以上の適切な酸(例えばハリ化水素(特に塩酸)、硫酸、シュウ酸又はリン酸)
と反応させて製造できる。反応に用いる溶媒又は試薬は、生成した塩が溶けない
ものであっても良く、溶けるものであっても良い。例えば水、エタノール、テト
ラヒドロフラン又はジエチルエーテルを用い、これは減圧下除去するか又は凍結
乾燥により除去する。反応はmetathetical process であっても良く、イオン交
換樹脂を用いて行なってもよい。生理学的に受容できる無毒の塩が好ましいが、
他の塩も有用であり、例えば化合物の単離又は精製に利用できる。
【0030】
本発明化合物はP2T (P2YADP又はP2TAC)受容体アンタゴニストとして作用する
。従って本発明の化合物は併用療法を含む療法に有用であり、特に以下の用法に
有用であることが示されている:血小板の活性化、凝集,及び顆粒消失の阻害剤
に、血小板脱凝集のプロモーターに、抗血栓剤としてかあるいは不安定狭心症の
治療又は予防に、血管形成を含む冠動脈血管新生法(PTCA)に、心筋梗塞に、peri
thrombolysisに、血栓性又は塞全性発作などのアテローム性動脈硬化症における
原発性血栓性合併症に、一過性虚血性発作に、抹消血管性疾患に、血栓崩壊を伴
っても伴わなくても心筋梗塞に、血管形成、動脈内膜切除、ステント移植、並び
に冠動脈及び他の血管移植手術などのアテローム血栓症における介入による動脈
性合併症に、手術又は事故による外傷後におこなう組織サルベージ手術などにお
ける手術的または機械的な血栓性合併症に、皮膚及び筋肉フラップを含む再建手
術に、播種性血管内凝固などのびまん性血栓性/血小板性消費性成分の症状に、
血栓性thrombocytopaenic 紫斑病に、溶血性尿毒性症候群に、肺血症に於ける血
栓性合併症に、成人の呼吸困難症候群に、抗リン脂質症候群に、ヘパリン誘導th
rombocytopaenia 及び前子癇/子癇又は深静脈血栓などの静脈血栓に、venooclu
sive 疾患に、thrombocythaemia 及び鎌状赤血球病を含む骨髄増殖性疾患などの
血液症状に;又は以下の予防に有用である:心臓−肺バイパス及び体外膜型酸素
化(微小腎梗塞を予防する)などの生体内で機械的に誘導される血小板活性化に、
インビトロにおける機械的な刺激による血小板の活性化、例えば濃縮血小板など
の血液製品の保存への使用、又は腎透析及びプラズマフェレシスにおけるシャン
ト閉塞、血管炎、動脈炎、腎炎、炎症性腸疾患及び臓器移植片拒絶反応などの血
管障害/炎症に対する2次的な血栓症に、片頭痛、レイノー現象などの症状に、
アテローム班形成/悪化、狭窄/再狭窄などの、血管壁における基礎炎症疾患プ
ロセスに血小板が寄与しうる症状に、及び喘息(血小板及び血小板由来因子は免
疫病プロセスに関連している)などの他の炎症症状に有用である。さらに中枢神
経系障害の治療並びにガンの成長及び転移の予防に有用であることが指摘されて
いる。
。従って本発明の化合物は併用療法を含む療法に有用であり、特に以下の用法に
有用であることが示されている:血小板の活性化、凝集,及び顆粒消失の阻害剤
に、血小板脱凝集のプロモーターに、抗血栓剤としてかあるいは不安定狭心症の
治療又は予防に、血管形成を含む冠動脈血管新生法(PTCA)に、心筋梗塞に、peri
thrombolysisに、血栓性又は塞全性発作などのアテローム性動脈硬化症における
原発性血栓性合併症に、一過性虚血性発作に、抹消血管性疾患に、血栓崩壊を伴
っても伴わなくても心筋梗塞に、血管形成、動脈内膜切除、ステント移植、並び
に冠動脈及び他の血管移植手術などのアテローム血栓症における介入による動脈
性合併症に、手術又は事故による外傷後におこなう組織サルベージ手術などにお
ける手術的または機械的な血栓性合併症に、皮膚及び筋肉フラップを含む再建手
術に、播種性血管内凝固などのびまん性血栓性/血小板性消費性成分の症状に、
血栓性thrombocytopaenic 紫斑病に、溶血性尿毒性症候群に、肺血症に於ける血
栓性合併症に、成人の呼吸困難症候群に、抗リン脂質症候群に、ヘパリン誘導th
rombocytopaenia 及び前子癇/子癇又は深静脈血栓などの静脈血栓に、venooclu
sive 疾患に、thrombocythaemia 及び鎌状赤血球病を含む骨髄増殖性疾患などの
血液症状に;又は以下の予防に有用である:心臓−肺バイパス及び体外膜型酸素
化(微小腎梗塞を予防する)などの生体内で機械的に誘導される血小板活性化に、
インビトロにおける機械的な刺激による血小板の活性化、例えば濃縮血小板など
の血液製品の保存への使用、又は腎透析及びプラズマフェレシスにおけるシャン
ト閉塞、血管炎、動脈炎、腎炎、炎症性腸疾患及び臓器移植片拒絶反応などの血
管障害/炎症に対する2次的な血栓症に、片頭痛、レイノー現象などの症状に、
アテローム班形成/悪化、狭窄/再狭窄などの、血管壁における基礎炎症疾患プ
ロセスに血小板が寄与しうる症状に、及び喘息(血小板及び血小板由来因子は免
疫病プロセスに関連している)などの他の炎症症状に有用である。さらに中枢神
経系障害の治療並びにガンの成長及び転移の予防に有用であることが指摘されて
いる。
【0031】
とりわけ、本発明の化合物は、心筋梗塞、血栓性発作、一過性虚血性発作、抹
消血管疾患、ならびに安定狭心症及び不安定狭心症(特に不安定狭心症)の治療ま
たは予防に有用である。
消血管疾患、ならびに安定狭心症及び不安定狭心症(特に不安定狭心症)の治療ま
たは予防に有用である。
【0032】
本発明はさらに、前記疾患を罹患した患者又は罹患しやすいヒトに本発明の化
合物を治療的有効量投与することからなる前記疾患の治療法又は予防法を提供す
るものである。
合物を治療的有効量投与することからなる前記疾患の治療法又は予防法を提供す
るものである。
【0033】
さらに、本発明は前記疾患の治療又は予防に使用する薬物の製造における、本
発明化合物の有効成分としての使用を提供するものである。 本発明化合物は、肺及び/又は気道に液剤、縣濁剤、HFAエロゾール剤、及び
乾燥粉末剤として局所投与でき;または錠剤、丸剤、カプセル剤、シロップ剤、
粉剤、及び顆粒剤の経口投与により全身投与でき;あるいは、滅菌非経口液剤ま
たは滅菌非経口縣濁剤として、皮下投与又は直腸内投与を経皮吸収又は座剤で行
なう非経口投与ができる。
発明化合物の有効成分としての使用を提供するものである。 本発明化合物は、肺及び/又は気道に液剤、縣濁剤、HFAエロゾール剤、及び
乾燥粉末剤として局所投与でき;または錠剤、丸剤、カプセル剤、シロップ剤、
粉剤、及び顆粒剤の経口投与により全身投与でき;あるいは、滅菌非経口液剤ま
たは滅菌非経口縣濁剤として、皮下投与又は直腸内投与を経皮吸収又は座剤で行
なう非経口投与ができる。
【0034】
本発明の化合物は単体で、あるいは本発明の化合物を薬剤学的に受容しうる希
釈剤、アジュバント又は担体と組み合わせた製剤として投与できる。特に好まし
いのはアレルギー反応などの副作用の原因となりうる物質を含まない製剤である
。
釈剤、アジュバント又は担体と組み合わせた製剤として投与できる。特に好まし
いのはアレルギー反応などの副作用の原因となりうる物質を含まない製剤である
。
【0035】
本発明化合物の乾燥粉末製剤及び加圧HFAエーロゾル製剤は経口であるいは鼻
吸入で投与できる。吸入のためには化合物は微細な粉末であることが好ましい。
また、本発明の化合物は乾燥粉末吸入器を用いて投与することもできる。吸入器
は一回量又は複数回量の吸入器であってよく、呼吸により吸入する乾燥粉末吸入
器であってよい。一例として、微細な粉末とした化合物を、担体化合物例えばモ
ノ−、ジ−、又はポリサッカライド、糖アルコール、あるいは他のポリオールと
混合したものが挙げられる。適当な担体には糖類や澱粉が含まれる。あるいは、
微細な粉末とした化合物を他の物質でコーティングしてもよい。粉末混合物を硬
ゼラチンカプセルに調剤してもよく、各カプセルは所望の投与量の活性化合物を
含む。さらに他の例を挙げれば、微細な粉末を吸入中に粉砕される球状物に調剤
したものがある。この球状化粉末をTurbuhaler(登録商標)として知られる複数回
吸入器(望ましい投与量を投与量計ではかり患者が吸入する)の薬物レザバーに
つめることもできる。このシステムにより活性化合物を担体物質を含む場合も含
まない場合も患者に投与することができる。
吸入で投与できる。吸入のためには化合物は微細な粉末であることが好ましい。
また、本発明の化合物は乾燥粉末吸入器を用いて投与することもできる。吸入器
は一回量又は複数回量の吸入器であってよく、呼吸により吸入する乾燥粉末吸入
器であってよい。一例として、微細な粉末とした化合物を、担体化合物例えばモ
ノ−、ジ−、又はポリサッカライド、糖アルコール、あるいは他のポリオールと
混合したものが挙げられる。適当な担体には糖類や澱粉が含まれる。あるいは、
微細な粉末とした化合物を他の物質でコーティングしてもよい。粉末混合物を硬
ゼラチンカプセルに調剤してもよく、各カプセルは所望の投与量の活性化合物を
含む。さらに他の例を挙げれば、微細な粉末を吸入中に粉砕される球状物に調剤
したものがある。この球状化粉末をTurbuhaler(登録商標)として知られる複数回
吸入器(望ましい投与量を投与量計ではかり患者が吸入する)の薬物レザバーに
つめることもできる。このシステムにより活性化合物を担体物質を含む場合も含
まない場合も患者に投与することができる。
【0036】
本発明化合物を含む製剤は、都合により、錠剤、丸剤、カプセル剤、シロップ
剤、粉剤、顆粒剤などの経口投与製剤;滅菌非経口液剤、滅菌皮下液剤、又はこ
れらの縣濁剤などの非経口製剤または座剤などの直腸投与剤であってよい。
剤、粉剤、顆粒剤などの経口投与製剤;滅菌非経口液剤、滅菌皮下液剤、又はこ
れらの縣濁剤などの非経口製剤または座剤などの直腸投与剤であってよい。
【0037】
経口投与用製剤としては、アジュバント又は担体(例えば、ラクトース、サッ
カロース、ソルビトール、マンニトール、ポテトスターチあるいはコーンスター
チ、アミロペクチンなどの澱粉、あるいはセルロース誘導体など)及び結合剤(
ゼラチン又はポリビニルピロリドンなど)及び滑沢剤(ステアリン酸マグネシウ
ム、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレングリコール、ワックス、パラフィン
など)を活性化合物と混合し、次いで圧縮して錠剤とする。コーティングした錠
剤が必要なとき、前記記載の方法で調整したコアに濃縮した糖溶液を用いてコー
ティングしても良く、この溶液はアラビアゴム、ゼラチン、滑石、2酸化チタン
などを含んでいてもよい。
カロース、ソルビトール、マンニトール、ポテトスターチあるいはコーンスター
チ、アミロペクチンなどの澱粉、あるいはセルロース誘導体など)及び結合剤(
ゼラチン又はポリビニルピロリドンなど)及び滑沢剤(ステアリン酸マグネシウ
ム、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレングリコール、ワックス、パラフィン
など)を活性化合物と混合し、次いで圧縮して錠剤とする。コーティングした錠
剤が必要なとき、前記記載の方法で調整したコアに濃縮した糖溶液を用いてコー
ティングしても良く、この溶液はアラビアゴム、ゼラチン、滑石、2酸化チタン
などを含んでいてもよい。
【0038】
あるいは、気化の容易な有機溶媒又は水性溶媒に適切なポリマーを溶解して錠
剤をコーティングすることもできる。 軟ゼラチンカプセルを調整する場合、化合物を植物油又はポリエチレングリコ
ールなどと混合してもよい。硬ゼラチンカプセルは、化合物の顆粒及び前記の錠
剤用添加物(例えば、ラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトール
、澱粉、セルロース誘導体、又はゼラチンなど)を含んでいてもよい。また、医
薬を含む液体又は半固体の製剤を硬ゼラチンカプセルに詰めてもよい。
剤をコーティングすることもできる。 軟ゼラチンカプセルを調整する場合、化合物を植物油又はポリエチレングリコ
ールなどと混合してもよい。硬ゼラチンカプセルは、化合物の顆粒及び前記の錠
剤用添加物(例えば、ラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトール
、澱粉、セルロース誘導体、又はゼラチンなど)を含んでいてもよい。また、医
薬を含む液体又は半固体の製剤を硬ゼラチンカプセルに詰めてもよい。
【0039】
経口投与のための液剤はシロップ剤又は縣濁剤でも良く、例えば本発明の化合
物及び適当量の糖をエタノール、水、グリセロール、及びプロピレングリコール
の混液に溶解した液剤であってもよい。このような液剤は、着色剤、風味剤、サ
ッカリン、増粘剤としてのカルボキシメチルセルロース又は当業界に公知の他の
医薬添加物を含んでいたものであってもよい。 [実施例] 本発明を以下の実施例に従って説明するが、これに限定するものではない。
物及び適当量の糖をエタノール、水、グリセロール、及びプロピレングリコール
の混液に溶解した液剤であってもよい。このような液剤は、着色剤、風味剤、サ
ッカリン、増粘剤としてのカルボキシメチルセルロース又は当業界に公知の他の
医薬添加物を含んでいたものであってもよい。 [実施例] 本発明を以下の実施例に従って説明するが、これに限定するものではない。
【0040】
実施例において、NMRスペクトルはVarian Unity Inova 300 又は400 スペクト
ロメータを用いて測定し、MSスペクトルは以下のように測定した:EIスペクトル
はVG 70-250S 又はFinnigan Mat Incos-XL スペクトロメータを用いて測定し、
FABスペクトルはVG 70-250 SEQスペクトロメータを用いて測定し、ESI 及びAPCI
スペクトルはFinnigan Mat SSQ 7000又はMicromass Platform スペクトロメー
タで測定した。分取HPLCによる分離は、一般的にBDSC−18逆相シリカをつめたNo
vapak(登録商標)、 Bondapak(登録商標)、又はHypersil(登録商標)カラム
を用いて行なった。フラッシュクロマトグラフィ(実施例においては(SiO2)で
あらわす)はFisher Matrix シリカ(35−70μm)を用いて行なった。プロトンN
MRスペクトルにおいて回転異性体の存在を示す実施例については、主要な回転異
性体に対応する化学シフトのみを記載した。 実施例1 [3R−[3α,4β(1R*,2S*)]]−4−[7−[(2−フェニルシクロプロピル)
アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリ
ミジン−3−イル]−3−ピロリジノール,トリフルオロ酢酸塩 a) (3R,4R)−3−[[5−アミノ−6−クロロ−2−(プロピルチオ)ピリミジン−4−
イル]アミノ]−4−ヒドロキシ−1−ピロリジンカルボキシラート,1,1−ジメチ
ルエチルエステル (3R,4R)−4−アミノ−3−ヒドロキシ−1−ピロリジンカルボキシラート,1
,1−ジメチルエチルエステル((S,S)(salen)Cr(III)錯体を用いてJ. Org. Chem
. 1997, 62, 4197に記載の方法で製造した)(3.63g)及び4,6−ジクロロ−2−
プロピルチオピリミジン−5−アミン(EP508687に記載の方法で製造した)(3.56
g)の溶液にトリエチルアミン(18.8ml)を加え、得られた混合物を100℃で24時間
攪拌した。過剰のトリエチルアミンを減圧下除き、残渣を水で希釈し、酢酸エチ
ルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し減圧下濃縮した。残渣をクロ
マトグラフィー(SiO2,ジクロロメタン:メタノール,97:3を溶離液として)で
精製し次いでジエチルエーテル/イソ−ヘキサンより粉末化し、副題化合物(4.
16g)を得た。
ロメータを用いて測定し、MSスペクトルは以下のように測定した:EIスペクトル
はVG 70-250S 又はFinnigan Mat Incos-XL スペクトロメータを用いて測定し、
FABスペクトルはVG 70-250 SEQスペクトロメータを用いて測定し、ESI 及びAPCI
スペクトルはFinnigan Mat SSQ 7000又はMicromass Platform スペクトロメー
タで測定した。分取HPLCによる分離は、一般的にBDSC−18逆相シリカをつめたNo
vapak(登録商標)、 Bondapak(登録商標)、又はHypersil(登録商標)カラム
を用いて行なった。フラッシュクロマトグラフィ(実施例においては(SiO2)で
あらわす)はFisher Matrix シリカ(35−70μm)を用いて行なった。プロトンN
MRスペクトルにおいて回転異性体の存在を示す実施例については、主要な回転異
性体に対応する化学シフトのみを記載した。 実施例1 [3R−[3α,4β(1R*,2S*)]]−4−[7−[(2−フェニルシクロプロピル)
アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリ
ミジン−3−イル]−3−ピロリジノール,トリフルオロ酢酸塩 a) (3R,4R)−3−[[5−アミノ−6−クロロ−2−(プロピルチオ)ピリミジン−4−
イル]アミノ]−4−ヒドロキシ−1−ピロリジンカルボキシラート,1,1−ジメチ
ルエチルエステル (3R,4R)−4−アミノ−3−ヒドロキシ−1−ピロリジンカルボキシラート,1
,1−ジメチルエチルエステル((S,S)(salen)Cr(III)錯体を用いてJ. Org. Chem
. 1997, 62, 4197に記載の方法で製造した)(3.63g)及び4,6−ジクロロ−2−
プロピルチオピリミジン−5−アミン(EP508687に記載の方法で製造した)(3.56
g)の溶液にトリエチルアミン(18.8ml)を加え、得られた混合物を100℃で24時間
攪拌した。過剰のトリエチルアミンを減圧下除き、残渣を水で希釈し、酢酸エチ
ルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し減圧下濃縮した。残渣をクロ
マトグラフィー(SiO2,ジクロロメタン:メタノール,97:3を溶離液として)で
精製し次いでジエチルエーテル/イソ−ヘキサンより粉末化し、副題化合物(4.
16g)を得た。
【0041】
【化15】
【0042】
b) (3R,4R)−4−[7−クロロ−5−(プロピルチオ)−3H−[1,2,3]ト
リアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−3−ヒドロキシ−1−ピロリジ
ンカルボキシラート,1,1−ジメチルエチルエステル ステップa)で製造した生成物(4.1g)およびイソアミルニトリル(2.74ml
)にアセトニトリル(20m)を加え1時間加熱還流した。反応混合物を減圧下濃縮
し残渣をクロマトグラフィ−(SiO2,酢酸エチル:イソヘキサン,1:4を溶離
液として)で精製して副題化合物(3.32g)を得た。
リアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−3−ヒドロキシ−1−ピロリジ
ンカルボキシラート,1,1−ジメチルエチルエステル ステップa)で製造した生成物(4.1g)およびイソアミルニトリル(2.74ml
)にアセトニトリル(20m)を加え1時間加熱還流した。反応混合物を減圧下濃縮
し残渣をクロマトグラフィ−(SiO2,酢酸エチル:イソヘキサン,1:4を溶離
液として)で精製して副題化合物(3.32g)を得た。
【0043】
【化16】
【0044】
c) [3R−[3α,4β(1R*,2S*)]]−3−ヒドロキシ−4−[7−[(2−フェ
ニルシクロプロピル)アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−[1,2,3]トリア
ゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−1−ピロリジンカルボキシラート,1
,1−ジメチルエチルエステル ステップb)で得た生成物(1.2g)並びに(1R−トランス)−2−フェニルシク
ロプロパンアミン,[R−(R*,R*)]−2,3−ジヒドロブタンジオアート(1:1)(L
. A. Mitscher et al., J. Med. Chem., 1986, 29, 2044に記載の方法で製造し
た)(1.23g)のジクロロメタン(40ml)溶液にN,N−ジイソプロピルアミン(3ml
)を加えた。反応混合物を室温で16時間攪拌し、次いで水で洗浄した。有機層を
希塩酸及びブラインで洗浄し乾燥し減圧下濃縮した。残渣をクロマトグラフィ−
(SiO2,ジクロロメタン:メタノール,99:1で溶出して)で精製して副題化合物(
1.12g)を得た。
ニルシクロプロピル)アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−[1,2,3]トリア
ゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−1−ピロリジンカルボキシラート,1
,1−ジメチルエチルエステル ステップb)で得た生成物(1.2g)並びに(1R−トランス)−2−フェニルシク
ロプロパンアミン,[R−(R*,R*)]−2,3−ジヒドロブタンジオアート(1:1)(L
. A. Mitscher et al., J. Med. Chem., 1986, 29, 2044に記載の方法で製造し
た)(1.23g)のジクロロメタン(40ml)溶液にN,N−ジイソプロピルアミン(3ml
)を加えた。反応混合物を室温で16時間攪拌し、次いで水で洗浄した。有機層を
希塩酸及びブラインで洗浄し乾燥し減圧下濃縮した。残渣をクロマトグラフィ−
(SiO2,ジクロロメタン:メタノール,99:1で溶出して)で精製して副題化合物(
1.12g)を得た。
【0045】
【化17】
【0046】
d)[3R−[3α,4β(1R*,2S*)]]−4−[7−[(2−フェニルシクロプロピ
ル)アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピ
リミジン−3−イル]−3−ピロリジノール,トリフルオロ酢酸塩 ステップc)で得た生成物(0.54g)をトリフルオロ酢酸(22.5ml)及び水(2.5ml
)に溶解し、得られた溶液を室温で4時間攪拌した。溶媒を溜去し残渣にトルエン
(4x50ml)を加え共沸蒸留して溶媒を除去し、次いでメタノール(50ml)を加え
て黄色フォームを得た。粗生成物をジエチルエーテル(50ml)を加えて白色粉末を
得、これを再結晶(酢酸エチル)して白色固体の表題化合物(0.37g)を得た。
ル)アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピ
リミジン−3−イル]−3−ピロリジノール,トリフルオロ酢酸塩 ステップc)で得た生成物(0.54g)をトリフルオロ酢酸(22.5ml)及び水(2.5ml
)に溶解し、得られた溶液を室温で4時間攪拌した。溶媒を溜去し残渣にトルエン
(4x50ml)を加え共沸蒸留して溶媒を除去し、次いでメタノール(50ml)を加え
て黄色フォームを得た。粗生成物をジエチルエーテル(50ml)を加えて白色粉末を
得、これを再結晶(酢酸エチル)して白色固体の表題化合物(0.37g)を得た。
【0047】
【化18】
【0048】
実施例2
[3S−[3α,4β(1S*,2R*)]]−3−ヒドロキシ−4−[7−[(2−フェニル
シクロプロピル)アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[
4,5−d]ピリミジン−3−イル]−1−ピロリジンカルボキシラート,1,1
−ジメチルエチルエステル a) (3S,4S)−3−[[5−アミノ−6−クロロ−2−(プロピルチオ)ピリミジン−4−
イル]アミノ]−4−ヒドロキシ−1−ピロリジンカルボキシラート,1,1−ジメチ
ルエチルエステル 実施例1、ステップa)の方法に従って(3S,4S)−4−アミノ−3−ヒドロキシ−
1−ピロリジンカルボキシラート,1,1−ジメチルエチルエステル((R,R)(salen
)Cr(III)錯体を用いてJ. Org. Chem. 1997, 62, 4197に記載の方法で製造した)
を用いて製造した。
シクロプロピル)アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[
4,5−d]ピリミジン−3−イル]−1−ピロリジンカルボキシラート,1,1
−ジメチルエチルエステル a) (3S,4S)−3−[[5−アミノ−6−クロロ−2−(プロピルチオ)ピリミジン−4−
イル]アミノ]−4−ヒドロキシ−1−ピロリジンカルボキシラート,1,1−ジメチ
ルエチルエステル 実施例1、ステップa)の方法に従って(3S,4S)−4−アミノ−3−ヒドロキシ−
1−ピロリジンカルボキシラート,1,1−ジメチルエチルエステル((R,R)(salen
)Cr(III)錯体を用いてJ. Org. Chem. 1997, 62, 4197に記載の方法で製造した)
を用いて製造した。
【0049】
【化19】
【0050】
b) (3S,4S)−4−[7−クロロ−5−(プロピルチオ)−3H−[1,2,3]ト
リアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−3−ヒドロキシ−1−ピロリジ
ンカルボキシラート,1,1−ジメチルエチルエステル 実施例1ステップb)の方法で製造した。
リアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−3−ヒドロキシ−1−ピロリジ
ンカルボキシラート,1,1−ジメチルエチルエステル 実施例1ステップb)の方法で製造した。
【0051】
【化20】
【0052】
c) [3S−[3α,4β(1S*,2R*)]]−3−ヒドロキシ−4−[7−[(2−フェ
ニルシクロプロピル)アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−[1,2,3]トリア
ゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−1−ピロリジンカルボキシラート,1
,1−ジメチルエチルエステル 実施例1ステップc)の方法で製造した。
ニルシクロプロピル)アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−[1,2,3]トリア
ゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−1−ピロリジンカルボキシラート,1
,1−ジメチルエチルエステル 実施例1ステップc)の方法で製造した。
【0053】
【化21】
【0054】
実施例3
[3S−[3α,4β(1R*,2S*)]]−3−ヒドロキシ−4−[7−[(2−フェニル
シクロプロピル)アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[
4,5−d]ピリミジン−3−イル]−1−ピロリジンカルボキシラート,1,1
−ジメチルエチルエステル; a) [3S−[3α,4β(1R*,2S*)]]−3−ヒドロキシ−4−[7−[(2−フェ
ニルシクロプロピル)アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−[1,2,3]トリア
ゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−1−ピロリジンカルボキシラート,1
,1−ジメチルエチルエステル 実施例2ステップc)の方法により(1S−トランス)−2−フェニルシクロプロパ
ンアミン,[S−(R*,R*)]−2,3−ジヒドロブタンジオアート(1:1)(L. A. Mit
scher et al., J. Med. Chem., 1986, 29, 2044に記載の方法で製造した)を用い
て製造した。
シクロプロピル)アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[
4,5−d]ピリミジン−3−イル]−1−ピロリジンカルボキシラート,1,1
−ジメチルエチルエステル; a) [3S−[3α,4β(1R*,2S*)]]−3−ヒドロキシ−4−[7−[(2−フェ
ニルシクロプロピル)アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−[1,2,3]トリア
ゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−1−ピロリジンカルボキシラート,1
,1−ジメチルエチルエステル 実施例2ステップc)の方法により(1S−トランス)−2−フェニルシクロプロパ
ンアミン,[S−(R*,R*)]−2,3−ジヒドロブタンジオアート(1:1)(L. A. Mit
scher et al., J. Med. Chem., 1986, 29, 2044に記載の方法で製造した)を用い
て製造した。
【0055】
【化22】
【0056】
実施例4
[3S−[3α,4β(1S*,2R*)]]−4−[7−[(2−フェニルシクロプロピル)
アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリ
ミジン−3−イル]−3−ピロリジノール,トリフルオロ酢酸塩 a) [3S−[3α,4β(1S*,2R*)]]−4−[7−[(2−フェニルシクロプロピ
ル)アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピ
リミジン−3−イル]−3−ピロリジノール,トリフルオロ酢酸塩 実施例1,ステップd)の方法に従って、実施例2,ステップc)の化合物を用いて
製造した。
アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリ
ミジン−3−イル]−3−ピロリジノール,トリフルオロ酢酸塩 a) [3S−[3α,4β(1S*,2R*)]]−4−[7−[(2−フェニルシクロプロピ
ル)アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピ
リミジン−3−イル]−3−ピロリジノール,トリフルオロ酢酸塩 実施例1,ステップd)の方法に従って、実施例2,ステップc)の化合物を用いて
製造した。
【0057】
【化23】
【0058】
実施例5
[3R−[3α,4β(1R*,2S*)]]−4−[7−[N−メチル−N−[(2−フェニルシ
クロプロピル)アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4
,5−d]ピリミジン−3−イル]−3−ピロリジノール,トリフルオロ酢酸塩 a) [3R−[3α,4β(1R*,2S*)]]−3−ヒドロキシ−4−[7−[N−メチル−N
−[(2−フェニルシクロプロピル)アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−[1,2
,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−1−ピロリジンカルボキ
シラート,1,1−ジメチルエチルエステル 実施例1、ステップb)で得た化合物(0.3g)並びに(1R−トランス)−N−メチ
ル−2−フェニルシクロプロピルアミン塩酸塩(C. Kaiser et al, J. Org. Chem
., 1962, 27 , 768-773, に記載の方法により、(1R−トランス)−2−フェニル
シクロプロパンアミン,[R−(R*,R*)]−2,3−ジヒドロキシブタンジオアート(
1:1)(L. A. Mitscher et al., J. Med. Chem., 1986, 29, 2044に記載の方法で
製造した)を用いて製造した)(0.2g)のジクロロメタン(20ml)溶液にN,N−ジ
イソプロピルエチルアミン(0.5ml)を加えた。反応混合物を室温で48時間攪拌し
、次いで水で洗浄した。有機層を希塩酸及びブラインで洗浄し乾燥し減圧下濃縮
した。残渣をクロマトグラフィ−(SiO2,ジクロロメタン:メタノール,99:1で
溶出して)で精製して副題化合物(0.36g)を得た。
クロプロピル)アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4
,5−d]ピリミジン−3−イル]−3−ピロリジノール,トリフルオロ酢酸塩 a) [3R−[3α,4β(1R*,2S*)]]−3−ヒドロキシ−4−[7−[N−メチル−N
−[(2−フェニルシクロプロピル)アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−[1,2
,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−1−ピロリジンカルボキ
シラート,1,1−ジメチルエチルエステル 実施例1、ステップb)で得た化合物(0.3g)並びに(1R−トランス)−N−メチ
ル−2−フェニルシクロプロピルアミン塩酸塩(C. Kaiser et al, J. Org. Chem
., 1962, 27 , 768-773, に記載の方法により、(1R−トランス)−2−フェニル
シクロプロパンアミン,[R−(R*,R*)]−2,3−ジヒドロキシブタンジオアート(
1:1)(L. A. Mitscher et al., J. Med. Chem., 1986, 29, 2044に記載の方法で
製造した)を用いて製造した)(0.2g)のジクロロメタン(20ml)溶液にN,N−ジ
イソプロピルエチルアミン(0.5ml)を加えた。反応混合物を室温で48時間攪拌し
、次いで水で洗浄した。有機層を希塩酸及びブラインで洗浄し乾燥し減圧下濃縮
した。残渣をクロマトグラフィ−(SiO2,ジクロロメタン:メタノール,99:1で
溶出して)で精製して副題化合物(0.36g)を得た。
【0059】
【化24】
【0060】
b) [3R−[3α,4β(1R*,2S*)]]−4−[7−[N−メチル−N−(2−フェニル
シクロプロピル)アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[
4,5−d]ピリミジン−3−イル]−3−ピロリジノール,トリフルオロ酢酸塩 ステップa)の化合物(0.36g)をトリフルオロ酢酸:水(9:1)溶液(10ml)に溶解
し、室温で2時間攪拌した。溶媒を溜去し、さらにトルエンを加え共沸除去(3x
)した。残渣を水(20ml)及びにエタノール(1ml)に溶解し16時間凍結乾燥して表
題化合物(0.33g)を得た。
シクロプロピル)アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[
4,5−d]ピリミジン−3−イル]−3−ピロリジノール,トリフルオロ酢酸塩 ステップa)の化合物(0.36g)をトリフルオロ酢酸:水(9:1)溶液(10ml)に溶解
し、室温で2時間攪拌した。溶媒を溜去し、さらにトルエンを加え共沸除去(3x
)した。残渣を水(20ml)及びにエタノール(1ml)に溶解し16時間凍結乾燥して表
題化合物(0.33g)を得た。
【0061】
【化25】
【0062】
実施例6
[3R−[3α,4β(1R*,2S*)]]−1−ヒドロキシエチル−4−[7−[(2−フ
ェニルシクロプロピル)アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−[1,2,3]トリ
アゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−3−ピロリジノール,トリフルオロ
酢酸塩 a) [3R−[3α,4β(1R*,2S*)]]−1−[2−[(1,1−ジメチルエチル)(ジメチ
ル)シリル]オキシ]エチル−4−[7−[(2−フェニルシクロプロピル)アミノ]−
5−(プロピルチオ)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3
−イル]−3−ピロリジノール 実施例1、ステップd)で得た化合物(0.4g)及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナ
トリウム(0.48g)を乾燥テトラヒドロフラン(10ml)に溶解し、[[(1,1−ジメチル
エチル)ジメチルシリル]オキシ]アセトアルデヒド(Tet. Lett., 1995, 36, 6033
)(0.27g)を加え、この混合物を室温で16時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し
酢酸エチルで抽出(3回)した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し乾燥し,減圧下
濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(SiO2,ジクロロメタン:メタノール、99:
1を溶離液として)により精製し副題化合物(0.2g)を得た。
ェニルシクロプロピル)アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−[1,2,3]トリ
アゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−3−ピロリジノール,トリフルオロ
酢酸塩 a) [3R−[3α,4β(1R*,2S*)]]−1−[2−[(1,1−ジメチルエチル)(ジメチ
ル)シリル]オキシ]エチル−4−[7−[(2−フェニルシクロプロピル)アミノ]−
5−(プロピルチオ)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3
−イル]−3−ピロリジノール 実施例1、ステップd)で得た化合物(0.4g)及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナ
トリウム(0.48g)を乾燥テトラヒドロフラン(10ml)に溶解し、[[(1,1−ジメチル
エチル)ジメチルシリル]オキシ]アセトアルデヒド(Tet. Lett., 1995, 36, 6033
)(0.27g)を加え、この混合物を室温で16時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し
酢酸エチルで抽出(3回)した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し乾燥し,減圧下
濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(SiO2,ジクロロメタン:メタノール、99:
1を溶離液として)により精製し副題化合物(0.2g)を得た。
【0063】
【化26】
【0064】
b) [3R−[3α,4β(1R*,2S*)]]−1−ヒドロキシエチル−4−[7−[(2−
フェニルシクロプロピル)アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−[1,2,3]ト
リアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−3−ピロリジノール,トリフルオ
ロ酢酸塩 ステップa)で得た化合物(0.2g)のテトラヒドロフラン(10ml)溶液にテトラブチ
ルアンモニウムフルオリド水和物(0.2g)を加え、これを室温で16時間攪拌した。
減圧下溶媒を除き、得られた残渣をクロマトグラフィー(SiO2,ジクロロメタン:
メタノール,95:5で溶離した)により精製した。得られたオイルをジエチルエー
テル(5ml)に溶解し、トリフルオロ酢酸(22μl)を加え、生成した固体を濾過によ
り回収して表題化合物(0.12g)を得た。
フェニルシクロプロピル)アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−[1,2,3]ト
リアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−3−ピロリジノール,トリフルオ
ロ酢酸塩 ステップa)で得た化合物(0.2g)のテトラヒドロフラン(10ml)溶液にテトラブチ
ルアンモニウムフルオリド水和物(0.2g)を加え、これを室温で16時間攪拌した。
減圧下溶媒を除き、得られた残渣をクロマトグラフィー(SiO2,ジクロロメタン:
メタノール,95:5で溶離した)により精製した。得られたオイルをジエチルエー
テル(5ml)に溶解し、トリフルオロ酢酸(22μl)を加え、生成した固体を濾過によ
り回収して表題化合物(0.12g)を得た。
【0065】
【化27】
【0066】
実施例7
[3R−[3α,4β(1R*,2S*)]]−4−[7−[(2−フェニルシクロプロピル)
アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリ
ミジン−3−イル]−1−(フェニルメチル)−3−ピロリジノール,トリフルオロ
酢酸塩 実施例1、ステップd)で得た化合物(0.26g)及びトリアセトキシ水素化ホウ素
ナトリウム(0.32g)を乾燥テトラヒドロフラン(10ml)に溶解し、ベンズアルデ
ヒド(0.1ml)を加え、混合物を室温で3時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し
、酢酸エチルで抽出(3回)した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥し濃
縮した。得られたオイルのジエチルエーテル(5ml)溶液にトリフルオロ酢酸(20
μl)を加え溶媒を減圧下溜去した。残渣を水(20ml)及びエタノール(5ml)に溶
解し、16時間凍結乾燥した。クロマトグラフィー(HPLC, Novapak(登録商標)C18
カラム,0.1%トリフルオロ酢酸水溶液:アセトニトリルを用い75:25から0:100
の割合で15分間かけて勾配溶出した)により精製し、次いで凍結乾燥し表題化合
物(0.094g)を得た。
アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリ
ミジン−3−イル]−1−(フェニルメチル)−3−ピロリジノール,トリフルオロ
酢酸塩 実施例1、ステップd)で得た化合物(0.26g)及びトリアセトキシ水素化ホウ素
ナトリウム(0.32g)を乾燥テトラヒドロフラン(10ml)に溶解し、ベンズアルデ
ヒド(0.1ml)を加え、混合物を室温で3時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し
、酢酸エチルで抽出(3回)した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥し濃
縮した。得られたオイルのジエチルエーテル(5ml)溶液にトリフルオロ酢酸(20
μl)を加え溶媒を減圧下溜去した。残渣を水(20ml)及びエタノール(5ml)に溶
解し、16時間凍結乾燥した。クロマトグラフィー(HPLC, Novapak(登録商標)C18
カラム,0.1%トリフルオロ酢酸水溶液:アセトニトリルを用い75:25から0:100
の割合で15分間かけて勾配溶出した)により精製し、次いで凍結乾燥し表題化合
物(0.094g)を得た。
【0067】
【化28】
【0068】
実施例8
[3R−[3α,4β(1R*,2S*)]]−1−アセチル−4−[7−[(2−フェニルシ
クロプロピル)アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4
,5−d]ピリミジン−3−イル]−3−ピロリジノール 実施例1、ステップd)の化合物(0.17g)、無水酢酸(0.046ml)及びピリジン(0.07
8ml)のジクロロメタン(3ml)溶液を窒素雰囲気下室温で16時間攪拌した。反応混
合物を水で希釈しジクロロメタンで抽出(2回)した。有機層を合わせ、希塩酸及
びブラインで洗浄し乾燥し減圧下濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(SiO2,ジ
クロロメタン:メタノール,98:2を溶離液として)により精製し、アセトニトリ
ルにより粉末化し、表題化合物(0.06g)を得た。
クロプロピル)アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4
,5−d]ピリミジン−3−イル]−3−ピロリジノール 実施例1、ステップd)の化合物(0.17g)、無水酢酸(0.046ml)及びピリジン(0.07
8ml)のジクロロメタン(3ml)溶液を窒素雰囲気下室温で16時間攪拌した。反応混
合物を水で希釈しジクロロメタンで抽出(2回)した。有機層を合わせ、希塩酸及
びブラインで洗浄し乾燥し減圧下濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(SiO2,ジ
クロロメタン:メタノール,98:2を溶離液として)により精製し、アセトニトリ
ルにより粉末化し、表題化合物(0.06g)を得た。
【0069】
【化29】
【0070】
本発明化合物の洗浄ヒト血小板におけるP2T (P2YADP又はP2TAC)受容体アゴニ
スト/アンタゴニスト活性の検定は以下のように実施した。
スト/アンタゴニスト活性の検定は以下のように実施した。
【0071】
ヒト静脈血(100ml)を3本のチューブに等量ずつ分け、それぞれに抗凝固剤とし
て3.2%クエン酸3ナトリウム(4ml)を加えた。このチューブを240Gで15分間遠心
分離し血小板に富む血漿(PRP)を得、洗浄中血小板を安定化する目的でこれに300
ng/mlのプロスタサイクリンを加えた。赤血球なしのPRPを得る目的でまず10分
間125Gで遠心分離し、次いでさらに15分間640Gで遠心分離した。上澄みを捨て、
残った血小板ペレットを修正したカルシウムフリータイロード液(Calcium Free
Tyrode solution )(CFT)(組成:NaCl 137 mM, NaHCO3 11.9 mM, NaH2PO4 0.4 mM
, KCl 2.7 mM, MgCl2 1.1mM及びデキストロース5.6mM、95%O2/5%CO2の雰囲
気下37℃に維持して)に再縣濁した。これにさらに300ng/mlのPGI2を加え、次い
で再度15分間640Gで遠心分離した。上澄みを捨て残った血小板をまず10mlのCFT
に再縣濁し、次いでさらにCFTを加え最終的に血小板の計数が2x105/mlになる
ように調整した。最終的に得たこの縣濁液を、60mlのシリンジに3℃で空気を排
除して保存した。PGI2阻害からの正常機能の回復を考慮して、最後の縣濁液化後
2時間以内にこの血小板を凝集研究に使用した。
て3.2%クエン酸3ナトリウム(4ml)を加えた。このチューブを240Gで15分間遠心
分離し血小板に富む血漿(PRP)を得、洗浄中血小板を安定化する目的でこれに300
ng/mlのプロスタサイクリンを加えた。赤血球なしのPRPを得る目的でまず10分
間125Gで遠心分離し、次いでさらに15分間640Gで遠心分離した。上澄みを捨て、
残った血小板ペレットを修正したカルシウムフリータイロード液(Calcium Free
Tyrode solution )(CFT)(組成:NaCl 137 mM, NaHCO3 11.9 mM, NaH2PO4 0.4 mM
, KCl 2.7 mM, MgCl2 1.1mM及びデキストロース5.6mM、95%O2/5%CO2の雰囲
気下37℃に維持して)に再縣濁した。これにさらに300ng/mlのPGI2を加え、次い
で再度15分間640Gで遠心分離した。上澄みを捨て残った血小板をまず10mlのCFT
に再縣濁し、次いでさらにCFTを加え最終的に血小板の計数が2x105/mlになる
ように調整した。最終的に得たこの縣濁液を、60mlのシリンジに3℃で空気を排
除して保存した。PGI2阻害からの正常機能の回復を考慮して、最後の縣濁液化後
2時間以内にこの血小板を凝集研究に使用した。
【0072】
全ての測定を通じて、血小板縣濁液の3mlアリコートを、CaCl2溶液(50mM溶液
を60μl用いて最終的に1mMの濃度に調整して)を含むチューブに加えた。ヒトフ
ィブリノーゲン(Sigma, F4883)及び8−スルホニルフェニルテオフィリン(8−SP
T、化合物のP1アゴニスト活性を全て阻害する目的で使用した)を加え、最終濃度
をそれぞれ0.2mg/ml(生理食塩水中に凝固可能な蛋白質を10mg/ml含む溶液を60
μl加えた)及び300nM(6%グルコース溶液中に15nM含む溶液を10μl加えた)にし
た。血小板又は緩衝液を適宜96ウエル(well)プレートの各ウエルに150μlずつ加
えた。全ての測定は各ドナーの血小板について3回繰返した。
を60μl用いて最終的に1mMの濃度に調整して)を含むチューブに加えた。ヒトフ
ィブリノーゲン(Sigma, F4883)及び8−スルホニルフェニルテオフィリン(8−SP
T、化合物のP1アゴニスト活性を全て阻害する目的で使用した)を加え、最終濃度
をそれぞれ0.2mg/ml(生理食塩水中に凝固可能な蛋白質を10mg/ml含む溶液を60
μl加えた)及び300nM(6%グルコース溶液中に15nM含む溶液を10μl加えた)にし
た。血小板又は緩衝液を適宜96ウエル(well)プレートの各ウエルに150μlずつ加
えた。全ての測定は各ドナーの血小板について3回繰返した。
【0073】
アゴニスト/アンタゴニストの効力は以下のように測定した。
96ウエルプレートにおける凝集反応はプレート読み取り機を用い660nmの吸光
度の変化を用いて測定した。Bio-Tec Ceres 900C又はDynatech MRX をプレート
読み取り機として測定した。
度の変化を用いて測定した。Bio-Tec Ceres 900C又はDynatech MRX をプレート
読み取り機として測定した。
【0074】
660nmでのプレート上の各ウエルの吸光度を読み取り、基準値を測定した。生
理食塩水又は試験化合物の適切な溶液を各ウエルに10μlずつ加え、最終濃度を0
, 0.01, 0.1, 1, 10 又は100mMとした。次いでセッティング10で、オービタ
ル振り混ぜ機(orbital shaker)に乗せ5分間振り混ぜ、660nmにおける吸光度を読
み取った。この時点での凝集は試験化合物のアゴニスト活性を示唆する。次いで
生理食塩水又はADP(30mM;450mMのものを10μl加えた)を各ウエルに加え、5分
間振り混ぜ、再度660nmの吸光度を測定した。
理食塩水又は試験化合物の適切な溶液を各ウエルに10μlずつ加え、最終濃度を0
, 0.01, 0.1, 1, 10 又は100mMとした。次いでセッティング10で、オービタ
ル振り混ぜ機(orbital shaker)に乗せ5分間振り混ぜ、660nmにおける吸光度を読
み取った。この時点での凝集は試験化合物のアゴニスト活性を示唆する。次いで
生理食塩水又はADP(30mM;450mMのものを10μl加えた)を各ウエルに加え、5分
間振り混ぜ、再度660nmの吸光度を測定した。
【0075】
アンタゴニスト活性はコントロールのADPレスポンスに対する抑制%として算
出されこれによりIC50が得られる。実施例に記載した化合物は5.0以上のpIC50値
を有する。
出されこれによりIC50が得られる。実施例に記載した化合物は5.0以上のpIC50値
を有する。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 FI テーマコート゛(参考)
A61P 7/04 A61P 7/04
9/00 9/00
9/04 9/04
9/10 9/10
101 101
11/00 11/00
11/06 11/06
13/12 13/12
25/00 25/00
25/06 25/06
29/00 29/00
35/00 35/00
35/04 35/04
37/06 37/06
43/00 105 43/00 105
111 111
C07D 207/14 C07D 207/14
239/47 239/47 Z
403/12 403/12
(81)指定国 EP(AT,BE,CH,CY,
DE,DK,ES,FI,FR,GB,GR,IE,I
T,LU,MC,NL,PT,SE),OA(BF,BJ
,CF,CG,CI,CM,GA,GN,GW,ML,
MR,NE,SN,TD,TG),AP(GH,GM,K
E,LS,MW,MZ,SD,SL,SZ,TZ,UG
,ZW),EA(AM,AZ,BY,KG,KZ,MD,
RU,TJ,TM),AE,AG,AL,AM,AT,
AU,AZ,BA,BB,BG,BR,BY,BZ,C
A,CH,CN,CR,CU,CZ,DE,DK,DM
,DZ,EE,ES,FI,GB,GD,GE,GH,
GM,HR,HU,ID,IL,IN,IS,JP,K
E,KG,KP,KR,KZ,LC,LK,LR,LS
,LT,LU,LV,MA,MD,MG,MK,MN,
MW,MX,MZ,NO,NZ,PL,PT,RO,R
U,SD,SE,SG,SI,SK,SL,TJ,TM
,TR,TT,TZ,UA,UG,US,UZ,VN,
YU,ZA,ZW
Fターム(参考) 4C050 AA01 BB01 CC08 EE05 FF01
GG04 GG06 HH04
4C063 AA01 BB09 CC29 DD03 EE05
4C069 AA12 BC04 BC23 BD03
4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 CB08
MA01 MA04 NA14 ZA02 ZA36
ZA39 ZA45 ZA51 ZA53 ZA54
ZA59 ZA81 ZB08 ZB11 ZB21
ZB26 ZC02 ZC42
Claims (21)
- 【請求項1】 式(I)の化合物、又は薬剤的に受容できるその塩又はその溶
媒和化合物又はその塩の溶媒和化合物: 【化1】 (式中: R1はH,CH2R5又はCOR6であり; R2はC1-6アルキル又はC1-6アルケニルであり,C1-6アルキル又はハロゲンから選
択される1以上の基で置換されていても良く; R3はC3-8シクロアルキルであり、R7で置換されていても良く; R4はH又はC1-6アルキルであり、1以上のハロゲンで置換されていても良く; R5はH、フェニル又はC1-6アルキルであり、ハロゲン、OR8、フェニルで置換され
ていても良く; R6はOR9又はC1-6アルキルであり、ハロゲン、OR10、フェニルから選択される1以
上の基で置換されていても良く; R7はフェニルであり、C1-6アルキル、ハロゲン、OR8から選択される1以上の基で
置換されていても良く; R8、R9及びR10はそれぞれ独立してH又はC1-6アルキルであり、ハロゲン又はC1-6 アルキルから選択される1以上の基で置換されていても良い)。 - 【請求項2】 式(Ia)である請求項1に記載の化合物: 【化2】 (式中R1,R2,R3,及びR4は請求項1に記載の基である)。
- 【請求項3】 R3が 【化3】 であり、式中R7が請求項1に記載の基である、請求項2の化合物。
- 【請求項4】 R1がH,CH2Ph,CH2CH2OH,又はCO2tBuである請求項1−3のい
ずれかに記載の化合物。 - 【請求項5】 R2がn−Prである請求項1−4のいずれかに記載の化合物。
- 【請求項6】 R3がフェニルで置換されたC3-8シクロアルキルである請求項1
−5のいずれかに記載の化合物。 - 【請求項7】 R4がH又はメチルである請求項1−6のいずれかに記載の化合物
。 - 【請求項8】 以下の化合物、又は薬剤的に受容できるその塩又はその溶媒和
化合物又はその塩の溶媒和化合物である、請求項1に記載の化合物: [3R−[3α,4β(1R*,2S*)]]−4−[7−[(2−フェニルシクロプロピル)
アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリ
ミジン−3−イル]−3−ピロリジノール; [3S−[3α,4β(1S*,2R*)]]−3−ヒドロキシ−4−[7−[(2−フェニル
シクロプロピル)アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[
4,5−d]ピリミジン−3−イル]−1−ピロリジンカルボキシラート,1,1
−ジメチルエチルエステル; [3S−[3α,4β(1R*,2S*)]]−3−ヒドロキシ−4−[7−[(2−フェニル
シクロプロピル)アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[
4,5−d]ピリミジン−3−イル]−1−ピロリジンカルボキシラート,1,1
−ジメチルエチルエステル; [3S−[3α,4β(1S*,2R*)]]−4−[7−[(2−フェニルシクロプロピル)
アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリ
ミジン−3−イル]−3−ピロリジノール; [3R−[3α,4β(1R*,2S*)]]−4−[7−[N−メチル−N−[(2−フェニルシ
クロプロピル)アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4
,5−d]ピリミジン−3−イル]−3−ピロリジノール; [3R−[3α,4β(1R*,2S*)]]−1ヒドロキシエチル−4−[7−[(2−フェ
ニルシクロプロピル)アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−[1,2,3]トリア
ゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−3−ピロリジノール; [3R−[3α,4β(1R*,2S*)]]−4−[7−[(2−フェニルシクロプロピル)
アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリ
ミジン−3−イル]−1−(フェニルメチル)−3−ピロリジノール; [3R−[3α,4β(1R*,2S*)]]−1−アセチル−4−[7−[(2−フェニルシ
クロプロピル)アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4
,5−d]ピリミジン−3−イル]−3−ピロリジノール。 - 【請求項9】 請求項1−8のいずれかに記載の化合物を薬剤学的に受容しう
る希釈剤、アジュバント又は担体と組み合わせた医薬製剤。 - 【請求項10】 心筋梗塞、血栓性発作、一過性虚血性発作、及び/又は抹
消血管疾患の治療または予防に用いる、請求項1−8のいずれかに記載の化合物を
含む医薬製剤。 - 【請求項11】 安定狭心症又は不安定狭心症の治療または予防に用いる、請
求項1−8のいずれかに記載の化合物を含む医薬製剤。 - 【請求項12】 療法に用いる請求項1−8のいずれかに記載の化合物。
- 【請求項13】 心筋梗塞、血栓性発作、一過性虚血性発作、及び/又は抹
消血管疾患の治療または予防に用いる、請求項1−8のいずれかに記載の化合物。 - 【請求項14】 安定狭心症又は不安定狭心症の治療または予防に用いる、
請求項1−8に記載の化合物。 - 【請求項15】 心筋梗塞、血栓性発作、一過性虚血性発作、及び/又は抹
消血管疾患の治療または予防に用いる医薬の製造における請求項1−8のいずれか
に記載の化合物の活性成分としての使用。 - 【請求項16】 安定狭心症又は不安定狭心症の治療または予防に用いる医
薬の製造における請求項1−8のいずれかに記載の化合物の活性成分としての使用
。 - 【請求項17】 血小板凝集疾患の患者又はこのような疾患になりやすいヒ
トに、請求項1−8のいずれかに記載の化合物を治療学的有効量投与することを含
む、治療法又は予防法。 - 【請求項18】 心筋梗塞、血栓性発作、一過性虚血性発作、及び/又は抹
消血管疾患又はこのような疾患になりやすいヒトに、請求項1−8のいずれかに記
載の化合物を治療学的有効量投与することを含む、治療法又は予防法。 - 【請求項19】 安定狭心症又は不安定狭心症の患者又はこのような疾患に
なりやすいヒトに、請求項1−8のいずれかに記載の化合物を治療学的有効量投与
することを含む、治療法又は予防法。 - 【請求項20】 式(II)の化合物: 【化4】 (式中、R2は請求項1に記載の基であり、Pは保護基である) を、R3R4NH(式中R3及びR4は請求項1に記載の基である)及び塩基と反応させ、そ
の後必要に応じて用いた保護基を除去することを含む、R1がHである式(I)の化
合物の製造法。 - 【請求項21】 式(II),式(III),式(IV)及び式(V)の化合物: 【化5】 (式中R2は請求項1に記載の基であり、Pは保護基である)。
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Families Citing this family (12)
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US7132408B2 (en) | 2000-08-21 | 2006-11-07 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Composition and method for inhibiting platelet aggregation |
US7452870B2 (en) | 2000-08-21 | 2008-11-18 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Drug-eluting stents coated with P2Y12 receptor antagonist compound |
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DE602004027409D1 (de) * | 2003-10-21 | 2010-07-08 | Inspire Pharmaceuticals Inc | Tetrahydrofuroä3,4-düdioxolverbindungen und zusammensetzungen und verfahren zur inhibierung der trombozytenaggregation |
US7335648B2 (en) * | 2003-10-21 | 2008-02-26 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Non-nucleotide composition and method for inhibiting platelet aggregation |
EP1849781A1 (en) * | 2006-04-28 | 2007-10-31 | Laboratorios del Dr. Esteve S.A. | Substituted 3-Amino-4-hydroxy pyrrolidines compounds, their preparation and use as medicaments |
WO2013037942A1 (en) * | 2011-09-14 | 2013-03-21 | Lek Pharmaceuticals D.D. | Synthesis of triazolopyrimidine compounds |
EP2570405A1 (en) * | 2011-09-14 | 2013-03-20 | LEK Pharmaceuticals d.d. | Synthesis of Triazolopyrimidine Compounds |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH0269474A (ja) * | 1988-07-15 | 1990-03-08 | Bayer Ag | 7―(1―ピロリジニル)―3―キノロン―及び―ナフチリドン―カルボン酸誘導体、その製造方法、抗バクテリア剤及び飼料添加物 |
WO1998028300A1 (en) * | 1996-12-20 | 1998-07-02 | Astra Pharmaceuticals Ltd. | Triazolo[4,5-d]pyrimidinyl derivatives and their use as medicaments |
WO1999005143A1 (en) * | 1997-07-22 | 1999-02-04 | Astra Pharmaceuticals Ltd. | Novel compounds |
JP2001097979A (ja) * | 1999-07-28 | 2001-04-10 | Takeda Chem Ind Ltd | 縮合複素環化合物、その製造法および用途 |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ATE127808T1 (de) * | 1991-04-06 | 1995-09-15 | Fisons Plc | Atp-analogen. |
GB9715814D0 (en) | 1997-07-25 | 1997-10-01 | Black James Foundation | Histamine H3 receptor ligands |
TWI229674B (en) * | 1998-12-04 | 2005-03-21 | Astra Pharma Prod | Novel triazolo[4,5-d]pyrimidine compounds, pharmaceutical composition containing the same, their process for preparation and uses |
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Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH0269474A (ja) * | 1988-07-15 | 1990-03-08 | Bayer Ag | 7―(1―ピロリジニル)―3―キノロン―及び―ナフチリドン―カルボン酸誘導体、その製造方法、抗バクテリア剤及び飼料添加物 |
WO1998028300A1 (en) * | 1996-12-20 | 1998-07-02 | Astra Pharmaceuticals Ltd. | Triazolo[4,5-d]pyrimidinyl derivatives and their use as medicaments |
WO1999005143A1 (en) * | 1997-07-22 | 1999-02-04 | Astra Pharmaceuticals Ltd. | Novel compounds |
JP2001097979A (ja) * | 1999-07-28 | 2001-04-10 | Takeda Chem Ind Ltd | 縮合複素環化合物、その製造法および用途 |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2007020935A1 (ja) * | 2005-08-17 | 2007-02-22 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | P2y12受容体および/またはp2y14受容体ブロッカーを含有してなる疼痛治療剤 |
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