CZ2000232A3 - Nové sloučeniny - Google Patents

Abstract

Vynález se týká nových triazolo[4,5-d]pyrimidinových sloučenin majících vzorce (I), jejich použití jako léčiv, kompozic, které je obsahují, a způsobů jejich příprav.

Description

Oblast techniky

Vynález se týká nových triazolo(4,5-d]pyrimidinových sloučenin, jejich použití jako léčiva, kompozic, které je obsahují, a způsobů jejich přípravy.

Dosavadní stav techniky

Adheze krevních destiček a jejich agregace jsou počáteční jevy arteriální trombózy. Ačkoliv proces adheze krevních destiček na subendoteliální povrch může mít důležitou roli při opravě poškozených cévních stěn, agregace krevních destiček, která tento proces zahajuje, může urychlit akutní trombotickou okluzi životně důležitých cévních řečišť, což vede k případům onemocnění s vysokou úmrtností, jako je infarkt myokardu a nestabilní angína. Úspěchu při zákrocích používaných k předcházení nebo k zmírnění těchto stavů, jako jsou ťrombolýza a angioplastika, je také dosaženo okluzi nebo reokluzí zprostředkovanou krevními destičkami.

K agregaci krevních destiček vede řada mechanismů. Ať je počáteční podnět jakýkoliv, obvyklým konečným výsledkem je zesíťování krevních destiček vázáním fibrinogenu na vazebné místo membrány glykoproteinu Ilb/IIIa (GPIIb/XIIa). Vysoká účinnost protilátek nebo antagonistů GPIIb/IIIa proti srážení krevních destiček je vysvětlována jejich působením na tento konečný obvyklý stav. Avšak toto působení může také vysvětlit problémy s krvácením, které byly pozorovány u této třídy látek. Trombin může vyvolat agregaci krevních destiček z velké části nezávisle na jiných mechanismech, ale je nepravděpodobné, že by byla přítomna významná množství trombinu bez dřívější aktivace krevních destiček za pomoci jiných mechanismů. Inhibitory trombinu, jako je hirudin, jsou vysoce účinná antitrombotická činidla, ale opět mohou vyvolávat nadměrné • · krvácení, neboť působí jako činidla jak proti krevním destičkám tak i proti koagulaci (The TIMI 9a Investigators (1994), Circulation 90, strany 1624 - 1630; The Global Use of Strategies to Open Occluded Coronary Arteries (GUSTO)

Ha Investigators (1994) Circulation 90, strany 1631 1637; Neuhaus K. L. a kol. (1994) Circulation 90, strany 1638 - 1642).

Bylo zjištěno, že ADP působí jako hlavní mediátor u trombózy. Tato klíčová role ADP je zdůrazněna faktem, že jiná činidla jako adrenalin a 5-hydroxytryptamin (5HT, serotonin) budou způsobovat agregaci pouze v přítomnosti ADP. Omezená antitrombotická účinnost aspirinu může svědčit o faktu, že blokuje pouze jeden zdroj ADP, který je uvolňován tromboxan-dependentním způsobem po adhezi krevních destiček (viz. například Antiplatelet Trialists' Collaboration (1994), Br. Med. J. 308, strany 81 - 106; Antiplatelet Trialists' Collaboration (1994),Br. Med. J. 308, strany 159 - 168) . Aspirin nemá žádný vliv na agregaci způsobenou jinými zdroji ADP, jako jsou poškozené buňky nebo ADP uvolněné při turbulentním krevním toku. Agregace krevních destiček vyvolaná ADP je zprostředkována podtypem receptoru P₂t jednoznačně umístěným na membráně krevních destiček. Nedávno bylo zjištěno, že antagonisty u tohoto receptoru nabízí významné výhody oproti jiným antitrombotickým činidlům. Z tohoto důvodu je potřeba nalézt P_2T-antagonisty, které lze použít jako antitrombotická činidla.

Podstata vynálezu

Nyní bylo zjištěno, že řada derivátů triazolo[4,5-d]pyrimidinu představuje P_2T-antagonisty. V první řadě proto vynález poskytuje sloučeninu vzorce (I):

* · • · · • · ·

(I) kde:

R¹ je Ci-6 alkyl, C3-8-cykloalkyl· nebo fenylová skupina, každá skupina může být popřípadě substituována jedním nebo více substituenty vybraných ze skupiny obsahující halogen, OR⁶, NR⁷R⁸, SR⁹ nebo Ci-6 alkyl (sám popřípadě substituovaný jedním nebo více atomy halogenu);

R² je Cí-β alkyl popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty vybraných ze skupiny obsahující halogen, OR⁶, NR⁷R⁸, SR⁹, C3_8-cykloalkyl, aryl (popřípadě substituovanýjednou nebo více alkylovými skupinami a/nebo atomy halogenu) nebo Ci_6-alkyl; nebo R² je C3-₈-cykloalkylová skupina popřípadě substituovaná jedním nebo více substituenty ze skupiny halogen, OR⁶, NR⁷R⁸, SR⁹, Ci_6 alkyl nebo fenyl (poslední dva jsou popřípadě substituovány jedním nebo více substituenty ze skupiny obsahující halogen, N02, C(O)R⁶, OR⁶, SR⁹, NR¹⁰Rⁿ, fenyl a Ci_6-alkyl, který je popřípadě substituovaný jedním nebo více atomy halogenu);

jedna ze skupin R³ nebo R⁴ je vodík, druhá je hydroxylová skupina;

X je OH nebo NHR⁵;

R⁵ je Ci-6-alkylová skupina substituovaná COOH nebo C(O)NR⁷R⁸ a popřípadě jedním nebo více substituenty ze skupiny obsahující halogen, OR¹², C (NH)NR¹³R¹⁴, C(O)NR^1SR¹⁶, fenyl (popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny obsahující halogen, N0₂, C(O)R⁶, OR⁶, NR⁷R⁸, SR⁹ a Ci-e-alkyl) nebo Ci-₆-alkyl (popřípadě substituovaný jednou nebo více hydroxylovými nebo fenylovými skupinami);

nebo R⁵ je laktamový kruh s následujícím vzorcem (i):

(i) kde Q je (CH₂)_m část, kde m je 1, 2 nebo 3, Z je O, C(O) nebo CH₂ a R¹⁸ je vodík nebo Ci-₆~alkyl;

R⁶, R⁹, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵ a R¹⁶ jsou nezávisle vodík nebo Ci-6-alkyl;

R⁷ a R⁸ jsou nezávisle vodík, Ci-₆-alkyl (popřípadě substituovaný jednou nebo více fenylovými skupinami) nebo fenylové skupiny; a

R¹⁰ a R¹¹ jsou nezávisle vodík, Ci-₆-alkylové nebo acylové skupiny;

nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo její solvát. Alkylové skupiny, samotné nebo jako části jiné skupiny, mohou mít přímý nebo rozvětvený řetězec.

Sloučeniny mající vzorec (Ϊ) jsou schopné existovat v stereoizomerních formách včetně enantiomerů a tento vynález se vztahuje na každou z těchto stereoizomerních forem a jejich směsí včetně racemátů. Tento vynález se také týká jakýchkoliv tautomerních forem a jejich směsí.

Výhodně sloučenina vzorce (I) má následující stereochemii:

• · · ·

(la)

Výhodně R¹ je Ci-6-alkyl, C3-8-cykloalkyl nebo fenylová skupina, každá skupina je popřípadě substituovaná jedním nebo více substituenty vybraných ze skupiny obsahující halogen, OR⁶, NR⁷R⁸, SR⁹ nebo Ci-e alkyl (sám popřípadě substituovaný jedním nebo více atomy halogenu). Výhodně R¹ je Ci-6 alkyl nebo fenyl substituovaný Ci_6 alkylem, který je substituovaný jedním nebo více atomy fluoru. Výhodněji R¹ je propyl nebo fenyl, který je substituován trifluormethylem.

Výhodně R² je Ci-8 alkyl popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty vybraných ze skupiny obsahující halogen, OR⁶, NR⁷R⁸, SR⁹, C3-₈ ⁱ-cykloalkyl, aryl (popřípadě substituovaný jednou nebo více alkylovými skupinami a/nebo atomy halogenu) , nebo Ci-₆ -alkyl; nebo R² je

C₃-₈-cykloalkylová skupina popřípadě substituována jedním nebo více substituenty vybraných ze skupiny obsahující halogen, OR⁶, NR⁷R⁸, SR⁹, Ci-6-alkyl nebo fenyl (poslední dva jsou popřípadě substituovány jedním nebo více substituenty vybraných ze skupiny obsahující halogen, N02, C(O)R⁶, OR⁶, SR⁹, NR¹⁰Rⁿ, fenyl a Ci-6-alkyl, které jsou popřípadě substituované jedním nebo více atomy halogenu). Arylové skupiny zahrnují naftyl a fenyl. Výhodně R² je Ci-₈ alkyl, obzvláště C₄-6 alkyl nebo C₃-₈-cykloalkyl popřípadě substituovaný fenylem. Výhodněji R² je butyl nebo cyklopropyl popřípadě substituovaný fenylem.

• · · ·

Výhodně je jedna skupina R³ nebo R⁴ vodík a druhá je hydroxylová skupina. Výhodně R³ je hydroxylová skupina a R⁴ je vodík.

Výhodně X je OH nebo NHR⁵, kde R⁵ je Ci_6-alkylová skupina substituovaná COOH nebo C(O)NR⁷R⁸ a popřípadě jedním nebo více dalšími substituenty vybranými ze skupiny obsahující halogen, OR¹², C (NH) NR¹³R¹⁴, C(O)NR¹⁵R¹⁶, fenyl (popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami ze skupiny obsahující halogen, N02, C(O)R⁶, OR⁶, NR⁷R⁸, SR⁹ a Ci-s-alkyl) nebo Ci-6-alkyl (popřípadě substituovaný jedním nebo více hydroxylovými nebo fenylovými skupinami) nebo R⁵ je laktamový kruh mající vzorec (i). Acylové skupiny zahrnují C (O)Ci_6-alkyl. Výhodně X je OH nebo NHR⁵, kde R⁵ je Ci-6-alkyl substituovaný COOH a popřípadě dále substituovaný Ci-6-alkylem, který je substituovaný OH skupinou. Výhodněji X je OH nebo NHR⁵, kde R⁵ je CH₂COOH nebo CH(CH₂OH) CO₂H.

Mezi obzvláště výhodné sloučeniny podle tohoto vynálezu patří:

[IS- (Ια, 3a, 4β)] -3- [7-butylamino-5-propylthio-3H-l,2, 3triazolo [4, 5-d] pyrimidin-3-yl] -4hydroxycyklopentankarboxylová kyselina, [IS- (Ια, 3a, 4β)] -3- [7-butylamino-5- [ [4(trifluormethyl)fenyl]thio]-3H-1,2,3-triazolo[4,5d]pyrimidin-3-yl]-4-hydroxycyklopentankarboxylová kyselina,

N- [ (IS, 3R,4S)] -3- [7-butylamino-5- [ [4- (trifluormethyl) fenyl] thio]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyřimidin-3-yl]-4hydroxycyklopentylkarbonyl]-L-serin,

N- [ (IS, 3R,4S)] -3- [7-butylamino-5- [ [4(trifluormethyl)fenyl]thio]-3H-1,2,3-triazolo[4,5d]pyrimidin-3-yl]-4-hydroxycyklopentylkarbonyl]glycin, • ··

[lS-[lcc, 3β, 4α (IS*, 2R*) ] ]-3-hydroxy-4-[7-(2fenylcyklopropyl)amino]-5-propylthio-3H-l,2,3-triazolo[4,5d]pyrimidin-3-yl]cyklopentankarboxylová kyselina,

N- [ (IS, 3R,4S)] -3-[7-butylamino-5-propylthio-3H-l,2,3triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-4hydroxycyklopentylkarbonyl]glycin, [IS- (Ια, 3a, 4β)] -3- [7-hexylamino-5-propylthio-3H-l, 2, 3triazolo [4,5-d]pyrimidin-3-yl] -4hydroxycyklopentankarboxylová kyselina, [IS- (Ια, 2β, 4a)] -4- [7-butylamino-5-propylthio-3H-l, 2,3triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-2hydroxycyklopentankarboxylová kyselina, a její farmaceuticky přijatelné soli.

Tento vynález dále poskytuje způsob přípravy sloučeniny vzorce (I), který zahrnuje oxidaci sloučeniny vzorce (II):

kde R¹, R², R³ a R⁴ jsou definovány stejně jako ve vzorci (I), nebo jsou jejich chráněnými deriváty, a poté případně v jakémkoliv pořadí:

• přeměnu sloučeniny vzorce (I) na jinou sloučeninu vzorce (I) ·· · ·^;· : ···· :

soli nebo solvátu.

oxidovány použitím

- 8 • odstranění chránících skupin • vytvoření farmaceuticky přijatelné

Sloučeniny vzorce (II) mohou být známých činidel, jako je dichroman pirimidinu nebo oxid chromový.

Sloučeniny vzorce (II), kde R³ je hydroxylová skupina a R⁴ je vodík, mohou být připraveny dehalogenací sloučenin vzorce (IV):

kde R¹ a R² jsou definovány stejně jako ve vzorci (II) a X je halogen. Výhodně je X brom. Reakce může být prováděna za použití známých činidel, jako je tributylstanniumhydrid. Jestliže je to nezbytné, mohou být ve sloučeninách vzorce (IV) chráněny hydroxylové skupiny.

Sloučeniny vzorce (IV) mohou být připraveny z příslušného epoxidu vzorce (V):

(V)

kde R¹ a R² jsou definovány stejně jako ve vzorci (II), působením HCI nebo HBr. Sloučeniny vzorce (V) mohou být připraveny z odpovídajícího diolu, například působením na diol 2-acetoxy-2-methylpropionylbromidem, a poté zásadou jako je zásaditá pryskyřice Amberlite®.

Sloučeniny vzorce (II), kde R³ je vodík a R⁴ je hydroxylová skupina, mohou být připraveny dehydroxylací sloučenin vzorce (VI):

(VI) kde R¹ a R² jsou definovány stejně jako ve vzorci (II) a P¹ a P² jsou vhodné chránící skupiny. Reakce může být prováděna reakcí sloučenin vzorce (VI) s

1,1'- thiokarbonyldiimidazolem, a poté s trialkylstanniumhydridem.

Sloučeniny vzorce (VI) jsou připravovány selektivní ochranou odpovídajících triolů vzorce (VII):

(VII) • 9· 9 « A A

kde R¹ a R² jsou definovány stejně jako ve vzorci (II). Mezi vhodná činidla patří 1,3-dichlor-l,1',3,3'tetraisopropyldisiloxan.

Sloučenina vzorce (VII) může být připravena reakcí sloučeniny vzorce (VIII):

SR (VIII) kde R¹ je definována stejně jako ve vzorci (I), P¹, P² a P³ jsou vodík nebo stejné nebo rozdílné chránící skupiny, L¹ je odstupující skupina, například atom halogenu, s NH2R² nebo solí NH2R², kde R² je definována výše, v přítomnosti zásady. Vhodné soli NH₂R² zahrnují hydrochloridy. Vhodné zásady zahrnují terciární organické báze, jako je triethylamin, nebo anorganické báze, jako je uhličitan draselný.

Sloučenina vzorce (VIII) může být připravena diazotací sloučeniny vzorce (IX):

SR (IX) ·· ·

kde R¹, L¹, Ρ¹, P² a P³ jsou definovány výše, s dusitanem kovu, jako je například dusitan alkalického kovu, obzvláště dusitan sodný ve zředěné vodné kyselině, například v 2 M HCI, nebo s Ci-₆-alkylnitritem v inertním rozpouštědle při teplotě od -20 do 100 °C; výhodné podmínky představují isoamylnitrit v acetonitrilu při teplotě 80 °C.

Sloučenina vzorce (IX) , kde P¹ je OH, může být připravena redukcí sloučeniny vzorce (X) :

kde R¹, L¹, P² a P³ jsou definovány výše. Redukce nitroskupiny může být prováděna například hydrogenací při přibližně pokojové teplotě za použití katalyzátoru na bázi přechodného kovu, jako je například palladium na aktivním uhlí v atmosféře vodíku, výhodně za tlaku od 1 do 5 atmosfér, v rozpouštědle, jako je například etanol, nebo použitím železa v kyselém rozpouštědle, jako je kyselina octová při teplotě asi 100 °C.

Redukce laktamu může být prováděna za použití komplexního kovového hydridu, jako je tetrahydridohlinitan lithný, v rozpouštědle, jako je ether, nebo výhodně za použití tetrahydroboritanu sodného ve vhodném rozpouštědle, jako je methanol.

• · · ·

Sloučenina vzorce (X) může být připravena reakcí sloučeniny vzorce (XI):

(XI) kde L¹ a R¹ jsou definovány výše a L² je odstupující skupina, například atom halogenu, kde L¹ a L² jsou výhodně stejné, se sloučeninou vzorce (XII):

(XII) kde P² a P³ jsou definovány výše, v přítomnosti zásady, jako je Ci-6~alkyl-M nebo MH, kde M je kovový ion, například butyllithium, v inertním rozpouštědla, jako je tetrahydrofuran (THF) , při teplotě od -10 do 100 °C.

Výhodně je použit hydrid sodný v THF při pokojové teplotě.

Výhodně má sloučenina vzorce (XII) následující stereochemii takovou, že reakční schéma zobrazená výše poskytují sloučeninu mající stereochemii vzorce (la)

(Xlla)

··· · •9 99

Chránící skupiny mohou být přidány a odstraněny za použití známých reakčních podmínek. Použití chránící skupin je podrobně popsáno v „Protective Groups in Organic Chemistry, vydané J. W. F. McOmie, Plenům Press (1973) a v „Protective Groups in Organic Synthesis, 2. vydání, T. W. Greene & P. G. M. Wutz, Wiley-Interscience (1991).

Esterové chránící skupiny mohou být odstraněny hydrolýzou v zásaditém prostředí, například použitím hydroxidu kovu, výhodně hydroxidem alkalického kovu, jako je hydroxid sodný nebo hydroxid lithný nebo kvarterní hydroxid amonný, v rozpouštědle, jako je vodný ethanol nebo vodný tetrahydrofuran, při teplotě od 10 do 100 °C, výhodně při teplotě přibližně pokojové; nebo kyselou hydrolýzou za použití anorganické kyseliny, jako je HCI, nebo silné organické kyseliny, jako je kyselina trichloroctová v rozpouštědle, jako je vodný 1,4-dioxan.

Trialkylsilylové chránící skupiny mohou-být odstraněny ,za použití například zdroje fluoridových iontů, jako je například tetra-n-butylamoniumfluorid nebo fluorovodík.

Benzylové skupiny mohou být odstraněny hydrogenolýzou za použití katalyzátoru na bázi přechodných kovů, například pallada na aktivním uhlí, ve vodíkové atmosféře, při tlaku od 1 do 5 bar, v rozpouštědle, jako je kyselina octová.

Soli sloučenin vzorce (I) mohou být vytvořeny reakcí volné kyseliny nebo její soli, nebo volné zásady nebo její soli nebo jejího derivátu, s jedním nebo více ekvivalenty vhodné zásady (například hydroxidem amonným, popřípadě substituovaným Ci_₆-alkylem, nebo hydroxidem alkalického kovu či hydroxidem kovu alkalických zemin) nebo kyseliny (například halogenkyseliny (obzvláště HCI), kyseliny sírové, šťavelové nebo fosforečné). Reakce může být prováděna v rozpouštědle nebo prostředí, ve kterém je sůl nerozpustná nebo v rozpouštědle, ve kterém je sůl rozpustná, například ve vodě, ethanolu, THF nebo diethyletheru, přičemž rozpouštědlo může být odstraněno za ··· · vakua nebo lyofilizací. Reakce také může být výměnným procesem nebo může být prováděna na iontoměničové pryskyřici. Dává se přednost netoxickým fyziologicky přijatelným solím, ačkoliv i jiné soli mohou být užitečné, například při izolaci nebo purifikací produktu.

Sloučeniny vzorce (I) mohou být přeměněny na další sloučeniny vzorce (I) za použití standardních chemických postupů. Například sloučeniny vzorce (I), kde X je NHR⁵, mohou být připraveny ze sloučenin vzorce (I), kde X je OH, za použití kondenzace, například v přítomnosti kondenzačního činidla za použití metod známých při syntéze peptidů (viz M. Bodanszky a A. Bodanszky, The Practice of Peptide Synthesis, Springer-Verlag, 1984). Mezi vhodná kondenzační činidla patří 1,1'-karbonyldiimidazol a dicyklohexylkarbodiimid; výhodným kondenzačním činidlem je brom-tris-pyrrolidinofosfoniumhexafluorfosfát, užívaný v přítomnosti Ν,Ν-diethylisopropylaminu. Reakce je výhodně prováděna v N,N-dimethylformamidu (DMF) nebo v tetrahydrofuranu (THF) a výhodně při teplotě od asi -15 °C do 120 °C, výhodněji při teplotě od 0 °C do pokojové teploty.

Všechny nové meziprodukty představují další aspekty předkládaného vynálezu.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu působí jako antagonisty receptoru P_2T. Z toho vyplývá, že sloučeniny jsou vhodné pro použití v terapii, obzvláště při podpůrné léčbě, jsou zejména indikovány pro použití jako: inhibitory aktivace krevních destiček, agregace a degranulace, promotory dezagregace krevních destiček, antitrombotická činidla, nebo při léčbě nebo prevenci nestabilní angíny, koronární angioplastiky (PTCA), infarktu myokardu, peritrombolýzy, primárních arteriálních trombotických komplikací atherosklerózy, jako je trombotická nebo embolická mrtvice, přechodné ischemické záchvaty, periferní vaskulární choroba, infarkt myokardu s nebo bez trombolýzy,

• e • · · · • · · · • · · · • · · · ·· ·· arteriálních komplikací z důvodů zákroku u atherosklerotické choroby, jako je angioplastika, endartherektomie, vkládání stentu, koronární a jiné vaskulární chirurgické zákroky se štěpem, trombotických komplikací chirurgického nebo mechanického poškození, jako jsou náhrada tkání po úrazovém nebo chirurgickém traumatu, rekonstruktivní chirurgie zahrnující kožní a svalové transplantáty, stavů s difuzní trombotickou/destičkovou spotřebou komponent, jako je roztroušená intravaskulární koagulace, trombotická· trombocytopaenická purpura, hemolytický uremický syndrom, trombotických komplikací způsobených septikémií, respiračního syndromu úzkosti u dospělých, antifosfolipidového syndromu, heparinem indukované trombocytopaenie a pre-eklampsie/eklampsie nebo venózní trombózy, jako je hlubokožilní trombóza, venookluzivní choroba, hematologických stavů, jako je myeloproliferační choroba, včetně trombocythémie, srpkovitosti; nebo k prevenci mechanicky indukované aktivace krevních destiček in vivo, jako je kardiopulmonární bypass a mimotělní membránová oxygenace (prevence mikrotromboembolismu), mechanicky indukovaná aktivaci krevních destiček in vitro, jako je užití při uchování krevních produktů, například koncentrátů krevních destiček, nebo zkratová okluze, jako u renální dialýzy a plasmaferézie, sekundární trombóze vedoucí k vaskulárnímu poškození/zánětům, jako je vaskulitida, arteritida, glomerulonefritida, zánětlivé střevní onemocnění a Odhojení štěpu orgánu, stavů, jako je migréna, Raynaudův fenomén, stavů, u kterých krevní destičky mohou přispívat k doprovodným zánětlivým procesům vaskulární stěny, jako je tvorba/postup atheromatózního plaku, stenóza/restenóza, a jiných zánětlivých stavům, jako je astma, ve kterých krevní destičky a od nich odvozené faktory zasahují do imunologického průběhu nemoci.

• ···· · • ·

Tento vynález dále poskytuje použití sloučenin zde uvedených k výrobě prostředku pro léčbu výše popsaných poruch. Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou zejména užitečné pro léčbu infarktu myokardu, trombotické mrtvice, přechodných ischemických záchvatů, periferní vaskulární choroby a anginy, zejména nestabilní angíny. Tento vynález též poskytuje způsob léčby výše popsaných poruch, který zahrnuje podávání pacientovi trpícímu takovou poruchou terapeuticky účinného množství sloučeniny podle tohoto vynálezu.

Sloučeniny mohou být podávány místně, například do plic a/nebo do dýchacích cest ve formě roztoků, suspenzí, HFA aerosolů a suchých práškovitých přípravků; nebo systémově orálním podáváním ve formě tabletek, pilulek, kapslí, sirupů, prášků nebo granulí, nebo parenterálním podáváním ve formě sterilních parenterálních roztoků nebo suspenzí, prostřednictvím subkutánního podávání, nebo rektálním podáváním ve formě čípků nebo transdermálně.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být podávány samostatně nebo jako farmaceutická kompozice obsahující sloučeninu podle tohoto vynálezu v kombinaci s farmaceuticky přijatelným ředidlem, adjuvans nebo nosičem. Zvláště výhodné jsou kompozice neobsahující materiál schopný zapříčinit nepříznivý efekt, jako například alergickou reakci.

Suché praškovité přípravky a natlakované HFA aerosoly podle tohoto vynálezu mohou být podávány orální nebo nasální inhalací. Pro inhalaci je vhodné sloučeninu jemně rozptýlit.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být také podávány prostřednictvím inhalátorů suchého prášku. Inhalátor muže být použit pro jednu či více dávek a může být uváděn v činnost pomocí dechu.

Jednou možností je smíchat jemně rozptýlenou sloučeninu s nosičem látky, jako například s mono-, di17

ό nebo polysacharidem, alkoholickým cukrem nebo jiným polyolem. Mezi vhodné nosiče patří cukry a škrob. Alternativně jemně rozptýlená sloučenina může být potažena jinou látkou. Práškovitá směs může také být dávkována do tvrdých želatinových kapslí, přičemž každá obsahuje požadovanou dávku aktivní sloučeniny.

Další možností je zpracovat jemně rozptýlený prášek do kuliček, které se rozpadnou během inhalační procedury.

Tento kuličkový prášek může být plněn do zásobníku léčiva multidávkovacího inhalátoru, jako je například Turbuhaler®, ve kterém dávkovači jednotka odměřuje požadovanou dávku, která je pak inhalována pacientem. Tímto systémem je aktivní složka s nosičem nebo bez nosiče látky dodávána pacientovi.

Farmaceutickou kompozicí obsahující sloučeninu podle tohoto vynálezu mohou výhodně být tablety, pilulky, kapsle, sirupy, prášky nebo granule pro orální podávání; sterilní parenterální nebo subkutánní roztoky, suspenze pro parenterální podávání nebo čípky pro rektální podávání.

Pro orální podávání může být smíchána aktivní složka s adjuvans nebo nosičem, například laktosou, sacharosou, sorbitolem, mannitolem, škroby, jako je bramborový škrob, kukuřičný škrob nebo amylopektin, deriváty celulosy, pojivý, jako je želatina nebo polyvinylpyrrolidon, a mazivem, jako je stearát hořečnatý, stearát vápenatý, polyethylenglykol, vosky a parafín a podobně, potom je slisována do tabletek. Za předpokladu, že jsou vyžadovány potažené tabletky, jádra, připravená jak je popsáno výše, mohou být potažena koncentrovaným cukerným roztokem, který může obsahovat například arabskou gumu, želatinu, mastek, oxid titaničitý a podobně. Alternativně může být tableta potažena vhodným polymerem rozpuštěným buď v snadno těkavém organickém rozpouštědle nebo ve vodném roztoku.

Pro přípravu měkkých želatinových kapslí může být sloučenina smíchána například s rostlinným olejem nebo • tttttt

• tt <s ♦ tttt · · tt · • · · · »

9 tt · · · • tttttt·?· β · · • · · · tt

V» ·'.· · * polyethylenglykolem. Tvrdé želatinové kapsle mohou obsahovat granule sloučeniny užívané buď s výše zmíněnými vehikuly pro tablety, jako například s laktosou, sacharosou, sorbitolem, mannitolem, škroby, deriváty celulosy nebo s želatinou. Také kapalné a polotuhé kompozice léčiv mohou být plněny do tvrdých želatinových kapslí.

Kapalné přípravky pro orální aplikaci mohou být ve formě sirupů nebo suspenzí, například roztoků obsahujících sloučeninu, u nichž je v rovnováze cukr a směs ethanolu, vody, glycerolu a propylenglykolu. Popřípadě takové kapalné přípravky mohou obsahovat barviva, aromatizační prostředky, sacharin a karboxymethylcelulosu jako zahušťovadlo, nebo jiná vehikula, která jsou známa odborníkům v oboru.

Tento vynález je ilustrován následujícími příklady, které by neměly být interpretovány jako omezení tohoto vynálezu. V příkladech byla NMR spektra měřena na spektrometru Varian Unity lnová 300 nebo 400 a MS spektra byla měřena následovně: El spektra byla získána ná spektrometru VG 70-250S nebo Finnigan Mat Incos-XL, FAB spektra byla získána na spektrometru VG 70-250SEQ, ESI a APCI spektra byla získána na spektrometru Finnigan Mat SSQ7000 nebo Micromass Platform. Preparativní HPLC separace byly prováděny na kolonách Novapak®, Bondapak®, Hypersil® naplněných oxidem křemičitým (silikou) BDSC-18 jako reverzní fází. Rychlá chromatografie (označovaná v příkladech jako SiO₂) byla prováděna na kolonách Fisher Matrix, oxid křemičitý, 35 - 70 pm. U sloučenin, které vykazují přítomnost konformerů v protonovém NMR spektru, jsou citovány pouze chemické posuny hlavního konformerů.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1 [1S— (Ια, 3a, 4β)] -3- [7-Butylamino-5-propylthio-3H-l, 2,3triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-4hydroxycyklopentankarboxylová kyselina

a) [ 1S— (Ια, 2a, 3β, 5β)] -5- [7-Butylamino-5-propylthio-3H1.2.3- triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-3hydroxymethylcyklopentán-1,2-diol

Roztok [3aR-(3aa, 4a, 6a, 6aa)]-6-[7-butylamino-5propylthio-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]tetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyklopenta-l,3-dioxol-4 methanolu (připraven způsobem popsaným ve WO 9703084) (5,0 g) v methanolu (50 ml) a IN HCI (50 ml) byl míchán při pokojové teplotě po dobu 2 hodin. Potom byla přidána voda a produkt byl oddělen filtrací a vysušen (4,51 g) .

MS (APCI) 397 (M+H⁺)

b) [ IR- (la, 2a, 4a, 5a)] -4- [7-Butylamino-5-propylthio-3H1.2.3- triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-6oxabicyklo[3.1.0]hexan-2-methanol

Roztok produktu z kroku (a) (4,3 g) a 2-acetoxy-2methylpropionylbromidu (7,7 ml) v acetonitrilu (200 ml) byl míchán přes noc při pokojové teplotě. Směs byla odpařena a rozdělena mezi ethylacetát a vodný hydrogenuhličitan sodný. Organická fáze byla vysušena, odpařena a zbytek byl rozpuštěn v methanolu (500 ml), poté bylo přidáno 50 g OH' formy pryskyřice Amberlite® IR8(400). Směs byla míchána přes noc, zfiltrována a odpařena. Purifikaci (SÍO2, ethylacetát : dichlormethan, 1 : 1 jako eluent)'bylo získáno 3,2g sloučeniny uvedené v podtitulu.

MS (ARCI) 379 (M+H⁺) fefefefe fefe i *· • · a> fe· ·» ··· ·>·· * · · · «. « « fe • ····«·« · fe « fe· fe · · · 1

c) [IR- (Ια, 2a, 3β, 4a,)] -2-Brom-4- [7-butylamino-5-propylthio3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-3-hydroxycyklopentanmethanol

K roztoku produktu z kroku (b)(3,2 g) v chloroformu (20 ml) byla přidána 48% kyselina bromovodíková (20 ml). Směs byla míchána při pokojové teplotě podobu 15 minut, odpařena a byla přidána voda (100 ml). Produkt byl oddělen filtrací (3,3 g).

MS (APCI) 459/461 (M+H⁺)

d) (IS-Ία, 3a, 4β)-3- [7-Butylamino-5-propylthio-3H-l, 2,3triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-4-hydroxycyklopentanmethanol

K roztoku produktu z kroku (c) (0,5 g) v toluenu (20 ml) byl přidán tributylstanniumhydrid (0,35 ml) a 2,2'-azobis(2-methylpropionitril) (10 mg). Směs byla zahřívána na teplotě 80 °C po dobu 30 minut, ochlazena a produkt byl oddělen filtrací (0,34 g).

MS (APCI) 381 (M+H⁺)

e) [IR-(Ια, 2β, 4β)]-4-[[ [Bis Ηπιε thoxyf enyl) fenylmethyl] oxy] methyl] -2-[7-butylamino-5propylthio-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyklopentan-l-ol

Směs složená z produktu kroku (d) (7,1 g),

4,4'dimethoxytritylchloridu (6,31 g) a

4-dimethylaminopyridinu (2,32 g) v dichlormethanu (300 ml) byla míchána při pokojové teplotě po dobu 48 hodin a přečištěna (SiO₂, ethylacetát : dichlormethan 3 : 97 až 10 : 90 jako eluent), bylo získáno 10,1 g sloučeniny uvedené v podtitulu.

MS (FAB) 683 (M+H⁺)

f) 3-[[lR-(la, 2β, 4α)]-4-[[ [Bis (4methoxyfenyl) fenylmethyl] oxy]methyl] -2- [[(1,1-

• · · · · » · dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]cyklopent-l-yl]-N-butyl-5propylthio-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-amin

Směs produktu z kroku (e) (10,1 g), t-butyldimethylsilylchloridu (2,67 g) a imidazolu (1,16 g) v N,N-dimethylformamidu (300 ml) byla míchána při pokojové teplotě po dobu 48 hodin, dále byla odpařena a přečištěna (SiO₂, ethylacetát : dichlormethan 5 : 95 jako eluent), bylo získáno 10,0 g sloučeniny uvedené v podtitulu.

MS (El) 796 (M⁺)

g) [lS-(la, 3α, 4β)]-3-[7-Butylamino-5-propylthio-3H-l,2,3triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-4-[[(1,1-dimethylethyl) dimethylsilyl]oxy]cyklopentanmethanol

K roztoku produktu z kroku (f)(10,0 g) ve směsi nitromethan/methanol (95 : 5, 230 ml) byl přidán bezvodý bromid zinečnatý (27,5 g). Směs byla míchána při pokojové teplotě po dobu 1 hodiny a poté byla nalita do vody (1 1) obsahující octan amonný (100 g). Produkt byl extrahován a přečištěn (SiO₂, ethylacetát : dichlormethan 1 : 9 jako eluent), bylo získáno 5,6 g sloučeniny uvedené v názvu kroku (g).

MS (APCI) 495 (M+H⁺)

h) [IS- (Ια, 3a, 4β)] -3- [7-Butylamino-5-propylthio-3H-l, 2,3triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-4-[[(1,1-dimethylethyl) dimethylsilyl]oxy]cyklopentankarboxylová kyselina

Směs složená z produktu kroku (g). a dvojchromanu pyrimidinu (55 g) v N,N-dimethylformamidu (300 ml) byla míchána při pokojové teplotě podobu 7 hodin. Potom byla směs nalita do vody (1L) a produkt byl oddělen filtrací a přečištěn (Si0₂, ethylacetát : dichlormethan 2:8 jako eluent), bylo získáno 4,6 g sloučeniny uvedené v názvu kroku (h).

MS (APCI) 509 (M+H⁺)

·' ·

0' 0 · » • 4 · • · · · • 0 · · ·

4* • · ·

i) [IS- (Ια, 3α, 4β)] -3- [7-Butylamino-5-propylthio-3H-l,2, 3triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-4hydroxycyklopentankarboxylová kyselina

K roztoku produktu z kroku (h) (4,3 g) v tetrahydrofuranu (100 ml) byl přidán tetrabutylamoniumfluorid (20 ml, IM roztok v tetrahydrofuranu), směs byla míchána při pokojové teplotě přes noc. Směs byla nalita do vody a produkt byl oddělen filtrací, poté byl přečištěn rekrystalizaci (ethylacetat/isohexan) (2,1 g) .

MS (APCI) 395 (M+H⁺)

Příklad 2 [IS— (Ια, 3a, 4β)] -3- [7-Butylamino-5- [ [4-trifluormethylfenyl] thio]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl] -4hydroxycyklopentankarboxylová kyselina

a) [IS-(Ια, 3a,4β)]-3-[7-Butylamino-5-propylsulfonyl-3H1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-4hydroxycyklopentankarboxylová kyselina

K roztoku produktu z příkladu 1, kroku (i) (0,5 g) ve směsi acetonitril/voda (3 : 2, 100 ml) byl přidán Oxone® (5 g). Směs byla míchána při pokojové teplotě po dobu 30 minut. Byla přidána voda a směs byla extrahována ethylacetátem. Extrakt byl odpařen, čímž byl získán produkt (0,5 g) .

MS (APCI) 427 (M+H⁺)

b) [IS- (Ια, 3a, 4β)] -3- [7-Butylamino-5- [ [4trifluormethylfenyl]thio]-3H-1,2,3-triazolo[4,5d]pyrimidin-3-yl]-4-hydroxycyklopentankarboxylová kyselina

K suspenzi hydridu sodného (60%, 0,18 g) • ·· · ·· «' ·· • « « · · · · ·

- 23 v Ν,Ν-dimethylformamidu (30 ml) byl přidán

4-trifluormethylthiofenol (0,8 g) . Směs byla míchána po dobu 30 minut, potom byl přidán produkt z kroku (a) (0,5 g). Směs byla zahřívána při teplotě 80 °C po dobu 2 hodin, poté byla ochlazena a nalita do vody. Produkt byl extrahován ethylacetatem a přečištěn (SiO₂, ethanol : dichlormethan 1 : 9 jako eluent). Dalším přečištěním (HPLC, kolona Novapak® C18, 0,1% vodný octan amonný : acetonitril, gradientově eluce 40 : 60 až 0 : 100 během 15 minut) bylo získáno 0,145 g sloučeniny uvedené v názvu kroku (b).

MS (APCI) 497 (M+H⁺)

NMR (d₆-DMSO) 12,29 (lH,s), 9,10 (lH,t) 7,84 (4H,q), 5,29 (lH,d), 4,83 (lH,m), 4,49 (lH,m), 3,19 (2H,m) , 3,05 (lH,m), 2,49-2,30 (2H,m), 2,15 (lH,m), 1,95 (lH,m) , 1,34 (lH,m) ,

1,10 (2H,m), 0,78 (3H,t).

Příklad 3

N-[(IS,3R,4S)-3-[7-Butylamino-5-[[4-trifluormethylfenyl]thio]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-4hydroxy-cyklopentylkarbonyl]-L-serin

N,N-Diisopropylethylamin (1,0 ml) byl přidán k roztoku hydrochloridu t-butylesteru L-serinu(0,5 g), brom-trispyrrolidino-fosfonium hexafluorfosforečnanu (1,0 g) a produktu z příkladu 2 (0,3 g) v tetrahydrofuranu (20 ml). Reakční směs byla .míchána při pokojové teplotě po dobu 1 hodiny a potom byla nalita do vody a extrahována ethylacetatem. Extrakt byl odpařen a zbytek byl rozpuštěn ve směsi kyselina trifluoroctová/dichlormethan (1 : 100 ml) . Po 1 hodině byla směs odpařena a směs byla přečištěna (HPLC, kolona Novapak® C18, 0,1% vodný octan amonný : acetonitril, gradientově eluce 10 : 90 až 0 : 100 během 15 minut), bylo získáno 0,17 g titulní sloučeniny.

MS (APCI) 584 (M+H⁺)

NMR (d₆-DMSO) 9,12 (lH,t), 8,08 (lH,d) 7,83 (4H,q), 5,24 (lH,d), 4,89 (lH,br s) , 4,80 (lH,m), 4,55 (lH,m), 4,30 ·' ·'« · • ·

4 »' t · ·>· ft ftftft fe' -· · >

♦ 4 « · · · ft ft · ft

A. * ΛΪ ΛΛ Λ Λ Λ Μ Λ — — — la· (lH,m), 3,65 (2H,m), 3,15 (3H,m) , 2,34 (2Η,ια) , 2,08 (lH,m), 1,83 (ΙΗ,ιη), 1,34 (lH,m) Ί,ΙΟ (2H,m), 0,77 (3H,t).

Příklad 4

Ν—[(1S,3R,4S)-3-[7-Butylamino-5-[[4(trifluormethyl)fenyl]thio]-3H-1,2,3-triazolo[4,5d]pyrimidin-3-yl]-4-hydroxycyklopentylkarbonyl]glycin Sloučenina byla připravena způsobem popsaným v příkladu 2 za použití produktu z příkladu 1 a hydrochloridu methylesteru glycinu.

MS (APCI) 554 (M+H⁺)

NMR (dg-DMSO) 9,11 (lH,t), 8,24 (lH,t) 7,55 (4H,q), 5,26 (lH,d), 4,80 (lH,m), 4,55 (lH,m) , 3,75 (2H,d), 3,16 (2H,m), 3,01 (lH,m), 2,28 (2H,m), 2,13 (lH,m), 1,81 (lH,m), 1,36 (2H,m) 1,12 (2H,m), 0,77 (3H,t).

Příklad 5 [IS- [Ια, 3β, 4a (IS*, 2R*)]]-3-Hydroxy-4-[7-[2-fenylcyklopropyl amino]-5-propylthio-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3yl]cyklopentankarboxylová kyselina

a) [3aR-[3aa,4a, 6a (IR*, 2S*) , 6aa]]-Tetrahydro-2,2-dimethyl-6[7-[2-(fenylcyklopropyl)amino]-5-propylthio-3H-l, 2,3triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-4H-cyklopenta-l,3-dioxol-4methanol

N,N-Diisopropylethylamin (21 ml) byl přidán k roztoku [3aR- [3aa, 4a, ,6a, 6aa ] -6- [7-chlor-5-propylthio-3H-l, 2, 3triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-tetrahydro-2,2-dimethyl-4Hcyklopenta-1,3-dioxol-4-methanolu (připravený způsobem popsaným ve WO 9703084) (55 g) a (IR-trans)-2-fenylcyklopropanaminu, [R-(R*,R*)]-2,3-dihydroxybutandioatu (1 : 1) (připravený podle L. A. Mitscher a kol., J. Med. Chem. 1986, 29, 2044) (11,3 g) v dichlormethanu (500 ml).

Směs byla míchána při pokojové teplotě po dobu 3 hodin.

<'«'· 4 . · .9'

6' 4 .*! r a, 9 4 4» Λ » · · ·> « »' 4 <9 4 ···* * · » fc’ ,9 * Ϊ * · · ·'

Reakční směs byla promyta vodou, sušena a odpařena. Zbytek byl přečištěn (SiO₂, ethylacetát : dichlormethan 3:7 jako eluent), bylo získáno 19 g sloučeniny uvedené v názvu kroku (a) .

MS (APCI) 497 (M+H⁺)

b) [IS- [Ια, 2a, 3β, 5β (IS*, 2R*) ] ] -3-Hydroxymethyl-5- [7- [2fenylcyklopropylamino]-5-propylthio-3H-l,2,3-triazolo[4,5d]pyrimidin-3-yl]cyklopentan-1,2-diol

Sloučenina byla připravena způsobem popsaným v příkladu 1, krok (a), za použití produktu z kroku (a).

MS (APCI) 457 (M+H⁺)

c) [lR-[la, 2a, 4a(lR*,2S*), 5a] ]-4- [7- [2Fenylcyklopropylamino]-5-propylthio-3H^l,2,3-triazolo[4,5d) pyrimidin-3-yl]-6-oxabicyklo[3.1.0]hexan-2-methanol

Sloučenina byla připravena způsobem popsaným v příkladu 1, krok (b,) za použití produktu z kroku (b).

MS (APCI) 439 (M+H⁺)

d) [IR-[Ια, 2α, 3β, 4a(lR*, 2S*) ] ]-2-brům-3-hydroxy-4-[7[fenylcyklopropylamino-5-propylthio-3H-l,2,3-triazolo[4,5d] pyrimidin-3-yl]cyklopentanmethanol

Sloučenina byla připravena způsobem popsaným v příkladu 1, krok (c), za použití produktu'z kroku (c).

MS (APCI) 519/521 (M+H⁺)

e) [is-[la, 3β, 4a (IS*, 2R*) ] ]-3-Hydroxy-4-[7-[ (2fenylcyklopropyl)amino]-5-propylthio-3H-l, 2,3-triazolo[4,5d]pyrimidin-3-yl]cyklopentanmethanol

Sloučenina byla připravena způsobem popsaným v příkladu 1, kroku (d), za použití produktu z kroku (d) .

MS (APCI) 441 (M+H⁺)

- 26 tt-· r ·· tt* • tt· · ·· ♦ tt · · -·' tt ^r« tt · tt · tttttttt i¹ ·' · tt tt¹ • tt tt · · tt · ·· tt ·» ··

f) [IR-[Ια, 2β, 4β (IR*, 2S*) ] ]-4-[ [ [ [Bis (4methoxyfenyl)fenylmethyl]oxy]methyl]-2-[7-[(2fenylcyklopropyl) amino-5-pr-opylthio-3H-l, 2, 3-triazolo [4,5d]pyrimidin-3-yl]cyklopentan-l-ol

Sloučenina byla připravena způsobem popsaným v příkladu 1, krok (e), za použití produktu z kroku (e).

MS (APCI) 441 (M+H⁺)

g) 3- [ [IR, 2R, 4S] -4- [ [ [Bis (4-methoxyfenyl) fenylmethyl] oxy]methyl]-2-[[(1,1-dimeťhylethyl)dimethylsilyl]oxy]cyklopent-l-yl]-N-[[IR- (trans)]-(2-fenylcyklopropylamino]5-propylthio-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-amin

Sloučenina byla připravena způsobem popsaným v příkladu 1, krok (f), za použití produktu z kroku (f).

NMR (d_s-DMSO) 7,76 - 7,11 (18H, m) , 6,70 (1H, br s) 5,32 (1H, d) , 5,04 (1H, m) , 4,00 (6H, s) , 3,52 (1H, m) , 3,42 3,20 (4H, m) , 2,92 (1H, m) , 2,78 (1H, m) , 2,52 (1H, m) ,

2,42 (1H, m), 2,30 - 2,10 (2H, m) , 1,98 (2H, m) , 1,72 (2H,

m) 1,20 (3H, t), 1,00 (9H, s)0,13 (3H, s) 0,00(3H, s).

h) [13-[1α,3β, 4a(lS*,2R*) ]-3-[ [ (1,1Dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-4-[7-[(2fenylcyklopropylamino]5-propylthio-3H-l,2,3-triazolo[4,5d]pyrimidin-3-yl]cyklopentanmethanol

Sloučenina byla připravena způsobem popsaným v příkladu 1, krok (g), za použití produktu z kroku (g).

MS (APCI) 555 (M+H⁺)

i) [lS-[la, 3β, 4α (IS*, 2R*) ]]-3-[[(1,1Dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-4-[7-[(2fenylcyklopropylamino]5-propylthio-3H-l,2,3-triazolo[4,5d]pýrimidin-3-yl]cyklopentankarboxylová kyselina

Sloučenina byla připravena způsobem popsaným v příkladu 1, krok (h), za použití produktu z kroku (h).

MS (APCI) 569 (M+H⁺)

j) [lS-[la, 3β, 4a (1S*, 2R*) ]]-3-Hydroxy-4-[7-[ (2fenylcyklopropyl)amino]-5-propylthio-3H-l,2,3-triazolo[4,5d] pyrimidin-3-yl]cyklopentankarboxylová kyselina

Sloučenina byla připravena způsobem popsaným v příkladu 1, krok (i), za použití produktu z kroku (i).

MS (APCI) '4 55 (M+H⁺)

NMR (d₆-DMSO) 12,30 (1H, s) , 9,34 (1H, d) 7,31 - 7,16 (5H, m) , 5,32 (1H, d), 4,84, (1H, m), 4,57 (1H, m), 3,20 (1H, m), 3,10 (1H, m), 2,85 (2H, 2x m), 2,48 (2H, m), 2,25 (1H, m),

2,15 (1H, iii) , 1,95 (1H, m) , 1,52 (3H, m) 1,35 (1H, m) ,

0,81 (3H, t).

Příklad 6

N- [ (1S, 3R,4S)] -3-[7-Butylamino-5-propylthio-3H-l,2,3triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-4hydroxycyklopentylkarbonyl]glycin

Sloučenina byla” připravena způsobem popsaným v příkladu 3 za použití produktu.z příkladu 1 a terč.butylesterglycinu.

MS (APCI) 450 (M+H⁺)

NMR	(dG-DMSO)	8,99 (1H, t),	8,11	(1H,	m) 5,28	(1H, m), 4,86
- 4,	78 (1H, m	.) , 4,60 - 4, 58	(1H,	m) ,	3,50 - 3,	47 (1H, m) ,
3, 70	- 3,68 (	2H,d) , 3,16 -	3, 01	(3H,	m) , 2,41	- 2,18 (3H,
m) ,	1,90 - 1,	58 (5H, m) , 1,	40 -	1,28	(2H, m),	1,01 - 0,90

(6H, 2x t) .

Příklad 7 [1S- (Ια, 3a, 4β)] -3- [7-Hexylamino-5-propylthio-3H-l, 2,3triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-4hydroxycyklopentankarboxylová kyselina « ♦ · » • » '· ·' * • · *; « · · · • * · « * < * Φ * ·

a) Methylester kyseliny [1S-(Ια, 3α, 4β) ]-3-[ [5-amino-6chlor-propylthio-pyrimidin-4-yl]amino]-4hydroxycyklopentankarboxylové

Roztok hydrochloridu methylesteru kyseliny [1S(1α, 3a,4β)]-3-amino-4-hydroxycyklopentankarboxylové (připravený podle S. Roberts a kol., J.Chem. Soc., Perkin Trans.1, 1992, 1021) (1,90 g), 4,6-dichlor-5-nitro-2propylthiopyrimidinu (připravený způsobem popsaným v WO 9703084) (5,23 g) a triethylaminu (6,6 ml) v n-butanolu (95 ml) byl zahříván pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin. Směs byla odpařena a přečištěna (SiO₂, diethylether : isohexan 1 : 3 jako eluent), přičemž bylo získáno 3,36 g sloučeniny uvedené v názvu kroku (a).

MS (APCI) 389 (M-H⁺,100%)

b) Methylester kyseliny [1S-(Ια, 3α, 4β)]-3-[7-chlor-2propylthio-3H-l, 2·, 3-triazolo [4,5-d]pyrimidin-3-yl] -4hydroxy-cyklopentankarboxylové

K roztoku produktu z kroku (a) (2,90 g) v bezvodé kyselině octové byl přidán železný prášek (2,1 g) . Po 2 hodinách byla směs neutralizována nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a extrahována dichlormethanem a potom byla odpařena. Meziprodukt byl rozpuštěn v acetonitrilu (150 ml) a byl přidán isoamylnitrit (1,20 ml). Roztok byl zahříván při 60 °C po dobu 1 hodiny a potom byl odpařen, bylo získáno 2,82 g surové sloučeniny uvedené v názvu kroku (b).

MS (APCI) 429 (M+H⁺)

c) Methylester kyseliny [1S-(Ια, 3α,4β) ]-3-[7-hexylamino-5propylthio-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-4hydroxy-cyklopentankarboxylové ft»· ·· 4 • ft ft · ft ftft·· ft ftj ft. · ··· '· ft ft · ft *·. ft ft ft · *

Roztok produktu z kroku (b) (1,3 g) a hexylaminu (0,43 ml) v 1,4-dioxanu (20 ml) byl míchán při pokojové teplotě po dobu 20 hodin a potom byl odpařen, bylo získáno 0,90 g sloučeniny uvedené v názvu kroku (c).

MS (APCI) 435 (M-H⁺, 100 %)

d) [1S—(Ια, 3a,4β)]-3-[7-Hexylamino-5-propylthio-3H-l,2,3triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-4hydroxycyklopentankarboxylová kyselina

K roztoku složeného z produktu kroku (c) (0,88 g) v methanolu byl přidán roztok monohydrátu hydroxidu lithného (0,18 g) ve vodě (20 ml). Směs byla míchána při pokojové teplotě po dobu 3 hodin a potom odpařena. Přečištění (HPLC, kolona Novapak® C18, 0,1% vodná trifluoroctová kyselina : methanol, gradientově eluce 70 : 30 až 80 : 20 během 20 minut), dalo 0,16 g titulní sloučeniny.

MS (APCI) 423 (M+H⁺, 100 %)

NMR (d₆-DMSO) 8,99 (1H, t) , 5,31 (1H, m) 4, 89 - 4, 80 (1H, m) , 4,59 - 4,52 (1H, m) , 3, 49 - 3, 44 (2H, m) , 3,14 - 3,00 (2H, m) , 2,44 - 2,41 (2H, m) , 2, 33 - 2,24 (1H, m) , 1,94 1,84 (1H, m), 1, 76 - 1,55 (4H, m) , 1,29 (6H, m) , 1,29 (6H, m) , 1,06 (3H, t) , 0,86 (3H, t) .

Přiklad 8 [1S- (Ια, 2β, 4a)] -4- [7-Butylamino-5-propylthio-3H-l, 2, 3triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-2hydroxycyklopentankarboxylová kyselina

a) [6aR-(6aa,8β, 9α, 93β) ] -8-[7-Butylamino-5-propylthio-3H1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-hexahydro-2,2,

4,4-tetrakis(1-methylethyl)-cyklopenta[f]-1,3,5,2, 4trioxadisilocin-9-ol ·· <♦ ·' · '·>

• * ^J» · »' ·*··· * '»' · • · 4 ♦ · · » • '9. 9) * « · » ·

Směs produktu z příkladu 1, krok (a), (0,3 g) , imidazolu (0,20 g) a 1,3-dichlor1,1^z3,3^ztetraisopropyldisiloxanu (0,26 g) v N,N-dimethylformamidu (5 ml) byla míchána při pokojové teplotě po dobu 2 hodin, dále byla odpařena a přečištěna (SiO₂, ethylacetát : dichlormethan 5:95 jako eluent), bylo získáno 0,21 g sloučeniny uvedené v názvu kroku (a).

MS (APCI) 639 (M+H⁺)

b) O-[8-[7-Butylamino-5-propylthio-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d] pyrimidin-3-yl]-hexahydro-2,2,4,4-tetrakis(1-methylethyl)cyklopenta[f]-1,3,5,2,4-trioxadisilocin-9-yl]ester kyseliny [6aR-(6aa, 8β, 9α, 9ηβ)]-ΙΗ-imidazol-l-karbonothiové

K roztoku produktu z kroku (a) (3,1 g) v N,N-dimethylformamidu byl přidán

1,l^z-thiokarbonylimidazol (0,95 g) . Reakční směs byla zahřívána při 80 °C po dobu 6 hodin, odpařena a přečištěna (SiO₂, ethylacetát : dichlormethan 2:8 jako eluent), bylo získáno 3,4 g sloučeniny uvedené v názvu kroku (b).

MS (APCI) 749 (M+H⁺, 100 %)

c) [IS- (Ια, 2β, 4a)] -4- [7-Butylamino-5-propylthio-3H-l, 2,3triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-2-hydroxycyklopentanmethanol

K roztoku produktu z kroku (b) (3,0 g) v toluenu byl přidán AIBN (50 mg) a tributylstanniumhydrid (6,3 ml). Reakční směs byla zahřívána při 80 °C po dobu 1 hodiny, odpařena a přečištěna (SiO₂, ethylacetát : dichlormethan 5 : 95 jako eluent). Meziprodukt byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (50 ml) a bylo na něho působeno tetrabutylamoniumfloridem (1,0 M roztok v tetrahydrofuranu, 3 ml) . Po 2 hodinách byl roztok odpařen a přečištěn (SiO₂, methanol : dichlormethan 1 : 9 jako eluent), bylo získáno 0,98 g sloučeniny uvedené v názvu kroku (b).

MS (FAB) 381 (M+H⁺)

X· '«I • >0 · *' · · ¹· · * '·'·· · »· ♦ »'· ·»'

d) [1R-(Ια, 2β, 4β) ]-2-[ [ [ [Bis (4methoxyfenyl)fenylmethyl]oxy] methyl]-4-[7-butylamino-5propylthio-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3yl]cyklopentan-l-ol

Sloučenina byla připravena způsobem popsaným v příkladu 1, krok (e), za použití produktu z kroku (c).

MS(FAB) 683 (M+H⁺)

e) 3-[[IR- (Ια, 3β, 4β)]-3-[[[Bis(4-methoxyfenyl)fenylmethyl] oxy]methyl]-4-[ [ (1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]cyklopent-l-yl]-N-butyl-5-propylthio-3H-l,2,3-triazolo[4,5d]pyrimidin-7-amin

Sloučenina byla připravena způsobem popsaným v příkladu, 1 krok (f), za použití produktu z kroku (d).

MS (FAB) 797 (M+H⁺) , 303 (100 %) .

f) [IS- (Ια, 2β, 4a)]-4-[7-Butylamino-5-propylthio-3H-l, 2,3triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-2-[[(1,1-dimethylethyl) dimethylsilyl]oxy]cyklopentanmethanol ’

Sloučenina byla připravena způsobem popsaným v příkladu 1, krok (g), za použití produktu z kroku (e). MS(AlPCI) 495 (M+H⁺)

g) 1,1-Dimethylethylester kyseliny [IS-(Ια,2β, 4a)]-4-[7Butylamino-5-propylthio-3H-l,2,3-triazolo[4, 5-d]pyrimidin3-yl]-2-[[(1,1-dimethylethyl) dimethylsilyl]oxy]cyklopentankarboxylové

Oxid chromový (0,58 g) byl přidán k roztoku pyridinu (0,92 ml) ve směsi dichlormethan/N,N-dimethylformamid 4 : 1 (30 ml) a směs byla míchána po dobu 15 minut. K této směsi byl přidán produkt z kroku (f) (0,07 g) a následně acetanhydrid (0,92 ml) a terč.butanol (10,5 ml). Reakční směs byla míchána po dobu 48 hodin a potom nalita do vody.

.. ^ř&iÍů' 0fr N • 9 φ 99 99

9 9 ·* 9 9 ♦

9 « 9 9 <9 9' >·

9' · · 9 ·» f · · 9 9 · • 9 9' 9 9 9· ·* · ·;· ··

Produkt byl extrahován dichlormethanem a přečištěn (SiO₂, methanol : dichlormethan 1 : 9 jako eluent), bylo získáno 0,45 g sloučeniny uvedené v názvu kroku (g).

MS (APCI) 565 (M+H⁺)

h) [IS- (Ια, 2β, 4a)] -4- [7-Butylamino-5-propylthio-3H-l, 2,3triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-2hydroxycyklopentankarboxylová kyselina .

Roztok produktu z kroku (g) (0,44 g) ve směsi dichlormethan/trifluoroctová kyselina 1 : 1 (50 ml) byl míchán při pokojové teplotě po dobu 4 hodin, poté byl vysušen a přečištěn (HPLC, kolona Novapak® C18, 0,1% vodný octan amonný : methanol, gradientově eluce 70 : 30 až 0 : 100 po dobu 20 minut), bylo získáno 0,12 g titulní sloučeniny.

MS (APCI) 395 (M+H⁺)

NMR (dg-DMSO)	9, 87	(1H, t),	5,29	(2H, m) 4,	54 (1H,	m) , 3, 49
(2H, m) , 3,13	(2H,	m) , 2,76	(1H,	m) , 2,56	(1H, m),	2, 38
(2H, m) , 2,16	(1H,	m) , 1, 70	(2H,	m), 1,66	(2H, m),	1, 56
(2H, m) , 0,97	(3H,	t), 0,89	(3H,	t) .

Farmakologické údaje

Příprava pro stanovení agonistické/antagonistické aktivity receptoru P_2T u promytých lidských krevních destiček pro sloučeniny podle tohoto vynálezu byla prováděna následovně.

Lidská žilní krev (100 ml) byla rozdělena rovným dílem do 3 zkumavek, každá z nich obsahovala 3,2% citrát sodný (4 ml) jako antikoagulant. Zkumavky byly odstřeďovány po dobu 15 minut při 240 G z důvodu získání plazmy bohaté na krevní destičky („platelet-rich plasma) (PRP), ke které byl přidán prostacyklin 300 ng/ml, aby byly krevní destičky stabilizovány během promývací procedury. Po 10 minutách odstředění při 125 G byla získána PRP bez červených it '·' » · *

Β t · • · ·· · · • · · » ·· · ·.

krvinek, pak následovalo další odstředění při 640 G, které trvalo 15 minut. Supernatant byl vyhozen a peleta krevních destiček byla resuspendována v 10 ml modifikovaného roztoku bez přítomnosti vápníku (Calcium Free Tyrode solution) (CFT), jehož složení je následující: NaCI 137 mM, NaHCO₃

11,9 mM, NaH₂P0₄ 0,4 mM, KCI 2,7 mM, MgCl₂ 1,1 mM, dextrosa

5,6 mM. Roztok byl sycen směsí 95% O₂/5% CO₂ a udržován při teplotě 37 °C. Po přidání dalších 300 ng/ml PGI₂, byla suspenze odstředěna ještě jednou při 640 G po dobu 15 minut. Supernatant byl vyhozen a krevní destičky byly resuspendovány zpočátku v 10 ml CFT, další CFT byl přidán, aby byl nastaven konečný počet krevních destiček na hodnotu 2 x 10⁵/ml. Takto připravená suspenze byla skladována v 60ml injekčních stříkačkách při teplotě 3 °C s vyloučením přístupu vzduchu. Z důvodu obnovení normální funkce krevních destiček po PGI₂ inhibici, nebyly použity krevní destičky v agregačních testech dříve než 2 hodiny po závěrečné resuspenzi.

Ve všech testech byly přidány 3 ml suspenze krevních destiček do zkumavek obsahující roztok CaCl₂ (60 μί 50mM roztoku s konečnou koncentrací v suspenzi 1 mM). Byl přidán lidský fibrinogen (Sigma, F4883) a dále

8-sulfofenylteofylin (8-SPT, který byl použit k blokování jakékoliv Pi-agonistické aktivity sloučenin), aby bylo dosaženo konečné koncentrace 0,2 mg/ml (60 μί 10 mg/ml roztoku sráženíschopného proteinu ve fyziologickém roztoku) a 300 nM (10 μί 15mM roztoku v 6% glukose). Krevní destičky nebo pufr byly přidány v objemu 150 μί do jednotlivých jamek na 96 jamkové destičce. Všechna měření s krevními destičkami byla prováděna v triplikátech od každého dárce.

Agonistický/antagonistický účinek byl hodnocen následovně.

Agregační odezvy na 96 jamkové destičce byly měřeny na základě změn absorbance naměřených destičkovým • · ·♦·.· ·· • · · · · · /· • ·· · 14 '· · ·' ».«· « . 4 4 ···· 14 '· · · ·' ’·· · *· '· · · * ·· 4 »· »· spektrofotometrem při 660 nm. Jako destičkový spektrofotometr byl použit buď Bio-Tec Ceres 900C nebo Dynatech MRX.

Absorbance každé jamky na destičce byla odečítána při 660 nm, aby mohla být určena hodnota základní linie. Do každé jamky byl přidán fyziologický roztok nebo odpovídající roztok testované sloučeniny v objemu 10 μΐ, aby bylo dosaženo konečné koncentrace 0; 0,01; 0,1; 1; 10 nebo 100 mM. Destička byla poté protřepávána po dobu 5 minut na orbitální třepačce při nastavení 10 a potom byla odečítána absorbance při 660 nm. Agregace v tomto bodě udávala, že testovaná sloučenina má agonistickou aktivitu. Potom byl přidán do každé jamky fyziologický roztok nebo ADP (30 mM; 10 μΐ o koncentraci 450 mM) a destička byla protřepávána dalších 5 minut. Nakonec byla opět odečtena absorbance při 660 nm.

Antagonistický účinek byl určen jako % inhibice odezvy kontrolního ADP, na základě čehož byla získána hodnota IC₅₀. Ověřované sloučeniny mají hodnoty pIC₅o větší než 5,0.

Claims (12)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Sloučenina vzorce (I)

   O .NHR²

   SR (i) kde R¹ je Ci-₆ alkyl, C₃-₈-cykloalkyl nebo fenylová skupina, každá skupina je popřípadě substituována jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny obsahující halogen, OR⁶, NR⁷R⁸, SR⁹ nebo Ci-6 alkyl (který je popřípadě sám substituovaný jedním nebo více atomy halogenu);

   R² je Ci-8 alkyl popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny obsahující halogen, OR⁶, NR⁷R⁸, SR⁹, C3_8-cykloalkyl, aryl (popřípadě substituovaný jednou nebo více alkylovými skupinami a/nebo atomy halogenu) , nebo Ci_6-alkyl; nebo R² je C3-₈-cykloalkylová skupina popřípadě substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny obsahující halogen, OR⁶, NR⁷R⁸, SR⁹, Ci-6-alkyl nebo fenyl (přičemž dva posledně jmenované jsou popřípadě substituované jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny obsahující halogen, NO₂, C(O)R⁶, OR⁶, SR⁹, NR^1OR^X1, fenyl a C^g-alkyl, který je popřípadě substituovaný jedním nebo více atomy halogenu); jednou ze skupin R³ nebo R⁴ je vodík a druhou je hydroxys kupina;

   X je OH nebo NHR⁵;

   R⁵ je Ci_6-alkylová skupina substituovaná COOH nebo C(O)NR⁷R⁸ a popřípadě jedním nebo více dalšími substituenty vybranými ze skupiny obsahující halogen, OR¹², C (NH) NR¹³R¹⁴,

   C(O)NR¹⁵R¹⁶, fenyl (popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami vybraných ze skupiny obsahující halogen, N02, C(O)R⁶, OR⁶, NR⁷R⁸, SR⁹ a Ci_6-alkyl) nebo Ci-₆-alkyl (popřípadě substituovaný jednou nebo více hydroxy nebo fenylovými skupinami);

   nebo R⁵ je laktamový kruh vzorce (i):

   (i) kde Q je (CH₂)_m část, kde m je 1, 2 nebo 3, .Z je 0, C(0) nebo CH₂ a R¹⁸ je vodík nebo Ci_₆-alkyl;

   R⁶, R⁹, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵ a R¹⁶ jsou nezávisle vodík nebo

   Ci-g-alkyl;

   R⁷ a R⁸ jsou nezávisle vodík, Ci_₆-alkyl (popřípadě substituovaný jednou nebo více fenylovými skupinami) nebo fenylové skupiny; a

   R¹⁰ a R¹¹ jsou nezávisle vodík, Ci-₆-alkylové nebo acylové skupiny;

   nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát.
2. 2. Sloučenina podle nároku 1 mající následující stereochemii:

   • · 9 ·

   X

   N=N

   O

   SR .NHR² (la)
3. 3. Sloučenina podle nároku 1 nebo 2, ve které R¹ je

   Ci_6 alkyl nebo fenyl substituovaný Ci_₆ alkylem, který je substituovaný jedním nebo více atomy fluoru.
4. 4. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, ve které R² je Ci-8 alkyl.
5. 5. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, ve které R³ je hydroxyskupina a R⁴ je vodík.
6. 6. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5, ve které X je OH nebo NHR⁵, kde R⁵ je Ci_₆-alkyl substituovaný COOH a popřípadě dále substituovaný Ci__s-alkylem, který je substituovaný OH.
7. 7. Sloučenina podle nároku 1, kterou je:

   [1S- (Ια, 3a, 4β)] -3- [7-butylamino-5-propylthio-3H-l, 2, 3triazolo [4,5-d]pyrimidin-3-yl] -4hydroxycyklopentankarboxylová kyselina, [1S- (Ια, 3a, 4β)] -3- [7-butylamino-5- [[4 — (trifluormethyl)fenyl]thio]-3H-1,2,3-triazolo[4,5d]pyrimidin-3-yl]-4-hydroxycyklopentankarboxylová kyselina,

   N- [ (1S, 3R,4S)] -3- [7-butylamino-5- [ [4- (trifluormethyl) fenyl] thio]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-4hydroxycyklopentylkarbonyl]-L-serin,

   9 · · 9 · • ·· 9·

   Ν- [ (IS, 3R,4S)] -3- [7-butylamino-5- [ [4(trifluormethyl)fenyl]thio]-3H-1,2, 3-triazolo[4,5d]pyrimidin-3-yl]-4-hydroxycyklopentylkarbonyl]glycin, [IS- [Ια, 3β, 4a (IS*, 2R*) ] ] -3-hydroxy-4- [7- (2fenylcyklopropyl)amino]-5-propylthio-3H-l, 2,3-triazolo[4, 5d]pyrimidin-3-yl]cyklopentankarboxylová kyselina,

   N- [ (IS, 3R,4S)] -3- [7-butylamino-5-propylthio-3H-l, 2, 3triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-4hydroxycyklopentylkarbonyl]glycin, [IS- (Ια, 3a, 4β)] -3- [7-hexylamino-5-propylthio-3H-l, 2, 3triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl] -4hydroxycyklopentankarboxylová kyselina, [ IS— (Ια, 2β, 4a)] -4- [7-butylamino-5-propylthio-3H-l,2, 3triazolo [4,5-d]pyrimidin-3-yl] -2hydroxycyklopentankarboxylová kyselina, a její farmaceuticky přijatelné soli.
8. 8. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 7 v kombinaci s farmaceuticky přijatelným ředidlem, adjuvans nebo nosičem.
9. 9. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 7 pro použití při terapii.
10. 10. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 7 pro použití při léčbě angíny.
11. 11. Způsob léčby poruchy agregace krevních destiček, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání pacientovi trpícímu takovou poruchou terapeuticky účinného množství sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 7.

    fefe · • ··· • · · * • fe · · · ··♦··· * · • · · · • · · • ·«
12. 12. Způsob přípravy sloučeniny vzorce (I), vyznačující se tím, že zahrnuje oxidaci sloučeniny vzorce (II):

    (II) kde R¹, R², R³ a R⁴ jsou definovány stejně jako ve vzorci (I) nebo jsou jejich chráněnými deriváty, a poté popřípadě v jakémkoliv pořadí:

    • přeměnu sloučeniny vzorce(I) na další sloučeninu vzorce (I) • odstranění chránících skupin • vytvoření farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu.