CZ2000232A3 - Nové sloučeniny - Google Patents
Nové sloučeniny Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2000232A3 CZ2000232A3 CZ2000232A CZ2000232A CZ2000232A3 CZ 2000232 A3 CZ2000232 A3 CZ 2000232A3 CZ 2000232 A CZ2000232 A CZ 2000232A CZ 2000232 A CZ2000232 A CZ 2000232A CZ 2000232 A3 CZ2000232 A3 CZ 2000232A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- alkyl
- triazolo
- pyrimidin
- phenyl
- compound
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 104
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 12
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 32
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 19
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 18
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 14
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 11
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 9
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 claims description 9
- JBDSSBMEKXHSJF-UHFFFAOYSA-N cyclopentanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCC1 JBDSSBMEKXHSJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 8
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims description 6
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 6
- 125000001847 2-phenylcyclopropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 5
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 5
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 claims description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000003951 lactams Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 229960001153 serine Drugs 0.000 claims description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 36
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 4
- GIIGHSIIKVOWKZ-UHFFFAOYSA-N 2h-triazolo[4,5-d]pyrimidine Chemical class N1=CN=CC2=NNN=C21 GIIGHSIIKVOWKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 239000000047 product Substances 0.000 description 43
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 32
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- -1 alkali metal nitrite Chemical class 0.000 description 13
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 13
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N DMSO Substances CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 7
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 7
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 7
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- 230000001732 thrombotic effect Effects 0.000 description 6
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 2-Methylpentane Chemical compound CCCC(C)C AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 4
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 4
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 4
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 4
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 4
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 4
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 4
- 230000010118 platelet activation Effects 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 4
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 4
- JEXQWCBPEWHFKC-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopentylethanol Chemical compound OCCC1CCCC1 JEXQWCBPEWHFKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010002388 Angina unstable Diseases 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 3
- 208000007814 Unstable Angina Diseases 0.000 description 3
- 229960004676 antithrombotic agent Drugs 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 201000004332 intermediate coronary syndrome Diseases 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 210000004623 platelet-rich plasma Anatomy 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N tributylstannane Chemical compound CCCC[SnH](CCCC)CCCC DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OOKAXSHFTDPZHP-UHFFFAOYSA-N (1-bromo-2-methyl-1-oxopropan-2-yl) acetate Chemical compound CC(=O)OC(C)(C)C(Br)=O OOKAXSHFTDPZHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004199 4-trifluoromethylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C(F)(F)F 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 2
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 102100025306 Integrin alpha-IIb Human genes 0.000 description 2
- 101710149643 Integrin alpha-IIb Proteins 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 2
- 206010043647 Thrombotic Stroke Diseases 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N adrenaline Chemical compound CNCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 2
- 230000000702 anti-platelet effect Effects 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 2
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 2
- 229940117975 chromium trioxide Drugs 0.000 description 2
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N chromium trioxide Inorganic materials O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N chromium(6+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Cr+6] GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035602 clotting Effects 0.000 description 2
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 2
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 2
- OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N isoamyl nitrite Chemical compound CC(C)CCON=O OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 2
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 2
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 2
- VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L zinc bromide Chemical compound Br[Zn]Br VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AELCINSCMGFISI-DTWKUNHWSA-N (1R,2S)-tranylcypromine Chemical compound N[C@@H]1C[C@H]1C1=CC=CC=C1 AELCINSCMGFISI-DTWKUNHWSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBWYRBLDOOOJEU-UHFFFAOYSA-N 1-[chloro-(4-methoxyphenyl)-phenylmethyl]-4-methoxybenzene Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(Cl)(C=1C=CC(OC)=CC=1)C1=CC=CC=C1 JBWYRBLDOOOJEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMVXCPBXGZKUPN-UHFFFAOYSA-N 1-hexanamine Chemical compound CCCCCCN BMVXCPBXGZKUPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDEDQHVHVPJFAC-UHFFFAOYSA-N 4,6-dichloro-5-nitro-2-propylsulfanylpyrimidine Chemical compound CCCSC1=NC(Cl)=C([N+]([O-])=O)C(Cl)=N1 DDEDQHVHVPJFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXJSJIXZOAMHTG-UHFFFAOYSA-N 4-(1,3-dimethyl-2,6-dioxo-7h-purin-8-yl)benzenesulfonic acid Chemical compound N1C=2C(=O)N(C)C(=O)N(C)C=2N=C1C1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 LXJSJIXZOAMHTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCMLRSZJUIKVCW-UHFFFAOYSA-N 4-(trifluoromethyl)benzenethiol Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(S)C=C1 WCMLRSZJUIKVCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N AIBN Substances N#CC(C)(C)\N=N\C(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical group [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000945 Amylopectin Polymers 0.000 description 1
- 208000003343 Antiphospholipid Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010003178 Arterial thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000037260 Atherosclerotic Plaque Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010014498 Embolic stroke Diseases 0.000 description 1
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 1
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000007625 Hirudins Human genes 0.000 description 1
- 108010007267 Hirudins Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 208000014767 Myeloproliferative disease Diseases 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M Nitrite anion Chemical compound [O-]N=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 description 1
- 208000012322 Raynaud phenomenon Diseases 0.000 description 1
- 206010038563 Reocclusion Diseases 0.000 description 1
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- 229940122388 Thrombin inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000005485 Thrombocytosis Diseases 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 1
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 208000011341 adult acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 206010003230 arteritis Diseases 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 1
- 201000000751 autosomal recessive congenital ichthyosis Diseases 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 239000010836 blood and blood product Substances 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 229940125691 blood product Drugs 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000002612 cardiopulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000007887 coronary angioplasty Methods 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- VCVOSERVUCJNPR-UHFFFAOYSA-N cyclopentane-1,2-diol Chemical compound OC1CCCC1O VCVOSERVUCJNPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCIXKGXIYUWCLL-UHFFFAOYSA-N cyclopentanol Chemical compound OC1CCCC1 XCIXKGXIYUWCLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000005695 dehalogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- RAFNCPHFRHZCPS-UHFFFAOYSA-N di(imidazol-1-yl)methanethione Chemical compound C1=CN=CN1C(=S)N1C=CN=C1 RAFNCPHFRHZCPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- SOCTUWSJJQCPFX-UHFFFAOYSA-N dichromate(2-) Chemical compound [O-][Cr](=O)(=O)O[Cr]([O-])(=O)=O SOCTUWSJJQCPFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005906 dihydroxylation reaction Methods 0.000 description 1
- VNEBWJSWMVTSHK-UHFFFAOYSA-L disodium;3-hydroxynaphthalene-2,7-disulfonate Chemical compound [Na+].[Na+].C1=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C(O)=CC2=C1 VNEBWJSWMVTSHK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N epoprostenol Chemical compound O1C(=CCCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N 0.000 description 1
- 229960001123 epoprostenol Drugs 0.000 description 1
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=O)OCC PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 238000002618 extracorporeal membrane oxygenation Methods 0.000 description 1
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002949 hemolytic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- WQPDUTSPKFMPDP-OUMQNGNKSA-N hirudin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(OS(O)(=O)=O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H]2CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N2)=O)CSSC1)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(C)C)[C@@H](C)O)CSSC1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 WQPDUTSPKFMPDP-OUMQNGNKSA-N 0.000 description 1
- 229940006607 hirudin Drugs 0.000 description 1
- 229940106780 human fibrinogen Drugs 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- COQRGFWWJBEXRC-UHFFFAOYSA-N hydron;methyl 2-aminoacetate;chloride Chemical compound Cl.COC(=O)CN COQRGFWWJBEXRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPKOKNKHQZYWAR-UHFFFAOYSA-L hydroxy-(hydroxy(dioxo)chromio)oxy-dioxochromium;pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1.O[Cr](=O)(=O)O[Cr](O)(=O)=O XPKOKNKHQZYWAR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 229940040692 lithium hydroxide monohydrate Drugs 0.000 description 1
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide monohydrate Substances [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000019837 monoammonium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical group 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229940019331 other antithrombotic agent in atc Drugs 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002913 oxalic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- IDOWTHOLJBTAFI-UHFFFAOYSA-N phenmedipham Chemical compound COC(=O)NC1=CC=CC(OC(=O)NC=2C=C(C)C=CC=2)=C1 IDOWTHOLJBTAFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000007505 plaque formation Effects 0.000 description 1
- 238000002616 plasmapheresis Methods 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 201000011461 pre-eclampsia Diseases 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 238000002278 reconstructive surgery Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C(C5=CC=C(OC)C=C5N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 208000013223 septicemia Diseases 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 208000007056 sickle cell anemia Diseases 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 230000036262 stenosis Effects 0.000 description 1
- 208000037804 stenosis Diseases 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 238000009120 supportive therapy Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- TUDHOGYHZNNYHW-JEDNCBNOSA-N tert-butyl (2s)-2-amino-3-hydroxypropanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)(C)OC(=O)[C@@H](N)CO TUDHOGYHZNNYHW-JEDNCBNOSA-N 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 239000003868 thrombin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000003634 thrombocyte concentrate Substances 0.000 description 1
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 1
- RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N thromboxane Chemical compound CCCCCCCC[C@H]1OCCC[C@@H]1CCCCCCC RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000010215 titanium dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003966 vascular damage Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 229940102001 zinc bromide Drugs 0.000 description 1
Landscapes
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Vynález se týká nových triazolo[4,5-d]pyrimidinových
sloučenin majících vzorce (I), jejich použití jako léčiv,
kompozic, které je obsahují, a způsobů jejich příprav.
Description
Oblast techniky
Vynález se týká nových triazolo(4,5-d]pyrimidinových sloučenin, jejich použití jako léčiva, kompozic, které je obsahují, a způsobů jejich přípravy.
Dosavadní stav techniky
Adheze krevních destiček a jejich agregace jsou počáteční jevy arteriální trombózy. Ačkoliv proces adheze krevních destiček na subendoteliální povrch může mít důležitou roli při opravě poškozených cévních stěn, agregace krevních destiček, která tento proces zahajuje, může urychlit akutní trombotickou okluzi životně důležitých cévních řečišť, což vede k případům onemocnění s vysokou úmrtností, jako je infarkt myokardu a nestabilní angína. Úspěchu při zákrocích používaných k předcházení nebo k zmírnění těchto stavů, jako jsou ťrombolýza a angioplastika, je také dosaženo okluzi nebo reokluzí zprostředkovanou krevními destičkami.
K agregaci krevních destiček vede řada mechanismů. Ať je počáteční podnět jakýkoliv, obvyklým konečným výsledkem je zesíťování krevních destiček vázáním fibrinogenu na vazebné místo membrány glykoproteinu Ilb/IIIa (GPIIb/XIIa). Vysoká účinnost protilátek nebo antagonistů GPIIb/IIIa proti srážení krevních destiček je vysvětlována jejich působením na tento konečný obvyklý stav. Avšak toto působení může také vysvětlit problémy s krvácením, které byly pozorovány u této třídy látek. Trombin může vyvolat agregaci krevních destiček z velké části nezávisle na jiných mechanismech, ale je nepravděpodobné, že by byla přítomna významná množství trombinu bez dřívější aktivace krevních destiček za pomoci jiných mechanismů. Inhibitory trombinu, jako je hirudin, jsou vysoce účinná antitrombotická činidla, ale opět mohou vyvolávat nadměrné • · krvácení, neboť působí jako činidla jak proti krevním destičkám tak i proti koagulaci (The TIMI 9a Investigators (1994), Circulation 90, strany 1624 - 1630; The Global Use of Strategies to Open Occluded Coronary Arteries (GUSTO)
Ha Investigators (1994) Circulation 90, strany 1631 1637; Neuhaus K. L. a kol. (1994) Circulation 90, strany 1638 - 1642).
Bylo zjištěno, že ADP působí jako hlavní mediátor u trombózy. Tato klíčová role ADP je zdůrazněna faktem, že jiná činidla jako adrenalin a 5-hydroxytryptamin (5HT, serotonin) budou způsobovat agregaci pouze v přítomnosti ADP. Omezená antitrombotická účinnost aspirinu může svědčit o faktu, že blokuje pouze jeden zdroj ADP, který je uvolňován tromboxan-dependentním způsobem po adhezi krevních destiček (viz. například Antiplatelet Trialists' Collaboration (1994), Br. Med. J. 308, strany 81 - 106; Antiplatelet Trialists' Collaboration (1994),Br. Med. J. 308, strany 159 - 168) . Aspirin nemá žádný vliv na agregaci způsobenou jinými zdroji ADP, jako jsou poškozené buňky nebo ADP uvolněné při turbulentním krevním toku. Agregace krevních destiček vyvolaná ADP je zprostředkována podtypem receptoru P2t jednoznačně umístěným na membráně krevních destiček. Nedávno bylo zjištěno, že antagonisty u tohoto receptoru nabízí významné výhody oproti jiným antitrombotickým činidlům. Z tohoto důvodu je potřeba nalézt P2T-antagonisty, které lze použít jako antitrombotická činidla.
Podstata vynálezu
Nyní bylo zjištěno, že řada derivátů triazolo[4,5-d]pyrimidinu představuje P2T-antagonisty. V první řadě proto vynález poskytuje sloučeninu vzorce (I):
* · • · · • · ·
(I) kde:
R1 je Ci-6 alkyl, C3-8-cykloalkyl· nebo fenylová skupina, každá skupina může být popřípadě substituována jedním nebo více substituenty vybraných ze skupiny obsahující halogen, OR6, NR7R8, SR9 nebo Ci-6 alkyl (sám popřípadě substituovaný jedním nebo více atomy halogenu);
R2 je Cí-β alkyl popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty vybraných ze skupiny obsahující halogen, OR6, NR7R8, SR9, C3_8-cykloalkyl, aryl (popřípadě substituovanýjednou nebo více alkylovými skupinami a/nebo atomy halogenu) nebo Ci_6-alkyl; nebo R2 je C3-8-cykloalkylová skupina popřípadě substituovaná jedním nebo více substituenty ze skupiny halogen, OR6, NR7R8, SR9, Ci_6 alkyl nebo fenyl (poslední dva jsou popřípadě substituovány jedním nebo více substituenty ze skupiny obsahující halogen, N02, C(O)R6, OR6, SR9, NR10Rn, fenyl a Ci_6-alkyl, který je popřípadě substituovaný jedním nebo více atomy halogenu);
jedna ze skupin R3 nebo R4 je vodík, druhá je hydroxylová skupina;
X je OH nebo NHR5;
R5 je Ci-6-alkylová skupina substituovaná COOH nebo C(O)NR7R8 a popřípadě jedním nebo více substituenty ze skupiny obsahující halogen, OR12, C (NH)NR13R14, C(O)NR1SR16, fenyl (popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny obsahující halogen, N02, C(O)R6, OR6, NR7R8, SR9 a Ci-e-alkyl) nebo Ci-6-alkyl (popřípadě substituovaný jednou nebo více hydroxylovými nebo fenylovými skupinami);
nebo R5 je laktamový kruh s následujícím vzorcem (i):
(i) kde Q je (CH2)m část, kde m je 1, 2 nebo 3, Z je O, C(O) nebo CH2 a R18 je vodík nebo Ci-6~alkyl;
R6, R9, R12, R13, R14, R15 a R16 jsou nezávisle vodík nebo Ci-6-alkyl;
R7 a R8 jsou nezávisle vodík, Ci-6-alkyl (popřípadě substituovaný jednou nebo více fenylovými skupinami) nebo fenylové skupiny; a
R10 a R11 jsou nezávisle vodík, Ci-6-alkylové nebo acylové skupiny;
nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo její solvát. Alkylové skupiny, samotné nebo jako části jiné skupiny, mohou mít přímý nebo rozvětvený řetězec.
Sloučeniny mající vzorec (Ϊ) jsou schopné existovat v stereoizomerních formách včetně enantiomerů a tento vynález se vztahuje na každou z těchto stereoizomerních forem a jejich směsí včetně racemátů. Tento vynález se také týká jakýchkoliv tautomerních forem a jejich směsí.
Výhodně sloučenina vzorce (I) má následující stereochemii:
• · · ·
(la)
Výhodně R1 je Ci-6-alkyl, C3-8-cykloalkyl nebo fenylová skupina, každá skupina je popřípadě substituovaná jedním nebo více substituenty vybraných ze skupiny obsahující halogen, OR6, NR7R8, SR9 nebo Ci-e alkyl (sám popřípadě substituovaný jedním nebo více atomy halogenu). Výhodně R1 je Ci-6 alkyl nebo fenyl substituovaný Ci_6 alkylem, který je substituovaný jedním nebo více atomy fluoru. Výhodněji R1 je propyl nebo fenyl, který je substituován trifluormethylem.
Výhodně R2 je Ci-8 alkyl popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty vybraných ze skupiny obsahující halogen, OR6, NR7R8, SR9, C3-8 i-cykloalkyl, aryl (popřípadě substituovaný jednou nebo více alkylovými skupinami a/nebo atomy halogenu) , nebo Ci-6 -alkyl; nebo R2 je
C3-8-cykloalkylová skupina popřípadě substituována jedním nebo více substituenty vybraných ze skupiny obsahující halogen, OR6, NR7R8, SR9, Ci-6-alkyl nebo fenyl (poslední dva jsou popřípadě substituovány jedním nebo více substituenty vybraných ze skupiny obsahující halogen, N02, C(O)R6, OR6, SR9, NR10Rn, fenyl a Ci-6-alkyl, které jsou popřípadě substituované jedním nebo více atomy halogenu). Arylové skupiny zahrnují naftyl a fenyl. Výhodně R2 je Ci-8 alkyl, obzvláště C4-6 alkyl nebo C3-8-cykloalkyl popřípadě substituovaný fenylem. Výhodněji R2 je butyl nebo cyklopropyl popřípadě substituovaný fenylem.
• · · ·
Výhodně je jedna skupina R3 nebo R4 vodík a druhá je hydroxylová skupina. Výhodně R3 je hydroxylová skupina a R4 je vodík.
Výhodně X je OH nebo NHR5, kde R5 je Ci_6-alkylová skupina substituovaná COOH nebo C(O)NR7R8 a popřípadě jedním nebo více dalšími substituenty vybranými ze skupiny obsahující halogen, OR12, C (NH) NR13R14, C(O)NR15R16, fenyl (popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami ze skupiny obsahující halogen, N02, C(O)R6, OR6, NR7R8, SR9 a Ci-s-alkyl) nebo Ci-6-alkyl (popřípadě substituovaný jedním nebo více hydroxylovými nebo fenylovými skupinami) nebo R5 je laktamový kruh mající vzorec (i). Acylové skupiny zahrnují C (O)Ci_6-alkyl. Výhodně X je OH nebo NHR5, kde R5 je Ci-6-alkyl substituovaný COOH a popřípadě dále substituovaný Ci-6-alkylem, který je substituovaný OH skupinou. Výhodněji X je OH nebo NHR5, kde R5 je CH2COOH nebo CH(CH2OH) CO2H.
Mezi obzvláště výhodné sloučeniny podle tohoto vynálezu patří:
[IS- (Ια, 3a, 4β)] -3- [7-butylamino-5-propylthio-3H-l,2, 3triazolo [4, 5-d] pyrimidin-3-yl] -4hydroxycyklopentankarboxylová kyselina, [IS- (Ια, 3a, 4β)] -3- [7-butylamino-5- [ [4(trifluormethyl)fenyl]thio]-3H-1,2,3-triazolo[4,5d]pyrimidin-3-yl]-4-hydroxycyklopentankarboxylová kyselina,
N- [ (IS, 3R,4S)] -3- [7-butylamino-5- [ [4- (trifluormethyl) fenyl] thio]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyřimidin-3-yl]-4hydroxycyklopentylkarbonyl]-L-serin,
N- [ (IS, 3R,4S)] -3- [7-butylamino-5- [ [4(trifluormethyl)fenyl]thio]-3H-1,2,3-triazolo[4,5d]pyrimidin-3-yl]-4-hydroxycyklopentylkarbonyl]glycin, • ··
[lS-[lcc, 3β, 4α (IS*, 2R*) ] ]-3-hydroxy-4-[7-(2fenylcyklopropyl)amino]-5-propylthio-3H-l,2,3-triazolo[4,5d]pyrimidin-3-yl]cyklopentankarboxylová kyselina,
N- [ (IS, 3R,4S)] -3-[7-butylamino-5-propylthio-3H-l,2,3triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-4hydroxycyklopentylkarbonyl]glycin, [IS- (Ια, 3a, 4β)] -3- [7-hexylamino-5-propylthio-3H-l, 2, 3triazolo [4,5-d]pyrimidin-3-yl] -4hydroxycyklopentankarboxylová kyselina, [IS- (Ια, 2β, 4a)] -4- [7-butylamino-5-propylthio-3H-l, 2,3triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-2hydroxycyklopentankarboxylová kyselina, a její farmaceuticky přijatelné soli.
Tento vynález dále poskytuje způsob přípravy sloučeniny vzorce (I), který zahrnuje oxidaci sloučeniny vzorce (II):
kde R1, R2, R3 a R4 jsou definovány stejně jako ve vzorci (I), nebo jsou jejich chráněnými deriváty, a poté případně v jakémkoliv pořadí:
• přeměnu sloučeniny vzorce (I) na jinou sloučeninu vzorce (I) ·· · ·;· : ···· :
soli nebo solvátu.
oxidovány použitím
- 8 • odstranění chránících skupin • vytvoření farmaceuticky přijatelné
Sloučeniny vzorce (II) mohou být známých činidel, jako je dichroman pirimidinu nebo oxid chromový.
Sloučeniny vzorce (II), kde R3 je hydroxylová skupina a R4 je vodík, mohou být připraveny dehalogenací sloučenin vzorce (IV):
kde R1 a R2 jsou definovány stejně jako ve vzorci (II) a X je halogen. Výhodně je X brom. Reakce může být prováděna za použití známých činidel, jako je tributylstanniumhydrid. Jestliže je to nezbytné, mohou být ve sloučeninách vzorce (IV) chráněny hydroxylové skupiny.
Sloučeniny vzorce (IV) mohou být připraveny z příslušného epoxidu vzorce (V):
(V)
kde R1 a R2 jsou definovány stejně jako ve vzorci (II), působením HCI nebo HBr. Sloučeniny vzorce (V) mohou být připraveny z odpovídajícího diolu, například působením na diol 2-acetoxy-2-methylpropionylbromidem, a poté zásadou jako je zásaditá pryskyřice Amberlite®.
Sloučeniny vzorce (II), kde R3 je vodík a R4 je hydroxylová skupina, mohou být připraveny dehydroxylací sloučenin vzorce (VI):
(VI) kde R1 a R2 jsou definovány stejně jako ve vzorci (II) a P1 a P2 jsou vhodné chránící skupiny. Reakce může být prováděna reakcí sloučenin vzorce (VI) s
1,1'- thiokarbonyldiimidazolem, a poté s trialkylstanniumhydridem.
Sloučeniny vzorce (VI) jsou připravovány selektivní ochranou odpovídajících triolů vzorce (VII):
(VII) • 9· 9 « A A
kde R1 a R2 jsou definovány stejně jako ve vzorci (II). Mezi vhodná činidla patří 1,3-dichlor-l,1',3,3'tetraisopropyldisiloxan.
Sloučenina vzorce (VII) může být připravena reakcí sloučeniny vzorce (VIII):
SR (VIII) kde R1 je definována stejně jako ve vzorci (I), P1, P2 a P3 jsou vodík nebo stejné nebo rozdílné chránící skupiny, L1 je odstupující skupina, například atom halogenu, s NH2R2 nebo solí NH2R2, kde R2 je definována výše, v přítomnosti zásady. Vhodné soli NH2R2 zahrnují hydrochloridy. Vhodné zásady zahrnují terciární organické báze, jako je triethylamin, nebo anorganické báze, jako je uhličitan draselný.
Sloučenina vzorce (VIII) může být připravena diazotací sloučeniny vzorce (IX):
SR (IX) ·· ·
kde R1, L1, Ρ1, P2 a P3 jsou definovány výše, s dusitanem kovu, jako je například dusitan alkalického kovu, obzvláště dusitan sodný ve zředěné vodné kyselině, například v 2 M HCI, nebo s Ci-6-alkylnitritem v inertním rozpouštědle při teplotě od -20 do 100 °C; výhodné podmínky představují isoamylnitrit v acetonitrilu při teplotě 80 °C.
Sloučenina vzorce (IX) , kde P1 je OH, může být připravena redukcí sloučeniny vzorce (X) :
kde R1, L1, P2 a P3 jsou definovány výše. Redukce nitroskupiny může být prováděna například hydrogenací při přibližně pokojové teplotě za použití katalyzátoru na bázi přechodného kovu, jako je například palladium na aktivním uhlí v atmosféře vodíku, výhodně za tlaku od 1 do 5 atmosfér, v rozpouštědle, jako je například etanol, nebo použitím železa v kyselém rozpouštědle, jako je kyselina octová při teplotě asi 100 °C.
Redukce laktamu může být prováděna za použití komplexního kovového hydridu, jako je tetrahydridohlinitan lithný, v rozpouštědle, jako je ether, nebo výhodně za použití tetrahydroboritanu sodného ve vhodném rozpouštědle, jako je methanol.
• · · ·
Sloučenina vzorce (X) může být připravena reakcí sloučeniny vzorce (XI):
(XI) kde L1 a R1 jsou definovány výše a L2 je odstupující skupina, například atom halogenu, kde L1 a L2 jsou výhodně stejné, se sloučeninou vzorce (XII):
(XII) kde P2 a P3 jsou definovány výše, v přítomnosti zásady, jako je Ci-6~alkyl-M nebo MH, kde M je kovový ion, například butyllithium, v inertním rozpouštědla, jako je tetrahydrofuran (THF) , při teplotě od -10 do 100 °C.
Výhodně je použit hydrid sodný v THF při pokojové teplotě.
Výhodně má sloučenina vzorce (XII) následující stereochemii takovou, že reakční schéma zobrazená výše poskytují sloučeninu mající stereochemii vzorce (la)
(Xlla)
··· · •9 99
Chránící skupiny mohou být přidány a odstraněny za použití známých reakčních podmínek. Použití chránící skupin je podrobně popsáno v „Protective Groups in Organic Chemistry, vydané J. W. F. McOmie, Plenům Press (1973) a v „Protective Groups in Organic Synthesis, 2. vydání, T. W. Greene & P. G. M. Wutz, Wiley-Interscience (1991).
Esterové chránící skupiny mohou být odstraněny hydrolýzou v zásaditém prostředí, například použitím hydroxidu kovu, výhodně hydroxidem alkalického kovu, jako je hydroxid sodný nebo hydroxid lithný nebo kvarterní hydroxid amonný, v rozpouštědle, jako je vodný ethanol nebo vodný tetrahydrofuran, při teplotě od 10 do 100 °C, výhodně při teplotě přibližně pokojové; nebo kyselou hydrolýzou za použití anorganické kyseliny, jako je HCI, nebo silné organické kyseliny, jako je kyselina trichloroctová v rozpouštědle, jako je vodný 1,4-dioxan.
Trialkylsilylové chránící skupiny mohou-být odstraněny ,za použití například zdroje fluoridových iontů, jako je například tetra-n-butylamoniumfluorid nebo fluorovodík.
Benzylové skupiny mohou být odstraněny hydrogenolýzou za použití katalyzátoru na bázi přechodných kovů, například pallada na aktivním uhlí, ve vodíkové atmosféře, při tlaku od 1 do 5 bar, v rozpouštědle, jako je kyselina octová.
Soli sloučenin vzorce (I) mohou být vytvořeny reakcí volné kyseliny nebo její soli, nebo volné zásady nebo její soli nebo jejího derivátu, s jedním nebo více ekvivalenty vhodné zásady (například hydroxidem amonným, popřípadě substituovaným Ci_6-alkylem, nebo hydroxidem alkalického kovu či hydroxidem kovu alkalických zemin) nebo kyseliny (například halogenkyseliny (obzvláště HCI), kyseliny sírové, šťavelové nebo fosforečné). Reakce může být prováděna v rozpouštědle nebo prostředí, ve kterém je sůl nerozpustná nebo v rozpouštědle, ve kterém je sůl rozpustná, například ve vodě, ethanolu, THF nebo diethyletheru, přičemž rozpouštědlo může být odstraněno za ··· · vakua nebo lyofilizací. Reakce také může být výměnným procesem nebo může být prováděna na iontoměničové pryskyřici. Dává se přednost netoxickým fyziologicky přijatelným solím, ačkoliv i jiné soli mohou být užitečné, například při izolaci nebo purifikací produktu.
Sloučeniny vzorce (I) mohou být přeměněny na další sloučeniny vzorce (I) za použití standardních chemických postupů. Například sloučeniny vzorce (I), kde X je NHR5, mohou být připraveny ze sloučenin vzorce (I), kde X je OH, za použití kondenzace, například v přítomnosti kondenzačního činidla za použití metod známých při syntéze peptidů (viz M. Bodanszky a A. Bodanszky, The Practice of Peptide Synthesis, Springer-Verlag, 1984). Mezi vhodná kondenzační činidla patří 1,1'-karbonyldiimidazol a dicyklohexylkarbodiimid; výhodným kondenzačním činidlem je brom-tris-pyrrolidinofosfoniumhexafluorfosfát, užívaný v přítomnosti Ν,Ν-diethylisopropylaminu. Reakce je výhodně prováděna v N,N-dimethylformamidu (DMF) nebo v tetrahydrofuranu (THF) a výhodně při teplotě od asi -15 °C do 120 °C, výhodněji při teplotě od 0 °C do pokojové teploty.
Všechny nové meziprodukty představují další aspekty předkládaného vynálezu.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu působí jako antagonisty receptoru P2T. Z toho vyplývá, že sloučeniny jsou vhodné pro použití v terapii, obzvláště při podpůrné léčbě, jsou zejména indikovány pro použití jako: inhibitory aktivace krevních destiček, agregace a degranulace, promotory dezagregace krevních destiček, antitrombotická činidla, nebo při léčbě nebo prevenci nestabilní angíny, koronární angioplastiky (PTCA), infarktu myokardu, peritrombolýzy, primárních arteriálních trombotických komplikací atherosklerózy, jako je trombotická nebo embolická mrtvice, přechodné ischemické záchvaty, periferní vaskulární choroba, infarkt myokardu s nebo bez trombolýzy,
• e • · · · • · · · • · · · • · · · ·· ·· arteriálních komplikací z důvodů zákroku u atherosklerotické choroby, jako je angioplastika, endartherektomie, vkládání stentu, koronární a jiné vaskulární chirurgické zákroky se štěpem, trombotických komplikací chirurgického nebo mechanického poškození, jako jsou náhrada tkání po úrazovém nebo chirurgickém traumatu, rekonstruktivní chirurgie zahrnující kožní a svalové transplantáty, stavů s difuzní trombotickou/destičkovou spotřebou komponent, jako je roztroušená intravaskulární koagulace, trombotická· trombocytopaenická purpura, hemolytický uremický syndrom, trombotických komplikací způsobených septikémií, respiračního syndromu úzkosti u dospělých, antifosfolipidového syndromu, heparinem indukované trombocytopaenie a pre-eklampsie/eklampsie nebo venózní trombózy, jako je hlubokožilní trombóza, venookluzivní choroba, hematologických stavů, jako je myeloproliferační choroba, včetně trombocythémie, srpkovitosti; nebo k prevenci mechanicky indukované aktivace krevních destiček in vivo, jako je kardiopulmonární bypass a mimotělní membránová oxygenace (prevence mikrotromboembolismu), mechanicky indukovaná aktivaci krevních destiček in vitro, jako je užití při uchování krevních produktů, například koncentrátů krevních destiček, nebo zkratová okluze, jako u renální dialýzy a plasmaferézie, sekundární trombóze vedoucí k vaskulárnímu poškození/zánětům, jako je vaskulitida, arteritida, glomerulonefritida, zánětlivé střevní onemocnění a Odhojení štěpu orgánu, stavů, jako je migréna, Raynaudův fenomén, stavů, u kterých krevní destičky mohou přispívat k doprovodným zánětlivým procesům vaskulární stěny, jako je tvorba/postup atheromatózního plaku, stenóza/restenóza, a jiných zánětlivých stavům, jako je astma, ve kterých krevní destičky a od nich odvozené faktory zasahují do imunologického průběhu nemoci.
• ···· · • ·
Tento vynález dále poskytuje použití sloučenin zde uvedených k výrobě prostředku pro léčbu výše popsaných poruch. Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou zejména užitečné pro léčbu infarktu myokardu, trombotické mrtvice, přechodných ischemických záchvatů, periferní vaskulární choroby a anginy, zejména nestabilní angíny. Tento vynález též poskytuje způsob léčby výše popsaných poruch, který zahrnuje podávání pacientovi trpícímu takovou poruchou terapeuticky účinného množství sloučeniny podle tohoto vynálezu.
Sloučeniny mohou být podávány místně, například do plic a/nebo do dýchacích cest ve formě roztoků, suspenzí, HFA aerosolů a suchých práškovitých přípravků; nebo systémově orálním podáváním ve formě tabletek, pilulek, kapslí, sirupů, prášků nebo granulí, nebo parenterálním podáváním ve formě sterilních parenterálních roztoků nebo suspenzí, prostřednictvím subkutánního podávání, nebo rektálním podáváním ve formě čípků nebo transdermálně.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být podávány samostatně nebo jako farmaceutická kompozice obsahující sloučeninu podle tohoto vynálezu v kombinaci s farmaceuticky přijatelným ředidlem, adjuvans nebo nosičem. Zvláště výhodné jsou kompozice neobsahující materiál schopný zapříčinit nepříznivý efekt, jako například alergickou reakci.
Suché praškovité přípravky a natlakované HFA aerosoly podle tohoto vynálezu mohou být podávány orální nebo nasální inhalací. Pro inhalaci je vhodné sloučeninu jemně rozptýlit.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být také podávány prostřednictvím inhalátorů suchého prášku. Inhalátor muže být použit pro jednu či více dávek a může být uváděn v činnost pomocí dechu.
Jednou možností je smíchat jemně rozptýlenou sloučeninu s nosičem látky, jako například s mono-, di17
ό nebo polysacharidem, alkoholickým cukrem nebo jiným polyolem. Mezi vhodné nosiče patří cukry a škrob. Alternativně jemně rozptýlená sloučenina může být potažena jinou látkou. Práškovitá směs může také být dávkována do tvrdých želatinových kapslí, přičemž každá obsahuje požadovanou dávku aktivní sloučeniny.
Další možností je zpracovat jemně rozptýlený prášek do kuliček, které se rozpadnou během inhalační procedury.
Tento kuličkový prášek může být plněn do zásobníku léčiva multidávkovacího inhalátoru, jako je například Turbuhaler®, ve kterém dávkovači jednotka odměřuje požadovanou dávku, která je pak inhalována pacientem. Tímto systémem je aktivní složka s nosičem nebo bez nosiče látky dodávána pacientovi.
Farmaceutickou kompozicí obsahující sloučeninu podle tohoto vynálezu mohou výhodně být tablety, pilulky, kapsle, sirupy, prášky nebo granule pro orální podávání; sterilní parenterální nebo subkutánní roztoky, suspenze pro parenterální podávání nebo čípky pro rektální podávání.
Pro orální podávání může být smíchána aktivní složka s adjuvans nebo nosičem, například laktosou, sacharosou, sorbitolem, mannitolem, škroby, jako je bramborový škrob, kukuřičný škrob nebo amylopektin, deriváty celulosy, pojivý, jako je želatina nebo polyvinylpyrrolidon, a mazivem, jako je stearát hořečnatý, stearát vápenatý, polyethylenglykol, vosky a parafín a podobně, potom je slisována do tabletek. Za předpokladu, že jsou vyžadovány potažené tabletky, jádra, připravená jak je popsáno výše, mohou být potažena koncentrovaným cukerným roztokem, který může obsahovat například arabskou gumu, želatinu, mastek, oxid titaničitý a podobně. Alternativně může být tableta potažena vhodným polymerem rozpuštěným buď v snadno těkavém organickém rozpouštědle nebo ve vodném roztoku.
Pro přípravu měkkých želatinových kapslí může být sloučenina smíchána například s rostlinným olejem nebo • tttttt
• tt <s ♦ tttt · · tt · • · · · »
9 tt · · · • tttttt·?· β · · • · · · tt
V» ·'.· · * polyethylenglykolem. Tvrdé želatinové kapsle mohou obsahovat granule sloučeniny užívané buď s výše zmíněnými vehikuly pro tablety, jako například s laktosou, sacharosou, sorbitolem, mannitolem, škroby, deriváty celulosy nebo s želatinou. Také kapalné a polotuhé kompozice léčiv mohou být plněny do tvrdých želatinových kapslí.
Kapalné přípravky pro orální aplikaci mohou být ve formě sirupů nebo suspenzí, například roztoků obsahujících sloučeninu, u nichž je v rovnováze cukr a směs ethanolu, vody, glycerolu a propylenglykolu. Popřípadě takové kapalné přípravky mohou obsahovat barviva, aromatizační prostředky, sacharin a karboxymethylcelulosu jako zahušťovadlo, nebo jiná vehikula, která jsou známa odborníkům v oboru.
Tento vynález je ilustrován následujícími příklady, které by neměly být interpretovány jako omezení tohoto vynálezu. V příkladech byla NMR spektra měřena na spektrometru Varian Unity lnová 300 nebo 400 a MS spektra byla měřena následovně: El spektra byla získána ná spektrometru VG 70-250S nebo Finnigan Mat Incos-XL, FAB spektra byla získána na spektrometru VG 70-250SEQ, ESI a APCI spektra byla získána na spektrometru Finnigan Mat SSQ7000 nebo Micromass Platform. Preparativní HPLC separace byly prováděny na kolonách Novapak®, Bondapak®, Hypersil® naplněných oxidem křemičitým (silikou) BDSC-18 jako reverzní fází. Rychlá chromatografie (označovaná v příkladech jako SiO2) byla prováděna na kolonách Fisher Matrix, oxid křemičitý, 35 - 70 pm. U sloučenin, které vykazují přítomnost konformerů v protonovém NMR spektru, jsou citovány pouze chemické posuny hlavního konformerů.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 [1S— (Ια, 3a, 4β)] -3- [7-Butylamino-5-propylthio-3H-l, 2,3triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-4hydroxycyklopentankarboxylová kyselina
a) [ 1S— (Ια, 2a, 3β, 5β)] -5- [7-Butylamino-5-propylthio-3H1.2.3- triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-3hydroxymethylcyklopentán-1,2-diol
Roztok [3aR-(3aa, 4a, 6a, 6aa)]-6-[7-butylamino-5propylthio-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]tetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyklopenta-l,3-dioxol-4 methanolu (připraven způsobem popsaným ve WO 9703084) (5,0 g) v methanolu (50 ml) a IN HCI (50 ml) byl míchán při pokojové teplotě po dobu 2 hodin. Potom byla přidána voda a produkt byl oddělen filtrací a vysušen (4,51 g) .
MS (APCI) 397 (M+H+)
b) [ IR- (la, 2a, 4a, 5a)] -4- [7-Butylamino-5-propylthio-3H1.2.3- triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-6oxabicyklo[3.1.0]hexan-2-methanol
Roztok produktu z kroku (a) (4,3 g) a 2-acetoxy-2methylpropionylbromidu (7,7 ml) v acetonitrilu (200 ml) byl míchán přes noc při pokojové teplotě. Směs byla odpařena a rozdělena mezi ethylacetát a vodný hydrogenuhličitan sodný. Organická fáze byla vysušena, odpařena a zbytek byl rozpuštěn v methanolu (500 ml), poté bylo přidáno 50 g OH' formy pryskyřice Amberlite® IR8(400). Směs byla míchána přes noc, zfiltrována a odpařena. Purifikaci (SÍO2, ethylacetát : dichlormethan, 1 : 1 jako eluent)'bylo získáno 3,2g sloučeniny uvedené v podtitulu.
MS (ARCI) 379 (M+H+) fefefefe fefe i *· • · a> fe· ·» ··· ·>·· * · · · «. « « fe • ····«·« · fe « fe· fe · · · 1
c) [IR- (Ια, 2a, 3β, 4a,)] -2-Brom-4- [7-butylamino-5-propylthio3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-3-hydroxycyklopentanmethanol
K roztoku produktu z kroku (b)(3,2 g) v chloroformu (20 ml) byla přidána 48% kyselina bromovodíková (20 ml). Směs byla míchána při pokojové teplotě podobu 15 minut, odpařena a byla přidána voda (100 ml). Produkt byl oddělen filtrací (3,3 g).
MS (APCI) 459/461 (M+H+)
d) (IS-Ία, 3a, 4β)-3- [7-Butylamino-5-propylthio-3H-l, 2,3triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-4-hydroxycyklopentanmethanol
K roztoku produktu z kroku (c) (0,5 g) v toluenu (20 ml) byl přidán tributylstanniumhydrid (0,35 ml) a 2,2'-azobis(2-methylpropionitril) (10 mg). Směs byla zahřívána na teplotě 80 °C po dobu 30 minut, ochlazena a produkt byl oddělen filtrací (0,34 g).
MS (APCI) 381 (M+H+)
e) [IR-(Ια, 2β, 4β)]-4-[[ [Bis Ηπιε thoxyf enyl) fenylmethyl] oxy] methyl] -2-[7-butylamino-5propylthio-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyklopentan-l-ol
Směs složená z produktu kroku (d) (7,1 g),
4,4'dimethoxytritylchloridu (6,31 g) a
4-dimethylaminopyridinu (2,32 g) v dichlormethanu (300 ml) byla míchána při pokojové teplotě po dobu 48 hodin a přečištěna (SiO2, ethylacetát : dichlormethan 3 : 97 až 10 : 90 jako eluent), bylo získáno 10,1 g sloučeniny uvedené v podtitulu.
MS (FAB) 683 (M+H+)
f) 3-[[lR-(la, 2β, 4α)]-4-[[ [Bis (4methoxyfenyl) fenylmethyl] oxy]methyl] -2- [[(1,1-
• · · · · » · dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]cyklopent-l-yl]-N-butyl-5propylthio-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-amin
Směs produktu z kroku (e) (10,1 g), t-butyldimethylsilylchloridu (2,67 g) a imidazolu (1,16 g) v N,N-dimethylformamidu (300 ml) byla míchána při pokojové teplotě po dobu 48 hodin, dále byla odpařena a přečištěna (SiO2, ethylacetát : dichlormethan 5 : 95 jako eluent), bylo získáno 10,0 g sloučeniny uvedené v podtitulu.
MS (El) 796 (M+)
g) [lS-(la, 3α, 4β)]-3-[7-Butylamino-5-propylthio-3H-l,2,3triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-4-[[(1,1-dimethylethyl) dimethylsilyl]oxy]cyklopentanmethanol
K roztoku produktu z kroku (f)(10,0 g) ve směsi nitromethan/methanol (95 : 5, 230 ml) byl přidán bezvodý bromid zinečnatý (27,5 g). Směs byla míchána při pokojové teplotě po dobu 1 hodiny a poté byla nalita do vody (1 1) obsahující octan amonný (100 g). Produkt byl extrahován a přečištěn (SiO2, ethylacetát : dichlormethan 1 : 9 jako eluent), bylo získáno 5,6 g sloučeniny uvedené v názvu kroku (g).
MS (APCI) 495 (M+H+)
h) [IS- (Ια, 3a, 4β)] -3- [7-Butylamino-5-propylthio-3H-l, 2,3triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-4-[[(1,1-dimethylethyl) dimethylsilyl]oxy]cyklopentankarboxylová kyselina
Směs složená z produktu kroku (g). a dvojchromanu pyrimidinu (55 g) v N,N-dimethylformamidu (300 ml) byla míchána při pokojové teplotě podobu 7 hodin. Potom byla směs nalita do vody (1L) a produkt byl oddělen filtrací a přečištěn (Si02, ethylacetát : dichlormethan 2:8 jako eluent), bylo získáno 4,6 g sloučeniny uvedené v názvu kroku (h).
MS (APCI) 509 (M+H+)
·' ·
0' 0 · » • 4 · • · · · • 0 · · ·
4* • · ·
i) [IS- (Ια, 3α, 4β)] -3- [7-Butylamino-5-propylthio-3H-l,2, 3triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-4hydroxycyklopentankarboxylová kyselina
K roztoku produktu z kroku (h) (4,3 g) v tetrahydrofuranu (100 ml) byl přidán tetrabutylamoniumfluorid (20 ml, IM roztok v tetrahydrofuranu), směs byla míchána při pokojové teplotě přes noc. Směs byla nalita do vody a produkt byl oddělen filtrací, poté byl přečištěn rekrystalizaci (ethylacetat/isohexan) (2,1 g) .
MS (APCI) 395 (M+H+)
Příklad 2 [IS— (Ια, 3a, 4β)] -3- [7-Butylamino-5- [ [4-trifluormethylfenyl] thio]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl] -4hydroxycyklopentankarboxylová kyselina
a) [IS-(Ια, 3a,4β)]-3-[7-Butylamino-5-propylsulfonyl-3H1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-4hydroxycyklopentankarboxylová kyselina
K roztoku produktu z příkladu 1, kroku (i) (0,5 g) ve směsi acetonitril/voda (3 : 2, 100 ml) byl přidán Oxone® (5 g). Směs byla míchána při pokojové teplotě po dobu 30 minut. Byla přidána voda a směs byla extrahována ethylacetátem. Extrakt byl odpařen, čímž byl získán produkt (0,5 g) .
MS (APCI) 427 (M+H+)
b) [IS- (Ια, 3a, 4β)] -3- [7-Butylamino-5- [ [4trifluormethylfenyl]thio]-3H-1,2,3-triazolo[4,5d]pyrimidin-3-yl]-4-hydroxycyklopentankarboxylová kyselina
K suspenzi hydridu sodného (60%, 0,18 g) • ·· · ·· «' ·· • « « · · · · ·
- 23 v Ν,Ν-dimethylformamidu (30 ml) byl přidán
4-trifluormethylthiofenol (0,8 g) . Směs byla míchána po dobu 30 minut, potom byl přidán produkt z kroku (a) (0,5 g). Směs byla zahřívána při teplotě 80 °C po dobu 2 hodin, poté byla ochlazena a nalita do vody. Produkt byl extrahován ethylacetatem a přečištěn (SiO2, ethanol : dichlormethan 1 : 9 jako eluent). Dalším přečištěním (HPLC, kolona Novapak® C18, 0,1% vodný octan amonný : acetonitril, gradientově eluce 40 : 60 až 0 : 100 během 15 minut) bylo získáno 0,145 g sloučeniny uvedené v názvu kroku (b).
MS (APCI) 497 (M+H+)
NMR (d6-DMSO) 12,29 (lH,s), 9,10 (lH,t) 7,84 (4H,q), 5,29 (lH,d), 4,83 (lH,m), 4,49 (lH,m), 3,19 (2H,m) , 3,05 (lH,m), 2,49-2,30 (2H,m), 2,15 (lH,m), 1,95 (lH,m) , 1,34 (lH,m) ,
1,10 (2H,m), 0,78 (3H,t).
Příklad 3
N-[(IS,3R,4S)-3-[7-Butylamino-5-[[4-trifluormethylfenyl]thio]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-4hydroxy-cyklopentylkarbonyl]-L-serin
N,N-Diisopropylethylamin (1,0 ml) byl přidán k roztoku hydrochloridu t-butylesteru L-serinu(0,5 g), brom-trispyrrolidino-fosfonium hexafluorfosforečnanu (1,0 g) a produktu z příkladu 2 (0,3 g) v tetrahydrofuranu (20 ml). Reakční směs byla .míchána při pokojové teplotě po dobu 1 hodiny a potom byla nalita do vody a extrahována ethylacetatem. Extrakt byl odpařen a zbytek byl rozpuštěn ve směsi kyselina trifluoroctová/dichlormethan (1 : 100 ml) . Po 1 hodině byla směs odpařena a směs byla přečištěna (HPLC, kolona Novapak® C18, 0,1% vodný octan amonný : acetonitril, gradientově eluce 10 : 90 až 0 : 100 během 15 minut), bylo získáno 0,17 g titulní sloučeniny.
MS (APCI) 584 (M+H+)
NMR (d6-DMSO) 9,12 (lH,t), 8,08 (lH,d) 7,83 (4H,q), 5,24 (lH,d), 4,89 (lH,br s) , 4,80 (lH,m), 4,55 (lH,m), 4,30 ·' ·'« · • ·
4 »' t · ·>· ft ftftft fe' -· · >
♦ 4 « · · · ft ft · ft
A. * ΛΪ ΛΛ Λ Λ Λ Μ Λ — — — la· (lH,m), 3,65 (2H,m), 3,15 (3H,m) , 2,34 (2Η,ια) , 2,08 (lH,m), 1,83 (ΙΗ,ιη), 1,34 (lH,m) Ί,ΙΟ (2H,m), 0,77 (3H,t).
Příklad 4
Ν—[(1S,3R,4S)-3-[7-Butylamino-5-[[4(trifluormethyl)fenyl]thio]-3H-1,2,3-triazolo[4,5d]pyrimidin-3-yl]-4-hydroxycyklopentylkarbonyl]glycin Sloučenina byla připravena způsobem popsaným v příkladu 2 za použití produktu z příkladu 1 a hydrochloridu methylesteru glycinu.
MS (APCI) 554 (M+H+)
NMR (dg-DMSO) 9,11 (lH,t), 8,24 (lH,t) 7,55 (4H,q), 5,26 (lH,d), 4,80 (lH,m), 4,55 (lH,m) , 3,75 (2H,d), 3,16 (2H,m), 3,01 (lH,m), 2,28 (2H,m), 2,13 (lH,m), 1,81 (lH,m), 1,36 (2H,m) 1,12 (2H,m), 0,77 (3H,t).
Příklad 5 [IS- [Ια, 3β, 4a (IS*, 2R*)]]-3-Hydroxy-4-[7-[2-fenylcyklopropyl amino]-5-propylthio-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3yl]cyklopentankarboxylová kyselina
a) [3aR-[3aa,4a, 6a (IR*, 2S*) , 6aa]]-Tetrahydro-2,2-dimethyl-6[7-[2-(fenylcyklopropyl)amino]-5-propylthio-3H-l, 2,3triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-4H-cyklopenta-l,3-dioxol-4methanol
N,N-Diisopropylethylamin (21 ml) byl přidán k roztoku [3aR- [3aa, 4a, ,6a, 6aa ] -6- [7-chlor-5-propylthio-3H-l, 2, 3triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-tetrahydro-2,2-dimethyl-4Hcyklopenta-1,3-dioxol-4-methanolu (připravený způsobem popsaným ve WO 9703084) (55 g) a (IR-trans)-2-fenylcyklopropanaminu, [R-(R*,R*)]-2,3-dihydroxybutandioatu (1 : 1) (připravený podle L. A. Mitscher a kol., J. Med. Chem. 1986, 29, 2044) (11,3 g) v dichlormethanu (500 ml).
Směs byla míchána při pokojové teplotě po dobu 3 hodin.
<'«'· 4 . · .9'
6' 4 .*! r a, 9 4 4» Λ » · · ·> « »' 4 <9 4 ···* * · » fc’ ,9 * Ϊ * · · ·'
Reakční směs byla promyta vodou, sušena a odpařena. Zbytek byl přečištěn (SiO2, ethylacetát : dichlormethan 3:7 jako eluent), bylo získáno 19 g sloučeniny uvedené v názvu kroku (a) .
MS (APCI) 497 (M+H+)
b) [IS- [Ια, 2a, 3β, 5β (IS*, 2R*) ] ] -3-Hydroxymethyl-5- [7- [2fenylcyklopropylamino]-5-propylthio-3H-l,2,3-triazolo[4,5d]pyrimidin-3-yl]cyklopentan-1,2-diol
Sloučenina byla připravena způsobem popsaným v příkladu 1, krok (a), za použití produktu z kroku (a).
MS (APCI) 457 (M+H+)
c) [lR-[la, 2a, 4a(lR*,2S*), 5a] ]-4- [7- [2Fenylcyklopropylamino]-5-propylthio-3H^l,2,3-triazolo[4,5d) pyrimidin-3-yl]-6-oxabicyklo[3.1.0]hexan-2-methanol
Sloučenina byla připravena způsobem popsaným v příkladu 1, krok (b,) za použití produktu z kroku (b).
MS (APCI) 439 (M+H+)
d) [IR-[Ια, 2α, 3β, 4a(lR*, 2S*) ] ]-2-brům-3-hydroxy-4-[7[fenylcyklopropylamino-5-propylthio-3H-l,2,3-triazolo[4,5d] pyrimidin-3-yl]cyklopentanmethanol
Sloučenina byla připravena způsobem popsaným v příkladu 1, krok (c), za použití produktu'z kroku (c).
MS (APCI) 519/521 (M+H+)
e) [is-[la, 3β, 4a (IS*, 2R*) ] ]-3-Hydroxy-4-[7-[ (2fenylcyklopropyl)amino]-5-propylthio-3H-l, 2,3-triazolo[4,5d]pyrimidin-3-yl]cyklopentanmethanol
Sloučenina byla připravena způsobem popsaným v příkladu 1, kroku (d), za použití produktu z kroku (d) .
MS (APCI) 441 (M+H+)
- 26 tt-· r ·· tt* • tt· · ·· ♦ tt · · -·' tt r« tt · tt · tttttttt i1 ·' · tt tt1 • tt tt · · tt · ·· tt ·» ··
f) [IR-[Ια, 2β, 4β (IR*, 2S*) ] ]-4-[ [ [ [Bis (4methoxyfenyl)fenylmethyl]oxy]methyl]-2-[7-[(2fenylcyklopropyl) amino-5-pr-opylthio-3H-l, 2, 3-triazolo [4,5d]pyrimidin-3-yl]cyklopentan-l-ol
Sloučenina byla připravena způsobem popsaným v příkladu 1, krok (e), za použití produktu z kroku (e).
MS (APCI) 441 (M+H+)
g) 3- [ [IR, 2R, 4S] -4- [ [ [Bis (4-methoxyfenyl) fenylmethyl] oxy]methyl]-2-[[(1,1-dimeťhylethyl)dimethylsilyl]oxy]cyklopent-l-yl]-N-[[IR- (trans)]-(2-fenylcyklopropylamino]5-propylthio-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-amin
Sloučenina byla připravena způsobem popsaným v příkladu 1, krok (f), za použití produktu z kroku (f).
NMR (ds-DMSO) 7,76 - 7,11 (18H, m) , 6,70 (1H, br s) 5,32 (1H, d) , 5,04 (1H, m) , 4,00 (6H, s) , 3,52 (1H, m) , 3,42 3,20 (4H, m) , 2,92 (1H, m) , 2,78 (1H, m) , 2,52 (1H, m) ,
2,42 (1H, m), 2,30 - 2,10 (2H, m) , 1,98 (2H, m) , 1,72 (2H,
m) 1,20 (3H, t), 1,00 (9H, s)0,13 (3H, s) 0,00(3H, s).
h) [13-[1α,3β, 4a(lS*,2R*) ]-3-[ [ (1,1Dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-4-[7-[(2fenylcyklopropylamino]5-propylthio-3H-l,2,3-triazolo[4,5d]pyrimidin-3-yl]cyklopentanmethanol
Sloučenina byla připravena způsobem popsaným v příkladu 1, krok (g), za použití produktu z kroku (g).
MS (APCI) 555 (M+H+)
i) [lS-[la, 3β, 4α (IS*, 2R*) ]]-3-[[(1,1Dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-4-[7-[(2fenylcyklopropylamino]5-propylthio-3H-l,2,3-triazolo[4,5d]pýrimidin-3-yl]cyklopentankarboxylová kyselina
Sloučenina byla připravena způsobem popsaným v příkladu 1, krok (h), za použití produktu z kroku (h).
MS (APCI) 569 (M+H+)
j) [lS-[la, 3β, 4a (1S*, 2R*) ]]-3-Hydroxy-4-[7-[ (2fenylcyklopropyl)amino]-5-propylthio-3H-l,2,3-triazolo[4,5d] pyrimidin-3-yl]cyklopentankarboxylová kyselina
Sloučenina byla připravena způsobem popsaným v příkladu 1, krok (i), za použití produktu z kroku (i).
MS (APCI) '4 55 (M+H+)
NMR (d6-DMSO) 12,30 (1H, s) , 9,34 (1H, d) 7,31 - 7,16 (5H, m) , 5,32 (1H, d), 4,84, (1H, m), 4,57 (1H, m), 3,20 (1H, m), 3,10 (1H, m), 2,85 (2H, 2x m), 2,48 (2H, m), 2,25 (1H, m),
2,15 (1H, iii) , 1,95 (1H, m) , 1,52 (3H, m) 1,35 (1H, m) ,
0,81 (3H, t).
Příklad 6
N- [ (1S, 3R,4S)] -3-[7-Butylamino-5-propylthio-3H-l,2,3triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-4hydroxycyklopentylkarbonyl]glycin
Sloučenina byla” připravena způsobem popsaným v příkladu 3 za použití produktu.z příkladu 1 a terč.butylesterglycinu.
MS (APCI) 450 (M+H+)
| NMR | (dG-DMSO) | 8,99 (1H, t), | 8,11 | (1H, | m) 5,28 | (1H, m), 4,86 |
| - 4, | 78 (1H, m | .) , 4,60 - 4, 58 | (1H, | m) , | 3,50 - 3, | 47 (1H, m) , |
| 3, 70 | - 3,68 ( | 2H,d) , 3,16 - | 3, 01 | (3H, | m) , 2,41 | - 2,18 (3H, |
| m) , | 1,90 - 1, | 58 (5H, m) , 1, | 40 - | 1,28 | (2H, m), | 1,01 - 0,90 |
(6H, 2x t) .
Příklad 7 [1S- (Ια, 3a, 4β)] -3- [7-Hexylamino-5-propylthio-3H-l, 2,3triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-4hydroxycyklopentankarboxylová kyselina « ♦ · » • » '· ·' * • · *; « · · · • * · « * < * Φ * ·
a) Methylester kyseliny [1S-(Ια, 3α, 4β) ]-3-[ [5-amino-6chlor-propylthio-pyrimidin-4-yl]amino]-4hydroxycyklopentankarboxylové
Roztok hydrochloridu methylesteru kyseliny [1S(1α, 3a,4β)]-3-amino-4-hydroxycyklopentankarboxylové (připravený podle S. Roberts a kol., J.Chem. Soc., Perkin Trans.1, 1992, 1021) (1,90 g), 4,6-dichlor-5-nitro-2propylthiopyrimidinu (připravený způsobem popsaným v WO 9703084) (5,23 g) a triethylaminu (6,6 ml) v n-butanolu (95 ml) byl zahříván pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin. Směs byla odpařena a přečištěna (SiO2, diethylether : isohexan 1 : 3 jako eluent), přičemž bylo získáno 3,36 g sloučeniny uvedené v názvu kroku (a).
MS (APCI) 389 (M-H+,100%)
b) Methylester kyseliny [1S-(Ια, 3α, 4β)]-3-[7-chlor-2propylthio-3H-l, 2·, 3-triazolo [4,5-d]pyrimidin-3-yl] -4hydroxy-cyklopentankarboxylové
K roztoku produktu z kroku (a) (2,90 g) v bezvodé kyselině octové byl přidán železný prášek (2,1 g) . Po 2 hodinách byla směs neutralizována nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a extrahována dichlormethanem a potom byla odpařena. Meziprodukt byl rozpuštěn v acetonitrilu (150 ml) a byl přidán isoamylnitrit (1,20 ml). Roztok byl zahříván při 60 °C po dobu 1 hodiny a potom byl odpařen, bylo získáno 2,82 g surové sloučeniny uvedené v názvu kroku (b).
MS (APCI) 429 (M+H+)
c) Methylester kyseliny [1S-(Ια, 3α,4β) ]-3-[7-hexylamino-5propylthio-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-4hydroxy-cyklopentankarboxylové ft»· ·· 4 • ft ft · ft ftft·· ft ftj ft. · ··· '· ft ft · ft *·. ft ft ft · *
Roztok produktu z kroku (b) (1,3 g) a hexylaminu (0,43 ml) v 1,4-dioxanu (20 ml) byl míchán při pokojové teplotě po dobu 20 hodin a potom byl odpařen, bylo získáno 0,90 g sloučeniny uvedené v názvu kroku (c).
MS (APCI) 435 (M-H+, 100 %)
d) [1S—(Ια, 3a,4β)]-3-[7-Hexylamino-5-propylthio-3H-l,2,3triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-4hydroxycyklopentankarboxylová kyselina
K roztoku složeného z produktu kroku (c) (0,88 g) v methanolu byl přidán roztok monohydrátu hydroxidu lithného (0,18 g) ve vodě (20 ml). Směs byla míchána při pokojové teplotě po dobu 3 hodin a potom odpařena. Přečištění (HPLC, kolona Novapak® C18, 0,1% vodná trifluoroctová kyselina : methanol, gradientově eluce 70 : 30 až 80 : 20 během 20 minut), dalo 0,16 g titulní sloučeniny.
MS (APCI) 423 (M+H+, 100 %)
NMR (d6-DMSO) 8,99 (1H, t) , 5,31 (1H, m) 4, 89 - 4, 80 (1H, m) , 4,59 - 4,52 (1H, m) , 3, 49 - 3, 44 (2H, m) , 3,14 - 3,00 (2H, m) , 2,44 - 2,41 (2H, m) , 2, 33 - 2,24 (1H, m) , 1,94 1,84 (1H, m), 1, 76 - 1,55 (4H, m) , 1,29 (6H, m) , 1,29 (6H, m) , 1,06 (3H, t) , 0,86 (3H, t) .
Přiklad 8 [1S- (Ια, 2β, 4a)] -4- [7-Butylamino-5-propylthio-3H-l, 2, 3triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-2hydroxycyklopentankarboxylová kyselina
a) [6aR-(6aa,8β, 9α, 93β) ] -8-[7-Butylamino-5-propylthio-3H1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-hexahydro-2,2,
4,4-tetrakis(1-methylethyl)-cyklopenta[f]-1,3,5,2, 4trioxadisilocin-9-ol ·· <♦ ·' · '·>
• * J» · »' ·*··· * '»' · • · 4 ♦ · · » • '9. 9) * « · » ·
Směs produktu z příkladu 1, krok (a), (0,3 g) , imidazolu (0,20 g) a 1,3-dichlor1,1z3,3ztetraisopropyldisiloxanu (0,26 g) v N,N-dimethylformamidu (5 ml) byla míchána při pokojové teplotě po dobu 2 hodin, dále byla odpařena a přečištěna (SiO2, ethylacetát : dichlormethan 5:95 jako eluent), bylo získáno 0,21 g sloučeniny uvedené v názvu kroku (a).
MS (APCI) 639 (M+H+)
b) O-[8-[7-Butylamino-5-propylthio-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d] pyrimidin-3-yl]-hexahydro-2,2,4,4-tetrakis(1-methylethyl)cyklopenta[f]-1,3,5,2,4-trioxadisilocin-9-yl]ester kyseliny [6aR-(6aa, 8β, 9α, 9ηβ)]-ΙΗ-imidazol-l-karbonothiové
K roztoku produktu z kroku (a) (3,1 g) v N,N-dimethylformamidu byl přidán
1,lz-thiokarbonylimidazol (0,95 g) . Reakční směs byla zahřívána při 80 °C po dobu 6 hodin, odpařena a přečištěna (SiO2, ethylacetát : dichlormethan 2:8 jako eluent), bylo získáno 3,4 g sloučeniny uvedené v názvu kroku (b).
MS (APCI) 749 (M+H+, 100 %)
c) [IS- (Ια, 2β, 4a)] -4- [7-Butylamino-5-propylthio-3H-l, 2,3triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-2-hydroxycyklopentanmethanol
K roztoku produktu z kroku (b) (3,0 g) v toluenu byl přidán AIBN (50 mg) a tributylstanniumhydrid (6,3 ml). Reakční směs byla zahřívána při 80 °C po dobu 1 hodiny, odpařena a přečištěna (SiO2, ethylacetát : dichlormethan 5 : 95 jako eluent). Meziprodukt byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (50 ml) a bylo na něho působeno tetrabutylamoniumfloridem (1,0 M roztok v tetrahydrofuranu, 3 ml) . Po 2 hodinách byl roztok odpařen a přečištěn (SiO2, methanol : dichlormethan 1 : 9 jako eluent), bylo získáno 0,98 g sloučeniny uvedené v názvu kroku (b).
MS (FAB) 381 (M+H+)
X· '«I • >0 · *' · · 1· · * '·'·· · »· ♦ »'· ·»'
d) [1R-(Ια, 2β, 4β) ]-2-[ [ [ [Bis (4methoxyfenyl)fenylmethyl]oxy] methyl]-4-[7-butylamino-5propylthio-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3yl]cyklopentan-l-ol
Sloučenina byla připravena způsobem popsaným v příkladu 1, krok (e), za použití produktu z kroku (c).
MS(FAB) 683 (M+H+)
e) 3-[[IR- (Ια, 3β, 4β)]-3-[[[Bis(4-methoxyfenyl)fenylmethyl] oxy]methyl]-4-[ [ (1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]cyklopent-l-yl]-N-butyl-5-propylthio-3H-l,2,3-triazolo[4,5d]pyrimidin-7-amin
Sloučenina byla připravena způsobem popsaným v příkladu, 1 krok (f), za použití produktu z kroku (d).
MS (FAB) 797 (M+H+) , 303 (100 %) .
f) [IS- (Ια, 2β, 4a)]-4-[7-Butylamino-5-propylthio-3H-l, 2,3triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-2-[[(1,1-dimethylethyl) dimethylsilyl]oxy]cyklopentanmethanol ’
Sloučenina byla připravena způsobem popsaným v příkladu 1, krok (g), za použití produktu z kroku (e). MS(AlPCI) 495 (M+H+)
g) 1,1-Dimethylethylester kyseliny [IS-(Ια,2β, 4a)]-4-[7Butylamino-5-propylthio-3H-l,2,3-triazolo[4, 5-d]pyrimidin3-yl]-2-[[(1,1-dimethylethyl) dimethylsilyl]oxy]cyklopentankarboxylové
Oxid chromový (0,58 g) byl přidán k roztoku pyridinu (0,92 ml) ve směsi dichlormethan/N,N-dimethylformamid 4 : 1 (30 ml) a směs byla míchána po dobu 15 minut. K této směsi byl přidán produkt z kroku (f) (0,07 g) a následně acetanhydrid (0,92 ml) a terč.butanol (10,5 ml). Reakční směs byla míchána po dobu 48 hodin a potom nalita do vody.
.. ř&iÍů' 0fr N • 9 φ 99 99
9 9 ·* 9 9 ♦
9 « 9 9 <9 9' >·
9' · · 9 ·» f · · 9 9 · • 9 9' 9 9 9· ·* · ·;· ··
Produkt byl extrahován dichlormethanem a přečištěn (SiO2, methanol : dichlormethan 1 : 9 jako eluent), bylo získáno 0,45 g sloučeniny uvedené v názvu kroku (g).
MS (APCI) 565 (M+H+)
h) [IS- (Ια, 2β, 4a)] -4- [7-Butylamino-5-propylthio-3H-l, 2,3triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-2hydroxycyklopentankarboxylová kyselina .
Roztok produktu z kroku (g) (0,44 g) ve směsi dichlormethan/trifluoroctová kyselina 1 : 1 (50 ml) byl míchán při pokojové teplotě po dobu 4 hodin, poté byl vysušen a přečištěn (HPLC, kolona Novapak® C18, 0,1% vodný octan amonný : methanol, gradientově eluce 70 : 30 až 0 : 100 po dobu 20 minut), bylo získáno 0,12 g titulní sloučeniny.
MS (APCI) 395 (M+H+)
| NMR (dg-DMSO) | 9, 87 | (1H, t), | 5,29 | (2H, m) 4, | 54 (1H, | m) , 3, 49 |
| (2H, m) , 3,13 | (2H, | m) , 2,76 | (1H, | m) , 2,56 | (1H, m), | 2, 38 |
| (2H, m) , 2,16 | (1H, | m) , 1, 70 | (2H, | m), 1,66 | (2H, m), | 1, 56 |
| (2H, m) , 0,97 | (3H, | t), 0,89 | (3H, | t) . |
Farmakologické údaje
Příprava pro stanovení agonistické/antagonistické aktivity receptoru P2T u promytých lidských krevních destiček pro sloučeniny podle tohoto vynálezu byla prováděna následovně.
Lidská žilní krev (100 ml) byla rozdělena rovným dílem do 3 zkumavek, každá z nich obsahovala 3,2% citrát sodný (4 ml) jako antikoagulant. Zkumavky byly odstřeďovány po dobu 15 minut při 240 G z důvodu získání plazmy bohaté na krevní destičky („platelet-rich plasma) (PRP), ke které byl přidán prostacyklin 300 ng/ml, aby byly krevní destičky stabilizovány během promývací procedury. Po 10 minutách odstředění při 125 G byla získána PRP bez červených it '·' » · *
Β t · • · ·· · · • · · » ·· · ·.
krvinek, pak následovalo další odstředění při 640 G, které trvalo 15 minut. Supernatant byl vyhozen a peleta krevních destiček byla resuspendována v 10 ml modifikovaného roztoku bez přítomnosti vápníku (Calcium Free Tyrode solution) (CFT), jehož složení je následující: NaCI 137 mM, NaHCO3
11,9 mM, NaH2P04 0,4 mM, KCI 2,7 mM, MgCl2 1,1 mM, dextrosa
5,6 mM. Roztok byl sycen směsí 95% O2/5% CO2 a udržován při teplotě 37 °C. Po přidání dalších 300 ng/ml PGI2, byla suspenze odstředěna ještě jednou při 640 G po dobu 15 minut. Supernatant byl vyhozen a krevní destičky byly resuspendovány zpočátku v 10 ml CFT, další CFT byl přidán, aby byl nastaven konečný počet krevních destiček na hodnotu 2 x 105/ml. Takto připravená suspenze byla skladována v 60ml injekčních stříkačkách při teplotě 3 °C s vyloučením přístupu vzduchu. Z důvodu obnovení normální funkce krevních destiček po PGI2 inhibici, nebyly použity krevní destičky v agregačních testech dříve než 2 hodiny po závěrečné resuspenzi.
Ve všech testech byly přidány 3 ml suspenze krevních destiček do zkumavek obsahující roztok CaCl2 (60 μί 50mM roztoku s konečnou koncentrací v suspenzi 1 mM). Byl přidán lidský fibrinogen (Sigma, F4883) a dále
8-sulfofenylteofylin (8-SPT, který byl použit k blokování jakékoliv Pi-agonistické aktivity sloučenin), aby bylo dosaženo konečné koncentrace 0,2 mg/ml (60 μί 10 mg/ml roztoku sráženíschopného proteinu ve fyziologickém roztoku) a 300 nM (10 μί 15mM roztoku v 6% glukose). Krevní destičky nebo pufr byly přidány v objemu 150 μί do jednotlivých jamek na 96 jamkové destičce. Všechna měření s krevními destičkami byla prováděna v triplikátech od každého dárce.
Agonistický/antagonistický účinek byl hodnocen následovně.
Agregační odezvy na 96 jamkové destičce byly měřeny na základě změn absorbance naměřených destičkovým • · ·♦·.· ·· • · · · · · /· • ·· · 14 '· · ·' ».«· « . 4 4 ···· 14 '· · · ·' ’·· · *· '· · · * ·· 4 »· »· spektrofotometrem při 660 nm. Jako destičkový spektrofotometr byl použit buď Bio-Tec Ceres 900C nebo Dynatech MRX.
Absorbance každé jamky na destičce byla odečítána při 660 nm, aby mohla být určena hodnota základní linie. Do každé jamky byl přidán fyziologický roztok nebo odpovídající roztok testované sloučeniny v objemu 10 μΐ, aby bylo dosaženo konečné koncentrace 0; 0,01; 0,1; 1; 10 nebo 100 mM. Destička byla poté protřepávána po dobu 5 minut na orbitální třepačce při nastavení 10 a potom byla odečítána absorbance při 660 nm. Agregace v tomto bodě udávala, že testovaná sloučenina má agonistickou aktivitu. Potom byl přidán do každé jamky fyziologický roztok nebo ADP (30 mM; 10 μΐ o koncentraci 450 mM) a destička byla protřepávána dalších 5 minut. Nakonec byla opět odečtena absorbance při 660 nm.
Antagonistický účinek byl určen jako % inhibice odezvy kontrolního ADP, na základě čehož byla získána hodnota IC50. Ověřované sloučeniny mají hodnoty pIC5o větší než 5,0.
Claims (12)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Sloučenina vzorce (I)O .NHR2SR (i) kde R1 je Ci-6 alkyl, C3-8-cykloalkyl nebo fenylová skupina, každá skupina je popřípadě substituována jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny obsahující halogen, OR6, NR7R8, SR9 nebo Ci-6 alkyl (který je popřípadě sám substituovaný jedním nebo více atomy halogenu);R2 je Ci-8 alkyl popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny obsahující halogen, OR6, NR7R8, SR9, C3_8-cykloalkyl, aryl (popřípadě substituovaný jednou nebo více alkylovými skupinami a/nebo atomy halogenu) , nebo Ci_6-alkyl; nebo R2 je C3-8-cykloalkylová skupina popřípadě substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny obsahující halogen, OR6, NR7R8, SR9, Ci-6-alkyl nebo fenyl (přičemž dva posledně jmenované jsou popřípadě substituované jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny obsahující halogen, NO2, C(O)R6, OR6, SR9, NR1ORX1, fenyl a C^g-alkyl, který je popřípadě substituovaný jedním nebo více atomy halogenu); jednou ze skupin R3 nebo R4 je vodík a druhou je hydroxys kupina;X je OH nebo NHR5;R5 je Ci_6-alkylová skupina substituovaná COOH nebo C(O)NR7R8 a popřípadě jedním nebo více dalšími substituenty vybranými ze skupiny obsahující halogen, OR12, C (NH) NR13R14,C(O)NR15R16, fenyl (popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami vybraných ze skupiny obsahující halogen, N02, C(O)R6, OR6, NR7R8, SR9 a Ci_6-alkyl) nebo Ci-6-alkyl (popřípadě substituovaný jednou nebo více hydroxy nebo fenylovými skupinami);nebo R5 je laktamový kruh vzorce (i):(i) kde Q je (CH2)m část, kde m je 1, 2 nebo 3, .Z je 0, C(0) nebo CH2 a R18 je vodík nebo Ci_6-alkyl;R6, R9, R12, R13, R14, R15 a R16 jsou nezávisle vodík neboCi-g-alkyl;R7 a R8 jsou nezávisle vodík, Ci_6-alkyl (popřípadě substituovaný jednou nebo více fenylovými skupinami) nebo fenylové skupiny; aR10 a R11 jsou nezávisle vodík, Ci-6-alkylové nebo acylové skupiny;nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát.
- 2. Sloučenina podle nároku 1 mající následující stereochemii:• · 9 ·XN=NOSR .NHR2 (la)
- 3. Sloučenina podle nároku 1 nebo 2, ve které R1 jeCi_6 alkyl nebo fenyl substituovaný Ci_6 alkylem, který je substituovaný jedním nebo více atomy fluoru.
- 4. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, ve které R2 je Ci-8 alkyl.
- 5. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, ve které R3 je hydroxyskupina a R4 je vodík.
- 6. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5, ve které X je OH nebo NHR5, kde R5 je Ci_6-alkyl substituovaný COOH a popřípadě dále substituovaný Ci_s-alkylem, který je substituovaný OH.
- 7. Sloučenina podle nároku 1, kterou je:[1S- (Ια, 3a, 4β)] -3- [7-butylamino-5-propylthio-3H-l, 2, 3triazolo [4,5-d]pyrimidin-3-yl] -4hydroxycyklopentankarboxylová kyselina, [1S- (Ια, 3a, 4β)] -3- [7-butylamino-5- [[4 — (trifluormethyl)fenyl]thio]-3H-1,2,3-triazolo[4,5d]pyrimidin-3-yl]-4-hydroxycyklopentankarboxylová kyselina,N- [ (1S, 3R,4S)] -3- [7-butylamino-5- [ [4- (trifluormethyl) fenyl] thio]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-4hydroxycyklopentylkarbonyl]-L-serin,9 · · 9 · • ·· 9·Ν- [ (IS, 3R,4S)] -3- [7-butylamino-5- [ [4(trifluormethyl)fenyl]thio]-3H-1,2, 3-triazolo[4,5d]pyrimidin-3-yl]-4-hydroxycyklopentylkarbonyl]glycin, [IS- [Ια, 3β, 4a (IS*, 2R*) ] ] -3-hydroxy-4- [7- (2fenylcyklopropyl)amino]-5-propylthio-3H-l, 2,3-triazolo[4, 5d]pyrimidin-3-yl]cyklopentankarboxylová kyselina,N- [ (IS, 3R,4S)] -3- [7-butylamino-5-propylthio-3H-l, 2, 3triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-4hydroxycyklopentylkarbonyl]glycin, [IS- (Ια, 3a, 4β)] -3- [7-hexylamino-5-propylthio-3H-l, 2, 3triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl] -4hydroxycyklopentankarboxylová kyselina, [ IS— (Ια, 2β, 4a)] -4- [7-butylamino-5-propylthio-3H-l,2, 3triazolo [4,5-d]pyrimidin-3-yl] -2hydroxycyklopentankarboxylová kyselina, a její farmaceuticky přijatelné soli.
- 8. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 7 v kombinaci s farmaceuticky přijatelným ředidlem, adjuvans nebo nosičem.
- 9. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 7 pro použití při terapii.
- 10. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 7 pro použití při léčbě angíny.
- 11. Způsob léčby poruchy agregace krevních destiček, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání pacientovi trpícímu takovou poruchou terapeuticky účinného množství sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 7.fefe · • ··· • · · * • fe · · · ··♦··· * · • · · · • · · • ·«
- 12. Způsob přípravy sloučeniny vzorce (I), vyznačující se tím, že zahrnuje oxidaci sloučeniny vzorce (II):(II) kde R1, R2, R3 a R4 jsou definovány stejně jako ve vzorci (I) nebo jsou jejich chráněnými deriváty, a poté popřípadě v jakémkoliv pořadí:• přeměnu sloučeniny vzorce(I) na další sloučeninu vzorce (I) • odstranění chránících skupin • vytvoření farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2000232A CZ2000232A3 (cs) | 1998-07-15 | 1998-07-15 | Nové sloučeniny |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2000232A CZ2000232A3 (cs) | 1998-07-15 | 1998-07-15 | Nové sloučeniny |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2000232A3 true CZ2000232A3 (cs) | 2000-07-12 |
Family
ID=5469343
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2000232A CZ2000232A3 (cs) | 1998-07-15 | 1998-07-15 | Nové sloučeniny |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ2000232A3 (cs) |
-
1998
- 1998-07-15 CZ CZ2000232A patent/CZ2000232A3/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6166022A (en) | Compounds | |
| JP5415383B2 (ja) | 新規なトリアゾロ（４，５−ｄ）ピリミジン化合物の製造のための中間体 | |
| KR100535837B1 (ko) | 신규 화합물 | |
| JP4859321B2 (ja) | 新規の［１，２，３］−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン化合物 | |
| JP2001510841A (ja) | 新規な化合物 | |
| EP1232172A1 (en) | Novel ribose compounds | |
| CZ2000232A3 (cs) | Nové sloučeniny | |
| JP4202752B2 (ja) | 新規化合物 | |
| JP4190282B2 (ja) | 新規化合物 | |
| MXPA00000683A (en) | Novel compounds | |
| CZ2000231A3 (cs) | Nové sloučeniny | |
| HK1061246B (en) | Intermediates for the preparation of anti-thrombotic 4h-cyclopenta-1,3-dioxol derivatives | |
| HK1056361B (en) | Novel compounds |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |