JP2003519080A - 新規のトリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン化合物 - Google Patents
新規のトリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン化合物Info
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- JP2003519080A JP2003519080A JP2000560127A JP2000560127A JP2003519080A JP 2003519080 A JP2003519080 A JP 2003519080A JP 2000560127 A JP2000560127 A JP 2000560127A JP 2000560127 A JP2000560127 A JP 2000560127A JP 2003519080 A JP2003519080 A JP 2003519080A
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- pyrimidin
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、式(I)
【化１】
Description
【０００１】
本発明は、新規のトリアゾロ[4,5-d]ピリミジン化合物、前記化合物の薬物と
しての使用、前記化合物を含有する組成物、および前記化合物の製造法を提供す
る。
しての使用、前記化合物を含有する組成物、および前記化合物の製造法を提供す
る。
【０００２】
血小板の粘着と凝集は、動脈血栓症において初期に起こる事象である。内皮下
表面に対する血小板粘着のプロセスは、損傷を受けた血管の修復において重要な
役割を果たすけれども、このプロセスにより始まる血小板凝集が、生命維持に必
要な血管床の急性血栓閉塞症を引き起こすことがあり、このため心筋梗塞や不安
定狭心症等の高い死亡率を有する症状に罹ることがある。これら病気の予防もし
くは緩和のためにとられている介入処置(例えば、血栓溶解や血管形成など)がう
まくいってはいるが、その一方で血小板の媒介による閉塞や再閉塞の恐れをきた
している。
表面に対する血小板粘着のプロセスは、損傷を受けた血管の修復において重要な
役割を果たすけれども、このプロセスにより始まる血小板凝集が、生命維持に必
要な血管床の急性血栓閉塞症を引き起こすことがあり、このため心筋梗塞や不安
定狭心症等の高い死亡率を有する症状に罹ることがある。これら病気の予防もし
くは緩和のためにとられている介入処置(例えば、血栓溶解や血管形成など)がう
まくいってはいるが、その一方で血小板の媒介による閉塞や再閉塞の恐れをきた
している。
【０００３】
合流する経路が多いと、血小板の凝集が起こる。最初の刺激がどのようなもの
であろうと、最終的に共通している事象は、膜結合部位〔糖蛋白質IIb/IIIa(GPI
Ib/IIIa)〕へのフィブリノゲンの結合による血小板の架橋である。GPIIb/IIIaに
対する抗体または拮抗薬の抗血小板有効性は、それらの物質がこの最終的な共通
事象を阻害するということで説明されている。しかしながら、このような有効性
はさらに、この種の薬剤に見られる出血という問題の説明にもなっている。トロ
ンビンが他の経路とは殆ど無関係に血小板凝集を引き起こすことがあるが、実質
的な量のトロンビンが、他のメカニズムによる血小板の事前の活性化なしで存在
するとは考えにくい。ヒルジン等のトロンビン阻害剤は極めて有効な抗血栓剤で
はあるが、これらの阻害剤は、抗血小板剤および抗凝血剤として機能するので、
この場合も過剰な出血を起こすことがある〔The TIMI 9a Investigators(1994),
Circulation 90, pp.1624-1630; The Global Use of Strategies to Open Occl
uded Coronary Arteries (GUSTO) IIa Investigators (1994) Circulation 90,
pp.1631-1637; Neuhaus K.L. et al. (1994) Circulation 90, pp.1638-1642〕
。
であろうと、最終的に共通している事象は、膜結合部位〔糖蛋白質IIb/IIIa(GPI
Ib/IIIa)〕へのフィブリノゲンの結合による血小板の架橋である。GPIIb/IIIaに
対する抗体または拮抗薬の抗血小板有効性は、それらの物質がこの最終的な共通
事象を阻害するということで説明されている。しかしながら、このような有効性
はさらに、この種の薬剤に見られる出血という問題の説明にもなっている。トロ
ンビンが他の経路とは殆ど無関係に血小板凝集を引き起こすことがあるが、実質
的な量のトロンビンが、他のメカニズムによる血小板の事前の活性化なしで存在
するとは考えにくい。ヒルジン等のトロンビン阻害剤は極めて有効な抗血栓剤で
はあるが、これらの阻害剤は、抗血小板剤および抗凝血剤として機能するので、
この場合も過剰な出血を起こすことがある〔The TIMI 9a Investigators(1994),
Circulation 90, pp.1624-1630; The Global Use of Strategies to Open Occl
uded Coronary Arteries (GUSTO) IIa Investigators (1994) Circulation 90,
pp.1631-1637; Neuhaus K.L. et al. (1994) Circulation 90, pp.1638-1642〕
。
【０００４】
ADPが血栓症の重要なメディエイタとして作用することが見出されている。ADP
がもつ役割が重要であることは、他の薬剤〔例えば、アドレナリンや5-ヒドロキ
シトリプタミン(5HT、セロトニン)〕がADPの存在下でのみ凝集を引き起こすとい
う事実によって示されている。アスピリンの抗血栓有効性が限定されたものであ
ることは、血小板凝集の後にトロンボキサン依存性の態様で放出されるADP源の1
種だけしか阻害しない、という事実からわかる〔例えば、Antiplatelet Trialit
is' Collaboration (1994), Br. Med. J. 308, pp.81-106; Antiplatelet Trial
itis' Collaboration (1994), Br. Med. J. 308, pp.159-168; を参照〕。アス
ピリンは、他のADP源(例えば、損傷した細胞や、乱れた血流の状態下で放出され
るADP)によって引き起こされる凝集に対しては影響を及ぼさない。ADPにより引
き起こされる凝集は、血小板膜上に特異的に局在するP2T-受容体サブタイプによ
って媒介される。最近、この受容体に対する拮抗薬が、他の抗血栓剤を凌ぐ大幅
な改良をもたらすということが示された。従って、抗血栓剤としてのP2T-拮抗薬
を見出すことが求められている。
がもつ役割が重要であることは、他の薬剤〔例えば、アドレナリンや5-ヒドロキ
シトリプタミン(5HT、セロトニン)〕がADPの存在下でのみ凝集を引き起こすとい
う事実によって示されている。アスピリンの抗血栓有効性が限定されたものであ
ることは、血小板凝集の後にトロンボキサン依存性の態様で放出されるADP源の1
種だけしか阻害しない、という事実からわかる〔例えば、Antiplatelet Trialit
is' Collaboration (1994), Br. Med. J. 308, pp.81-106; Antiplatelet Trial
itis' Collaboration (1994), Br. Med. J. 308, pp.159-168; を参照〕。アス
ピリンは、他のADP源(例えば、損傷した細胞や、乱れた血流の状態下で放出され
るADP)によって引き起こされる凝集に対しては影響を及ぼさない。ADPにより引
き起こされる凝集は、血小板膜上に特異的に局在するP2T-受容体サブタイプによ
って媒介される。最近、この受容体に対する拮抗薬が、他の抗血栓剤を凌ぐ大幅
な改良をもたらすということが示された。従って、抗血栓剤としてのP2T-拮抗薬
を見出すことが求められている。
【０００５】
一連のトリアゾロ[4,5-d]ピリミジン誘導体がP2T-受容体拮抗薬であることが
見出されている。従って第1の態様においては、本発明は、式(I)
見出されている。従って第1の態様においては、本発明は、式(I)
【０００６】
【化５】
【０００７】
〔式中、
Rは、C1-6アルキル基、C2-6アルケニル基、C3-8シクロアルキル基、フェニル
基、またはチエニル基であって、前記の各基が、ハロゲン、OR8、NR9R10、SR11
、またはそれ自体が1つ以上のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキ
ルから選ばれる1つ以上の置換基で置換されていてもよく; R1はC1-4アルキルであり; R2は、ハロゲン、OR8、NR9R10、SR11、C3-8シクロアルキル、1つ以上のアルキ
ル基および/またはハロゲン原子で置換されていてもよいアリール、またはC1-6
アルキルから選ばれる1つ以上の置換基で置換されていてもよいC1-8アルキルで
あるか; あるいはR2は、ハロゲン、OR8、NR9R10、SR11、C1-6アルキル、または
フェニル(前記のC1-6アルキルとフェニルは、ハロゲン、NO2、C(O)R8、OR8、SR1 1 、NR12R13、NR14COR15、NR16SO2R17、SO2NR8R9、フェニル、OR18、および1つ以
上のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキルから選ばれる1つ以上の
置換基で置換されていてもよい)から選ばれる1つ以上の置換基で置換されていて
もよいC3-8シクロアルキル基であり; R3とR4はどちらもヒドロキシであり; R5は水素またはC1-6アルキルであり; R6は、C3-6シクロアルキルで置換されていてもよいC1-6アルキルであるか、あ
るいはR6はC3-6シクロアルキルであるか、あるいはR5とR6が、それらが結合して
いる窒素原子と一緒になって5〜7員の飽和環を形成し; R8、R9、R10、R11、およびR14は、独立的に水素またはC1-6アルキルであり; R12とR13は、独立的に水素、C1-6アルキル、またはそれらが結合している窒素
原子と一緒になって4〜8員の環を形成し; R15はC1-6アルキルまたはフェニルであり; R16は水素またはC1-6アルキルであり; R17はC1-6アルキルまたはフェニルであり; そして R18はフェニルである〕で示される化合物、あるいは前記化合物の医薬用とし
て許容しうる塩もしくは溶媒和物を提供する。
基、またはチエニル基であって、前記の各基が、ハロゲン、OR8、NR9R10、SR11
、またはそれ自体が1つ以上のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキ
ルから選ばれる1つ以上の置換基で置換されていてもよく; R1はC1-4アルキルであり; R2は、ハロゲン、OR8、NR9R10、SR11、C3-8シクロアルキル、1つ以上のアルキ
ル基および/またはハロゲン原子で置換されていてもよいアリール、またはC1-6
アルキルから選ばれる1つ以上の置換基で置換されていてもよいC1-8アルキルで
あるか; あるいはR2は、ハロゲン、OR8、NR9R10、SR11、C1-6アルキル、または
フェニル(前記のC1-6アルキルとフェニルは、ハロゲン、NO2、C(O)R8、OR8、SR1 1 、NR12R13、NR14COR15、NR16SO2R17、SO2NR8R9、フェニル、OR18、および1つ以
上のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキルから選ばれる1つ以上の
置換基で置換されていてもよい)から選ばれる1つ以上の置換基で置換されていて
もよいC3-8シクロアルキル基であり; R3とR4はどちらもヒドロキシであり; R5は水素またはC1-6アルキルであり; R6は、C3-6シクロアルキルで置換されていてもよいC1-6アルキルであるか、あ
るいはR6はC3-6シクロアルキルであるか、あるいはR5とR6が、それらが結合して
いる窒素原子と一緒になって5〜7員の飽和環を形成し; R8、R9、R10、R11、およびR14は、独立的に水素またはC1-6アルキルであり; R12とR13は、独立的に水素、C1-6アルキル、またはそれらが結合している窒素
原子と一緒になって4〜8員の環を形成し; R15はC1-6アルキルまたはフェニルであり; R16は水素またはC1-6アルキルであり; R17はC1-6アルキルまたはフェニルであり; そして R18はフェニルである〕で示される化合物、あるいは前記化合物の医薬用とし
て許容しうる塩もしくは溶媒和物を提供する。
【０００８】
アルキル基(それ単独であろうと、別の基の一部であろうと)は、直鎖状であっ
ても枝分かれ鎖状であってもよい。アリール基は、フェニル基とナフチル基を含
む。アシル基は、アセチルや1-オキソプロピル等のC(O)C1-6アルキルを含む。
ても枝分かれ鎖状であってもよい。アリール基は、フェニル基とナフチル基を含
む。アシル基は、アセチルや1-オキソプロピル等のC(O)C1-6アルキルを含む。
【０００９】
式(I)の化合物は下記のような立体化学を有するのが好ましい。
【００１０】
【化６】
【００１１】
Rは、C1-6アルキル基、C2-6アルケニル基、C3-8シクロアルキル基、フェニル
基、またはチエニル基であるのが適切であり、前記の各基が、ハロゲン、OR8、N
R9R10、SR11、またはそれ自体が1つ以上のハロゲン原子で置換されていてもよい
C1-6アルキルから選ばれる1つ以上の置換基で置換されていてもよい。Rは、1つ
以上のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキルであるのが好ましい。
Rは、メチルまたはプロピルであるのがさらに好ましい。
基、またはチエニル基であるのが適切であり、前記の各基が、ハロゲン、OR8、N
R9R10、SR11、またはそれ自体が1つ以上のハロゲン原子で置換されていてもよい
C1-6アルキルから選ばれる1つ以上の置換基で置換されていてもよい。Rは、1つ
以上のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキルであるのが好ましい。
Rは、メチルまたはプロピルであるのがさらに好ましい。
【００１２】
R1はC1-4アルキルであるのが適切である。R1はメチルであるのがさらに好まし
い。 R2は、ハロゲン、OR8、NR9R10、SR11、C3-8シクロアルキル、1つ以上のアルキ
ル基および/またはハロゲン原子で置換されていてもよいアリール、またはC1-6
アルキルから選ばれる1つ以上の置換基で置換されていてもよいC1-8アルキルで
あるのが適切であり; あるいはR2は、ハロゲン、OR8、NR9R10、SR11、C1-6アル
キル、またはフェニル(前記のC1-6アルキルとフェニルは、ハロゲン、NO2、C(O)
R8、OR8、SR11、NR12R13、NR14COR15、NR16SO2R17、SO2NR8R9、フェニル、OR18
、および1つ以上のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキルから選ば
れる1つ以上の置換基で置換されていてもよい)から選ばれる1つ以上の置換基で
置換されていてもよいC3-8シクロアルキル基であるのが適切であり; このときR8 、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、およびR18は前記にて定義し
た通りである。R2は、ハロゲン、C1-6アルキル、またはSO2NR8R9から選ばれる1
つ以上の置換基で置換されていてもよいフェニルで置換されていてもよいC1-6ア
ルキルもしくはC3-8シクロアルキルであるのが好ましい。R2は、フェニル、4-ク
ロロフェニル、3,4-ジフルオロフェニル、4-(アミノスルホニル)フェニル、また
は4-(メチルアミノスルホニル)フェニルで置換されていてもよいシクロプロピル
であるのがさらに好ましい。
い。 R2は、ハロゲン、OR8、NR9R10、SR11、C3-8シクロアルキル、1つ以上のアルキ
ル基および/またはハロゲン原子で置換されていてもよいアリール、またはC1-6
アルキルから選ばれる1つ以上の置換基で置換されていてもよいC1-8アルキルで
あるのが適切であり; あるいはR2は、ハロゲン、OR8、NR9R10、SR11、C1-6アル
キル、またはフェニル(前記のC1-6アルキルとフェニルは、ハロゲン、NO2、C(O)
R8、OR8、SR11、NR12R13、NR14COR15、NR16SO2R17、SO2NR8R9、フェニル、OR18
、および1つ以上のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキルから選ば
れる1つ以上の置換基で置換されていてもよい)から選ばれる1つ以上の置換基で
置換されていてもよいC3-8シクロアルキル基であるのが適切であり; このときR8 、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、およびR18は前記にて定義し
た通りである。R2は、ハロゲン、C1-6アルキル、またはSO2NR8R9から選ばれる1
つ以上の置換基で置換されていてもよいフェニルで置換されていてもよいC1-6ア
ルキルもしくはC3-8シクロアルキルであるのが好ましい。R2は、フェニル、4-ク
ロロフェニル、3,4-ジフルオロフェニル、4-(アミノスルホニル)フェニル、また
は4-(メチルアミノスルホニル)フェニルで置換されていてもよいシクロプロピル
であるのがさらに好ましい。
【００１３】
R5は水素またはC1-6アルキルであるのが適切である。R5は水素であるのがさら
に好ましい。 R6は、水素、あるいはヒドロキシ、ハロゲン、またはC3-6シクロアルキルで置
換されていてもよいC1-6アルキルであるのが適切である。R6は、水素、あるいは
ヒドロキシまたはハロゲンで置換されていてもよいC1-6アルキルであるのが好ま
しい。R6は、水素、エチル、2-ヒドロキシエチル、または2-フルオルエチルであ
るのがさらに好ましい。
に好ましい。 R6は、水素、あるいはヒドロキシ、ハロゲン、またはC3-6シクロアルキルで置
換されていてもよいC1-6アルキルであるのが適切である。R6は、水素、あるいは
ヒドロキシまたはハロゲンで置換されていてもよいC1-6アルキルであるのが好ま
しい。R6は、水素、エチル、2-ヒドロキシエチル、または2-フルオルエチルであ
るのがさらに好ましい。
【００１４】
本発明の特に好ましい化合物としては、
[1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-N-エチル-2,3-ジヒドロキシ-4-[7-[メチル
(2-フェニルシクロプロピル)アミノ]-5-(プロピルチオ)-3H-[1,2,3]トリアゾロ[
4,5-d]ピリミジン-3-イル]シクロペンタンカルボキサミド、 [1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-N-エチル-2,3-ジヒドロキシ-4-[7-[メチル
(2-フェニルシクロプロピル)アミノ]-5-(メチルチオ)-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,
5-d]ピリミジン-3-イル]シクロペンタンカルボキサミド、 [1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-2,3-ジヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシエチル
)-4-[7-[メチル(2-フェニルシクロプロピル)アミノ]-5-(プロピルチオ)-3H-[1,2
,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル]シクロペンタンカルボキサミド、 [1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-2,3-ジヒドロキシ-4-[7-[メチル(2-フェニ
ルシクロプロピル)アミノ]-5-(プロピルチオ)-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピ
リミジン-3-イル]シクロペンタンカルボキサミド、 [1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3,4-ジフルオロフェニル)シク
ロプロピル]メチルアミノ]-5-(プロピルチオ)-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピ
リミジン-3-イル]-N-エチル-2,3-ジヒドロキシシクロペンタンカルボキサミド、 [1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(4-クロロフェニル)シクロプロ
ピル]メチルアミノ]-5-(プロピルチオ)-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジ
ン-3-イル]-N-エチル-2,3-ジヒドロキシシクロペンタンカルボキサミド、 [1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(4-アミノスルホニルフェニル)
シクロプロピル]メチルアミノ]-5-(プロピルチオ)-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d
]ピリミジン-3-イル]-N-エチル-2,3-ジヒドロキシシクロペンタンカルボキサミ
ド、 [1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-N-エチル-2,3-ジヒドロキシ-4-[7-[メチル
(2-(4-メチルアミノスルホニルフェニル)シクロプロピル]アミノ]-5-(プロピル
チオ)-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル]シクロペンタンカルボ
キサミド、 [1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-N-(2-フルオロエチル)-2,3-ジヒドロキシ-
4-[7-[メチル(2-フェニルシクロプロピル)アミノ]-5-(プロピルチオ)-3H-[1,2,3
]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル]シクロペンタンカルボキサミド、 または前記化合物の医薬用として許容しうる塩もしくは溶媒和物がある。
(2-フェニルシクロプロピル)アミノ]-5-(プロピルチオ)-3H-[1,2,3]トリアゾロ[
4,5-d]ピリミジン-3-イル]シクロペンタンカルボキサミド、 [1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-N-エチル-2,3-ジヒドロキシ-4-[7-[メチル
(2-フェニルシクロプロピル)アミノ]-5-(メチルチオ)-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,
5-d]ピリミジン-3-イル]シクロペンタンカルボキサミド、 [1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-2,3-ジヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシエチル
)-4-[7-[メチル(2-フェニルシクロプロピル)アミノ]-5-(プロピルチオ)-3H-[1,2
,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル]シクロペンタンカルボキサミド、 [1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-2,3-ジヒドロキシ-4-[7-[メチル(2-フェニ
ルシクロプロピル)アミノ]-5-(プロピルチオ)-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピ
リミジン-3-イル]シクロペンタンカルボキサミド、 [1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3,4-ジフルオロフェニル)シク
ロプロピル]メチルアミノ]-5-(プロピルチオ)-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピ
リミジン-3-イル]-N-エチル-2,3-ジヒドロキシシクロペンタンカルボキサミド、 [1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(4-クロロフェニル)シクロプロ
ピル]メチルアミノ]-5-(プロピルチオ)-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジ
ン-3-イル]-N-エチル-2,3-ジヒドロキシシクロペンタンカルボキサミド、 [1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(4-アミノスルホニルフェニル)
シクロプロピル]メチルアミノ]-5-(プロピルチオ)-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d
]ピリミジン-3-イル]-N-エチル-2,3-ジヒドロキシシクロペンタンカルボキサミ
ド、 [1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-N-エチル-2,3-ジヒドロキシ-4-[7-[メチル
(2-(4-メチルアミノスルホニルフェニル)シクロプロピル]アミノ]-5-(プロピル
チオ)-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル]シクロペンタンカルボ
キサミド、 [1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-N-(2-フルオロエチル)-2,3-ジヒドロキシ-
4-[7-[メチル(2-フェニルシクロプロピル)アミノ]-5-(プロピルチオ)-3H-[1,2,3
]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル]シクロペンタンカルボキサミド、 または前記化合物の医薬用として許容しうる塩もしくは溶媒和物がある。
【００１５】
本発明によれば、式(II)
【００１６】
【化７】
【００１７】
(式中、R、R1、およびR2は式(I)に関して定義した通りであるか、あるいはそれ
らの保護処理された誘導体であり; P1とP2は水素または保護基であり; そしてY
はCO2Hである)で示される化合物と式(III) R5R6NH (III) (式中、R5とR6は式(I)に関して定義した通りである)で示される化合物とを反応
させる工程を含み、そして所望により、 ・ 1つ以上の官能基を別の官能基に転化させる工程 ・ 保護基が存在する場合は全ての保護基を取り除く工程 ・ 医薬用として許容しうる塩または溶媒和物を形成させる工程 をどのような順序においても含んでもよい、式(I)の化合物の製造法が提供され
る。
らの保護処理された誘導体であり; P1とP2は水素または保護基であり; そしてY
はCO2Hである)で示される化合物と式(III) R5R6NH (III) (式中、R5とR6は式(I)に関して定義した通りである)で示される化合物とを反応
させる工程を含み、そして所望により、 ・ 1つ以上の官能基を別の官能基に転化させる工程 ・ 保護基が存在する場合は全ての保護基を取り除く工程 ・ 医薬用として許容しうる塩または溶媒和物を形成させる工程 をどのような順序においても含んでもよい、式(I)の化合物の製造法が提供され
る。
【００１８】
P1とP2がそれぞれ独立的に表わすことのできる適切な基の例は、C1-6アルキル
基(好ましくはメチル)、ベンジル基、(C1-6アルキル)3Si基(好ましくはトリメチ
ルシリル)、およびC(O)C1-6アルキル基(好ましくはアセチル)である。2つの基P1 とP2が、それらが結合している原子と一緒になって環を形成するのが好ましい〔
例えば、2つの基P1とP2が一緒になって、アルキリデン(例えばメチリデン、さら
に好ましくはイソプロピリデン)あるいはアルコキシメチリデン(例えばエトキシ
メチリデン)を表わす〕。
基(好ましくはメチル)、ベンジル基、(C1-6アルキル)3Si基(好ましくはトリメチ
ルシリル)、およびC(O)C1-6アルキル基(好ましくはアセチル)である。2つの基P1 とP2が、それらが結合している原子と一緒になって環を形成するのが好ましい〔
例えば、2つの基P1とP2が一緒になって、アルキリデン(例えばメチリデン、さら
に好ましくはイソプロピリデン)あるいはアルコキシメチリデン(例えばエトキシ
メチリデン)を表わす〕。
【００１９】
式(II)と(III)の化合物の反応は、ペプチド合成にて知られている方法を使用
して、カップリング剤の存在下で行うのが好ましい(M. Bodanszky and A. Bodan
szky, The Practice of Peptide Synthesis, Springer-Verlag, 1984)。適切な
カップリング剤としては、1,1'-カルボニルジイミダゾールとジシクロヘキシル
カルボジイミドがある。好ましいカップリング剤は、ブロモ-トリス-ピロリジノ
-ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートまたはベンゾトリアゾール-1-イル-
オキシ-(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートであり、N,N
-ジイソプロピルエチルアミンの存在下で使用される。反応は、N,N-ジメチルホ
ルムアミド(DMF)またはテトラヒドロフラン(THF)中にて−15〜120℃の温度で行
うのが好ましく、0℃〜室温で行うのがさらに好ましい。
して、カップリング剤の存在下で行うのが好ましい(M. Bodanszky and A. Bodan
szky, The Practice of Peptide Synthesis, Springer-Verlag, 1984)。適切な
カップリング剤としては、1,1'-カルボニルジイミダゾールとジシクロヘキシル
カルボジイミドがある。好ましいカップリング剤は、ブロモ-トリス-ピロリジノ
-ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートまたはベンゾトリアゾール-1-イル-
オキシ-(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートであり、N,N
-ジイソプロピルエチルアミンの存在下で使用される。反応は、N,N-ジメチルホ
ルムアミド(DMF)またはテトラヒドロフラン(THF)中にて−15〜120℃の温度で行
うのが好ましく、0℃〜室温で行うのがさらに好ましい。
【００２０】
保護基は、公知の反応条件を使用して結合させたり取り除いたりすることがで
きる。保護基の使用については、“Protective Groups in Organic Chemistry,
J.W.F. McOmie編集, Plenum Press(1973)”および“Protective Groups in Orga
nic Synthesis, 第２版, T.W. Greene & P.G.M. Wutz, Wiley-Interscience(199
1)”に詳細に説明されている。
きる。保護基の使用については、“Protective Groups in Organic Chemistry,
J.W.F. McOmie編集, Plenum Press(1973)”および“Protective Groups in Orga
nic Synthesis, 第２版, T.W. Greene & P.G.M. Wutz, Wiley-Interscience(199
1)”に詳細に説明されている。
【００２１】
YがCO2Hである場合の式(II)の化合物を活性化する別の方法は、ハロゲン化ア
シルまたは無水酢酸の形成を含む。酸無水物は、塩基(例えばピリジン)の存在下
にてハロゲン化アシル(例えば塩化アセチル)で処理することによって、あるいは
不活性溶媒中にて脱水剤(例えば、無水酢酸や五酸化リン)で処理することによっ
て形成させることができる。ハロゲン化アシルは、酸をハロゲン化剤〔例えば、
P(III)、P(V)、またはS(IV)のハロゲン化物(例えば三塩化リン)〕で処理するこ
とによって形成させることができる。ハロゲン化アシルはさらに、酸と臭化オキ
サリル等のハロゲン化アシルとの交換反応によって製造することもできる。これ
らの反応は、溶媒としてのハロゲン化剤またはハロゲン化アシル中にて、あるい
は他の不活性溶媒(例えば塩化メチレン)中にて0〜150℃の温度で行うことができ
る。活性化は、ジクロロメタン中室温にて塩化オキサリルで処理することによっ
て行うのが好ましい。
シルまたは無水酢酸の形成を含む。酸無水物は、塩基(例えばピリジン)の存在下
にてハロゲン化アシル(例えば塩化アセチル)で処理することによって、あるいは
不活性溶媒中にて脱水剤(例えば、無水酢酸や五酸化リン)で処理することによっ
て形成させることができる。ハロゲン化アシルは、酸をハロゲン化剤〔例えば、
P(III)、P(V)、またはS(IV)のハロゲン化物(例えば三塩化リン)〕で処理するこ
とによって形成させることができる。ハロゲン化アシルはさらに、酸と臭化オキ
サリル等のハロゲン化アシルとの交換反応によって製造することもできる。これ
らの反応は、溶媒としてのハロゲン化剤またはハロゲン化アシル中にて、あるい
は他の不活性溶媒(例えば塩化メチレン)中にて0〜150℃の温度で行うことができ
る。活性化は、ジクロロメタン中室温にて塩化オキサリルで処理することによっ
て行うのが好ましい。
【００２２】
脱保護処理は、当業界に一般的に知られている方法を使用して行うことができ
る。例えば基P1/P2に対しては、下記のように脱保護処理を行うのが好ましい。 (i) P1とP2の一方または両方がC(O)C1-6アルキルである場合、これらの基は
、例えば、金属水酸化物(好ましくは、水酸化ナトリウムや水酸化リチウム等の
アルカリ金属水酸化物)または水酸化第四アンモニウムを使用することにより、
水性エタノールや水性テトラヒドロフラン等の溶媒中にて10〜100℃の温度(好ま
しくは室温)で塩基加水分解反応によって除去することができ; あるいは水性1,4
-ジオキサン等の溶媒中にて、HCl等の無機酸またはトリクロロ酢酸等の強い有機
酸を使用して酸加水分解反応によって除去することができ; (ii) P1とP2の一方または両方が(C1-6アルキル)3Siである場合、これらの基
は、例えばフッ化物イオン供給源(例えば、フッ化テトラ-n-ブチルアンモニウム
やフッ化水素)を使用することによって除去することができ; (iii) P1とP2の一方または両方がC1-6アルキル基である場合、これらの基は
、例えば三臭化ホウ素を使用することによって除去することができ; (iv) P1とP2の一方または両方がベンジル基類である場合、これらの基は、酢
酸等の溶媒中において水素雰囲気下1〜5バールの圧力にて、遷移金属触媒(例え
ば活性炭担持パラジウム)を使用する水素化分解によって除去することができ;
および/または (v) P1とP2の両方がアルキリデンまたはアルコキシアルキリデンである場合
、これらの基は、例えば、メタノール/1,4-ジオキサンまたはトリフルオロ酢酸
水溶液中にて、室温で無機酸または有機酸を使用することによって(好ましくは2
M塩酸を使用することによって)除去することができる。
る。例えば基P1/P2に対しては、下記のように脱保護処理を行うのが好ましい。 (i) P1とP2の一方または両方がC(O)C1-6アルキルである場合、これらの基は
、例えば、金属水酸化物(好ましくは、水酸化ナトリウムや水酸化リチウム等の
アルカリ金属水酸化物)または水酸化第四アンモニウムを使用することにより、
水性エタノールや水性テトラヒドロフラン等の溶媒中にて10〜100℃の温度(好ま
しくは室温)で塩基加水分解反応によって除去することができ; あるいは水性1,4
-ジオキサン等の溶媒中にて、HCl等の無機酸またはトリクロロ酢酸等の強い有機
酸を使用して酸加水分解反応によって除去することができ; (ii) P1とP2の一方または両方が(C1-6アルキル)3Siである場合、これらの基
は、例えばフッ化物イオン供給源(例えば、フッ化テトラ-n-ブチルアンモニウム
やフッ化水素)を使用することによって除去することができ; (iii) P1とP2の一方または両方がC1-6アルキル基である場合、これらの基は
、例えば三臭化ホウ素を使用することによって除去することができ; (iv) P1とP2の一方または両方がベンジル基類である場合、これらの基は、酢
酸等の溶媒中において水素雰囲気下1〜5バールの圧力にて、遷移金属触媒(例え
ば活性炭担持パラジウム)を使用する水素化分解によって除去することができ;
および/または (v) P1とP2の両方がアルキリデンまたはアルコキシアルキリデンである場合
、これらの基は、例えば、メタノール/1,4-ジオキサンまたはトリフルオロ酢酸
水溶液中にて、室温で無機酸または有機酸を使用することによって(好ましくは2
M塩酸を使用することによって)除去することができる。
【００２３】
式(III)の化合物は市販されている。
YがCO2H、CONR5R6、またはCO2R'である場合の式(II)の化合物は、式(IV)
【００２４】
【化８】
【００２５】
〔式中、R、P1、P2、R5、およびR6は前記にて定義した通りであり、L1は離脱基(
例えばハロゲン原子)であり、そしてR'はC1-6アルキル基またはベンジル基であ
る)で示される化合物と、アミンNHR1R2またはNHR1R2の塩(式中、R2は前記にて定
義した通りである)とを塩基の存在下で反応させることによって製造することが
できる。NHR1R2の適切な塩としては塩酸塩がある。適切な塩基としては、トリエ
チルアミン等の有機塩基または炭酸カリウム等の無機塩基がある。アミンNHR1R2 は、“H. Nishiyama et al, Bull. Chem. Soc., Jpn., 1995, 68, 1247”、“P.
Newman, Optical Resolution Procedures for Chemical Compounds, Vol.1, Am
ines and Related Compounds; Optical Resolution and Information Centre: M
anhattan College, Riverdale, NY, 1978, p120”、および“J. Vallgarda et a
l, J. Chem. Soc. Perkin 1, 1994, 461”に記載の手順を使用して製造すること
ができる。NHR1R2で示される特定のアミンは新規の化合物であり、本発明のさら
なる別の態様を形成する。
例えばハロゲン原子)であり、そしてR'はC1-6アルキル基またはベンジル基であ
る)で示される化合物と、アミンNHR1R2またはNHR1R2の塩(式中、R2は前記にて定
義した通りである)とを塩基の存在下で反応させることによって製造することが
できる。NHR1R2の適切な塩としては塩酸塩がある。適切な塩基としては、トリエ
チルアミン等の有機塩基または炭酸カリウム等の無機塩基がある。アミンNHR1R2 は、“H. Nishiyama et al, Bull. Chem. Soc., Jpn., 1995, 68, 1247”、“P.
Newman, Optical Resolution Procedures for Chemical Compounds, Vol.1, Am
ines and Related Compounds; Optical Resolution and Information Centre: M
anhattan College, Riverdale, NY, 1978, p120”、および“J. Vallgarda et a
l, J. Chem. Soc. Perkin 1, 1994, 461”に記載の手順を使用して製造すること
ができる。NHR1R2で示される特定のアミンは新規の化合物であり、本発明のさら
なる別の態様を形成する。
【００２６】
式(IV)の化合物は、希薄酸水溶液(例えば2M塩酸)中にて金属亜硝酸塩〔例えば
、アルカリ金属亜硝酸塩(特に亜硝酸ナトリウム)〕を使用して、あるいは不活性
溶媒中にて亜硝酸C1-6アルキルを使用して、−20〜100℃の温度で式(V)
、アルカリ金属亜硝酸塩(特に亜硝酸ナトリウム)〕を使用して、あるいは不活性
溶媒中にて亜硝酸C1-6アルキルを使用して、−20〜100℃の温度で式(V)
【００２７】
【化９】
【００２８】
(式中、R、Y、L1、P1、およびP2は前記にて定義した通りである)の化合物をジア
ゾ化することによって製造することができる。好ましい条件は、アセトニトリル
中80℃で亜硝酸イソアミルを使用するというものである。
ゾ化することによって製造することができる。好ましい条件は、アセトニトリル
中80℃で亜硝酸イソアミルを使用するというものである。
【００２９】
YがCO2Hである場合の式(V)の化合物は、式(VI)
【００３０】
【化１０】
【００３１】
(式中、R、L1、P1、およびP2は前記にて定義した通りである)の化合物を還元お
よび加水分解することによって製造することができる。還元は、例えば、溶媒(
例えばエタノール)中にて水素雰囲気下で(好ましくは1〜5気圧の圧力で)、室温
にて遷移金属触媒(例えば活性炭担持パラジウム)による水素化を行うことによっ
て、あるいは酸性溶媒(例えば酢酸)中にて約100℃の温度で鉄を使用することに
よって行うことができる。
よび加水分解することによって製造することができる。還元は、例えば、溶媒(
例えばエタノール)中にて水素雰囲気下で(好ましくは1〜5気圧の圧力で)、室温
にて遷移金属触媒(例えば活性炭担持パラジウム)による水素化を行うことによっ
て、あるいは酸性溶媒(例えば酢酸)中にて約100℃の温度で鉄を使用することに
よって行うことができる。
【００３２】
YがCO2Hである場合の式(V)の化合物を製造するために、上記反応の後に、溶媒
(例えば水性1,4-ジオキサン)中にて20〜150℃の温度で無機酸(例えばHCl)または
強い有機酸(例えばトリフルオロ酢酸)を使用することによって、式(VI)の化合物
から誘導された化合物の加水分解を行うことができる。還元と加水分解は、アル
カリ土類金属ハロゲン化物(例えば塩化カルシウム)を含有する酸性溶媒(例えば
酢酸)中にて約80℃の温度で鉄を使用して同時に行うのが好ましい。
(例えば水性1,4-ジオキサン)中にて20〜150℃の温度で無機酸(例えばHCl)または
強い有機酸(例えばトリフルオロ酢酸)を使用することによって、式(VI)の化合物
から誘導された化合物の加水分解を行うことができる。還元と加水分解は、アル
カリ土類金属ハロゲン化物(例えば塩化カルシウム)を含有する酸性溶媒(例えば
酢酸)中にて約80℃の温度で鉄を使用して同時に行うのが好ましい。
【００３３】
R9がC1-6アルキルまたはベンジルである場合の式(V)の化合物を製造するため
には、ニトロ基が還元されるよう、式(VI)の化合物を酢酸中50〜80℃の温度で鉄
を使用して処理する。次いでこうして得られる中間体を、水とC1-6アルキルアル
コールもしくはベンジルアルコールとの混合物中にて室温で水素化ホウ素ナトリ
ウムで処理する。
には、ニトロ基が還元されるよう、式(VI)の化合物を酢酸中50〜80℃の温度で鉄
を使用して処理する。次いでこうして得られる中間体を、水とC1-6アルキルアル
コールもしくはベンジルアルコールとの混合物中にて室温で水素化ホウ素ナトリ
ウムで処理する。
【００３４】
式(VI)の化合物は、式(VII)
【００３５】
【化１１】
【００３６】
〔式中、L1とRは前記にて定義した通りであり、L2は離脱基(例えばハロゲン原子
)であり、L1とL2は同じあるのが好ましい〕の化合物と式(VIII)
)であり、L1とL2は同じあるのが好ましい〕の化合物と式(VIII)
【００３７】
【化１２】
【００３８】
(式中、P1とP2は前記にて定義した通りである)の化合物とを、塩基〔例えばC1-6
アルキル-MまたはMH(式中Mは金属である)(例えばブチルリチウム)〕の存在下に
て不活性溶媒〔例えばテトラヒドロフラン(THF)〕中−10〜100℃の温度で反応さ
せることによって製造することができる。水素化ナトリウムをTHF中にて室温で
使用するのが好ましい。上記の反応により式(Ia)の化合物が得られるよう、式(V
III)の化合物は下記のような立体化学を有するのが好ましい。
て不活性溶媒〔例えばテトラヒドロフラン(THF)〕中−10〜100℃の温度で反応さ
せることによって製造することができる。水素化ナトリウムをTHF中にて室温で
使用するのが好ましい。上記の反応により式(Ia)の化合物が得られるよう、式(V
III)の化合物は下記のような立体化学を有するのが好ましい。
【００３９】
【化１３】
【００４０】
式(VII)の化合物は、4,6-ジヒドロキシ-2-メルカプトピリミジンをRL3〔式中
、Rは前記にて定義した通りであり、L3は適当な離脱基(例えばハロゲン原子)で
ある〕でアルキル化し、次いでニトロ化し、そして2つのアルコールを離脱基L1
とL2に転化させることによって製造することができる。
、Rは前記にて定義した通りであり、L3は適当な離脱基(例えばハロゲン原子)で
ある〕でアルキル化し、次いでニトロ化し、そして2つのアルコールを離脱基L1
とL2に転化させることによって製造することができる。
【００４１】
YがCONR5R6である場合の式(V)の化合物は、式(IX)
【００４２】
【化１４】
【００４３】
の化合物と式(VII)(式中、P1、P2、R5、R6、L1、およびL2は前記にて定義した通
りである)の化合物とを、適切な溶媒(例えば1,4-ジオキサン)中にて塩基(例えば
N,N-ジイソプロピルエチルアミン)の存在下で反応させ、次いでニトロ基を還元
することによって製造することができる。式(IX)の化合物は、WO9528160に記載
の手順を使用して製造することができる。上記の反応により式(Ia)の化合物が得
られるよう、式(IX)の化合物は下記のような立体化学を有するのが好ましい。
りである)の化合物とを、適切な溶媒(例えば1,4-ジオキサン)中にて塩基(例えば
N,N-ジイソプロピルエチルアミン)の存在下で反応させ、次いでニトロ基を還元
することによって製造することができる。式(IX)の化合物は、WO9528160に記載
の手順を使用して製造することができる。上記の反応により式(Ia)の化合物が得
られるよう、式(IX)の化合物は下記のような立体化学を有するのが好ましい。
【００４４】
【化１５】
【００４５】
基SRは、例えばオキソン(oxone)(登録商標)またはmCPBAを使用してイオウを酸
化し、次いで化合物RSM(式中、Rは異なったR基であり、Mはナトリウム等の金属
である)で処理することによって相互変換することができる。
化し、次いで化合物RSM(式中、Rは異なったR基であり、Mはナトリウム等の金属
である)で処理することによって相互変換することができる。
【００４６】
全ての新規中間体が本発明のさらなる態様を構成する。
式(I)の化合物の塩は、遊離酸、遊離酸の塩、遊離塩基、または遊離塩基の塩
もしくは誘導体と、1当量以上の適切な塩基(例えば、C1-6アルキルで置換されて
いてもよい水酸化アンモニウム、アルカリ金属水酸化物、またはアルカリ土類金
属水酸化物)あるいは酸〔例えば、ハイドロハリック(特にHCl)、硫酸、シュウ酸
、またはリン酸〕とを反応させることによって形成することができる。この反応
は、塩が不溶であるような溶媒または媒体中で行うこともできるし、あるいは塩
が溶解するような溶媒(例えば、水、エタノール、THF、またはジエチルエーテル
)中で行って、減圧または凍結乾燥によって溶媒を除去することもできる。この
反応は複分解的なプロセスであってもよいし、イオン交換樹脂上で行うこともで
きる。例えば生成物を単離もしくは精製する際には、生理学的に許容しうる無毒
性の塩が好ましいが、他の塩も有用かもしれない。
もしくは誘導体と、1当量以上の適切な塩基(例えば、C1-6アルキルで置換されて
いてもよい水酸化アンモニウム、アルカリ金属水酸化物、またはアルカリ土類金
属水酸化物)あるいは酸〔例えば、ハイドロハリック(特にHCl)、硫酸、シュウ酸
、またはリン酸〕とを反応させることによって形成することができる。この反応
は、塩が不溶であるような溶媒または媒体中で行うこともできるし、あるいは塩
が溶解するような溶媒(例えば、水、エタノール、THF、またはジエチルエーテル
)中で行って、減圧または凍結乾燥によって溶媒を除去することもできる。この
反応は複分解的なプロセスであってもよいし、イオン交換樹脂上で行うこともで
きる。例えば生成物を単離もしくは精製する際には、生理学的に許容しうる無毒
性の塩が好ましいが、他の塩も有用かもしれない。
【００４７】
本発明の化合物はP2T-受容体拮抗薬として作用する。従って本発明の化合物は
、治療、とりわけ付加的な治療に対して有用であり、特に、血小板の活性化、凝
集、および脱顆粒の阻害剤として、抗血栓剤として、あるいは不安定狭心症; 冠
動脈形成(PTCA); 心筋梗塞; 周囲血栓溶解; アテローム性動脈硬化症の一次性動
脈血栓合併症(例えば、血栓症もしくは塞栓症による発作); 末梢血管疾患; 血栓
溶解を伴う場合とそうでない場合の心筋梗塞; アテローム硬化性疾患における介
入(例えば、血管形成、動脈内膜切除、ステント留置、冠動脈移植外科処置、お
よび他の血管外科処置)による動脈合併症; 外科的もしくは機械的損傷(例えば、
偶発的もしくは外科的な外傷の後の組織サルベージ、皮膚弁と筋肉弁を含む再建
外科の後の組織サルベージ)による血栓合併症; びまん性血栓/血小板消費成分(
例えば、散在性の血管内凝固)を含んだ病気; 血栓による血小板減少紫斑; 溶血
性尿毒症症候群; 敗血症、成人の呼吸窮迫症候群、抗リン脂質症候群、ヘパリン
誘起による血小板減少、およびプレ子癇/子癇の血栓合併症; 静脈血栓症(例えば
、深部静脈血栓症、肝内性肝静脈閉塞症); および血液学上の病気(例えば、血小
板減少や鎌状赤血球病を含めた脊髄増殖性疾患)の治療もしくは予防において;
あるいはインビボにて機械的に引き起こされる血小板活性化〔例えば、心肺バイ
パスや体外膜型酸素供給(ミクロ血栓塞栓症の予防)〕; インビトロにて機械的に
引き起こされる血小板活性化〔例えば、血液物品(例えば血小板濃縮物)の保存の
際の使用、またはシャント閉塞(例えば、腎臓透析やプラスマフェレーシス)〕;
血管損傷/炎症(例えば、血管炎、動脈炎、糸状体腎炎、炎症性腸疾患、および器
官移植拒絶反応)の二次性血栓症; ならびに、血小板により誘導される因子が疾
患プロセスにおいて関与している片頭痛、レイノー現象、粥状斑の形成/進行、
血管狭窄、および喘息等の病気; の予防に有用であることがわかる。
、治療、とりわけ付加的な治療に対して有用であり、特に、血小板の活性化、凝
集、および脱顆粒の阻害剤として、抗血栓剤として、あるいは不安定狭心症; 冠
動脈形成(PTCA); 心筋梗塞; 周囲血栓溶解; アテローム性動脈硬化症の一次性動
脈血栓合併症(例えば、血栓症もしくは塞栓症による発作); 末梢血管疾患; 血栓
溶解を伴う場合とそうでない場合の心筋梗塞; アテローム硬化性疾患における介
入(例えば、血管形成、動脈内膜切除、ステント留置、冠動脈移植外科処置、お
よび他の血管外科処置)による動脈合併症; 外科的もしくは機械的損傷(例えば、
偶発的もしくは外科的な外傷の後の組織サルベージ、皮膚弁と筋肉弁を含む再建
外科の後の組織サルベージ)による血栓合併症; びまん性血栓/血小板消費成分(
例えば、散在性の血管内凝固)を含んだ病気; 血栓による血小板減少紫斑; 溶血
性尿毒症症候群; 敗血症、成人の呼吸窮迫症候群、抗リン脂質症候群、ヘパリン
誘起による血小板減少、およびプレ子癇/子癇の血栓合併症; 静脈血栓症(例えば
、深部静脈血栓症、肝内性肝静脈閉塞症); および血液学上の病気(例えば、血小
板減少や鎌状赤血球病を含めた脊髄増殖性疾患)の治療もしくは予防において;
あるいはインビボにて機械的に引き起こされる血小板活性化〔例えば、心肺バイ
パスや体外膜型酸素供給(ミクロ血栓塞栓症の予防)〕; インビトロにて機械的に
引き起こされる血小板活性化〔例えば、血液物品(例えば血小板濃縮物)の保存の
際の使用、またはシャント閉塞(例えば、腎臓透析やプラスマフェレーシス)〕;
血管損傷/炎症(例えば、血管炎、動脈炎、糸状体腎炎、炎症性腸疾患、および器
官移植拒絶反応)の二次性血栓症; ならびに、血小板により誘導される因子が疾
患プロセスにおいて関与している片頭痛、レイノー現象、粥状斑の形成/進行、
血管狭窄、および喘息等の病気; の予防に有用であることがわかる。
【００４８】
本発明によればさらに、上記障害を治療するための薬物の製造における本発明
の化合物の使用が提供される。本発明はさらに、治療学的に有効量の本発明の化
合物を上記障害に罹っている患者に投与することを含む、上記障害の治療法を提
供する。
の化合物の使用が提供される。本発明はさらに、治療学的に有効量の本発明の化
合物を上記障害に罹っている患者に投与することを含む、上記障害の治療法を提
供する。
【００４９】
本発明の化合物は、溶液製剤、懸濁液製剤、HFAエーロゾル製剤、および乾燥
粉末製剤の形態にて局所的に(例えば、肺および/または気道に)投与することも
できるし; あるいは錠剤、丸剤、カプセル、シロップ、粉末、または顆粒の形態
にて経口投与によって、無菌の非経口溶液もしくは懸濁液の形態にて非経口投与
によって、皮下投与によって、または坐剤の形態にて直腸投与によって全身的に
投与することもできるし、あるいは経皮的に投与することもできる。
粉末製剤の形態にて局所的に(例えば、肺および/または気道に)投与することも
できるし; あるいは錠剤、丸剤、カプセル、シロップ、粉末、または顆粒の形態
にて経口投与によって、無菌の非経口溶液もしくは懸濁液の形態にて非経口投与
によって、皮下投与によって、または坐剤の形態にて直腸投与によって全身的に
投与することもできるし、あるいは経皮的に投与することもできる。
【００５０】
本発明の化合物は、それ自体で投与することもできるし、あるいは本発明の化
合物を医薬用として許容しうる希釈剤、アジュバント、またはキャリヤーと組み
合わせて含んだ医薬用組成物として投与することもできる。特に好ましいのは、
好ましくない反応(例えばアレルギー反応)を引き起こす恐れのある物質を含有し
ていない組成物である。
合物を医薬用として許容しうる希釈剤、アジュバント、またはキャリヤーと組み
合わせて含んだ医薬用組成物として投与することもできる。特に好ましいのは、
好ましくない反応(例えばアレルギー反応)を引き起こす恐れのある物質を含有し
ていない組成物である。
【００５１】
本発明の化合物の乾燥粉末製剤と加圧HFAエーロゾルは、経口吸入または経鼻
吸入によって投与することができる。吸入しやすくするため、本発明の化合物を
微粉状にするのが望ましい。
吸入によって投与することができる。吸入しやすくするため、本発明の化合物を
微粉状にするのが望ましい。
【００５２】
本発明の化合物はさらに、乾燥粉末吸入器によって投与することもできる。吸
入器は、単一吸入器でも複数用量吸入器でもよく、また呼気作動の乾燥粉末吸入
器であってもよい。
入器は、単一吸入器でも複数用量吸入器でもよく、また呼気作動の乾燥粉末吸入
器であってもよい。
【００５３】
1つの可能な方法は、本発明の微粉状化合物とキャリヤー物質(例えば、単糖類
、二糖類、多糖類、糖アルコール、または他のポリオール)とを混合するという
ものである。適切なキャリヤーとしては、砂糖と澱粉がある。これとは別に、本
発明微粉状化合物を別の物質で被覆してもよい。さらに、粉末混合物を硬質ゼラ
チンカプセル中に分配(それぞれが所望の用量の化合物を含有)してもよい。
、二糖類、多糖類、糖アルコール、または他のポリオール)とを混合するという
ものである。適切なキャリヤーとしては、砂糖と澱粉がある。これとは別に、本
発明微粉状化合物を別の物質で被覆してもよい。さらに、粉末混合物を硬質ゼラ
チンカプセル中に分配(それぞれが所望の用量の化合物を含有)してもよい。
【００５４】
もう一つの可能な方法は、微粉末を球体状に作製処理し、この球体を吸入処置
時に崩壊させるというものである。この球状化粉末は、複数回投与用吸入器〔例
えばターブヘイラー(Turbuhaler)(登録商標)として知られているもので、患者が
吸入すべき所望の用量を計量する〕の薬物リザーバー中に充填することができる
。このシステムを使用すると、キャリヤー物質を含んでいてもそうでなくても、
活性化合物が患者に供給される。
時に崩壊させるというものである。この球状化粉末は、複数回投与用吸入器〔例
えばターブヘイラー(Turbuhaler)(登録商標)として知られているもので、患者が
吸入すべき所望の用量を計量する〕の薬物リザーバー中に充填することができる
。このシステムを使用すると、キャリヤー物質を含んでいてもそうでなくても、
活性化合物が患者に供給される。
【００５５】
本発明の化合物を含む医薬用組成物は、経口投与用として、錠剤、丸剤、カプ
セル、シロップ、粉末、または顆粒であってもよいし; 非経口投与用として、無
菌の非経口用もしくは皮下用の溶液または懸濁液であってもよいし; あるいは直
腸投与用として坐剤であってもよい。
セル、シロップ、粉末、または顆粒であってもよいし; 非経口投与用として、無
菌の非経口用もしくは皮下用の溶液または懸濁液であってもよいし; あるいは直
腸投与用として坐剤であってもよい。
【００５６】
経口投与に適したものにするために、本発明の化合物を、アジュバントもしく
はキャリヤー(例えば、ラクトース、サッカロース、ソルビトール、またはマン
ニトール)、スターチ(例えば、ジャガイモスターチ、コーンスターチ、またはア
ミロペクチン)、セルロース誘導体、結合剤(例えば、ゼラチンまたはポリビニル
ピロリドン)、および滑剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カ
ルシウム、ポリエチレングリコール、ワックス、パラフィン等)と混合し、次い
で圧縮して錠剤にすることができる。被覆された錠剤が必要とされる場合は、上
記のように調製したコアを、例えば、アラビアゴム、ゼラチン、タルカム、およ
び二酸化チタン等を含有してよい濃厚な砂糖溶液で被覆することができる。これ
とは別に、容易に揮発しうる有機溶媒または水性溶媒中に溶解した適切なポリマ
ーで錠剤を被覆することもできる。
はキャリヤー(例えば、ラクトース、サッカロース、ソルビトール、またはマン
ニトール)、スターチ(例えば、ジャガイモスターチ、コーンスターチ、またはア
ミロペクチン)、セルロース誘導体、結合剤(例えば、ゼラチンまたはポリビニル
ピロリドン)、および滑剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カ
ルシウム、ポリエチレングリコール、ワックス、パラフィン等)と混合し、次い
で圧縮して錠剤にすることができる。被覆された錠剤が必要とされる場合は、上
記のように調製したコアを、例えば、アラビアゴム、ゼラチン、タルカム、およ
び二酸化チタン等を含有してよい濃厚な砂糖溶液で被覆することができる。これ
とは別に、容易に揮発しうる有機溶媒または水性溶媒中に溶解した適切なポリマ
ーで錠剤を被覆することもできる。
【００５７】
軟質ゼラチンカプセルを調製するためには、本発明の化合物を、例えば植物油
またはポリエチレングリコールと混合することができる。硬質ゼラチンカプセル
は、錠剤用の上記賦形剤(例えば、ラクトース、サツカロース、ソルビトール、
マンニトール、スターチ、セルロース誘導体、またはゼラチン)のいずれかを使
用して本発明の化合物の顆粒を含んでよい。さらに、薬物の液体製剤または半固
体製剤を硬質ゼラチンカプセル中に充填することもできる。
またはポリエチレングリコールと混合することができる。硬質ゼラチンカプセル
は、錠剤用の上記賦形剤(例えば、ラクトース、サツカロース、ソルビトール、
マンニトール、スターチ、セルロース誘導体、またはゼラチン)のいずれかを使
用して本発明の化合物の顆粒を含んでよい。さらに、薬物の液体製剤または半固
体製剤を硬質ゼラチンカプセル中に充填することもできる。
【００５８】
経口投与用の液体製剤は、シロップまたは懸濁液の形態(例えば、溶液が本発
明の化合物を含有していて、残部が、エタノール、水、グリセロール、およびプ
ロピレングリコールの混合物および砂糖である)をとってよい。このような液体
製剤は、所望により、着色剤、風味剤、サッカリン、および増粘剤としてのカル
ボキシメチルセルロース、あるいは当業界に公知の他の賦形剤を含有してもよい
。
明の化合物を含有していて、残部が、エタノール、水、グリセロール、およびプ
ロピレングリコールの混合物および砂糖である)をとってよい。このような液体
製剤は、所望により、着色剤、風味剤、サッカリン、および増粘剤としてのカル
ボキシメチルセルロース、あるいは当業界に公知の他の賦形剤を含有してもよい
。
【００５９】
以下に実施例を挙げて本発明を説明する。実施例において、NMRスペクトルは
バリアン・ユニティー・イノーバ(Varian Unity Inova)300または400スペクトロ
メータにより測定した。MSスペクトルは以下のように測定した: EIスペクトルは
VG70-250Sまたはフィンニガン・マット・インコス(Finnigan Mat Incos)-XLスペ
クトロメータを使用して、またAPCIスペクトルはフィンニガン・マットSSQ7000
またはマイクロマス・プラットフォーム(Micromass Platform)スペクトロメータ
を使用して得た。分取のためのHPLC分離は、一般には、BDSC-18逆相シリカを充
填したノバパック(Novapak)(登録商標)カラム、ボンダパック(Bondapak)(登録)
カラム、またはハイパーシル(Hypersil)(登録商標)カラムを使用して行った。フ
ラッシュクロマトグラフィー〔実施例においては(SiO2)として示されている〕は
、フィッシャーマトリックス(Fisher Matrix)シリカ(35〜70μm)を使用して行っ
た。
バリアン・ユニティー・イノーバ(Varian Unity Inova)300または400スペクトロ
メータにより測定した。MSスペクトルは以下のように測定した: EIスペクトルは
VG70-250Sまたはフィンニガン・マット・インコス(Finnigan Mat Incos)-XLスペ
クトロメータを使用して、またAPCIスペクトルはフィンニガン・マットSSQ7000
またはマイクロマス・プラットフォーム(Micromass Platform)スペクトロメータ
を使用して得た。分取のためのHPLC分離は、一般には、BDSC-18逆相シリカを充
填したノバパック(Novapak)(登録商標)カラム、ボンダパック(Bondapak)(登録)
カラム、またはハイパーシル(Hypersil)(登録商標)カラムを使用して行った。フ
ラッシュクロマトグラフィー〔実施例においては(SiO2)として示されている〕は
、フィッシャーマトリックス(Fisher Matrix)シリカ(35〜70μm)を使用して行っ
た。
【００６０】
実施例1
[1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-N-エチル-2,3-ジヒドロキシ-4-[7-[メチル
(2-フェニルシクロプロピル)アミノ]-5-(プロピルチオ)-3H-[1,2,3]トリアゾロ[
4,5-d]ピリミジン-3-イル]シクロペンタンカルボキサミド a) [3aR-(3aα,4α,6α,6aα)]-6-[[6-クロロ-5-ニトロ-2-(プロピルチオ)-4
-ピリミジニル]アミノ]-N-エチル-テトラヒドロ-2,2-ジメチル-4H-シクロペンタ
-1,3-ジオキソール-4-カルボキサミド 4,6-ジクロロ-5-ニトロ-2-(プロピルチオ)ピリミジン(32.9g)(WO9703084に記
載の手順に従って製造)を1,4-ジオキサン中に溶解して得た溶液を撹拌し、これ
に[3aR-(3aα,4α,6α,6aα)]-4-アミノ-N-エチル-テトラヒドロ-2,2-ジメチル-
4H-シクロペンタ-1,3-ジオキソール-4-カルボキサミド(14.0g)(WO9528160に記載
の手順に従って製造)を1,4-ジオキサン(15ml)中に溶解して得た溶液を10℃にて5
分で加えた。次いでN,N-ジイソプロピルエチルアミン(16ml)を加え、本混合物を
一晩で室温に加温した。反応混合物を濃縮し、残留物をクロマトグラフィー(SiO 2 、溶離剤としてエーテル:イソヘキサン 4:1)により精製してサブタイトルの表
記化合物(17.3g)を得た。 MS(APCI) 460 (M+H+, 100%) b) [3aR-(3aα,4α,6α,6aα)]-6-[7-クロロ-5-(プロピルチオ)-3H-[1,2,3]
トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン3-イル]-N-エチル-テトラヒドロ-2,2-ジメチル-4H
-シクロペンタ-1,3-ジオキソール-4-カルボキサミド 工程a)からの生成物(32.0g)を酢酸(300ml)中に溶解して得た溶液に、鉄粉(40.
0g)を加えた。本混合物を室温で2時間撹拌し、セライトを通して濾過し、酢酸エ
チル(3×150ml)で洗浄した。濾液を150mlの体積に濃縮し、10℃に冷却した。亜
硝酸ナトリウム(7.5g)を水(25ml)中に溶解して得た溶液を加え、本溶液を40分で
室温に自然加温した。次いで水(200ml)を加え、生成した沈殿物を濾過により採
取し、水(100ml)とイソヘキサン(100ml)で洗浄してサブタイトルの表記化合物(2
6.4g)を得た。 MS(APCI) 441 (M+H+, 100%) c) [3aR-(3aα,4α,6α(1R*,2S*),6aα)]-N-エチル-テトラヒドロ-2,2-ジメ
チル-6-[7-[メチル(2-フェニルシクロプロピル)アミノ]-5-(プロピルチオ)-3H-[
1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル]-4H-シクロペンタ-1,3-ジオキソー
ル-4-カルボキサミド 工程b)からの生成物(800mg)、(1R-トランス)-N-メチル-2-フェニルシクロプロ
パンアミン塩酸塩〔(1R-トランス)-2-フェニルシクロプロパンアミン, [R-(R*,R * )]-2,3-ジヒドロキシブタンジオエート(1:1)("L.A. Mitscher et al, J. Med.
Chem., 1986, 29, 2044" に従って製造)を使用して、"C. Kaiser et al, J. Org
. Chem., 1962, 27, 768-773" に記載の手順に従って製造〕(366mg)、およびN,N
-ジイソプロピルエチルアミン(1.5ml)をジクロロメタン(50ml)中に混合して得た
混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、得られた残留物をクロマ
トグラフィー(SiO2、溶離剤としてイソヘキサン:酢酸エチル 2:1)により精製し
てサブタイトルの表記化合物(990mg)を得た。 MS(APCI) 552 (M+H+, 100%) d) [1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-N-エチル-2,3-ジヒドロキシ-4-[7-[メ
チル(2-フェニルシクロプロピル)アミノ]-5-(プロピルチオ)-3H-[1,2,3]トリア
ゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル]シクロペンタンカルボキサミド 工程c)からの生成物(275mg)をトリフルオロ酢酸(16ml)と水(4ml)中に溶解して
得た溶液を室温で3時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、重炭酸ナトリウム水溶
液で中和し、次いでジクロロメタンで抽出した。有機溶液を乾燥し、濃縮し、残
留物をクロマトグラフィー(SiO2、溶離剤としてジクロロメタン:メタノール 97:
3)により精製して表記化合物(242mg)を得た。 融点 154〜157℃ MS(APCI) 512 (M+H+, 100%)
(2-フェニルシクロプロピル)アミノ]-5-(プロピルチオ)-3H-[1,2,3]トリアゾロ[
4,5-d]ピリミジン-3-イル]シクロペンタンカルボキサミド a) [3aR-(3aα,4α,6α,6aα)]-6-[[6-クロロ-5-ニトロ-2-(プロピルチオ)-4
-ピリミジニル]アミノ]-N-エチル-テトラヒドロ-2,2-ジメチル-4H-シクロペンタ
-1,3-ジオキソール-4-カルボキサミド 4,6-ジクロロ-5-ニトロ-2-(プロピルチオ)ピリミジン(32.9g)(WO9703084に記
載の手順に従って製造)を1,4-ジオキサン中に溶解して得た溶液を撹拌し、これ
に[3aR-(3aα,4α,6α,6aα)]-4-アミノ-N-エチル-テトラヒドロ-2,2-ジメチル-
4H-シクロペンタ-1,3-ジオキソール-4-カルボキサミド(14.0g)(WO9528160に記載
の手順に従って製造)を1,4-ジオキサン(15ml)中に溶解して得た溶液を10℃にて5
分で加えた。次いでN,N-ジイソプロピルエチルアミン(16ml)を加え、本混合物を
一晩で室温に加温した。反応混合物を濃縮し、残留物をクロマトグラフィー(SiO 2 、溶離剤としてエーテル:イソヘキサン 4:1)により精製してサブタイトルの表
記化合物(17.3g)を得た。 MS(APCI) 460 (M+H+, 100%) b) [3aR-(3aα,4α,6α,6aα)]-6-[7-クロロ-5-(プロピルチオ)-3H-[1,2,3]
トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン3-イル]-N-エチル-テトラヒドロ-2,2-ジメチル-4H
-シクロペンタ-1,3-ジオキソール-4-カルボキサミド 工程a)からの生成物(32.0g)を酢酸(300ml)中に溶解して得た溶液に、鉄粉(40.
0g)を加えた。本混合物を室温で2時間撹拌し、セライトを通して濾過し、酢酸エ
チル(3×150ml)で洗浄した。濾液を150mlの体積に濃縮し、10℃に冷却した。亜
硝酸ナトリウム(7.5g)を水(25ml)中に溶解して得た溶液を加え、本溶液を40分で
室温に自然加温した。次いで水(200ml)を加え、生成した沈殿物を濾過により採
取し、水(100ml)とイソヘキサン(100ml)で洗浄してサブタイトルの表記化合物(2
6.4g)を得た。 MS(APCI) 441 (M+H+, 100%) c) [3aR-(3aα,4α,6α(1R*,2S*),6aα)]-N-エチル-テトラヒドロ-2,2-ジメ
チル-6-[7-[メチル(2-フェニルシクロプロピル)アミノ]-5-(プロピルチオ)-3H-[
1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル]-4H-シクロペンタ-1,3-ジオキソー
ル-4-カルボキサミド 工程b)からの生成物(800mg)、(1R-トランス)-N-メチル-2-フェニルシクロプロ
パンアミン塩酸塩〔(1R-トランス)-2-フェニルシクロプロパンアミン, [R-(R*,R * )]-2,3-ジヒドロキシブタンジオエート(1:1)("L.A. Mitscher et al, J. Med.
Chem., 1986, 29, 2044" に従って製造)を使用して、"C. Kaiser et al, J. Org
. Chem., 1962, 27, 768-773" に記載の手順に従って製造〕(366mg)、およびN,N
-ジイソプロピルエチルアミン(1.5ml)をジクロロメタン(50ml)中に混合して得た
混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、得られた残留物をクロマ
トグラフィー(SiO2、溶離剤としてイソヘキサン:酢酸エチル 2:1)により精製し
てサブタイトルの表記化合物(990mg)を得た。 MS(APCI) 552 (M+H+, 100%) d) [1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-N-エチル-2,3-ジヒドロキシ-4-[7-[メ
チル(2-フェニルシクロプロピル)アミノ]-5-(プロピルチオ)-3H-[1,2,3]トリア
ゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル]シクロペンタンカルボキサミド 工程c)からの生成物(275mg)をトリフルオロ酢酸(16ml)と水(4ml)中に溶解して
得た溶液を室温で3時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、重炭酸ナトリウム水溶
液で中和し、次いでジクロロメタンで抽出した。有機溶液を乾燥し、濃縮し、残
留物をクロマトグラフィー(SiO2、溶離剤としてジクロロメタン:メタノール 97:
3)により精製して表記化合物(242mg)を得た。 融点 154〜157℃ MS(APCI) 512 (M+H+, 100%)
【００６１】
【化１６】
【００６２】
実施例2
[1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-N-エチル-2,3-ジヒドロキシ-4-[7-[メチル
(2-フェニルシクロプロピル)アミノ]-5-(メチルチオ)-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,
5-d]ピリミジン-3-イル]シクロペンタンカルボキサミド a) [3aR-(3aα,4α,6α(1R*,2S*),6aα)]-N-エチル-テトラヒドロ-2,2-ジメ
チル-6-[7-[メチル(2-フェニルシクロプロピル)アミノ]-5-(プロピルスルホニル
)-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル]-4H-シクロペンタ-1,3-ジオ
キソール-4-カルボキサミド 実施例1の工程c)の生成物(680mg)をエタノール(25ml)中に懸濁して得た懸濁液
に3-クロロペルオキシ安息香酸(85%, 1.0g)を加え、得られた溶液を室温で24時
間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチル(100ml)中に溶解し、10%
メタ重亜硫酸ナトリウム水溶液(2×80ml)と10%重炭酸ナトリウム水溶液(2×50ml
)で洗浄し、次いで乾燥・濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(SiO2、溶離剤
として酢酸エチル:イソヘキサン 1:1)により精製してサブタイトルの表記化合物
(780mg)を得た。 MS(APCI) 584 (M+H+, 100%) b) [3aR-(3aα,4α,6α(1R*,2S*),6aα)]-N-エチル-テトラヒドロ-2,2-ジメ
チル-6-[7-[メチル(2-フェニルシクロプロピル)アミノ]-5-(メチルチオ)-3H-[1,
2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル]-4H-シクロペンタ-1,3-ジオキソール
-4-カルボキサミド 工程a)からの生成物(390mg)を乾燥テトラヒドロフラン(20ml)中に溶解して得
られる溶液に、撹拌しながらナトリウムチオメトキシド(300mg)を加えた。本混
合物を室温で24時間撹拌し、濃縮し、残留物をクロマトグラフィー(SiO2、溶離
剤としてイソヘキサン:酢酸エチル 2:1)により精製してサブタイトルの表記化合
物(329mg)を得た。 MS(APCI) 527 (M+H+, 100%) c) [1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-N-エチル-2,3-ジヒドロキシ-4-[7-[メ
チル(2-フェニルシクロプロピル)アミノ]-5-(メチルチオ)-3H-[1,2,3]トリアゾ
ロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル]シクロペンタンカルボキサミド 工程b)の生成物を使用して、実施例1の工程d)に記載の方法に従って表記化合
物を製造した。 融点 152〜153℃ MS(APCI) 484 (M+H+, 100%)
(2-フェニルシクロプロピル)アミノ]-5-(メチルチオ)-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,
5-d]ピリミジン-3-イル]シクロペンタンカルボキサミド a) [3aR-(3aα,4α,6α(1R*,2S*),6aα)]-N-エチル-テトラヒドロ-2,2-ジメ
チル-6-[7-[メチル(2-フェニルシクロプロピル)アミノ]-5-(プロピルスルホニル
)-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル]-4H-シクロペンタ-1,3-ジオ
キソール-4-カルボキサミド 実施例1の工程c)の生成物(680mg)をエタノール(25ml)中に懸濁して得た懸濁液
に3-クロロペルオキシ安息香酸(85%, 1.0g)を加え、得られた溶液を室温で24時
間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチル(100ml)中に溶解し、10%
メタ重亜硫酸ナトリウム水溶液(2×80ml)と10%重炭酸ナトリウム水溶液(2×50ml
)で洗浄し、次いで乾燥・濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(SiO2、溶離剤
として酢酸エチル:イソヘキサン 1:1)により精製してサブタイトルの表記化合物
(780mg)を得た。 MS(APCI) 584 (M+H+, 100%) b) [3aR-(3aα,4α,6α(1R*,2S*),6aα)]-N-エチル-テトラヒドロ-2,2-ジメ
チル-6-[7-[メチル(2-フェニルシクロプロピル)アミノ]-5-(メチルチオ)-3H-[1,
2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル]-4H-シクロペンタ-1,3-ジオキソール
-4-カルボキサミド 工程a)からの生成物(390mg)を乾燥テトラヒドロフラン(20ml)中に溶解して得
られる溶液に、撹拌しながらナトリウムチオメトキシド(300mg)を加えた。本混
合物を室温で24時間撹拌し、濃縮し、残留物をクロマトグラフィー(SiO2、溶離
剤としてイソヘキサン:酢酸エチル 2:1)により精製してサブタイトルの表記化合
物(329mg)を得た。 MS(APCI) 527 (M+H+, 100%) c) [1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-N-エチル-2,3-ジヒドロキシ-4-[7-[メ
チル(2-フェニルシクロプロピル)アミノ]-5-(メチルチオ)-3H-[1,2,3]トリアゾ
ロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル]シクロペンタンカルボキサミド 工程b)の生成物を使用して、実施例1の工程d)に記載の方法に従って表記化合
物を製造した。 融点 152〜153℃ MS(APCI) 484 (M+H+, 100%)
【００６３】
【化１７】
【００６４】
実施例3
[1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-2,3-ジヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシエチル
)-4-[7-[メチル(2-フェニルシクロプロピル)アミノ]-5-(プロピルチオ)-3H-[1,2
,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル]シクロペンタンカルボキサミド a) [3aR-(3aα,4α,6α,6aα)]-6-[[5-アミノ-6-クロロ-2-(プロピルチオ)-4
-ピリミジニル]アミノ]-テトラヒドロ-2,2-ジメチル-4H-シクロペンタ-1,3-ジオ
キソール-4-カルボン酸 [3aS-(3aα,4β,7β,7aα)]5-[6-クロロ-5-ニトロ-2-(プロピルチオ)ピリミジ
ン-4-イル]-テトラヒドロ-2,2-ジメチル-4,7-メタノ-1,3-ジオキソロ[4,5-c]ピ
リジン-6(3aH)-オン(10.0g)(WO9703084に記載の手順に従って製造)と塩化カルシ
ウム(4.45g)とをエタノール(140ml)中に溶解して得た溶液に、撹拌しながら鉄粉
(10.0g)を加えた。反応混合物を10分加熱還流し、セライトを通して濾過し、高
温エタノールで洗浄した。濾液を濃縮してサブタイトルの表記化合物(9.3g)を得
た。 MS(FAB) 405, 403 (M+H+), 405 (100%) b) [3aR-(3aα,4α,6α,6aα)]-6-[7-クロロ-5-(プロピルチオ)-3H-[1,2,3]
トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル]-テトラヒドロ-2,2-ジメチル-4H-シクロ
ペンタ-1,3-ジオキソール-4-カルボン酸 工程a)の生成物(9.28g)をアセトニトリル(80ml)中に溶解して得た溶液に亜硝
酸イソアミル(6.02ml)を加え、本溶液を70℃で1時間加熱した。反応混合物を冷
却して濃縮し、得られた残留物をクロマトグラフィー(SiO2、溶離剤として酢酸
エチル:イソヘキサン 2:1)により精製してサブタイトルの表記化合物(7.9g)を得
た。 MS(FAB) 416, 414 (M+H+), 414(100%) c) [3aR-(3aα,4α,6α(1R*,2S*),6aα)]-テトラヒドロ-2,2-ジメチル-6-[7-
フェニシクロプロピル)メチルアミノ]-5-(プロピルチオ)-3H-[1,2,3]トリアゾロ
[4,5-d]ピリミジン-3-イル]-4H-シクロペンタ-1,3-ジオキソール-4-カルボン酸 工程B)の生成物を使用し、実施例1の工程c)に記載の方法に従ってサブタイト
ルの表記化合物を製造した。 MS(APCI) 525 (M+H+, 100%) d) [3aR-(3aα,4α,6α(1R*,2S*),6aα)]-テトラヒドロ-N-(2-ヒドロキシエ
チル)-2,2-ジメチル-6-[7-[メチル(2-フェニシクロプロピル)アミノ]-5-(プロピ
ルチオ)-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル]-4H-シクロペンタ-1,
3-ジオキソール-4-カルボキサミド N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.2ml)、ブロモ-トリス-ピロリジノ-ホスホ
ニウムヘキサフルオロホスフェート(224mg)、および工程c)の生成物(210mg)をジ
クロロメタン(20ml)中に溶解して得た溶液にエタノールアミン(0.06ml)を加えた
。反応混合物を室温で4時間撹拌してから濃縮した。残留物をクロマトグラフィ
ー(SiO2、溶離剤としてジクロロメタン:メタノール 98:2)により精製してサブタ
イトルの表記化合物(180mg)を得た。 MS(APCI) 568 (M+H+, 100%) e) [1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-2,3-ジヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシエ
チル)-4-[7-[メチル(2-フェニルシクロプロピル)アミノ]-5-(プロピルチオ)-3H-
[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル]シクロペンタンカルボキサミド 工程d)からの生成物(470mg)を1,4-ジオキサン(5ml)と2M塩酸(5ml)中に溶解し
て得た溶液を室温で16時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチル
(50ml)中に溶解し、水(2×50ml)で洗浄した。有機相を乾燥し、濃縮し、残留物
をクロマトグラフィー(SiO2、溶離剤としてジクロロメタン:メタノール 97:3)に
より精製して表記化合物(90mg)を得た。 MS(APCI) 568 (M+H+, 100%)
)-4-[7-[メチル(2-フェニルシクロプロピル)アミノ]-5-(プロピルチオ)-3H-[1,2
,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル]シクロペンタンカルボキサミド a) [3aR-(3aα,4α,6α,6aα)]-6-[[5-アミノ-6-クロロ-2-(プロピルチオ)-4
-ピリミジニル]アミノ]-テトラヒドロ-2,2-ジメチル-4H-シクロペンタ-1,3-ジオ
キソール-4-カルボン酸 [3aS-(3aα,4β,7β,7aα)]5-[6-クロロ-5-ニトロ-2-(プロピルチオ)ピリミジ
ン-4-イル]-テトラヒドロ-2,2-ジメチル-4,7-メタノ-1,3-ジオキソロ[4,5-c]ピ
リジン-6(3aH)-オン(10.0g)(WO9703084に記載の手順に従って製造)と塩化カルシ
ウム(4.45g)とをエタノール(140ml)中に溶解して得た溶液に、撹拌しながら鉄粉
(10.0g)を加えた。反応混合物を10分加熱還流し、セライトを通して濾過し、高
温エタノールで洗浄した。濾液を濃縮してサブタイトルの表記化合物(9.3g)を得
た。 MS(FAB) 405, 403 (M+H+), 405 (100%) b) [3aR-(3aα,4α,6α,6aα)]-6-[7-クロロ-5-(プロピルチオ)-3H-[1,2,3]
トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル]-テトラヒドロ-2,2-ジメチル-4H-シクロ
ペンタ-1,3-ジオキソール-4-カルボン酸 工程a)の生成物(9.28g)をアセトニトリル(80ml)中に溶解して得た溶液に亜硝
酸イソアミル(6.02ml)を加え、本溶液を70℃で1時間加熱した。反応混合物を冷
却して濃縮し、得られた残留物をクロマトグラフィー(SiO2、溶離剤として酢酸
エチル:イソヘキサン 2:1)により精製してサブタイトルの表記化合物(7.9g)を得
た。 MS(FAB) 416, 414 (M+H+), 414(100%) c) [3aR-(3aα,4α,6α(1R*,2S*),6aα)]-テトラヒドロ-2,2-ジメチル-6-[7-
フェニシクロプロピル)メチルアミノ]-5-(プロピルチオ)-3H-[1,2,3]トリアゾロ
[4,5-d]ピリミジン-3-イル]-4H-シクロペンタ-1,3-ジオキソール-4-カルボン酸 工程B)の生成物を使用し、実施例1の工程c)に記載の方法に従ってサブタイト
ルの表記化合物を製造した。 MS(APCI) 525 (M+H+, 100%) d) [3aR-(3aα,4α,6α(1R*,2S*),6aα)]-テトラヒドロ-N-(2-ヒドロキシエ
チル)-2,2-ジメチル-6-[7-[メチル(2-フェニシクロプロピル)アミノ]-5-(プロピ
ルチオ)-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル]-4H-シクロペンタ-1,
3-ジオキソール-4-カルボキサミド N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.2ml)、ブロモ-トリス-ピロリジノ-ホスホ
ニウムヘキサフルオロホスフェート(224mg)、および工程c)の生成物(210mg)をジ
クロロメタン(20ml)中に溶解して得た溶液にエタノールアミン(0.06ml)を加えた
。反応混合物を室温で4時間撹拌してから濃縮した。残留物をクロマトグラフィ
ー(SiO2、溶離剤としてジクロロメタン:メタノール 98:2)により精製してサブタ
イトルの表記化合物(180mg)を得た。 MS(APCI) 568 (M+H+, 100%) e) [1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-2,3-ジヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシエ
チル)-4-[7-[メチル(2-フェニルシクロプロピル)アミノ]-5-(プロピルチオ)-3H-
[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル]シクロペンタンカルボキサミド 工程d)からの生成物(470mg)を1,4-ジオキサン(5ml)と2M塩酸(5ml)中に溶解し
て得た溶液を室温で16時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチル
(50ml)中に溶解し、水(2×50ml)で洗浄した。有機相を乾燥し、濃縮し、残留物
をクロマトグラフィー(SiO2、溶離剤としてジクロロメタン:メタノール 97:3)に
より精製して表記化合物(90mg)を得た。 MS(APCI) 568 (M+H+, 100%)
【００６５】
【化１８】
【００６６】
実施例4
[1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-2,3-ジヒドロキシ-4-[7-[メチル(2-フェニ
ルシクロプロピル)アミノ]-5-(プロピルチオ)-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピ
リミジン-3-イル]シクロペンタンカルボキサミド a) [3aR-(3aα,4α,6α(1R*,2S*),6aα)]-テトラヒドロ-2,2-ジメチル-6-[7-
[メチル(2-フェニルシクロプロピル)アミノ]-5-(プロピルチオ)-3H-[1,2,3]トリ
アゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル]-4H-シクロペンタ-1,3-ジオキソール-4-カル
ボキサミド 実施例3の工程c)からの生成物とアンモニアを使用し、実施例3の工程d)に記載
の方法に従ってサブタイトルの表記化合物を製造した。 MS(APCI) 568 (M+H+, 100%) b) [1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-2,3-ジヒドロキシ-4-[7-[メチル(2-フ
ェニルシクロプロピル)アミノ]-5-(プロピルチオ)-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d
]ピリミジン-3-イル]シクロペンタンカルボキサミド 工程a)からの生成物を使用し、実施例3の工程e)に記載の方法に従って表記化
合物を製造した。 MS(APCI) 484 (M+H+, 100%)
ルシクロプロピル)アミノ]-5-(プロピルチオ)-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピ
リミジン-3-イル]シクロペンタンカルボキサミド a) [3aR-(3aα,4α,6α(1R*,2S*),6aα)]-テトラヒドロ-2,2-ジメチル-6-[7-
[メチル(2-フェニルシクロプロピル)アミノ]-5-(プロピルチオ)-3H-[1,2,3]トリ
アゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル]-4H-シクロペンタ-1,3-ジオキソール-4-カル
ボキサミド 実施例3の工程c)からの生成物とアンモニアを使用し、実施例3の工程d)に記載
の方法に従ってサブタイトルの表記化合物を製造した。 MS(APCI) 568 (M+H+, 100%) b) [1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-2,3-ジヒドロキシ-4-[7-[メチル(2-フ
ェニルシクロプロピル)アミノ]-5-(プロピルチオ)-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d
]ピリミジン-3-イル]シクロペンタンカルボキサミド 工程a)からの生成物を使用し、実施例3の工程e)に記載の方法に従って表記化
合物を製造した。 MS(APCI) 484 (M+H+, 100%)
【００６７】
【化１９】
【００６８】
実施例5
[1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3,4-ジフルオロフェニル)シク
ロプロピル]メチルアミノ]-5-(プロピルチオ)-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピ
リミジン-3-イル]-N-エチル-2,3-ジヒドロキシシクロペンタンカルボキサミド a) [3aR-(3aα,4α,6α(1R*,2S*),6aα)]-6-[7-[2-(3,4-ジフルオロフェニル
)シクロプロピルアミノ]-5-(プロピルチオ)-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリ
ミジン-3-イル]-テトラヒドロ-2,2-ジメチル-4H-シクロペンタ-1,3-ジオキソー
ル-4-カルボキサミド 実施例1の工程b)の生成物(299mg)、(1R-トランス)-2-(3,4-ジフルオロフェニ
ル)-N-メチルシクロプロパンアミン, [R-(R*,R*)]-2,3-ジヒドロキシブタンジオ
エート(1:1)(WO9905143に記載の手順に従って製造)、およびN,N-ジイソプロピル
エチルアミン(0.47ml)をジクロロメタン(8ml)中に混合して得た混合物を室温で1
6時間撹拌した。反応混合物を乾燥し、濃縮して、サブタイトルの表記化合物(33
0mg)を得た。 MS(APCI) 574 (M+H+, 100%) b) [1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3,4-ジフルオロフェニル)
シクロプロピル]メチルアミノ]-5-(プロピルチオ)-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d
]ピリミジン-3-イル]-N-エチル-2,3-ジヒドロキシシクロペンタンカルボキサミ
ド 工程a)からの生成物(180mg)、ヨウ化メチル(59μl)、および炭酸カリウム(130
mg)をN,N-ジメチルホルムアミド(2ml)中に混合して得た混合物を室温で5時間撹
拌した。塩化アンモニウム水溶液を加え、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。
有機抽出物を水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。得られた淡黄色固体を水(3ml)中
にてTFA(3ml)で処理し、室温で2時間撹拌した。重炭酸ナトリウム水溶液を加え
、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を乾燥し、濃縮して、表記化
合物(103mg)を得た。 融点 183-185℃ MS(APCI) 548 (M+H+, 100%)
ロプロピル]メチルアミノ]-5-(プロピルチオ)-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピ
リミジン-3-イル]-N-エチル-2,3-ジヒドロキシシクロペンタンカルボキサミド a) [3aR-(3aα,4α,6α(1R*,2S*),6aα)]-6-[7-[2-(3,4-ジフルオロフェニル
)シクロプロピルアミノ]-5-(プロピルチオ)-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリ
ミジン-3-イル]-テトラヒドロ-2,2-ジメチル-4H-シクロペンタ-1,3-ジオキソー
ル-4-カルボキサミド 実施例1の工程b)の生成物(299mg)、(1R-トランス)-2-(3,4-ジフルオロフェニ
ル)-N-メチルシクロプロパンアミン, [R-(R*,R*)]-2,3-ジヒドロキシブタンジオ
エート(1:1)(WO9905143に記載の手順に従って製造)、およびN,N-ジイソプロピル
エチルアミン(0.47ml)をジクロロメタン(8ml)中に混合して得た混合物を室温で1
6時間撹拌した。反応混合物を乾燥し、濃縮して、サブタイトルの表記化合物(33
0mg)を得た。 MS(APCI) 574 (M+H+, 100%) b) [1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3,4-ジフルオロフェニル)
シクロプロピル]メチルアミノ]-5-(プロピルチオ)-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d
]ピリミジン-3-イル]-N-エチル-2,3-ジヒドロキシシクロペンタンカルボキサミ
ド 工程a)からの生成物(180mg)、ヨウ化メチル(59μl)、および炭酸カリウム(130
mg)をN,N-ジメチルホルムアミド(2ml)中に混合して得た混合物を室温で5時間撹
拌した。塩化アンモニウム水溶液を加え、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。
有機抽出物を水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。得られた淡黄色固体を水(3ml)中
にてTFA(3ml)で処理し、室温で2時間撹拌した。重炭酸ナトリウム水溶液を加え
、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を乾燥し、濃縮して、表記化
合物(103mg)を得た。 融点 183-185℃ MS(APCI) 548 (M+H+, 100%)
【００６９】
【化２０】
【００７０】
実施例6
[1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(4-クロロフェニル)シクロプロ
ピル]メチルアミノ]-5-(プロピルチオ)-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジ
ン-3-イル]-N-エチル-2,3-ジヒドロキシシクロペンタンカルボキサミド a) (1R-トランス)-N-[2-(4-クロロフェニル)シクロプロピル]アセトアミド (1R-トランス)-2-(4-クロロフェニル)シクロプロパンアミン(0.72g)(WO990514
3に記載の手順に従って製造)を1M水酸化ナトリウム水溶液(5ml)中に溶解して得
た溶液に無水酢酸(0.5ml)を加え、1時間撹拌した。本混合物をジクロロメタンと
酢酸エチルで抽出し(それぞれ3回)、有機抽出物を合わせて乾燥し、溶媒を蒸発
除去してサブタイトルの表記化合物(0.92g)を得た。 MS(APCI) 210, 212 (M+H+) 210 (100%) b) (1R-トランス)-N-[2-(4-クロロフェニル)シクロプロピル]-N-メチルアセ
トアミド 工程a)からの生成物(0.92g)とヨウ化メチル(0.4ml)をTHF(6ml)中に溶解して得
た溶液に水素化ナトリウム(228mg, オイル中60%分散液)を加え、本混合物を18時
間撹拌した。塩化アンモニウム水溶液を加え、本混合物をジエチルエーテル(3回
)で抽出した。有機抽出物を合わせて乾燥し、溶媒を蒸発除去した。粗製物をク
ロマトグラフィー(SiO2、溶離剤としてイソヘキサン:酢酸エチル 1:3)により精
製してサブタイトルの表記化合物(1.78g)を得た。 MS(APCI) 224, 226 (M+H+) 224 (100%) c) (1R-トランス)-2-(4-クロロフェニル)-N-メチルシクロプロパンアミン,塩
酸塩 工程b)の生成物(914mg)を4M塩酸(4ml)中に溶解して得た溶液を8時間加熱還流
した。減圧にて溶媒を蒸発除去し、残留物をトルエンで共沸蒸留し、アセトン-
イソヘキサン中ですりつぶしてサブタイトルの表記化合物(850mg)を得た。 融点 150-151℃ MS(APCI) 182 (M-Cl-, 100%) d) [1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(4-クロロフェニル)シクロ
プロピル]メチルアミノ]-5-(プロピルチオ)-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリ
ミジン-3-イル]-N-エチル-2,3-ジヒドロキシシクロペンタンカルボキサミド 工程c)の生成物(120mg)、実施例1の工程b)の生成物(220mg)、およびN,N-ジイ
ソプロピルエチルアミン(0.35ml)をジクロロメタン(8ml)中に混合して得た混合
物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をトリフルオロ酢酸(3
ml)の水(3ml)溶液で処理した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、重炭酸ナトリ
ウム水溶液で中和し、そして酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を乾燥し、濃縮
し、粗製物を再結晶(アセトニトリル)して表記化合物(129mg)を得た。 融点 166-168℃ MS(APCI) 546, 548 (M+H+), 546 (100%)
ピル]メチルアミノ]-5-(プロピルチオ)-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジ
ン-3-イル]-N-エチル-2,3-ジヒドロキシシクロペンタンカルボキサミド a) (1R-トランス)-N-[2-(4-クロロフェニル)シクロプロピル]アセトアミド (1R-トランス)-2-(4-クロロフェニル)シクロプロパンアミン(0.72g)(WO990514
3に記載の手順に従って製造)を1M水酸化ナトリウム水溶液(5ml)中に溶解して得
た溶液に無水酢酸(0.5ml)を加え、1時間撹拌した。本混合物をジクロロメタンと
酢酸エチルで抽出し(それぞれ3回)、有機抽出物を合わせて乾燥し、溶媒を蒸発
除去してサブタイトルの表記化合物(0.92g)を得た。 MS(APCI) 210, 212 (M+H+) 210 (100%) b) (1R-トランス)-N-[2-(4-クロロフェニル)シクロプロピル]-N-メチルアセ
トアミド 工程a)からの生成物(0.92g)とヨウ化メチル(0.4ml)をTHF(6ml)中に溶解して得
た溶液に水素化ナトリウム(228mg, オイル中60%分散液)を加え、本混合物を18時
間撹拌した。塩化アンモニウム水溶液を加え、本混合物をジエチルエーテル(3回
)で抽出した。有機抽出物を合わせて乾燥し、溶媒を蒸発除去した。粗製物をク
ロマトグラフィー(SiO2、溶離剤としてイソヘキサン:酢酸エチル 1:3)により精
製してサブタイトルの表記化合物(1.78g)を得た。 MS(APCI) 224, 226 (M+H+) 224 (100%) c) (1R-トランス)-2-(4-クロロフェニル)-N-メチルシクロプロパンアミン,塩
酸塩 工程b)の生成物(914mg)を4M塩酸(4ml)中に溶解して得た溶液を8時間加熱還流
した。減圧にて溶媒を蒸発除去し、残留物をトルエンで共沸蒸留し、アセトン-
イソヘキサン中ですりつぶしてサブタイトルの表記化合物(850mg)を得た。 融点 150-151℃ MS(APCI) 182 (M-Cl-, 100%) d) [1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(4-クロロフェニル)シクロ
プロピル]メチルアミノ]-5-(プロピルチオ)-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリ
ミジン-3-イル]-N-エチル-2,3-ジヒドロキシシクロペンタンカルボキサミド 工程c)の生成物(120mg)、実施例1の工程b)の生成物(220mg)、およびN,N-ジイ
ソプロピルエチルアミン(0.35ml)をジクロロメタン(8ml)中に混合して得た混合
物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をトリフルオロ酢酸(3
ml)の水(3ml)溶液で処理した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、重炭酸ナトリ
ウム水溶液で中和し、そして酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を乾燥し、濃縮
し、粗製物を再結晶(アセトニトリル)して表記化合物(129mg)を得た。 融点 166-168℃ MS(APCI) 546, 548 (M+H+), 546 (100%)
【００７１】
【化２１】
【００７２】
実施例7
[1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(4-アミノスルホニルフェニル)
シクロプロピル]メチルアミノ]-5-(プロピルチオ)-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d
]ピリミジン-3-イル]-N-エチル-2,3-ジヒドロキシシクロペンタンカルボキサミ
ド a) (1R-トランス)-N-2-フェニルシクロプロピルアセトアミド (1R-トランス)-2-フェニルシクロプロパンアミン,[R-(R*,R*)]-2,3-ジヒドロ
キシブタンジオエート(1:1)(“L.A. Mitscher et al, J. Med. Chem., 1986, 29
, 2044”に記載の手順に従って製造)を使用し、実施例6の工程a)に記載の手順に
従ってサブタイトルの表記化合物を製造した。 MS(APCI) 176 (M+H+, 100%) b) (1R-トランス)-N-メチル-N-2-フェニルシクロプロピルアセトアミド 工程a)の生成物を使用し、実施例6の工程b)に記載の手順に従ってサブタイト
ルの表記化合物を製造した。 MS(APCI) 190 (M+H+, 100%) c) (1S-トランス)-4-[2-(N-メチルアセチルアミノ)シクロプロピル]ベンゼン
スルホニルクロライド 工程b)からの生成物(2.17g)に−78℃にてクロロスルホン酸(8ml)を徐々に加え
、20℃に自然加温し、20時間撹拌した。本混合物を氷水(100ml)中に注ぎ込み、
酢酸エチル(3回)で抽出した。有機抽出物を合わせて乾燥し、溶媒を蒸発除去し
てサブタイトルの表記化合物(3.48g)を得た。 MS(APCI) 288, 290 (M+H+), 288 (100%) d) (1S-トランス)-N-[2-(4-アミノスルホニルフェニル)シクロプロピル]-N-
メチルアセトアミド 工程c)からの生成物(1.74g)を濃アンモニア水(5ml)中に混合して得た混合物を
50℃で1.5時間加熱した。本混合物を酢酸エチルで抽出し(8回)、有機層を合わせ
て乾燥し、溶媒を蒸発除去した。得られた粗製物をクロマトグラフィー(SiO2、
溶離剤としてジクロロメタン:メタノール 14:1)により精製してサブタイトルの
表記化合物(1.30g)を得た。
シクロプロピル]メチルアミノ]-5-(プロピルチオ)-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d
]ピリミジン-3-イル]-N-エチル-2,3-ジヒドロキシシクロペンタンカルボキサミ
ド a) (1R-トランス)-N-2-フェニルシクロプロピルアセトアミド (1R-トランス)-2-フェニルシクロプロパンアミン,[R-(R*,R*)]-2,3-ジヒドロ
キシブタンジオエート(1:1)(“L.A. Mitscher et al, J. Med. Chem., 1986, 29
, 2044”に記載の手順に従って製造)を使用し、実施例6の工程a)に記載の手順に
従ってサブタイトルの表記化合物を製造した。 MS(APCI) 176 (M+H+, 100%) b) (1R-トランス)-N-メチル-N-2-フェニルシクロプロピルアセトアミド 工程a)の生成物を使用し、実施例6の工程b)に記載の手順に従ってサブタイト
ルの表記化合物を製造した。 MS(APCI) 190 (M+H+, 100%) c) (1S-トランス)-4-[2-(N-メチルアセチルアミノ)シクロプロピル]ベンゼン
スルホニルクロライド 工程b)からの生成物(2.17g)に−78℃にてクロロスルホン酸(8ml)を徐々に加え
、20℃に自然加温し、20時間撹拌した。本混合物を氷水(100ml)中に注ぎ込み、
酢酸エチル(3回)で抽出した。有機抽出物を合わせて乾燥し、溶媒を蒸発除去し
てサブタイトルの表記化合物(3.48g)を得た。 MS(APCI) 288, 290 (M+H+), 288 (100%) d) (1S-トランス)-N-[2-(4-アミノスルホニルフェニル)シクロプロピル]-N-
メチルアセトアミド 工程c)からの生成物(1.74g)を濃アンモニア水(5ml)中に混合して得た混合物を
50℃で1.5時間加熱した。本混合物を酢酸エチルで抽出し(8回)、有機層を合わせ
て乾燥し、溶媒を蒸発除去した。得られた粗製物をクロマトグラフィー(SiO2、
溶離剤としてジクロロメタン:メタノール 14:1)により精製してサブタイトルの
表記化合物(1.30g)を得た。
【００７３】
【化２２】
【００７４】
e) (1S-トランス)-4-[2-(メチルアミノ)シクロプロピル]ベンゼンスルホンア
ミド,塩酸塩 工程d)からの生成物(1.19g)を4M塩酸(7ml)中に溶解して得た溶液を6時間加熱
還流した。冷却後、沈殿物を採取し、エーテルで洗浄し、そして乾燥してサブタ
イトルの表記化合物(782mg)を得た。 融点 173-174℃ MS(APCI) 227 (M-Cl-, 100%) f) [1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(4-アミノスルホニルフェニ
ル)シクロプロピル]メチルアミノ]-5-(プロピルチオ)-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,
5-d]ピリミジン-3-イル]-N-エチル-2,3-ジヒドロキシシクロペンタンカルボキサ
ミド 工程e)からの生成物(144mg)、実施例1の工程b)からの生成物(219mg)、およびN
,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.21ml)をTHF(5ml)中に混合して得た混合物を
室温で16時間撹拌した。リン酸二水素ナトリウム水溶液を加え、混合物を酢酸エ
チルで抽出(3回)した。有機層を合わせて乾燥し、溶媒を蒸発除去し、残留物を
酢酸(4ml)と水(1ml)中に溶解し、80℃にて3時間加熱した。減圧にて溶媒を除去
し、アンモニア水を加え、再び溶媒を蒸発除去した。残留物をクロマトグラフィ
ー(SiO2、溶離剤としてジクロロメタン:メタノール 11:1)により精製し、得られ
た粗製物をエーテル中ですりつぶして表記化合物(224mg)を得た。 融点 132-135℃ MS(APCI) 591 (M+H+, 100%)
ミド,塩酸塩 工程d)からの生成物(1.19g)を4M塩酸(7ml)中に溶解して得た溶液を6時間加熱
還流した。冷却後、沈殿物を採取し、エーテルで洗浄し、そして乾燥してサブタ
イトルの表記化合物(782mg)を得た。 融点 173-174℃ MS(APCI) 227 (M-Cl-, 100%) f) [1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(4-アミノスルホニルフェニ
ル)シクロプロピル]メチルアミノ]-5-(プロピルチオ)-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,
5-d]ピリミジン-3-イル]-N-エチル-2,3-ジヒドロキシシクロペンタンカルボキサ
ミド 工程e)からの生成物(144mg)、実施例1の工程b)からの生成物(219mg)、およびN
,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.21ml)をTHF(5ml)中に混合して得た混合物を
室温で16時間撹拌した。リン酸二水素ナトリウム水溶液を加え、混合物を酢酸エ
チルで抽出(3回)した。有機層を合わせて乾燥し、溶媒を蒸発除去し、残留物を
酢酸(4ml)と水(1ml)中に溶解し、80℃にて3時間加熱した。減圧にて溶媒を除去
し、アンモニア水を加え、再び溶媒を蒸発除去した。残留物をクロマトグラフィ
ー(SiO2、溶離剤としてジクロロメタン:メタノール 11:1)により精製し、得られ
た粗製物をエーテル中ですりつぶして表記化合物(224mg)を得た。 融点 132-135℃ MS(APCI) 591 (M+H+, 100%)
【００７５】
【化２３】
【００７６】
実施例8
[1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-N-エチル-2,3-ジヒドロキシ-4-[7-[メチル
[2-(4-メチルアミノスルホニルフェニル)シクロプロピル]アミノ]-5-(プロピル
チオ)-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル]シクロペンタンカルボ
キサミド a) (1S-トランス)-N-メチル-N-[2-(4-メチルアミノスルホニルフェニル)シク
ロプロピル]アセトアミド 実施例7の工程c)からの生成物(1.74g)を40%メチルアミン水溶液(6ml)中に混合
して得た混合物を50℃にて1.5時間加熱した。本混合物を酢酸エチルで抽出(7回)
した。有機抽出物を合わせて乾燥し、溶媒を蒸発除去し、粗製物をクロマトグラ
フィー(SiO2、溶離剤としてジクロロメタン:メタノール 11:1)により精製してサ
ブタイトルの表記化合物(1.40g)を得た。
[2-(4-メチルアミノスルホニルフェニル)シクロプロピル]アミノ]-5-(プロピル
チオ)-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル]シクロペンタンカルボ
キサミド a) (1S-トランス)-N-メチル-N-[2-(4-メチルアミノスルホニルフェニル)シク
ロプロピル]アセトアミド 実施例7の工程c)からの生成物(1.74g)を40%メチルアミン水溶液(6ml)中に混合
して得た混合物を50℃にて1.5時間加熱した。本混合物を酢酸エチルで抽出(7回)
した。有機抽出物を合わせて乾燥し、溶媒を蒸発除去し、粗製物をクロマトグラ
フィー(SiO2、溶離剤としてジクロロメタン:メタノール 11:1)により精製してサ
ブタイトルの表記化合物(1.40g)を得た。
【００７７】
【化２４】
【００７８】
b) (1S-トランス)-N-メチル-4-[2-(メチルアミノ)シクロプロピル]ベンゼン
スルホンアミド塩酸塩 工程a)からの生成物(1.37g)を4M塩酸(7ml)中に溶解して得た溶液を8時間加熱
還流した。冷却した後、溶媒を減圧にて除去し、残留物をイソプロパノールから
再結晶してサブタイトルの表記化合物(1.01g)を得た。 融点 174-175℃ MS(APCI) 241 (M-Cl-, 100%) c) [1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-N-エチル-2,3-ジヒドロキシ-4-[7-[メ
チル[2-(4-メチルアミノスルホニルフェニル)シクロプロピル]アミノ]-5-(プロ
ピルチオ)-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル]シクロペンタンカ
ルボキサミド 工程b)からの生成物と実施例1の工程b)からの生成物を使用し、実施例7の工程
f)に記載の手順に従って表記化合物を製造した。 融点 124-126℃ MS(APCI) 605 (M+H+, 100%)
スルホンアミド塩酸塩 工程a)からの生成物(1.37g)を4M塩酸(7ml)中に溶解して得た溶液を8時間加熱
還流した。冷却した後、溶媒を減圧にて除去し、残留物をイソプロパノールから
再結晶してサブタイトルの表記化合物(1.01g)を得た。 融点 174-175℃ MS(APCI) 241 (M-Cl-, 100%) c) [1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-N-エチル-2,3-ジヒドロキシ-4-[7-[メ
チル[2-(4-メチルアミノスルホニルフェニル)シクロプロピル]アミノ]-5-(プロ
ピルチオ)-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル]シクロペンタンカ
ルボキサミド 工程b)からの生成物と実施例1の工程b)からの生成物を使用し、実施例7の工程
f)に記載の手順に従って表記化合物を製造した。 融点 124-126℃ MS(APCI) 605 (M+H+, 100%)
【００７９】
【化２５】
【００８０】
実施例9
[1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-N-(2-フルオロエチル)-2,3-ジヒドロキシ-
4-[7-[メチル[2-フェニルシクロプロピル)アミノ]-5-(プロピルチオ)-3H-[1,2,3
]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル]シクロペンタンカルボキサミド N,N-ジイソプロピルエチルアミン(110μl)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
水和物(39mg)、2-(1H-ベンゾトリオレ-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウ
ムテトラフルオロボレート(81mg)、および実施例3の工程c)からの生成物(110mg)
をN,N-ジメチルホルムアミド(10ml)中に溶解して得た溶液に2-フルオロエチルア
ミン塩酸塩(23mg)を加えた。反応混合物を室温で1.5時間撹拌し、2N塩酸中に注
ぎ込み、生成した沈殿物を水で洗浄し、これを乾燥して白色固体を得た。この固
体をメタノール(2ml)中に混合し、トリフルオロ酢酸(3ml)の水(2ml)溶液を加え
、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を2Nの炭酸カリウム水溶液で
塩基性にし、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水で洗浄し、乾燥し、濃縮し
、そして得られた粗製物をクロマトグラフィー(SiO2、溶離剤としてジクロロメ
タン:メタノール 98:2)により精製して表記化合物(74mg)を得た。 融点 141-143℃ MS(APCI) 530 (M+H+, 100%)
4-[7-[メチル[2-フェニルシクロプロピル)アミノ]-5-(プロピルチオ)-3H-[1,2,3
]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル]シクロペンタンカルボキサミド N,N-ジイソプロピルエチルアミン(110μl)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
水和物(39mg)、2-(1H-ベンゾトリオレ-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウ
ムテトラフルオロボレート(81mg)、および実施例3の工程c)からの生成物(110mg)
をN,N-ジメチルホルムアミド(10ml)中に溶解して得た溶液に2-フルオロエチルア
ミン塩酸塩(23mg)を加えた。反応混合物を室温で1.5時間撹拌し、2N塩酸中に注
ぎ込み、生成した沈殿物を水で洗浄し、これを乾燥して白色固体を得た。この固
体をメタノール(2ml)中に混合し、トリフルオロ酢酸(3ml)の水(2ml)溶液を加え
、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を2Nの炭酸カリウム水溶液で
塩基性にし、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水で洗浄し、乾燥し、濃縮し
、そして得られた粗製物をクロマトグラフィー(SiO2、溶離剤としてジクロロメ
タン:メタノール 98:2)により精製して表記化合物(74mg)を得た。 融点 141-143℃ MS(APCI) 530 (M+H+, 100%)
【００８１】
【化２６】
【００８２】
生物学的アッセイ
洗浄血小板の調製
健康なボランティアから得たヒト静脈血(100ml)を3つの管に均等に分けた。各
管は3.2%クエン酸三ナトリウム(4ml)を抗凝固剤として含有した。管を240gにて1
5分遠心分離機にかけて血小板含量の多い血漿(PRP)を得た。洗浄処置時における
血小板を安定化させるために、PRPにプロスタサイクリン(PGI2 300ng・ml-1)を
加えた。125gで10分遠心分離することによって赤血球を含有しないPRPを得、次
いで640gにて15分さらに遠心分離し、上澄み液を廃棄し、各管中の血小板ペレッ
トを、カルシウム非含有の改変Tyrodes(CFT)溶液(10ml, 組成: NaCl, 137.0mM;
NaHCO3, 11.9mM; NaH2PO4, 0.4mM; KCl, 2.7mM; MgCl2, 1.1mM; およびブドウ糖
, 5.55mM)中に再懸濁し、95%O2/5%CO2を供給し、37℃に保持した。PGI2(300ng・
ml-1)を加えた後、プールした懸濁液をもう一度640gにて15分遠心分離機にかけ
た。上澄み液を廃棄し、血小板をCFT中に再懸濁して200〜250×103μl-1の最終
血小板カウントを得た。これらの血小板は、放射性リガンド結合の研究のために
30分以内に使用した。
管は3.2%クエン酸三ナトリウム(4ml)を抗凝固剤として含有した。管を240gにて1
5分遠心分離機にかけて血小板含量の多い血漿(PRP)を得た。洗浄処置時における
血小板を安定化させるために、PRPにプロスタサイクリン(PGI2 300ng・ml-1)を
加えた。125gで10分遠心分離することによって赤血球を含有しないPRPを得、次
いで640gにて15分さらに遠心分離し、上澄み液を廃棄し、各管中の血小板ペレッ
トを、カルシウム非含有の改変Tyrodes(CFT)溶液(10ml, 組成: NaCl, 137.0mM;
NaHCO3, 11.9mM; NaH2PO4, 0.4mM; KCl, 2.7mM; MgCl2, 1.1mM; およびブドウ糖
, 5.55mM)中に再懸濁し、95%O2/5%CO2を供給し、37℃に保持した。PGI2(300ng・
ml-1)を加えた後、プールした懸濁液をもう一度640gにて15分遠心分離機にかけ
た。上澄み液を廃棄し、血小板をCFT中に再懸濁して200〜250×103μl-1の最終
血小板カウントを得た。これらの血小板は、放射性リガンド結合の研究のために
30分以内に使用した。
【００８３】
結合アッセイ
結合アッセイは96ウェルのプレートにて行った。各ウェルは、0.1μCiの[125I
]-[1S-[1α,2β,3β,4α(E)]]-2,3-ジヒドロキシ-4-[7-(3-ヨード-プロプ-2-エ
ニルアミノ)-5-(プロピルチオ)-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イ
ル]シクロペンタンカルボン酸(50μl, 最終濃度0.18nM)および200〜250×103μl -1 の濃度の洗浄血小板(200μl、最終濃度160〜200×103μl-1)からなるCFT(250
μl)のアリコートを含有している。プレートをプレートシェーカー(Stuart scie
ntific; モデルS01, セッティング6)上にて室温で30分インキュベートしてから
、濾過による反応を終結させた。濾過は、ワットマンGF/Bフィルタープレート上
にて2×2秒の洗浄時間(CFTを使用して)を施すMACHIIIセルハーベスターを使用し
て、あるいはガラス繊維プリントのフィラメントタイプAを使用して7秒の洗浄時
間(CFTを使用して)を施すWallacセルハーベスターを使用して行った。こうして
得られたフィルタープレートを、MACHIIIの場合には、シールし、Microscint20(
50ml)を加えてからパッカード・トップカウンター(Packard Topcounter)を使用
してシンチレーション計数により[125I]レベルを決定し、またWallacフィルター
マットの場合には、リアスター(Riastar)ガンマ計数器にて[125I]を決定するた
めに個々のウェルをバイアル中に穿孔した。
]-[1S-[1α,2β,3β,4α(E)]]-2,3-ジヒドロキシ-4-[7-(3-ヨード-プロプ-2-エ
ニルアミノ)-5-(プロピルチオ)-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イ
ル]シクロペンタンカルボン酸(50μl, 最終濃度0.18nM)および200〜250×103μl -1 の濃度の洗浄血小板(200μl、最終濃度160〜200×103μl-1)からなるCFT(250
μl)のアリコートを含有している。プレートをプレートシェーカー(Stuart scie
ntific; モデルS01, セッティング6)上にて室温で30分インキュベートしてから
、濾過による反応を終結させた。濾過は、ワットマンGF/Bフィルタープレート上
にて2×2秒の洗浄時間(CFTを使用して)を施すMACHIIIセルハーベスターを使用し
て、あるいはガラス繊維プリントのフィラメントタイプAを使用して7秒の洗浄時
間(CFTを使用して)を施すWallacセルハーベスターを使用して行った。こうして
得られたフィルタープレートを、MACHIIIの場合には、シールし、Microscint20(
50ml)を加えてからパッカード・トップカウンター(Packard Topcounter)を使用
してシンチレーション計数により[125I]レベルを決定し、またWallacフィルター
マットの場合には、リアスター(Riastar)ガンマ計数器にて[125I]を決定するた
めに個々のウェルをバイアル中に穿孔した。
【００８４】
非特異的な結合は、“Humphries et al., Br. J. Pharmacology (1995), 115,
1110-1116”に記載のように、標準的なP2YADP拮抗薬である2-プロピルチオ-D-
β,γ-ジクロロメチレンATP(10μM)の存在下で調べた。化合物は全て、溶媒対照
標準を同時に使用して、適切な濃度範囲にわたって繰り返し試験した。
1110-1116”に記載のように、標準的なP2YADP拮抗薬である2-プロピルチオ-D-
β,γ-ジクロロメチレンATP(10μM)の存在下で調べた。化合物は全て、溶媒対照
標準を同時に使用して、適切な濃度範囲にわたって繰り返し試験した。
【００８５】
データの解析
結果はCPMにおける特異的結合として表示し、各濃度において達成された全結
合から非特異的結合を差し引くことによって算出した。各化合物に対し、結合親
和性(IC50)は、ソフトウェア・パッケージであるエクセルを使用して、濃度/阻
害曲線の線形内挿法によって算出した。IC50値は、[125I]-[1S-[1α,2β,3β,4
α(E)]]-2,3-ジヒドロキシ-4-[7-(3-ヨード-プロプ-2-エニルアミノ)-5-(プロピ
ルチオ)-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル]シクロペンタンカル
ボン酸の特異的結合の50%減少が達成された濃度である。この系においては、結
果は、IC50の負の対数(pIC50)に等しいpKi値として記載した(Cheng Prusoff)。
合から非特異的結合を差し引くことによって算出した。各化合物に対し、結合親
和性(IC50)は、ソフトウェア・パッケージであるエクセルを使用して、濃度/阻
害曲線の線形内挿法によって算出した。IC50値は、[125I]-[1S-[1α,2β,3β,4
α(E)]]-2,3-ジヒドロキシ-4-[7-(3-ヨード-プロプ-2-エニルアミノ)-5-(プロピ
ルチオ)-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル]シクロペンタンカル
ボン酸の特異的結合の50%減少が達成された濃度である。この系においては、結
果は、IC50の負の対数(pIC50)に等しいpKi値として記載した(Cheng Prusoff)。
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フロントページの続き
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，
ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ
Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ
，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，
ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ
Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ
Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ
，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ
，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，
ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，Ｇ
Ｅ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ
，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，
ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，Ｍ
Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ
，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，
ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，Ｚ
Ａ，ＺＷ
Ｆターム(参考） 4C050 BB06 CC08 EE05 FF04 GG04
GG07 HH01
4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 CB08
MA01 MA02 MA03 MA04 MA05
NA14 ZA54
Claims (10)
- 【請求項１】 式(I) 【化１】 〔式中、 Rは、C1-6アルキル基、C2-6アルケニル基、C3-8シクロアルキル基、フェニル
基、またはチエニル基であって、前記の各基が、ハロゲン、OR8、NR9R10、SR11
、またはそれ自体が1つ以上のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキ
ルから選ばれる1つ以上の置換基で置換されていてもよく; R1はC1-4アルキルであり; R2は、ハロゲン、OR8、NR9R10、SR11、C3-8シクロアルキル、1つ以上のアルキ
ル基および/またはハロゲン原子で置換されていてもよいアリール、またはC1-6
アルキルから選ばれる1つ以上の置換基で置換されていてもよいC1-8アルキルで
あるか; あるいはR2は、ハロゲン、OR8、NR9R10、SR11、C1-6アルキル、または
フェニル(前記のC1-6アルキルとフェニルは、ハロゲン、NO2、C(O)R8、OR8、SR1 1 、NR12R13、NR14COR15、NR16SO2R17、SO2NR8R9、フェニル、OR18、および1つ以
上のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキルから選ばれる1つ以上の
置換基で置換されていてもよい)から選ばれる1つ以上の置換基で置換されていて
もよいC3-8シクロアルキル基であり; R3とR4はどちらもヒドロキシであり; R5は水素またはC1-6アルキルであり; R6は、C3-6シクロアルキルで置換されていてもよいC1-6アルキルであるか、あ
るいはR6はC3-6シクロアルキルであるか、あるいはR5とR6が、それらが結合して
いる窒素原子と一緒になって5〜7員の飽和環を形成し; R8、R9、R10、R11、およびR14は、独立的に水素またはC1-6アルキルであり; R12とR13は、独立的に水素、C1-6アルキル、またはそれらが結合している窒素
原子と一緒になって4〜8員の環を形成し; R15はC1-6アルキルまたはフェニルであり; R16は水素またはC1-6アルキルであり; R17はC1-6アルキルまたはフェニルであり; そして R18はフェニルである〕で示される化合物、あるいは前記化合物の医薬用とし
て許容しうる塩もしくは溶媒和物。 - 【請求項２】 Rがメチルまたはプロピルである、請求項1記載の化合物。
- 【請求項３】 R1がメチルである、請求項1または2に記載の化合物。
- 【請求項４】 R2が、フェニル、4-クロロフェニル、3,4-ジフルオロフェニ
ル、4-(アミノスルホニル)フェニル、または4-(メチルアミノスルホニル)フェニ
ルで置換されていてもよいシクロプロピルである、請求項1〜3のいずれか一項に
記載の化合物。 - 【請求項５】 R5が水素であって、R6が、水素または水素もしくはフッ素で
置換されていてもよいC1-6アルキルである、請求項1〜4のいずれか一項に記載の
化合物。 - 【請求項６】 下記のような立体化学 【化２】 を有する、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
- 【請求項７】 [1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-N-エチル-2,3-ジヒドロ
キシ-4-[7-[メチル(2-フェニルシクロプロピル)アミノ]-5-(プロピルチオ)-3H-[
1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル]シクロペンタンカルボキサミド、 [1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-N-エチル-2,3-ジヒドロキシ-4-[7-[メチル
(2-フェニルシクロプロピル)アミノ]-5-(メチルチオ)-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,
5-d]ピリミジン-3-イル]シクロペンタンカルボキサミド、 [1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-2,3-ジヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシエチル
)-4-[7-[メチル(2-フェニルシクロプロピル)アミノ]-5-(プロピルチオ)-3H-[1,2
,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル]シクロペンタンカルボキサミド、 [1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-2,3-ジヒドロキシ-4-[7-[メチル(2-フェニ
ルシクロプロピル)アミノ]-5-(プロピルチオ)-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピ
リミジン-3-イル]シクロペンタンカルボキサミド、 [1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3,4-ジフルオロフェニル)シク
ロプロピル]メチルアミノ]-5-(プロピルチオ)-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピ
リミジン-3-イル]-N-エチル-2,3-ジヒドロキシシクロペンタンカルボキサミド、 [1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(4-クロロフェニル)シクロプロ
ピル]メチルアミノ]-5-(プロピルチオ)-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジ
ン-3-イル]-N-エチル-2,3-ジヒドロキシシクロペンタンカルボキサミド、 [1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(4-アミノスルホニルフェニル)
シクロプロピル]メチルアミノ]-5-(プロピルチオ)-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d
]ピリミジン-3-イル]-N-エチル-2,3-ジヒドロキシシクロペンタンカルボキサミ
ド、 [1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-N-エチル-2,3-ジヒドロキシ-4-[7-[メチル
(2-(4-メチルアミノスルホニルフェニル)シクロプロピル]アミノ]-5-(プロピル
チオ)-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル]シクロペンタンカルボ
キサミド、 [1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-N-(2-フルオロエチル)-2,3-ジヒドロキシ-
4-[7-[メチル(2-フェニルシクロプロピル)アミノ]-5-(プロピルチオ)-3H-[1,2,3
]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル]シクロペンタンカルボキサミド、 または前記化合物の医薬用として許容しうる塩もしくは溶媒和物である、請求項
1〜6に記載の化合物。 - 【請求項８】 請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物を、医薬用として
許容しうる希釈剤、アジュバント、またはキャリヤーと組み合わせて含む医薬用
組成物。 - 【請求項９】 治療に使用するための、請求項1〜8のいずれか一項に記載の
化合物。 - 【請求項１０】 (a) 式(II) 【化３】 (式中、R、R1、およびR2は式(I)に関して定義した通りであるか、あるいはそれ
らの保護処理された誘導体であり; P1とP2は水素または保護基であり; そしてL
は離脱基である)で示される化合物と式(III) R5R6NH (III) (式中、R1とR2は式(I)に関して定義した通りである)で示される化合物とを反応
させる工程、あるいは (b) 式(IV) 【化４】 (式中、Yは、CO2H、CO2R'、またはCONR5R6であり; R、R5、R6、P1、およびP2は
前記にて定義した通りであり; L1は離脱基であり; そしてR'はC1-6アルキル基ま
たはベンジル基である)で示される化合物と、アミンNHR1R2もしくはNHR1R2 の
塩(式中、R2は前記にて定義した通りである)とを反応させる工程 を含み、所望により(a)または(b)の後に、 ・ 1つ以上の官能基を別の官能基に転化させる工程 ・ 保護基が存在する場合は全ての保護基を取り除く工程 ・ 医薬用として許容しうる塩または溶媒和物を形成させる工程 をいかなる順序であれ含んでもよい、式(I)の化合物の製造法。
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