EA028885B1 - Способы лечения или предотвращения тромбоза стента и инфаркта миокарда (варианты) - Google Patents

Способы лечения или предотвращения тромбоза стента и инфаркта миокарда (варианты) Download PDF

Info

Publication number
EA028885B1
EA028885B1 EA201270617A EA201270617A EA028885B1 EA 028885 B1 EA028885 B1 EA 028885B1 EA 201270617 A EA201270617 A EA 201270617A EA 201270617 A EA201270617 A EA 201270617A EA 028885 B1 EA028885 B1 EA 028885B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
stent
subject
administered
pharmaceutical composition
implantation
Prior art date
Application number
EA201270617A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201270617A2 (ru
Inventor
Клив Артур Аркулус-Минвелл
Симона Скержанец
Original Assignee
Чиези Фармачеутичи С.П.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=43974647&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA028885(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Чиези Фармачеутичи С.П.А. filed Critical Чиези Фармачеутичи С.П.А.
Publication of EA201270617A2 publication Critical patent/EA201270617A2/ru
Publication of EA028885B1 publication Critical patent/EA028885B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7076—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/10—Peptides having 12 to 20 amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/55—Protease inhibitors
    • A61K38/57—Protease inhibitors from animals; from humans
    • A61K38/58—Protease inhibitors from animals; from humans from leeches, e.g. hirudin, eglin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к способам лечения или предотвращения тромбоза стента или инфаркта миокарда, включающим парентеральное использование фармацевтических композиций, содержащих кангрелор и бивалирудин.

Description

изобретение относится к способам лечения или предотвращения тромбоза стента или инфаркта миокарда, включающим парентеральное использование фармацевтических композиций, содержащих кангрелор и бивалирудин.
028885 Β1
028885
Уровень техники
Тромбоз стента является серьезным медицинским осложнением, связанным с имплантацией стентов в сосудистую систему, например в коронарную артерию. Присутствие как непокрытых металлических стентов (НМС), так и стентов с лекарственным покрытием (СЛП) может вызвать адгезию и активацию тромбоцитов и формирование тромба на или около стента (см. Ашбескег 8. е! а1., С1гси1а!1оп 116:1952-65 (2007); М;нке1 А.Н., N Епд1 1 Меб 356:981-4 (2007)). Тромбоз стента может случиться во время имплантации стента в пациента, например во время чрескожной коронарной ангиопластики (ЧКА) (см. Рорта 1.1. е! а1., СЬек! 126:5768-998 (2004)). Формирование тромба может также развиться по прошествии некоторого времени с острым (<24 ч после имплантации), подострым (>24 ч и <30 дней после имплантации), поздним (> 30 дней и <12 месяцев после имплантации) или очень поздним (> 12 месяцев после имплантации) тромбозом стента, содержащим дополнительные осложнения, связанные с присутствием стента в сосудистой системе. Учитывая риск формирования тромба, антитромбическая терапия стала важным дополнением к ЧКА с момента ее создания (см. Οτϋηΐζί§ А.К. е! а1., N Епд1 1 Меб 301:61-8 (1979)).
Рекомендуемое антитромбоцитарное лечение включает клопидогрель, тиенопиридиновый блокатор рецептора аденозин дифосфат (АДФ) тромбоцитов, который вводят в течение и после ЧКА (см. Кшд 8.В. 3гб. е! а1., СисиПйоп 117:261-95 (2008); 8бЬег 8. е! а1., Еиг Неаг! 1, 26:804-47 (2005)). Оптимальный выбор времени, вводимая доза и продолжительность терапии клопидогрелем не были окончательно установлены рандомизированными клиническими исследованиями, но текущие руководящие принципы рекомендуют вводить 300-600 мг клопидогреля (предпочтительно перед процедурой) с последующими 75 мг ежедневно.
Антитромбоцитарное лечение, такое как лечение клопидогрелем, сопровождается риском осложнений. Многочисленные исследования к настоящему времени продемонстрировали, что фармакокинетические и фармакодинамические эффекты клопидогреля являются очень вариабельными (ОигЬе1 Р.А. е! а1., 1 Ат Со11 Сагбю1 45:1392-6 (2005); Со11е! 1.Р. е! а1., Ьапсе! 373:309-17 (2009)) и могут находиться под влиянием генетических полиморфизмов. Меда 1.Ь. е! а1., N Епд1 1 Меб 360:354-62 (2009).
Эти биологические взаимодействия реализуются в виде различных фармакодинамических и терапевтических ответов, приводящих к понятию "не отвечающих" на клопидогрель. СигЬе1 Р.А. е! а1., №Циге С1ш Ргас! Сагбюуакс Меб 3:387-95 (2006). Клопидогрель также имеет отсроченное начало действия даже, когда дается с нагрузочной дозой. Меабо\ук Т.А. е! а1., Сис Кек 100:1261-75 (2007). Кроме того много врачей воздерживается от введения клопидогреля до ангиографического определения коронарной анатомии, поскольку этот необратимый ингибитор тромбоцитов бывает связан с увеличенным риском интраоперационного кровотечения, если существует нужда в операции коронарного шунтирования, а не чрескожной реваскуляризации. Более мощные пероральные АДФ-блокаторы были протестированы, и было найдено, что они уменьшали ишемические последствия еще дополнительно, но с повышением частоты кровотечений. АМо« 8.Ό. е! а1., N Епд1 1 Меб 357:2001-15 (2007); ВЬа!! Э.Ь., N Епд1 1 Меб 357:2078-81 (2007); ВЬай Э.Ь., N Епд1 1 Меб 361:940-2 (2009); Аа11еп!ш Ь. е! а1., N Епд1 1 Меб 361:1045-57(2009); 8сЬбт1д А. е! а1., N Епд1 1 Меб 361:1108-11 (2009).
Таким образом, даже в современную эру, раздражающая проблема тромбоза стента не устранена. 8!опе С.А. е! а1., N Епд11 Меб 360:1946-59 (2009); Ваугу А.А. е! а1., Ьапсе! 371:2134-33 (2008). Соответственно существует постоянная потребность в мощных антитромбических агентах с быстрым началом и быстрым окончанием действия, которые обеспечивают желательную комбинацию эффективности в лечении или предотвращении тромбоза стента и отсутствия чрезмерного риска кровотечения.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение относится к способу лечения или предотвращения тромбоза стента у нуждающегося в этом субъекта, включающий парентеральное введение субъекту эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей кангрелор, и эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей бивалирудин.
Настоящее изобретение относится также к способу лечения или предотвращения тромбоза стента у нуждающегося в этом субъекта, включающий парентеральное введение субъекту эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей кангрелор и бивалирудин.
Настоящее изобретение относится также к способу, в котором тромбоз стента вызван имплантацией субъекту непокрытого металлического стента или стента с лекарственным покрытием.
Настоящее изобретение относится также к способу, в котором тромбоз стента является возникшим в процессе установки стента тромбозом стента, острым тромбозом стента, подострым тромбозом стента, поздним тромбозом стента или очень поздним тромбозом стента.
Настоящее изобретение относится также к способу, в котором предотвращение тромбоза стента является предотвращением во время чрескожной коронарной ангиопластики (ЧКА) или сосудистой имплантации стента.
Настоящее изобретение относится также к способу лечения или предотвращения инфаркта миокарда у нуждающегося в этом субъекта, включающий парентеральное введение субъекту эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей кангрелор, и эффективного количества фармацев- 1 028885
тической композиции, содержащей бивалирудин.
Настоящее изобретение относится также к способу лечения или предотвращения инфаркта миокарда у нуждающегося в этом субъекта, включающий парентеральное введение субъекту эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей кангрелор и бивалирудин.
Настоящее изобретение относится также к способу, в котором инфаркт миокарда вызван имплантацией субъекту непокрытого металлического стента или стента с лекарственным покрытием.
Настоящее изобретение относится также к способу, в котором инфаркт миокарда вызван возникшим в процессе установки стента тромбозом стента, острым тромбозом стента, подострым тромбозом стента, поздним тромбозом стента, очень поздним тромбозом стента или окклюзией коронарной артерии.
Настоящее изобретение относится также к способу, в котором инфаркт миокарда происходит во время чрескожной коронарной ангиопластики (ЧКА) или сосудистой имплантации стента.
Настоящее изобретение относится также к способу, в котором инфаркт миокарда является инфарктом миокарда, выбранным из группы, состоящей из острого инфаркта миокарда, острого инфаркта миокарда без подъёма сегмента δΤ и острого инфаркта миокарда с подъёмом сегмента δΤ.
Настоящее изобретение относится также к способу, в котором субъект подвергается внутрисосудистой имплантации стента.
Настоящее изобретение относится также к способу, в котором субъект подвергся внутрисосудистой имплантации стента.
Настоящее изобретение относится также к способу, в котором субъект имеет состояние, выбранное из группы, состоящей из инфаркта миокарда с подъёмом сегмента δΤ (δΤΕΜΙ), инфаркта миокарда без подъёма сегмента δΤ (ΝδΤΕΜΙ), стабильной стенокардии, нестабильной стенокардии и острого коронарного синдрома.
Настоящее изобретение относится также к способу, в котором фармацевтическую композицию вводят субъекту во внутривенной лекарственной форме.
Настоящее изобретение относится также к способу, в котором фармацевтическая композиция дополнительно содержит фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
Настоящее изобретение относится также к способу, в котором фармацевтическую композицию вводят субъекту как внутривенный болюс, как непрерывное внутривенное вливание, или как внутривенный болюс, за которым следует непрерывное внутривенное вливание.
Настоящее изобретение относится также к способу, в котором фармацевтическую композицию вводят субъекту как непрерывное внутривенное вливание в течение по меньшей мере около двух часов.
Настоящее изобретение относится также к способу, в котором фармацевтическую композицию, содержащую кангрелор, и фармацевтическую композицию, содержащую бивалирудин, вводят субъекту одновременно или последовательно в любом порядке.
Настоящее изобретение относится также к способу, в котором имплантация стента происходит во время чрескожной коронарной ангиопластики (ЧКА) или сосудистой имплантации стента.
Настоящее изобретение относится также к способу, в котором фармацевтическую композицию, содержащую кангрелор, вводят до имплантации стента, во время имплантации стента, после имплантации стента или комбинируя указанное.
Настоящее изобретение относится также к способу, в котором фармацевтическую композицию, содержащую бивалирудин, вводят до имплантации стента, во время имплантации стента, после имплантации стента или комбинируя вышеизложенное указанное.
Настоящее изобретение относится также к способу, в котором фармацевтическую композицию, содержащую кангрелор, вводят субъекту до имплантации стента как внутривенный болюс, как непрерывное внутривенное вливание или как внутривенный болюс, за которым следует непрерывное внутривенное вливание, и указанное введение продолжают в период имплантации стента.
Настоящее изобретение относится также к способу, в котором фармацевтическую композицию, содержащую бивалирудин, вводят субъекту до имплантации стента как внутривенный болюс, как непрерывное внутривенное вливание или как внутривенный болюс, за которым следует непрерывное внутривенное вливание, и указанное введение продолжают в период имплантации стента.
Настоящее изобретение относится также к способу, в котором фармацевтическую композицию, содержащую кангрелор, и фармацевтическую композицию, содержащую бивалирудин, вводят одновременно, последовательно или комбинируя указанное.
Настоящее изобретение относится также к способу, в котором имплантация стента происходит во время чрескожной коронарной ангиопластики (ЧКА).
Настоящее изобретение относится также к способу, в котором внутривенный болюс вводят в дозе около 30 мкг/кг.
Настоящее изобретение относится также к способу, в котором непрерывное внутривенное вливание вводят из расчета около 4 мкг/кг/мин.
Настоящее изобретение относится также к способу, в котором внутривенный болюс вводят в дозе около 0,75 мг/кг.
Настоящее изобретение относится также к способу, в котором непрерывное внутривенное вливание
- 2 028885
вводят из расчета около 1,75 мг/кг/ч.
Настоящее изобретение относится также к способу, в котором фармацевтическую композицию, содержащую кангрелор, вводят до ЧКА, во время ЧКА, после ЧКА или комбинируя вышеизложенное.
Настоящее изобретение относится также к способу, в котором фармацевтическую композицию, содержащую бивалирудин, вводят до ЧКА, во время ЧКА, после ЧКА или комбинируя вышеизложенное.
Настоящее изобретение относится также к способу, в котором фармацевтическую композицию, содержащую кангрелор, вводят как болюсное вливание до ЧКА, за которым следует непрерывное вливание.
Настоящее изобретение относится также к способу, в котором фармацевтическую композицию, содержащую бивалирудин, вводят перипроцедурально по отношению к ЧКА.
Краткое описание чертежей
Фиг. 1 - диаграмма, показывающая испытание, разработанное для исследования эффективности кангрелора против плацебо, который назначают пациентам во время чрескожной коронарной ангиопластики (ЧКА).
Фиг. 2 - диаграмма, показывающая первичную модифицированную выборку "все пациенты, начавшие получать лечение".
Фиг. ЗА, 3В и 3С - ориентировочный анализ результатов лечения по кривым Каплана-Мейера для предварительной оценки эффективности препарата в обозначенный период (фиг. ЗА), возникновения тромбоза стента (фиг. ЗВ) и смертности через 48 ч и 30 дней (фиг. ЗС).
Фиг. 4 - диаграмма, показывающая скорости трансфузии для всех пациентов (в том числе с шунтированием коронарных артерий) в подгруппах при высоком риске кровотечения.
Фиг. 5 - диаграмма, показывающая дизайн клинических испытаний для исследования эффективности кангрелора против плацебо, вводимого пациентам перед чрескожной коронарной ангиопластикой (ЧКА).
Фиг. 6А и 6В - показывают данные ОР первичной конечной точки для ключевых подгрупп в исследовании эффективности кангрелора против плацебо, который назначают пациентам перед чрескожной коронарной ангиопластикой (ЧКА).
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение основано на открытии того, что кангрелор, аналог аденозинтрифосфата, обратимый, быстродействующий ингибитор Р2У12-рецептора к АДФ, эффективен при лечении и предотвращении формирования тромба, связанного с имплантированными сосудистыми стентами. Кангрелор эффективен, когда вводится один или в сочетании с одним или более другими антитромбическими агентами, такими как бивалирудин, в лечении и профилактике тромбоза стента.
Кангрелор является нетиенопиридиным аналогом аденозинтрифосфата, который обратимо связывается с и ингибирует Ρ2Υ12 АДФ-рецептор. Кангрелор является препаратом прямого действия, обратимым и селективным, и он имеет короткий период полужизни. Он метаболизируется через путь дефосфорилирования и его время полужизни в плазме равняется 3-5 мин; функция тромбоцитов возвращается к нормальной в течение 30-60 мин после удаления препарата. З!огеу К.Р. е! а1., Вг I Наеша1о1 110:925-34 (2000). При введении в виде болюса плюс вливание, он быстро и согласовано ингибирует тромбоциты с высокой степенью нормализации функции тромбоцитов вскоре после прекращения. Вторая фаза клинических испытаний у больных, подвергшихся ЧКА, продемонстрировала дозозависимое ингибирование тромбоцитов, подобное достигнутому с абциксимабом, меньшее увеличение времени кровотечения и более быстрое возвращение к функции тромбоцитов. ОгеепЪаиш А.В. е! а1., Ат Неаг! I 151:689.е1-10 (2006). Химическая структура кангрелора отражена в формуле I.
В каждом из вариантов осуществления настоящего изобретения термин "Кангрелор" охватывает соединение формулы I, так же как таутомерные, энантиомерные и диастереомерные формы этого соединения и рацемические смеси вышеперечисленного,
другие химически активные формы вышеперечисленного и фармацевтически приемлемые соли этих соединений, включая тетранатриевую соль. Эти альтернативные формы и соли, процессы для их производства и фармацевтические композиции, содержащие их, известны специалистам в данной области техники и предложены, например, в ИЗ патент № 5721219. Дополнительное раскрытие, относящееся к
- 3 028885
производству и использованию кангрелора, может быть найдено в И5 патент № 5955447, 6130208 и 6114313, так же, как в И5 Αρρίη. РиЫюайоп № 2006/0270607.
Бивалирудин является мощным, обратимым ингибитором сериновой протеазы тромбина. Тромбин важен в тромбическом процессе, расщепляя фибриноген на фибриновые мономеры и превращая Фактор XIII в Фактор Х111а, таким образом позволяя фибрину превращаться в ковалентно поперечную связанную структуру, которая приводит к формированию сгустка крови. Химическая структура бивалирудина отражена в формуле II.
В каждом из вариантов осуществления настоящего изобретения термин "бивалирудин" охватывает соединение формулы II так же как фармацевтически приемлемые его соли. Соли бивалирудина, процессы производства бивалирудина и фармацевтических композиций, содержащих бивалирудин, известны специалистам в данной области техники и предложены, например, в И5 патент № 5196404.
Тромбоз стента и имплантация стента
В каждом из вариантов осуществления изобретения, связанного с лечением или профилактикой тромбоза стента, тромбоз стента может быть результатом любых процедур, связанных с имплантацией, присутствием или поддержанием стента в сосудистой системе субъекта. Например, тромбоз стента может быть вызван имплантацией стента, такого как непокрытого металлического стента, стента с лекарственным покрытием или другого типа стента в субъект. Точно так же тромбоз стента может развиться в течение времени из-за присутствия стента, такого как непокрытый металлический стент, стент с лекарственным покрытием или другого типа стента в субъекте. Таким образом, в каждом из вариантов осуществления тромбоз стента в соответствии с настоящем изобретением может быть возникшим в процессе установки стента тромбозом стента, острым тромбозом стента (< 24 ч после имплантации), под острым тромбозом стента (< 24 ч и < 30 дней после имплантации), поздним тромбозом стента (> 30 дней и < 12 месяцев после имплантации) или очень поздним тромбоз стента (< 12 месяцев после имплантации).
Дополнительно, в каждом из этих вариантов осуществления профилактика тромбоза стента может быть предотвращением в ходе имплантации стента во время чрескожной коронарной ангиопластики (ЧКА) или другой сосудистой процедуры имплантации стента.
В каждом из вариантов осуществления изобретения, связанного с имплантацией стента, имплантация стента может быть имплантацией непокрытого металлического стента, стента с лекарственным покрытием или другого типа стента в субъект. Имплантация стента является имплантацией во время чрескожной коронарной ангиопластики (ЧКА) или другой сосудистой имплантацией стента. Смертность, связанная с имплантацией стента, может быть смертностью из-за возникшего в ходе установки стента тромбоза стента, острого тромбоза стента, подострого тромбоза стента, позднего тромбоза стента или очень позднего тромбоза стента.
Инфаркт миокарда
В каждом из вариантов осуществления изобретения, связанного с лечением или профилактикой инфаркта миокарда или сокращением смертности субъекта, перенесшего инфаркт миокарда, инфаркт миокарда может быть любой формой инфаркта миокарда, включая острый инфаркт миокарда (первые несколько часов до 7 дней), инфаркт миокарда в процессе лечения (7-28 дней), вылеченный инфаркт миокарда (29 дней и более), острый инфаркт миокарда без подъёма сегмента 8Т и инфаркт миокарда с подъёмом сегмента 8Т. Инфаркт миокарда может быть вызван любым механизмом, включая имплантацию непокрытого металлического стента или стента с лекарственным покрытием в субъект, или другую сосудистую имплантацию стента, или возникнуть во время чрескожной коронарной ангиопластики (ЧКА). Инфаркт миокарда может также быть вызван возникшим в процессе установки стента тромбозом стента, острым тромбозом стента, подострым тромбозом стента, поздним тромбозом стента, очень поздним тромбозом стента или окклюзией коронарной артерии. Смертность может быть вызвана возникшим в процессе установки стента тромбозом стента, острым тромбозом стента, подострым тромбозом стента, поздним тромбозом стента или очень поздним тромбозом стента или окклюзией коронарной артерии.
Фармацевтические композиции
В каждом аспекте и варианте осуществления настоящего изобретения кангрелор и бивалирудин
- 4 028885
(когда он присутствует) комбинируются и вводятся субъекту в форме фармацевтической композиции, содержащей активный компонент(ы) и, при необходимости, фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель и/или вспомогательное вещество. Таким образом, настоящее изобретение охватывает: (ί) фармацевтическую композицию, содержащую кангрелор, и, при необходимости, фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель и/или вспомогательное вещество; (ίί) фармацевтическую композицию, содержащую бивалирудин, и, при необходимости, фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель и/или вспомогательное вещество; и (ίίί) фармацевтическую композицию, содержащую кангрелор и бивалирудин, и, при необходимости, фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель и/или вспомогательное вещество. Как использующийся в настоящем изобретении, термин "лекарственный препарат" является синонимом "фармацевтической композиции".
Подходящие носители и разбавители известны специалистам в данной области техники и включают физиологический раствор, такой как 0.9% №С1. забуференный физиологический раствор, декстрозу (например, 5%-ную декстрозу в воде), воду, воду для инъекции (ΑΡΙ), глицерин, этанол, пропиленгликоль, полисорбат 80 (Тгоееи-80™), 0.002% полисорбат 80 (Тгоееи-80™), поли(этилен)гликоль 300 и 400 (ПЭГ 300 и 400), ПЭГилированное касторовое масло (например, Стеторйот ЕЬ), ро1охатег 407 и 188, циклодекстрин или производные циклодекстрина (включая НРСЭ ((2-гидроксипропил)-циклодекстрин) и (2гидроксиэтил)-циклодекстрин, гидрофильные и гидрофобные носители и комбинации вышеперечисленного. Гидрофобные носители включают, например, жировые эмульсии, липиды, ПЭГилированные фосфолипиды, полимерные матрицы, биологически совместимые полимеры, липосферы, везикулы, частицы и липосомы. Термины, в частности, исключают клеточные культуральные среды.
Вспомогательные вещества, включенные в фармацевтическую композицию, имеют различные цели, зависящие, например, от природы лекарств и способа введения. Примеры обычно используемых вспомогательных веществ включают, но не ограничиваются этим: стабилизаторы, солюбилизирующие агенты и сурфактанты, буферы, антиоксиданты и консерванты, вещества, регулирующее тоничность, наполнители, лубриканты, эмульгаторы, суспендирующие средства или компоненты, способствующие регулированию вязкости, инертные разбавители, наполнители, дезинтегрирующие агенты, связующие вещества, смачивающие вещества, лубриканты, антибактериальные агенты, хелатирующие соединения, подсластители, ароматизирующие добавки, ароматизаторы, пигменты, вводимые вспомогательные средства и комбинации вышеперечисленного.
Фармацевтическая композиция может содержать обычные носители и вспомогательные вещества, такие как кукурузный крахмал или желатин, лактозу, сахарозу, микрокристаллическую целлюлозу, каолин, маннит, дикальций фосфат, поваренную соль, альгиновую кислоту, кроскармелозу натрия и крахмал гликолат натрия.
Особые носитель, разбавитель или используемое вспомогательное вещество будут зависеть от средств и цели, с которыми применяется активный ингредиент.
Фармацевтические композиции в соответствии с настоящим изобретением могут быть сформулированы, например, для перорального, сублингвального, интраназального, внутриглазного, ректального, трансдермального, мукозального, местного или парентерального введения. Парентеральные способы введения включают, но не ограничиваются этим, внутрикожный, подкожный (в.е, 5.Ц., 8иЬ-Ц, Нуро), внутримышечный (1.т.), внутривенный (ίν.), внутрибрюшинный (ί.ρ.), внутриартериальный, интрамедуллярный, внутрисердечный, внутрисуставной (сустав), внутрисиновиальный (область суставной жидкости), внутричерепной, интраспинальный и интратекальный (спинномозговые жидкости). Любое известное устройство, полезное для парентеральной инъекции или вливания лекарственных композиций, может использоваться, чтобы произвести такое введение. В отмеченных аспектах и вариантах осуществления настоящего изобретения, введение фармацевтических композиций является парентеральным введением, предпочтительно внутривенным введением, или пероральным введением.
При внутривенном (IV) введении стерильная формуляция фармацевтических композиций в соответствии с настоящим изобретением и, при необходимости, одно или более вспомогательных веществ, включая солюбилизаторы или сурфактанты, могут быть растворены или суспендированы в любой из обычно используемых внутривенных жидкостей и вводиться вливанием. Внутривенные жидкости включают, но не ограничиваются этим, физиологический раствор, 0.9% ЫаС1, фосфатно-солевой буфер, 5%ную декстрозу в воде, 0.002% полисорбат 80 (Тгоееи-80™) в воде или раствор Рингера™.
Во внутримышечных препаратах стерильная формуляция фармацевтических композиций в соответствии с настоящим изобретением может быть растворена и вводиться в фармацевтическом разбавителе, таком как вода для инъекции (ΑΡΙ), физиологический раствор, 0.9% ЫаС1 или 5%-ная декстроза в воде.
Для перорального применения пероральная фармацевтическая композиция может быть изготовлена как лекарственная форма с однократной дозировкой, содержащей терапевтически эффективное количество фармацевтических композиций. Твердые формуляции, такие как таблетки и капсулы особенно полезны. Также могут быть разработаны препараты постепенного высвобождения или покрытые кишечнорастворимой оболочкой. Для педиатрических и гериатрических применений особенно подходят суспензия, сиропы и жевательные таблетки. Для перорального приема фармацевтические композиции находят- 5 028885
ся в форме, например, таблеток, капсул, суспензий или жидких сиропов или эликсиров, облаток и т.п. Для обычного перорального приема вспомогательное вещество или добавки включают, но не ограничены этим: инертные разбавители, наполнители, дезинтегрирующие агенты, связующие вещества, смачивающие вещества, лубриканты, подсластители, ароматические агенты, пигменты и консерванты.
В терапевтических целях таблетки и капсулы могут содержать в дополнение к активным компонентам обычные носители, такие как: инертные разбавители (например, карбонат натрия и кальция, фосфат натрия и кальция и лактозу), связующие вещества (например, аравийскую камедь, крахмал, желатин, сахарозу, поливинилпирролидон (Повидон), сорбитол, трагакант метилцеллюлозу, натрий карбоксиметилцеллюлозу, гидроксипропил метилцеллюлозу и этилцеллюлозу), наполнители (например, фосфат кальция, глицин, лактозу, кукурузный крахмал, сорбитол или сахарозу), смачивающие вещества, лубриканты (например, стеараты металлов, стеариновую кислоту, полиэтиленгликоль, воска, масла, диоксид кремния и коллоидный диоксид кремния, силиконовое масло или тальк), дезинтегрирующие агенты (например, картофельный крахмал, кукурузный крахмал и альгиновую кислоту), отдушку (например, мяту, масло грушанки, фруктовую отдушку, вишню, виноград, жевательную пузырящуюся резинку и т.п.) и пигменты. Носители могут также включать вспомогательные вещества для покрытия, такие как глицерил моностеарат или глицерил дистеарат для задержки абсорбции в желудочно-кишечном тракте.
Фармацевтические композиции в соответствии с настоящим изобретением, содержащие кангрелор, включают фармацевтические композиции, содержащие от около 0.1 до около 50 мг/мл кангрелора. Конкретные примеры фармацевтических композиций, содержащих кангрелор, включают следующее: (ί) кангрелор при концентрации около 0.1, 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 мг/мл в 0.9% ЫаС1, и (и) кангрелор при концентрации около 0.1, 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 мг/мл в 5%-ной декстрозе. Фармацевтическая композиция может дополнительно содержать фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
Фармацевтические композиции, содержащие бивалирудин в соответствии с настоящим изобретением, включают фармацевтические композиции, содержащие от около 0.1 до около 50 мг/мл бивалирудина. Конкретные примеры фармацевтических композиций, содержащих бивалирудин, включают следующее: (ί) бивалирудин в концентрации около 0.1, 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 мг/мл в 0.9% ЫаС1, и (ίί) бивалирудин в концентрации около 0.1, 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 мг/мл в 5%-ной декстрозе. Фармацевтическая композиция может дополнительно содержать фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
Когда фармацевтическая композиция содержит как кангрелор, так и бивалирудин, относительные количества кангрелора и бивалирудина могут значительно различаться в зависимости от целей применения, для которых будут приняты окончательные соотношения препаратов. Однако в предпочтительных вариантах осуществления кангрелор и бивалирудин будут присутствовать в фармацевтической композиции в мольном соотношении от около 25:1 до около 1:25, в таких как около 25:1, 20:1, 15:1, 10:1, 9:1, 8:1, 7:1, 6:1, 5:1, 4:1, 3:1, 2:1, 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9, 1:10, 1:15, 1:20, 1:25. Фармацевтические композиции, содержащие кангрелор и бивалирудин в соответствии с настоящим изобретением, включают фармацевтические композиции, содержащие от около 0.1 до около 50 мг/мл кангрелора, и от около 0.1 до около 50 мг/мл бивалирудина. Конкретные примеры фармацевтических композиций, содержащих кангрелор и бивалирудин, включают следующие: кангрелор в концентрации около 0.1, 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 мг/мл и бивалирудин в концентрации около 0.1, 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 мг/мл в 0.9% ЫаС1. Конкретные примеры включают: (ί) около 1 мг/мл кангрелора и около 1 мг/мл бивалирудина в 0.9% ЫаС1, (ίί) около 1 мг/мл кангрелора и около 5 мг/мл бивалирудина в 0.9% ЫаС1, (ίίί) около 5 мг/мл кангрелора и около 1 мг/мл бивалирудина в 0.9% ЫаС1, и (ίν) около 5 мг/мл кангрелора и около 5 мг/мл бивалирудина в 0.9% ЫаС1. Фармацевтическая композиция может дополнительно содержать фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
Дополнительные примеры фармацевтических композиций, содержащих кангрелор и бивалирудин, включают следующие: (ί) кангрелор в концентрации около 0.1, 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 мг/мл и бивалирудин в концентрации около 0.1, 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 мг/мл в 5%-ной декстрозе. Конкретные примеры включают: (ί) около 1 мг/мл кангрелора и около 1 мг/мл бивалирудина в 5%-ной декстрозе, (ίί) около 1 мг/мл кангрелора и около 5 мг/мл бивалирудина в 5%-ной декстрозе, (ίίί) около 5 мг/мл кангрелора и около 1 мг/мл бивалирудина в 5%-ной декстрозе, и (ίν) около 5 мг/мл кангрелора и около 5 мг/мл бивалирудина в 5%-ной декстрозе. Фармацевтическая композиция может дополнительно содержать фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
В предпочтительных аспектах значение рН фармацевтических композиций настоящего изобретения находится в пределах от около 5 до около 8. В конкретных примерах значение рН составляет около 5,
5.5, 6, 6.5, 7, 7.5, или 8.
В других аспектах приготовили фармацевтическую композицию, содержащую кангрелор и бивалирудин, где фармацевтическая композиция содержит кангрелор, бивалирудин, стабилизатор и буферизующий агент в изотоническом растворе. В предпочтительных аспектах стабилизатор является сахаридом, полисахаридом или аминокислотой. В особенно предпочтительных аспектах стабилизатор является сахарозой или маннитом. В других предпочтительных аспектах буферизующим агентом является ЫаС1,
- 6 028885
ΝαΟΗ или цитрат натрия. Конкретные примеры включают
Кангрелор 12.5 мг
Бивалирудин 250 мг
Маннит 125 мг
ΝαΟΗ 12.5 мг
Кангрелор 25 мг
Бивалирудин 250 мг
Маннит 125 мг
ΝαΟΗ 12.5 мг
Кангрелор 50 мг
Бивалирудин 250 мг
Маннит 125 мг
ΝαΟΗ 12.5 мг
В другом аспекте фармацевтическая композицию готовили, комбинируя кангрелор, бивалирудин, стабилизатор и буферизующий агент в стерильном пузырьке, который подвергали лиофилизации. Такая формуляция будет стабильна и будет иметь продолжительный срок годности, по меньшей мере до около одного месяца, шести месяцев, одного года или дольше. После использования, но до введения, композиция должна быть восстановлена (регидратирована) в фармацевтически приемлемом разбавителе для инъекции или вливания, включая воду для инъекции, физиологический раствор (например, 0.9% (мас./об.) раствор хлорида натрия для инъекции) и декстрозу (например, 5% (мас./об.) раствор декстрозы для вливания). Лиофилизированная композиция может быть восстановлена фармацевтически приемлемым разбавителем в пределах около 10, 20, 30, 40, 50 или 60 мин до введения субъекту, или в пределах около 1, 2, 3, 4, 5 или 6 дней до введения субъекту, или в пределах около 1, 2, 3, 4, 5 или 6 недель до введения субъекту.
Дозировка
Использующиеся в настоящем изобретении термины "доза", "дозировка", "единичная доза", "единичная дозировка", "эффективная доза", "эффективное количество" и связанные термины относятся к физически дискретным единицам, которые содержат предопределенное количество кангрелора или бивалирудина или обоих, рассчитанные, чтобы оказать желаемое терапевтический эффект. Эти термины являются синонимами с терапевтически эффективным количествам и количеством, достаточным для достижения установленных целей способов, раскрытых в настоящем изобретении.
Конкретные дозы фармацевтических композиций, содержащих кангрелор или бивалирудин, или оба, в соответствии с настоящим изобретением изменятся в зависимости от установленных целей способов (лечение, предотвращение или сокращение), физических свойств субъекта, размера и местоположения тромба, существования связанных или несвязанных заболеваний, композиции формуляции и средств, используемых для введения лекарства субъекту. Конкретная вводимая субъекту доза, как правило, устанавливаются решением лечащего врача.
При введении в виде внутривенной (IV) формуляции, фармацевтическую композицию, содержащую кангрелор, можно вводить как болюс, как непрерывное вливание, или как болюс, сопровождаемый непрерывным вливанием. При введении в виде болюса, вводят субъекту дозу около 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 или 100 мкг/кг кангрелора или больше. В предпочтительных вариантах осуществления вводят между около 20 и 40 мкг/кг кангрелора, более предпочтительно около 30 мкг/кг. При введении в виде непрерывного вливания кангрелор можно вводить субъекту около 0.1, 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30 мкг/кг/мин или больше. В предпочтительных вариантах осуществления кангрелор вводят между около 1 и 10 мкг/кг/мин, более предпочтительно около 4 мкг/кг/мин. Специалист в данной области техники поймет, что различные дозировки можно вводить в различные моменты процедуры имплантации стента. Таким образом, дозировки могут различаться в периоды перед имплантацией, во время имплантации и после имплантации.
Точно так же при введении в виде внутривенной (IV) формуляции, фармацевтическую композицию, содержащую бивалирудин, можно вводить как болюс, как непрерывное вливание, или как болюс, сопровождаемый непрерывным вливанием. При введении в виде болюса, вводят субъекту дозу около 0.05, 0.1, 0.25, 0.5, 0.75, 1, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45 или 50 мг/кг бивалирудина, или больше. В предпочтительных вариантах осуществления вводят между около 0.1 и 10 мг/кг бивалирудина, более предпочтительно около 0.75 мг/кг. При введении в виде непрерывного вливания, бивалирудин можно вводить субъекту около 0.1, 0.25, 0.5, 0.75, 1, 1.25, 1.5, 1.75, 2, 2.25, 2.5, 2.75, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30 мг/кг/ч или больше. В предпочтительных вариантах осуществления бивалирудин вводят между около 0.5 и 10 мг/кг/ч, более предпочтительно около 1.75 мг/кг/ч. Специалист в данной области техники поймет, что различные дозировки можно вводить в различные моменты процедуры имплантации стента. Таким образом, дозировки могут различаться в периоды перед имплантацией, во время имплантации и после имплантации.
Внутривенные формуляции, содержащие как кангрелор, так и бивалирудин, могут быть приготовлены, в соответствии с настоящим изобретением, изложенных выше для IV формуляции, содержащих
- 7 028885
либо кангрелор, либо бивалирудин по отдельности.
В каждом из вариантов осуществления, где фармацевтическую композицию вводят как непрерывное внутривенное вливание, вливание может продолжиться в течение по меньшей мере около 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 220, 240, 260, 280, 300, 320, 340 или 360 мин, или дольше. Специалист в данной области техники поймет, что промежуток времени, за который вводят фармацевтическую композицию, может быть короче или более длительным, чем указанное время из-за конкретных характеристик субъекта.
Когда фармацевтическая композиция вводится в сочетании с имплантацией стента, например, во время ЧКА, болюс можно вводить в течение около 360, 300, 240, 180, 120, 90, 60, 30 или 15 мин до начала процедуры.
При пероральном введении, кангрелор вводят в пероральной дозировке между около 0.5 до около 100 мг на кг массы тела субъекта в день, в который пероральная формуляция вводится более предпочтительно около 5 до около 30 мг на кг массы тела в день, включая около 5, 10, 15, 20, 25 и 30 мг на кг массы тела в день. Пероральный прием может быть в виде единственной дозы (болюс) в день или разделен на многочисленные дозы. При пероральном введении многочисленными дозами введение может быть один раз, два раз, три раза или больше раз в день.
При пероральном введении бивалирудин вводят в пероральной дозировке между около 0.5 до около 100 мг на кг массы тела субъекта в день, в который пероральная формуляция вводится более предпочтительно около 5 до около 30 мг на кг массы тела в день, включая около 5, 10, 15, 20, 25 и 30 мг на кг массы тела в день. Пероральный прием может быть в виде единственной дозы в день или разделен на многочисленные дозы. При пероральном введении многочисленными дозами введение может быть один раз, два раз, три раза или больше раз в день.
Пероральные формуляции, содержащие как кангрелор, так и бивалирудин, могут быть приготовлены, с использованием тех же самых руководящих принципов, описанных выше для пероральных формуляции, содержащих либо кангрелор, либо бивалирудин по-отдельности.
В дополнение к фармацевтическим композициям в соответствии с настоящим изобретением, содержащим кангрелор и/или бивалирудин, специалист в данной области техники поймет, что один, два, три, четыре, пять или больше дополнительных анти-тромбических агентов могут использоваться в сочетании с кангрелором и/или бивалирудином. Например, можно назначить вместе с фармацевтическими композициями аспирин (100-500 мг ежедневно).
Курс лечения - единственная фармацевтическая композиция
Курс лечения, связанный со способами настоящего изобретения, будет зависеть от конкретного осуществляемого способа.
Когда осуществляемый способ является способом лечения тромбоза стента с использованием фармацевтической композиции, будет ли она содержать только один кангрелор, или как кангрелор, так и бивалирудин, курс лечения обычно следует за имплантацией стента в субъект, причем субъект либо подозревается в наличии тромба, либо про него известно, что он имеет тромб, связанный со стентом. Фармацевтическая композиция, содержащая кангрелор (и бивалирудин, когда он присутствует), может быть в пероральной лекарственной форме, в виде внутривенной болюсной лекарственной формы или внутривенной формы для непрерывная вливания. Курс лечения может продолжаться сроком в часы, дни, недели, месяцы или годы. Фармацевтическую композицию, содержащую кангрелор (и бивалирудин, когда он присутствует), можно таким образом вводить субъекту, для лечения тромбоза стента в течение около 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7 дней, в течение около 1, 2, 3 или 4 неделей или в течение около 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 или больше месяцев после имплантации сосудистого стента или после диагноза тромбоза стента. В конкретных аспектах фармацевтическую композицию можно вводить субъекту перорально, как внутривенный болюс, как непрерывное внутривенное вливание, как внутривенный болюс, за которым следует непрерывное внутривенное вливание, или некоторой комбинацией вышеперечисленного. В конкретном примере фармацевтическую композицию вводят субъекту в лекарственной форме в виде непрерывного внутривенного вливания в течение по меньшей мере около 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5 или 4 ч или дольше. Способы лечения в соответствии с настоящим изобретением включают способы, в которых фармацевтическую композицию вводят субъекту, начиная с около 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 или 15 месяцев или больше после имплантации стента. Лечение может быть один раз, два раз, три раза или более раз в день, один раз каждые два дня, один раз каждые три дня, один раз каждые четыре дня, один раз каждые пять дней, один раз каждые шесть дней, один раз в неделю, один раз каждые 10 дней, один раз каждые две недели, один раз каждые три недели, один раз в месяц, или еще менее часто.
Когда осуществляемый способ будет способом лечения инфаркта миокарда или сокращения смертности субъекта, перенесшего инфаркт миокарда с использованием фармацевтической композиции, будет ли она содержать только один кангрелор, или как кангрелор, так и бивалирудин, курс лечения обычно следует за диагнозом инфаркта миокарда или в начале симптомов инфаркта миокарда. Фармацевтическая композиция, содержащая кангрелор (и бивалирудин, когда он присутствует), может быть в пероральной лекарственной форме, в виде болюсной внутривенной форме или в виде внутривенной форме для непрерывного вливания. В предпочтительных аспектах фармацевтическую композицию вводят субъекту в те- 8 028885
чение около 5, 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80 или 90 мин от начала симптомов инфаркта миокарда. Курс лечения может продолжаться сроком в часы, дни или недели. Фармацевтическую композицию, содержащую кангрелор (и бивалирудин, когда он присутствует) можно таким образом вводить субъекту для лечения инфаркта миокарда или уменьшения смертности в течение около 1, 2, 3, 4, 5 или больше часов после диагноза инфаркта миокарда или с начала симптомов инфаркта миокарда, и можно повторять в течение ряда дней или недель. В конкретных аспектах фармацевтическую композицию можно вводить субъекту перорально, как внутривенный болюс, как непрерывное внутривенное вливание, как внутривенный болюс, за которым следует непрерывное внутривенное вливание, или некоторой комбинацией вышеперечисленного. В конкретном примере фармацевтическую композицию вводят субъекту в виде лекарственной формы непрерывного внутривенного вливания в течение по меньшей мере около 0.5, 1,
1.5, 2, 2.5, 3, 3.5 или 4 ч или дольше. Лечение может быть один раз, два раза, три раза или больше раз в день, один раз каждые два дня, один раз каждые три дня, один раз каждые четыре дня, один раз каждые пять дней, один раз каждые шесть дней, один раз в неделю, один раз каждые 10 дней, один раз каждые две недели, один раз каждые три недели, один раз в месяц или еще менее часто.
В способах в соответствии с настоящим изобретением, направленным на способы сокращения смертности субъекта, перенесшего инфаркт миокарда, смертность может быть уменьшена в пределах периода около 24, 36 или 48 ч после инфаркта миокарда, в пределах периода около 30 дней после инфаркта миокарда, в пределах периода около шести месяцев после инфаркта миокарда или в пределах периода около одного года после инфаркта миокарда. В предпочтительных вариантах осуществления смертность уменьшается по меньшей мере на около 0.2%, 0.4%, 0.6%, 0.8%, 1.0% или 1.2% в течение периода по сравнению с субъектом, не получающим кангрелор.
Когда осуществляемый способ является способом предотвращения тромбоза стента или сокращения смертности субъекта, подвергшегося имплантации стента, будет ли использоваться фармацевтическая композиция, содержащая только один кангрелор, или как кангрелор, так и бивалирудин, курс лечения в общем будет связан с медицинской процедурой, в которой стент имплантируется в субъект. Курс лечения может быть ограничен введением фармацевтической композиции, содержащей кангрелор (и бивалирудин, когда он присутствует) до начала процедуры, во время процедуры или после процедуры. Альтернативно, курс лечения может содержать введение фармацевтической композиции до процедуры и во время процедуры, или во время процедуры и после процедуры, или до процедуры и после процедуры. Специалисту в данной области техники также понятно, что курс лечения может начаться до процедуры и продолжиться до некоторого пункта после завершения процедуры. Специалист в данной области техники поймет, что фармацевтическую композицию можно вводить в субъект с помощью различных лекарственных форм, например с помощью внутривенного вливания во время процедуры и пероральной лекарственной формы в течение ряда дней или спустя месяцы после того, как процедура была закончена.
При введении до имплантации стента, фармацевтическую композицию предпочтительно вводят субъекту в пероральной лекарственной форме, в лекарственной форме в виде внутривенного болюса, в лекарственной форме в виде непрерывного внутривенного вливания, или как внутривенный болюс, за которым следует непрерывное внутривенное вливание, в пределах около 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5,
5.5, 6, 6.5, 7 или 7.5 ч, или больше до имплантации стента. При введении лекарственной формы в виде непрерывного внутривенного вливания фармацевтическую композицию предпочтительно вводят субъекту как непрерывное внутривенное вливание в течение около 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5 или 4-часового периода или дольше.
При введении во время имплантации стента, фармацевтическую композицию предпочтительно вводят субъекту в пероральной лекарственной форме, в лекарственной форме в виде внутривенного болюса, в лекарственной форме в виде непрерывного внутривенного вливания, или как внутривенный болюс, за которым следует непрерывное внутривенное вливание. При введении в виде непрерывного внутривенного вливания, вливание может продолжаться в течение около 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5 или 4-часового периода или дольше. Непрерывное внутривенное вливание может также просто продолжаться во время процедуры.
При введении после имплантации стента, фармацевтическую композицию предпочтительно вводят субъекту в пероральной лекарственной форме, в лекарственной форме в виде внутривенного болюса, в лекарственной форме в виде непрерывного внутривенного вливания, или как внутривенный болюс, за которым следует непрерывное внутривенное вливание, в течение периода около 0.25, 0.5, 0.75, 1, 1.5, 2,
2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 5.5, 6, 6.5 или 7 ч или больше, после завершения процедуры. При введении в виде непрерывного внутривенного вливания, вливание может продолжаться около 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5 или 4-часового периода или дольше.
При введении как до, так и во время процедуры, фармацевтическую композицию можно вводить субъекту в пероральной лекарственной форме, в лекарственной форме в виде внутривенного болюса, в лекарственной форме в виде непрерывного внутривенного вливания, или как внутривенный болюс, за которым следует непрерывное внутривенное вливание, в течение около 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5,
5.5, 6, 6.5, 7 или 7.5 ч, или больше до имплантации стента, и можно вводить субъекту в пероральной лекарственной форме, в лекарственной форме в виде внутривенного болюса, в лекарственной форме в виде
- 9 028885
непрерывного внутривенного вливания, или как внутривенный болюс, за которым следует непрерывное внутривенное вливание, во время процедуры. При введении в виде непрерывного внутривенного вливания, вливание может продолжиться около 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5 или 4-часового периода или дольше. Непрерывное внутривенное вливание может также просто продолжаться во время процедуры.
При введении в течение и после процедуры, фармацевтическую композицию можно вводить субъекту в пероральной лекарственной форме, в лекарственной форме в виде внутривенного болюса, в лекарственной форме в виде непрерывного внутривенного вливания, или как внутривенный болюс, за которым следует непрерывное внутривенное вливание, и вводить субъекту в пероральной лекарственной форме, в лекарственной форме в виде внутривенного болюса, в лекарственной форме в виде непрерывного внутривенного вливания, или как внутривенный болюс, за которым следует непрерывное внутривенное вливание, в течение периода около 0.25, 0.5, 0.75, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 5.5, 6, 6.5 или 7 ч, или больше, после завершения процедуры. При введении в виде непрерывного внутривенного вливания, вливание может продолжаться в течение около 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5 или 4-часового периода или дольше.
При введении как до, так и после процедуры, фармацевтическую композицию можно вводить субъекту в пероральной лекарственной форме, в лекарственной форме в виде внутривенного болюса, в лекарственной форме в виде непрерывного внутривенного вливания, или как внутривенный болюс, за которым следует непрерывное внутривенное вливание, в течение около 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 5.5, 6,
6.5, 7 или 7.5 ч, или больше, до имплантации стента, и можно вводить субъекту в пероральной лекарственной форме, в лекарственной форме в виде внутривенного болюса, в лекарственной форме в виде непрерывного внутривенного вливания, или как внутривенный болюс, за которым следует непрерывное внутривенное вливание, в течение около 0.25, 0.5, 0.75, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 5.5, 6, 6.5 или 7 ч, или дольше, после завершения процедуры. При введении в виде непрерывного внутривенного вливания, вливание может продолжаться в течение около 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5 или 4-часового периода или дольше.
При введении до, в течение и после процедуры, фармацевтическую композицию можно вводить субъекту (ί) в пероральной лекарственной форме, в лекарственной форме в виде внутривенного болюса, в лекарственной форме в виде непрерывного внутривенного вливания, или как внутривенный болюс, за которым следует непрерывное внутривенное вливание, в течение около 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5,
5.5, 6, 6.5, 7 или 7.5 ч, или дольше, до процедуры, (ίί) в пероральной лекарственной форме, в лекарственной форме в виде внутривенного болюса, в лекарственной форме в виде непрерывного внутривенного вливания, или как внутривенный болюс, за которым следует непрерывное внутривенное вливание, во время процедуры, и (ίίί) в пероральной лекарственной форме, в лекарственной форме в виде внутривенного болюса, в лекарственной форме в виде непрерывного внутривенного вливания, или как внутривенный болюс, за которым следует непрерывное внутривенное вливание, в течение периода около 0.25, 0.5, 0.75, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 5.5, 6, 6.5 или 7 ч, или больше, после завершения процедуры. При введении в виде непрерывного внутривенного вливания, вливание может продолжаться в течение около 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5 или 4-часового периода или дольше.
В способах в соответствии с настоящим изобретением, направленного на способы сокращения смертности субъекта, подвергшегося имплантации стента, смертность может быть уменьшена в течение периода около 24, спустя 36 или 48 ч после имплантации стента, в течение периода около 30 дней после имплантации стента, в течение периода около шести месяцев после имплантации стента, или в течение периода около одного года после имплантации стента. В предпочтительных вариантах осуществления смертность уменьшается по меньшей мере на около 0.2%, 0.4%, 0.6%, 0.8%, 1.0% или 1.2% в течение периода по сравнению с субъектом, не получающим кангрелор.
Когда осуществляемый способ является способом предотвращения инфаркта миокарда с использованием фармацевтической композиции, будет ли она содержать только один кангрелор, или как кангрелор, так и бивалирудин, фармацевтическую композицию можно вводить субъекту в качестве профилактики против инфаркта миокарда. Субъектами, подходящими для такой профилактики, может быть любой субъект, у которого подозревают сосудистый тромб, ранние симптомы инфаркта миокарда или другой болезни или состояния, которые могли привести к инфаркту миокарда, против которого фармацевтические композиции в соответствии с настоящим изобретением будут эффективны. Фармацевтическая композиция, содержащая кангрелор (и бивалирудин, когда он присутствует), может быть в пероральной лекарственной форме, в лекарственной форме в виде внутривенного болюса, в лекарственной форме в виде непрерывного внутривенного вливания. В предпочтительных аспектах фармацевтическую композицию вводят субъекту в течение около 5, 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80 или 90 мин того, в том случае, когда обнаружены ранние или начальные симптомы инфаркта миокарда. Курс лечения может продлиться течение часов, дней или недель. Фармацевтическую композицию, содержащую кангрелор (и бивалирудин, когда он присутствует), можно таким образом вводить субъекту, чтобы предотвратить инфаркт миокарда в течение около 1, 2, 3, 4, 5 или больше часов, после того как обнаружены ранние или начальные симптомы инфаркта миокарда, и быть повторенными в течение ряда дней или недель. В особых аспектах, фармацевтическую композицию можно вводить субъекту перорально, как внутривенный болюс, как непрерывное внутривенное вливание, как внутривенный болюс, за которым следует непрерывное внутривенное вливание, или некоторой комбинацией вышеперечисленного. В конкретном примере фармацев- 10 028885
тическую композицию вводят субъекту в лекарственной форме в виде непрерывного внутривенного вливания в течение по меньшей мере около 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5 или 4 ч, или дольше. Лечение может быть один раз, два раза, три раза или больше раз в день, один раз каждые два дня, один раз каждые три дня, один раз каждые четыре дня, один раз каждые пять дней, один раз каждые шесть дней, один раз в неделю, один раз каждые 10 дней, один раз каждые две недели, один раз каждые три недели, один раз в месяц или еще менее часто.
Курс лечения - первая и вторая фармацевтические композиции
Когда осуществляемый способ является способом лечения тромбоза стента с использованием первой и второй фармацевтической композиции, курс лечения будет также в общем случае следовать за имплантацией стента в субъекте, причем субъект либо подозревается в наличии тромба, либо про него известно, что он имеет тромб, связанный со стентом. Первую фармацевтическую композицию, содержащую кангрелор, и вторую фармацевтическую композицию, содержащую бивалирудин, можно независимо вводить субъекту в пероральной лекарственной форме, в лекарственной форме в виде внутривенного болюса в лекарственной форме в виде непрерывного внутривенного вливания. Первую и вторую фармацевтические композиции можно вводить субъекту одновременно или последовательно в любом порядке. Как пример, первую и вторую фармацевтические композиции можно вводить субъекту последовательно в любом порядке, с разделением во времени меньше чем около 15, 30, 60, 75, 90, 105, 120 или в большем количестве минут.
Курс лечения может длиться в течение периода в дни, недели, месяцы или годы. Первая и вторая фармацевтические композиции можно таким образом вводить субъекту, чтобы лечить тромбоз стента в течение около 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7 дней, в течение около 1, 2, 3 или 4 недель, или в течение около 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 или больше месяцев, после имплантации сосудистого стента или после диагноза тромбоза стента. В конкретных аспектах фармацевтические композиции могут вводиться субъекту независимо перорально, как внутривенный болюс, как непрерывное внутривенное вливание, как внутривенный болюс, за которым следует непрерывное внутривенное вливание, или некоторой комбинацией вышеперечисленного. В конкретном примере первая и вторая фармацевтические композиции вводят субъекту в виде лекарственной формы непрерывного внутривенного вливания в течение по меньшей мере около 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5 или 4 ч, или дольше. Способы лечения включают способы, в которых фармацевтические композиции вводят субъекту, начиная с около 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 или 15 месяцев или больше после имплантации стента. Лечение может быть один раз, два раза, три раза или больше раз в день, один раз каждые два дня, один раз каждые три дня, один раз каждые четыре дня, один раз каждые пять дней, один раз каждые шесть дней, один раз в неделю, один раз каждые 10 дней, один раз каждые две недели, один раз каждые три недели, один раз в месяц или еще менее часто.
Когда осуществляемый способ является способом лечения инфаркта миокарда или сокращения смертности субъекта, перенесшего инфаркт миокарда, с использованием первой и второй фармацевтической композиции курс лечения будет, как правило, следовать за диагнозом инфаркта миокарда или начинаться в начале симптомов инфаркта миокарда. Первую фармацевтическую композицию, содержащую кангрелор, и вторую фармацевтическую композицию, содержащую бивалирудин, можно независимо вводить субъекту в пероральной лекарственной форме, в лекарственной форме в виде внутривенного болюса, или в лекарственной форме в виде непрерывного внутривенного вливания. Первую и вторую фармацевтическую композицию можно вводить субъекту одновременно или последовательно в любом порядке. Как пример, первую и вторую фармацевтическую композицию можно вводить субъекту последовательно в любом порядке, с разделением во времени меньше, чем около 15, 30, 60, 75, 90, 105, 120, или в большем количестве минут.
В предпочтительных аспектах фармацевтические композиции вводят субъекту в течение около 5, 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80 или 90 мин с начала симптомов инфаркта миокарда. Курс лечения может продлиться в течение часов, дней или недель. Фармацевтические композиции можно таким образом вводить субъекту, чтобы лечить инфаркт миокарда в течение около 1, 2, 3, 4, спустя 5 или больше часов после диагноза инфаркта миокарда или с начала симптомов инфаркта миокарда, и можно повторить в течение ряда дней или недель. В конкретных аспектах, фармацевтические композиции можно независимо вводить субъекту перорально, как внутривенный болюс, как непрерывное внутривенное вливание, как внутривенный болюс, за которым следует непрерывное внутривенное вливание, или некоторой комбинацией вышеперечисленного. В конкретном примере фармацевтические композиции вводят субъекту в лекарственной форме в виде непрерывного внутривенного вливания в течение по меньшей мере около 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5 или 4 ч или дольше. Лечение может быть один раз, два раза, три раза или больше раз в день, один раз каждые два дня, один раз каждые три дня, один раз каждые четыре дня, один раз каждые пять дней, один раз каждые шесть дней, один раз в неделю, один раз каждые 10 дней, один раз каждые две недели, один раз каждые три недели, один раз в месяц, или еще менее часто.
В способах в соответствии с настоящим изобретением, направленного на способы сокращения смертности субъекта, перенесшего инфаркт миокарда, смертность может быть уменьшена в пределах периода около 24, спустя 36 или 48 ч после инфаркта миокарда, в течение периода около 30 дней после инфаркта миокарда, в течение периода около шести месяцев после инфаркта миокарда, или в течение
- 11 028885
периода около одного года после инфаркта миокарда. В предпочтительных вариантах осуществления смертность уменьшена по меньшей мере на около 0.2%, 0.4%, 0.6%, 0.8%, 1.0% или 1.2% во время периода по сравнению с субъектом, не получающим кангрелор и бивалирудин.
Когда осуществляемый способ является способом предотвращения тромбоза стента или сокращения смертности в субъектах, подвергающихся имплантации стента, с использованием первой и второй фармацевтической композиции, курс лечения будет снова, как правило, связан с медицинской процедурой, при которой стент имплантируется в субъект. Курс лечения может быть ограничен введением фармацевтических композиций до начала процедуры, во время процедуры или после процедуры. Альтернативно, курс лечения может содержать введение фармацевтических композиций до процедуры и во время процедуры, или во время процедуры и после процедуры, или до процедуры и после процедуры. Специалисту в данной области техники также понятно, что курс лечения может начаться до процедуры и продолжиться до некоторого момента после завершения процедуры. Специалист в данной области техники поймет, что фармацевтические композиции можно вводить субъекту через различные лекарственные формы, такие как внутривенное вливание во время процедуры и пероральные лекарственные формы в течение ряда дней или спустя месяцы после того, как процедура была закончена. Поскольку два антитромбических агента приготовлены как отдельные фармацевтические композиции, специалисту в данной области техники также понятно, что первую фармацевтическую композицию (содержащую кангрелор) и вторую фармацевтическую композицию (содержащую бивалирудин) можно вводить в различных моменты в течение процедуры, например, до начала процедуры, во время процедуры или после процедуры.
В способах в соответствии с настоящим изобретением, направленным на способы профилактики, с использованием первой и второй фармацевтических композиций, первую и вторую фармацевтические композиции можно независимо вводить субъекту в пероральной лекарственной форме, в лекарственной форме в виде внутривенного болюса, в лекарственной форме в виде непрерывного внутривенного вливания, или как внутривенный болюс, за которым следует непрерывное внутривенное вливание, одновременно или последовательно, в любом порядке.
При введении перед имплантацией стента первую и вторую фармацевтические композиции независимо вводят субъекту в пероральной лекарственной форме, в лекарственной форме в виде внутривенного болюса, в лекарственной форме в виде непрерывного внутривенного вливания, или как внутривенный болюс, за которым следует непрерывное внутривенное вливание, одновременно или последовательно в любом порядке, в пределах около 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 5.5, 6, 6.5, 7 или в 7.5 ч, или больше, до имплантации стента. При введении в лекарственной форме в виде непрерывного внутривенного вливания, фармацевтическую композицию вводят в течение около 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5 или 4-часового периода, или дольше.
При введении во время имплантации стента первую и вторую фармацевтические композиции независимо вводят субъекту в пероральной лекарственной форме, в лекарственной форме в виде внутривенного болюса, в лекарственной форме в виде непрерывного внутривенного вливания, или как внутривенный болюс, за которым следует непрерывное внутривенное вливание, одновременно или последовательно в любом порядке во время периода имплантации стента. При введении в виде непрерывного внутривенного вливания, вливание может продолжить в течение около 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5 или 4-часового периода или дольше. Непрерывное внутривенное вливание может также просто продолжиться в период процедуры.
При введении после имплантации стента первую и вторую фармацевтические композиции независимо вводят субъекту в пероральной лекарственной форме, в лекарственной форме в виде внутривенного болюса, в лекарственной форме в виде непрерывного внутривенного вливания, или как внутривенный болюс, за которым следует непрерывное внутривенное вливание, одновременно или последовательно в любом порядке в течение около 0.25, 0.5, 0.75, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 5.5, 6, 6.5 или в 7 ч или больше после завершения процедуры. При введении в виде непрерывного внутривенного вливания, вливание может продолжаться в течение около 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5 или 4-часового периода или дольше.
При введении как до, так и во время процедуры, первую и вторую фармацевтические композиции независимо вводят субъекту в пероральной лекарственной форме, в лекарственной форме в виде внутривенного болюса, в лекарственной форме в виде непрерывного внутривенного вливания, или как внутривенный болюс, за которым следует непрерывное внутривенное вливание, одновременно или последовательно в любом порядке в пределах около 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 5.5, 6, 6.5, 7 или в 7.5 ч или больше до имплантации стента, и независимо вводят субъекту в пероральной лекарственной форме, в лекарственной форме в виде внутривенного болюса, в лекарственной форме в виде непрерывного внутривенного вливания, или как внутривенный болюс, за которым следует непрерывное внутривенное вливание, в любом порядке во время процедуры. При введении в виде непрерывного внутривенного вливания, вливание может продолжаться в течение около 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5 или 4-часового периода или дольше. Непрерывное внутривенное вливание может также просто продолжаться во время процедуры.
При введении в течение и после процедуры, первая и вторая фармацевтические композиции независимо вводятся субъекту в пероральной лекарственной форме, в лекарственной форме в виде внутривенного болюса, в лекарственной форме в виде непрерывного внутривенного вливания, или как внутривен- 12 028885
ный болюс, за которым следует непрерывное внутривенное вливание, одновременно или последовательно в любом порядке во время процедуры, и независимо вводятся субъекту в пероральной лекарственной форме, в лекарственной форме в виде внутривенного болюса, в лекарственной форме в виде непрерывного внутривенного вливания, или как внутривенный болюс, за которым следует непрерывное внутривенное вливание, одновременно или последовательно в любом порядке, сроком около 0.25, 0.5, 0.75, 1, 1.5,
2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 5.5, 6, 6.5 или в 7 ч, или больше после завершения процедуры. При введении в виде непрерывного внутривенного вливания, вливание может продолжиться около 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5 или 4-часовой период, или дольше.
При введении как до, так и после процедуры, первые и вторые фармацевтические композиции независимо вводят субъекту в пероральной лекарственной форме, в лекарственной форме в виде внутривенного болюса, в лекарственной форме в виде непрерывного внутривенного вливания, или как внутривенный болюс, за которым следует непрерывное внутривенное вливание, одновременно или последовательно в любом порядке в пределах около 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 5.5, 6, 6.5, 7 или в 7.5 ч или больше, до имплантации стента, и независимо вводят субъекту в пероральной лекарственной форме, в лекарственной форме в виде внутривенного болюса, в лекарственной форме в виде непрерывного внутривенного вливания, или как внутривенный болюс, за которым следует непрерывное внутривенное вливание, одновременно или последовательно в любом порядке в течение около 0.25, 0.5, 0.75, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5,
4, 4.5, 5, 5.5, 6, 6.5 или в 7 ч или больше после завершения процедуры. При введении в виде непрерывного внутривенного вливания, вливание может продолжаться в течение около 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5 или 4часового периода или дольше
При введении до, в течение и после процедуры, первая и вторая фармацевтические композиции независимо вводят субъекту (ί) в пероральной лекарственной форме, в лекарственной форме в виде внутривенного болюса, в лекарственной форме в виде непрерывного внутривенного вливания, или как внутривенный болюс, за которым следует непрерывное внутривенное вливание, одновременно или последовательно в любом порядке, в пределах около 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 5.5, 6, 6.5, 7 или в 7.5 ч или больше до процедуры, (ίί) в пероральной лекарственной форме, в лекарственной форме в виде внутривенного болюса, в лекарственной форме в виде непрерывного внутривенного вливания, или как внутривенный болюс, за которым следует непрерывное внутривенное вливание, одновременно или последовательно в любом порядке во время процедуры, и (ίίί) в пероральной лекарственной форме, в лекарственной форме в виде внутривенного болюса, в лекарственной форме в виде непрерывного внутривенного вливания, или как внутривенный болюс, за которым следует непрерывное внутривенное вливание, одновременно или последовательно в любом порядке в течение около 0.25, 0.5, 0.75, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5,
5, 5.5, 6, 6.5 или в 7 ч или больше после завершения процедуры. Когда лекарственная форма является непрерывным внутривенным вливанием, вливание может продолжаться в течение около 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5,
3, 3.5 или 4-часового периода или дольше.
В альтернативных аспектах первую и вторую фармацевтическую композицию можно вводить субъекту во время различных стадий процедуры имплантации стента. Например, либо первую, либо вторую фармацевтическую композицию можно вводить субъекту в пероральной лекарственной форме, в лекарственной форме в виде внутривенного болюса, в лекарственной форме в виде непрерывного внутривенного вливания, или как внутривенный болюс, за которым следует непрерывное внутривенное вливание, в пределах около 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 5.5, 6, 6.5, 7 или 7.5 ч или больше до начала имплантации стента. Из двух вторых фармацевтических композиций одна, не используемая на первой стадии, может вводиться субъекту в пероральной лекарственной форме, в лекарственной форме в виде внутривенного болюса, в лекарственной форме в виде непрерывного внутривенного вливания, или как внутривенный болюс, за которым следует непрерывное внутривенное вливание, во время периода имплантации стента. При введении в виде непрерывного внутривенного вливания, вливание может продолжаться в течение около 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5 или 4-часового периода или дольше.
Точно так же либо первую, либо вторую фармацевтическую композицию можно вводить субъекту в пероральной лекарственной форме, в лекарственной форме в виде внутривенного болюса, в лекарственной форме в виде непрерывного внутривенного вливания, или как внутривенный болюс, за которым следует непрерывное внутривенное вливание, в течение периода имплантации стента. Из двух вторых фармацевтических композиций, одна, не используемая на первой стадии, может вводиться субъекту в пероральной лекарственной форме, в лекарственной форме в виде внутривенного болюса, в лекарственной форме в виде непрерывного внутривенного вливания, или как внутривенный болюс, за которым следует непрерывное внутривенное вливание, в течение около 0.25, 0.5, 0.75, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 5.5, 6, 6.5 или 7 ч или больше после завершения процедуры. При введении в виде непрерывного внутривенного вливания, вливание может продолжаться в течение около 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5 или 4-часового периода или дольше.
Кроме того либо первую, либо вторую фармацевтическую композицию можно вводить субъекту в пероральной лекарственной форме, в лекарственной форме в виде внутривенного болюса, в лекарственной форме в виде непрерывного внутривенного вливания, или как внутривенный болюс, за которым следует непрерывное внутривенное вливание, в пределах около 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 5.5, 6, 6.5, 7
- 13 028885
или 7.5 ч или больше до начала имплантации стента. Из двух вторых фармацевтических композиций одна, не используемая на первой стадии, может вводиться субъекту в пероральной лекарственной форме, в лекарственной форме в виде внутривенного болюса, в лекарственной форме в виде непрерывного внутривенного вливания, или как внутривенный болюс, за которым следует непрерывное внутривенное вливание, во время периода имплантации стента. Либо первую, либо вторую фармацевтическую композицию можно затем вводить субъекту в пероральной лекарственной форме, в лекарственной форме в виде внутривенного болюса, в лекарственной форме в виде непрерывного внутривенного вливания, или как внутривенный болюс, за которым следует непрерывное внутривенное вливание, в течение около 0.25, 0.5, 0.75, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 5.5, 6, 6.5 или 7 ч или больше после завершения процедуры. При введении в виде непрерывного внутривенного вливания, вливание может продолжаться в течение около 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5 или 4-часового периода или дольше.
В способах в соответствии с настоящим изобретением, направленного на способы сокращения смертности субъекта, подвергшегося имплантации стента, смертность может быть уменьшена в пределах периода спустя около 24, 36 или 48 ч после имплантации стента, в пределах периода около 30 дней после имплантации стента, в пределах периода около шести месяцев после имплантации стента, или в пределах периода около одного года после имплантации стента. В предпочтительных вариантах осуществления смертность уменьшается по меньшей мере на около 0.2%, 0.4%, 0.6%, 0.8%, 1.0% или 1.2% в течение периода по сравнению с субъектом, не получающим кангрелор и бивалирудин.
Когда осуществляемый способ является способом предотвращения инфаркта миокарда, с использованием первой и второй фармацевтической композиции, фармацевтические композиции можно вводить субъекту в качестве профилактики против инфаркта миокарда. Субъектами, подходящими для такой профилактики, может быть любой субъект, подозреваемый в наличии сосудистого тромба, ранних симптомов инфаркта миокарда или другой болезни или состояния, которое могло бы привести к инфаркту миокарда, против которого фармацевтические композиции настоящего изобретения будут эффективны. Первую фармацевтическую композицию, содержащую кангрелор, и вторую фармацевтическую композицию, содержащую бивалирудин, можно независимо вводить субъекту в пероральной лекарственной форме, в лекарственной форме в виде непрерывного внутривенного вливания или в лекарственной форме в виде непрерывного внутривенного вливания. Первую и вторую фармацевтические композиции можно вводить субъекту одновременно или последовательно в любом порядке. В предпочтительных аспектах фармацевтические композиции вводят субъекту в пределах около 5, 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80 или 90 мин того, когда обнаружены ранние или начальные симптомы инфаркта миокарда. Курс лечения может продолжаться в течение периода в часы, дни или недели.
Фармацевтические композиции можно таким образом вводить субъекту, чтобы предотвратить инфаркт миокарда в течение около 1, 2, 3, 4, спустя 5 или больше часов после того, как обнаружены ранние или начальные симптомы инфаркта миокарда, и могут быть повторенными в течение ряда дней или недель. В конкретных аспектах каждая фармацевтическая композиция может быть независимо введена субъекту перорально, как внутривенный болюс, как непрерывное внутривенное вливание, как внутривенный болюс, за которым следует непрерывное внутривенное вливание, или некоторой комбинацией вышеперечисленного. В конкретном примере введение является введением фармацевтических композиций субъекту в лекарственной форме в виде непрерывного внутривенного вливания в течение по меньшей мере около 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5 или 4 ч или дольше. Лечение может быть один раз, два раза, три раза или больше раз в день, один раз каждые два дня, один раз каждые три дня, один раз каждые четыре дня, один раз каждые пять дней, один раз каждые шесть дней, один раз в неделю, один раз каждые 10 дней, один раз каждые две недели, один раз каждые три недели, один раз в месяц, или еще менее часто.
Субъекты
Как использующийся в настоящем изобретении "субъект", на котором могут быть осуществлены способы настоящего изобретения, относится к животным, таким как виды млекопитающих или птиц, включая человека, низшего примата, лошадь, корову, овцу, козу, собаку и кошку. Такие субъекты могут иметь тромбоз стента, подвергнуться риску развития тромбоза стента или подвергаться имплантации стента. Таким образом, субъекты, охваченные способами настоящего изобретения, включают субъекты, подвергающиеся внутрисосудистой имплантации стента, и субъекты, подвергшиеся внутрисосудистой имплантации стента.
В связи с тем, что субъекты, на которых осуществляются некоторые способы настоящего изобретения, обладают показателями, лежащими в основе состояния здоровья, которые требуют имплантации стента, специалист в данной области техники поймет, что у субъектов могут быть различные дополнительные физические характеристики. Например, в каждом из вариантов осуществления настоящего изобретения, субъект может обладать состоянием, выбранным из группы, состоящей из инфаркта миокарда с подъёмом сегмента δΤ (δΤΕΜΙ), инфаркт миокарда без подъёма δΤ-сегмента (ΝδΤΕΜΙ), стабильная стенокардия, нестабильная стенокардия и острый коронарный синдром. Субъект может иметь возраст около 75 или меньше, или субъект может иметь возраст около 75 лет или больше. Субъект может быть мужчиной или женщиной. Субъект может иметь вес около 60 кг или меньше, или субъект может иметь вес около 60 кг или больше. Субъект может обладать исходным уровнем клубочковый уровень фильтра- 14 028885
ции (СКФ) около 50 или меньше, или обладать исходным уровнем СКФ около 50 или больше. Субъект, возможно, получил перипроцедуральный ингибитор гликопротеина 1ГЬ/111а, или субъект мог не получать перипроцедуральный ингибитор гликопротеин ГГЬ/Ша. Субъект, возможно, получил перипроцедуральный нефракционированный гепарин (НФГ), или субъект мог не получать НФГ. Субъект, возможно, получил перипроцедуральный низкомолекулярный гепарин (НМГ), или субъект мог не получить перипроцедуральный НМГ. Субъект, возможно, получил перипроцедуральный бивалирудин, или субъект мог не получать перипроцедуральный бивалирудин. Субъект, возможно, получил перипроцедуральный клопидогрель, или субъект мог не получить перипроцедуральный клопидогрель.
Чтобы дополнительно охарактеризовать субъекты, к которым могут быть применены способы настоящего изобретения, отмечается, что субъект, возможно, перенес инсульт, или у субъекта не было инсульта. У субъекта может быть сахарный диабет, или у субъекта могло не быть сахарного диабета. У субъекта может быть гипертония, или у субъекта могло не быть гипертонии. У субъекта может быть гиперлипидемия, или у субъекта может не быть гиперлипидемии. Субъект, возможно, страдал инфарктом миокарда, или у субъекта могло не быть инфаркта миокарда. У субъекта может быть в семейном анамнезе ишемическая болезнь сердца (ИБС), или у субъекта может не быть в семейном анамнезе ИБС. Субъект, возможно, подвергся чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластике (ЧТКА), или субъект мог не подвергаться ЧТКА. Субъект, возможно, подвергся чрескожной коронарной ангиопластике (ЧКА), или субъект мог не подвергаться ЧКА. Субъект, возможно, подвергся аорто-коронарному шунтированию (АКШ), или субъект мог не подвергаться АКШ. У субъекта может быть застойная сердечная недостаточность, или у субъекта может не быть застойной сердечной недостаточности. У субъекта может быть периферийная артериальная болезнь (ПАД), или у субъекта может не быть ПАД. У субъекта может быть тромбоз стента больше чем в одной артерии или вене.
Результаты примененных подходов
Каждый из способов, перечисленных в настоящем изобретении, может включать дополнительную стадию измерения эффекта или эффективности фармацевтической композиции во время или после применения композиции. В одном примере дополнительная стадия измерения эффекта фармацевтической композиции может быть выполнена около 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 10, 15, 20 или 24 ч или больше после завершения способа в соответствии с настоящим изобретением. Эффекты, которые могут быть измерены в способах в соответствии с настоящим изобретением, включают увеличение диаметра просвета внутри стента, уменьшение размера тромба стента и уменьшение случаев инфаркта миокарда. Каждый из этих эффектов должен продемонстрировать эффективность композиций, содержащих фармацевтическую композицию.
Пример 1. Внутривенная блокада тромбоцитов кангрелором в сравнении с плацебо в течении чрескожной коронарной ангиопластики
В этом примере исследовали эффективность кангрелора в сравнении с плацебо при введении пациентам во время чрескожной коронарной ангиопластики (ЧКА).
Пациенты были включены в исследования в 218 центрах в 18 странах с октября 2006 до мая 2009. Пациентов рандомизировали в двойном слепом, плацебо-контролируемом, контролируемом с помощью двух плацебо эксперименте, для получения или (ί) плацебо в виде болюса и вливания или (ίί) кангрелора 30 мкг/кг в виде болюса и 4 мкг/кг/мин в виде вливания в течение периода ЧКА, с минимальной продолжительностью вливания 2 ч и максимумом 4 ч. Пациенты из группы плацебо клинического испытания получали 600 мг клопидогреля в конце процедуры, в то время как пациенты в группе кангрелора получили 600 мг клопидогреля после окончания вливания кангрелора (фиг. 1).
Критерии включения в клинические испытания были следующие: возраст >18 лет; диагностированная коронарная ангиография, обнаружившая атеросклеротическое повреждение(я), поддающееся ЧКА с или без имплантации стента; и доказательства либо инфаркта миокарда без подъёма 8Т-сегмента, либо нестабильной стенокардии. Стабильная стенокардия была первоначально допустима в анамнезе в начале клинических испытаний до поправки к протоколу. Для диагноза инфаркт миокарда без подъёма 8Тсегмента было необходимо, чтобы уровни тропонина Г или Т были выше верхней границы нормы в пределах 24 ч до рандомизации (или если результаты по тропонину были недоступны в это время, то уровень изофермента креатин киназы-миокардиальный группы [КК-МВ], был бы выше верхней границы нормы). Для диагноза нестабильной стенокардии требовалось, наличие загрудинных болевых ощущений у пациента в покое, длящихся >10 мин в период до 24 ч до рандомизации и динамических электрокардиографических изменений; также необходимыми условиями были возраст >65 лет и/или сахарный диабет в анамнезе.
Критерии исключения включали следующее: предшествующее использование тиенопиридина в предыдущие 7 дней, запланированные стадии процедуры ЧКА, где вторая стадия должна произойти спустя <30 дней после первой ЧКА, госпитализация больного, запланированная в течение <12 ч после ЧКА, инфаркт миокарда с подъёмом сегмента 8Т в течение 48 ч после рандомизации, известная или подозреваемая беременность, кормящие женщины, увеличенный риск кроветечения (ишемический инсульт в течение прошлого года или любой предшествующий геморрагический инсульт), внутричерепная опу- 15 028885
холь, мозговая артериовенозная мальформация, внутричерепная аневризма, недавняя (<1 месяц) травма или обширное оперативное вмешательство (включая аортокоронарное шунтирование), текущее использование варфарина, активное кровотечение, международное нормализованное отношение (МНО) > 1.5, предшествующее или настоящее нарушение свёртываемости крови, количество тромбоцитов <100000/мкл, тяжелая гипертония (систолическое кровяное давление > 180 мм Нд или диастолическое кровяное давление > 110 мм Нд), фибринолитическая терапия или использование ингибитора гликопротеина 11Ь/111а в течение 12 ч, предшествующих рандомизации.
Первичная конечная точка эффективности оценивалась в связи с одним из исходов: смертью, инфарктом миокарда или реваскуляризацией вследствие ишемии за 48-часовой период. Первичный анализ выполняли на модифицированной популяции, сформированной в соответствии с назначенным вмешательством. Подтверждающие исследования были выполнены на популяции, сформированной в соответствии с назначенным вмешательством. Вторичные конечные точки включали показатели смертности, инфаркт миокарда, повторный инфаркт миокарда, подтвержденный зубцом р, реваскуляризацию вследствие ишемии, внезапный спазм сосудов или инсульт за 48-часовой период. Смерть в течение 30 дней и 1 года также регистрировали. Комитет по клиническим исследованиям подтверждал инфаркт миокарда, инфаркт миокарда с зубцом р, реваскуляризацию вследствие ишемии, тромбоз стента и инсульт (ишемический или геморрагический). Определение тромбоза стента было подобно определению Асабеш1с Кезеагсй Сопзогйиш определения тромбоза стента. После оценки предварительно заданных критериев были рассмотрены еще две поисковые конечные точки менее зависимые от биомаркеров, исследованных в работе. Эти дополнительные поисковые конечные точки, введенные на основании предварительных выводов и ранее признанных конечных точек: сочетание случаев смерти с повторным инфарктом миокарда с зубцом О р, или реваскуляризацией вследствие ишемии, и сочетание случаев смерти, инфаркта миокарда с зубцом Р, или тромбозом стента. Сравнивали так же кровотечение и прочие осложнения за 48-часовой период.
Статистический анализ - Все исследования по эффективности выполняли на измененной популяции, сформированной в соответствии с назначенным вмешательством, определенной как полностью рандомизированные субъекты, которые получили по меньшей мере одну дозу исследуемого препарата и подверглись по показаниям ЧКА. Все связанные с безопасностью исследования выполняли на выборке для оценки безопасности, которая включала всех пациентов, которые получили по меньшей мере одну дозу назначенного исследуемого препарата. Пациентов в исследованиях безопасности назначили в группы лечения, основанные на лечении, фактически проведенным без рандомизации. Исследования популяции, сформированной в соответствии с назначенным вмешательством, также представлены для полного раскрытия результатов. Все статистические тесты были двусторонними с использованием уровня значимости 0.05. Сравнение первичной конечной точки между кангрелором и группами плацебо выполняли, вычисляя отношение рисков (ОР) определенных 95%-ными доверительными интервалами (ДИ), используя логистическую регрессию. Логистическую регрессию также использовали, чтобы проанализировать большинство остающихся вторичных конечных точек. Клинические испытания охватили 85%-ный объем выборки чтобы выявить 25%-ное сокращения осложнений в первичной конечной точки, принимая уровень эффективности 7.7% в группе плацебо, с проектным объемом выборки 6400 пациентов.
В общей сложности 5362 пациента включили в популяцию, сформированную в соответствии с назначенным вмешательством; из них, 5301 сформировал первичную измененную аналитическую популяцию, сформированную в соответствии с назначенным вмешательством (фиг. 2). Существовал 61 пациент, которого не включили, потому что они не принимали изучаемый препарат или подвергались ЧКА. Исходные характеристики хорошо согласовывались в этих двух группах (табл. 1).
Таблица 1. Исходные характеристики для ΙΤΤ, М1ТТ и выборки для оценки безопасности
ΙΤΤ ΜΙΤΤ Выборка безопасност] для оценки л
Кангрелор (N=2693) Клоп ид огр ель (N=2669) Кангрелор (N=2656) Клоп ид огр ель (N=2645) Кангрелор (N=2662) Клопидогрель (N=2650)
Возраст, лет 63.0 (54.0, 71.0) 63.0 (54.0, 71.0) 63.0 (54.0, 71.0) 63.0 (54.0, 71.0) 63.0 (54.0, 71.0) 63.0 (54.0, 71.0)
Пол, количество (%)
Мужской 1938 (72.0) 1877 (70.3) 1909 (71.9) 1863 (70.4) 1915 (71.9) 1866 (70.4)
Женский 755 (28.0) 792 (29.7) 747 (28.1) 782 (29.6) 747 (28.1) 784 (29.6)
Раса, количество (%)
Белые 2039 (76.0) 2024 (76.0) 2015 (76.1) 2006 (76.0) 2017 (76.0) 2009 (76.0)
Азиаты 482(18.0) 476(17.9) 475 (17.9) 473 (17.9) 477(18.0) 474(17.9)
Черные 80 (3.0) 73 (2.7) 75 (2.8) 72 (2.7) 76 (2.9) 73 (2.8)
Испанцы 75 (2.8) 85 (3.2) 74 (2.8) 84 (3.2) 75 (2.8) 84 (3.2)
Другие 8 (0.3) 5 (0.2) 8 (0.3) 5 (0.2) 8 (0.3) 5 (0.2)
- 16 028885
Вес, кг 80.0 (70.0, 92.0) 80.0 (70.0, 92.0) 80.0 (70.0, 92.0) 80.0 (70.0, 92.0) 80.0 (70.0, 92.0) 80.0 (70.0, 92.0)
Рост, см 170.0 170.0 170.0 170.0 170.0 170.0
(163.0, 176.0) (163.0, 176.0) (163.0, 176.0) (163.0, 176.0) (163.0, 176.0) (163.0, 176.0)
Стабильная стенокардия, Количество (%) 145 (5.4) 142 (5.3) 139(5.2) 140 (5.3) 138(5.2) 141 (5.3)
Нестабильнаяя стенокардия, Количество (%) 949 (35.2) 918(34.4) 939 (35.4) 909 (34.4) 940 (35.3) 911 (34.4)
Ν8ΤΕΜΙ, Количество (%) История болезни, Количество (%) 1599(59.4) 1609 (60.3) 1578 (59.4) 1596 (60.3) 1584 (59.5) 1598 (60.3)
Сахарный диабет 828 (30.8) 868 (32.6) 812(30.6) 862 (32.6) 815 (30.6) 862 (32.6)
Текущий курильщик 850(31.8) 806 (30.4) 842 (31.9) 799 (30.4) 845 (31.9) 799 (30.3)
Гипертезия 1994 (74.3) 1979 (74.5) 1972 (74.5) 1962 (74.5) 1974 (74.4) 1966 (74.5)
Г иперлипидемия 1342(53.5) 1347 (54.0) 1324 (53.6) 1332(53.9) 1325 (53.5) 1335 (53.9)
Инсульт/ТИА 162 (6.0) 160 (6.0) 159 (6.0) 158(6.0) 160 (6.0) 158(6.0)
Семейный анамнез ИБС 918(36.4) 901 (36.0) 902 (36.2) 890 (35.9) 907 (36.4) 891 (35.9)
ИМ 645 (24.1) 683 (25.7) 640 (24.2) 679 (25.8) 641 (24.2) 680 (25.7)
ЧТКА/ЧКА 381 (14.2) 411 (15.5) 374(14.1) 409(15.5) 377(14.2) 409(15.5)
АКШ 203 (7.5) 223 (8.4) 199 (7.5) 221 (8.4) 200 (7.5) 221 (8.3)
застойная СН 210(7.8) 192 (7.2) 206 (7.8) 191 (7.2) 208 (7.8) 191 (7.2)
ПАД 126 (4.8) 143 (5.5) 122 (4.7) 142 (5.5) 124 (4.8) 142 (5.5)
Перипроцедуральные медицинские средства, Количество (%)
Бивалирудин 565 (21.0) 561 (21.0) 559 (21.0) 555 (21.0) 561 (21.1) 556(21.0)
НФГ 1714(63.7) 1709 (64.1) 1699 (64.0) 1695 (64.1) 1701 (63.9) 1699 (64.1)
нмг 487(18.1) 501 (18.8) 481 (18.1) 497(18.8) 484(18.2) 497(18.8)
Гликопротеин ПЬ/Ша 245 (9.1) 247 (9.3) 241 (9.1) 244 (9.2) 242 (9.1) 244 (9.2)
Лечение в программе исследования
Количество целевых сосудов, Количество (%)
1 2231 (83.7) 2211 (83.3) 2218 (83.6) 2201 (83.3) 2217 (83.6) 2202 (83.3)
2 414(15.5) 412(15.5) 414(15.6) 412(15.6) 414(15.6) 412(15.6)
3 19 (0.7) 29(1.1) 19(0.7) 29(1.1) 19(0.7) 29(1.1)
Стент, выделяющий лекарственное средство, Количество (%) 1037(38.9) 1023 (38.6) 1033 (38.9) 1021 (38.6) 1032 (38.9) 1022 (38.7)
Стент, невыделяющий лекарственное средство, Количество (%) 1514(56.8) 1515 (57.1) 1509 (56.9) 1510(57.1) 1509 (56.9) 1510(57.1)
Ангиографические осложнения (попавшие в отчеты)
Угроза внезапной закупорки сосуда 10 (0.4) 9 (0.3) 10(0.4) 9(0.3) 10(0.4) 9(0.3)
Неудачная процедура 84 (3.1) 97 (3.7) 81(3.1) 95 (3.6) 81 (3.1) 95 (3.6)
Внезапный спазмсосуда 13 (0.5) 16 (0.6) 13 (0.5) 16 (0.6) 13 (0.5) 16 (0.6)
Новый тромб или подозреваемый тромб 14(0.5) 15 (0.6) 14(0.5) 15 (0.6) 14(0.5) 15 (0.6)
Острый тромбоз стента 1 (00) 5 (0.2) 1 (о.о) 5 (0.2) 1 (о.о) 5 (0.2)
- 17 028885
Потребность в срочном АКШ 5 (0.2) 4(0.2) 5 (0.2) 3(0.1) 5 (0.2) 3(0.1)
Внутривенное введение исследуемого препарата, Количество (%) 2663 (98.9) 2649 (99.3) 2656 (100.0) 2645 (100.0) 2662 (100.0) 2650 (100.0)
Болюсное введение, Количество (%) 2663 (98.9) 2649 (99.3) 2656 (100.0) 2645 (100.0) 2662 (100.0) 2650 (100.0)
Введение в виде вливания, Количество (%) 2659 (98.7) 2649 (99.3) 2654 (99.9) 2645 (100.0) 2658 (99.8) 2650 (100.0)
Продолжительность вливания, часы 2.1 (2.0, 2.3) 2.1 (2.0, 2.3) 2.1 (2.0, 2.3) 2.1 (2.0, 2.3) 2.1 (2.0, 2.3) 2.1(2.0, 2.3)
Пероральное введение исследуемого препарата, Количество (%) 2630 (97.7) 2626 (98.4) 2629 (99.0) 2625 (99.2) 2629 (98.8) 2627 (99.1)
Переменные представлены как медиана (25-ный, 75-ный перцентили), если не указано иначе. АКШ обозначает аортокоронарное шунтирование; ИБС, ишемическая болезнь сердца; ГП, гликопротеин; СН, сердечная недостаточность; ΙΤΤ, выборка "все пациенты, начавшие получать лечение"; IV, внутривенный; НМГ, низкомолекулярный гепарин; ИМ, инфаркт миокарда; ΜΙΤΤ, модифицированная выборка "все пациенты, начавшие получать лечение"; ΝδΤΕΜΙ, инфаркт миокарда без подъёма δΤ-сегмента; ПАД, периферийная артериальная болезнь; ЧКА, чрескожная коронарная ангиопластика; ЧТКА, чрескожная транслюминальная коронарная ангиопластика; ТИА, транзиторная ишемическая атака; НФГ, нефракционированный гепарин.
Большинство пациентов зарегистрировали с инфарктом миокарда без подъёма δΤ-сегмента (59.8%). Во время ЧКА нефракционированный гепарин был наиболее часто используемым антитромботическим препаратом (63.9%) и ингибиторы гликопротеина ПЬ/Ша использовали умеренно (9.2%). Стенты с лекарственным покрытием использовали менее часто, чем непокрытые металлические стенты (38.7% против 56.9%). Время от госпитализации до ЧКА было коротко (медиана 7.9 ч [3.3, 24.1]). Первичная конечная точка наблюдалась у 7.0% пациентов, получающих кангрелор и 8.0% пациентов, принимающих плацебо (ОР 0.87, 95% ДИ 0.71-1.07; Р=0.17) (табл. 2, фиг. 3А).
Таблица 2. 48-часовые конечные точки для ΜΙΤΤ, ΙΤΤ и выборки для оценки безопасности
ΜΙΤΤ
Кангрелор (N=2656) Клопидогрель (N=2645) ОР (95% ДИ) Рзначение
Признанные конечные точки
Смерть/ИМ/ПЖ (первичная конечная точка) 185 (7.0) 210(8.0) 0.867 (0.706, 1.065) 0.1746
ИМ 177 (6.7) 191 (7.2) 0.917 (0.742, 1.133) 0.4207
ЮК 19(0.7) 24 (0.9) 0.786 (0.430, 1.439) 0.4354
Все случаи смертности 6 (0.2) 18 (0.7) 0.330 (0.131, 0.833) 0.0190
- 18 028885
Инсульт 7 (0.3) 5 (0.2) 1.394 (0.442, 4.398) 0.5708
Тромбоз стента 5 (0.2) 16 (0.6) 0.310 (0.113, 0.847) 0.0223
ИМ с зубцом () 4 (0.2) 8(0.3) 0.497 (0.149, 1.652) 0.2538
Исследовательские конечные точки Смерть/ИМ с зубцом (^/ЛЖ 23 (0.9) 41 (1.6) 0.554 (0.332, 0.926) 0.0243
Смерть/ИМ с зубцом (^/Тромбоз стента 13 (0.5) 34(1.3) 0.377 (0.199, 0.717) 0.0029
ггг Кангрелор (N=2693) Клопидогрель (N=2669) ОР (95% ДИ) Рзначение
Признанные конечные точки Смерть/ИМ/ИЖ 187 (6.9) 213 (8.0) 0.859 (0.701, 1.054) 0.1456
ИМ 177 (6.6) 192 (7.2) 0.906 (0.734, 1.120) 0.3632
ЮК 19 (0.7) 26(1.0) 0.721 (0.398, 1.307) 0.2814
Все случаи смертности 8 (0.3) 19 (0.7) 0.415 (0.181, 0.950) 0.0374
Инсульт 7 (0.3) 6(0.2) 1.155 (0.388, 3.442) 0.7954
Тромбоз стента 5 (0.2) 16 (0.6) 0.308 (0.113, 0.842) 0.0218
ИМ с зубцом () 4(0.1) 9(0.3) 0.439 (0.135, 1.428) 0.1713
Исследовательские конечные точки
Смерть/ИМ с зубцом (^/ПЖ 25 (0.9) 44 (1.7) 0.558 (0.341, 0.915) 0.0207
Смерть/ИМ с зубцом (^/Тромбоз стента 15(0.6) 36(1.4) 0.409 (0.224, 0.749) 0.0038
Безопасность
Кангрелор Клопидогрель ОР (95% Р-
- 19 028885
(N=2662) (N=2650) ДИ) значение
Признанные конечные точки
Смерть/ИМ/ПЖ 185 (7.0) 212(8.0) 0.858 (0.699, 1.053) 0.1436
им 176 (6.6) 193 (7.3) 0.901 (0.729, 1.113) 0.3322
ЮК 19 (0.7) 25 (0.9) 0.754 (0.414, 1.373) 0.3561
Все случаи смертности 7(0.3) 18(0.7) 0.385 (0.161, 0.924) 0.0326
Инсульт 7(0.3) 5 (0.2) 1.394 (0.442, 4.396) 0.5712
Тромбоз стента 5 (0.2) 16 (0.6) 0.310 (0.113, 0.846) 0.0223
ИМ с зубцом () 4 (0.2) 9(0.3) 0.441 (0.136, 1.435) 0.1738
Исследовательские конечные точки
Смерть/ИМ с зубцом (^/ЛЖ 24 (0.9) 42 (1.6) 0.564 (0.341, 0.935) 0.0263
Смерть/ИМ с зубцом (^/Тромбоз стента 14(0.5) 35(1.3) 0.395 (0.212, 0.735) 0.0034
Переменные представлены как количество (%), если иное не указано. ДИ обозначает доверительный интервал; ΙΌΚ, реваскуляризация вследствие ишемии; ΙΤΤ, выборка "все пациенты, начавшие получать лечение"; ИМ, инфаркт миокарда; ΜΙΤΤ, модифицированная выборка "все пациенты, начавшие получать лечение"; ОР, отношение рисков.
Не существовало никаких существенных различий между инфарктом миокарда, инфарктом миокарда с зубцом О или реваскуляризацией вследствие ишемии (табл. 2). Показатели тромбоза стента были значительно ниже с кангрелором (0.2% против 0.6% [ОР 0.31, 95% ДИ 0.11-0.85; Р=0.022]) (фиг. 3В). Показатель смертности через 48 ч был значительно ниже в группе, принимающих кангрелор (0.2% против 0.7% [ОР 0.33, 95% ДИ 0.13-0.83; Р=0.019]), хотя через 30 дней, это различие больше не было значимым (табл. 3, фиг. 3С).
Таблица 3. 30-дневные конечные точки для ΙΤΤ, ΜΙΤΤ и выборки для оценки безопасности
ггт
Кангрелор (N=2693) Клопидогрель (N=2669) ОР (95% ДИ) Рзначение
Признанные конечные точки
Смерть/ИМ/ПЖ 230 (8.6) 254 (9.6) 0.885 (0.734, 1.067) 0.1999
- 20 028885
им 190 (7.1) 202 (7.6) 0.924 (0.752, 1.135) 0.4515
ГОК 37(1.4) 49(1.8) 0.743 (0.483, 1.142) 0.1752
Все случаи смертности 36(1.3) 47(1.8) 0.754 (0.487, 1.167) 0.2048
Тромбоз стента 15 (0.6) 29(1.1) 0.508 (0.272, 0.950) 0.0340
ИМ с зубцом () 8 (0.3) 15 (0.6) 0.526 (0.222, 1.242) 0.1425
Исследовательские конечные точки
Смерть/ИМ с зубцом (УГОК 69 (2.6) 94 (3.5) 0.718 (0.524, 0.984) 0.0396
Смерть/ИМ с зубцом (УТромбоз стента 51 (1.9) 77 (2.9) 0.648 (0.453, 0.927) 0.0174
мгп
Кангрелор (N=2656) Клопидогрель (N=2645) ОР (95% ДИ) Рзначение
Признанные конечные точки
Смерть/ИМ/ГОК 226 (8.5) 249 (9.5) 0.892 (0.739, 1.078) 0.2365
ИМ 189 (7.1) 201 (7.6) 0.929 (0.756, 1.142) 0.4831
ГОК 37(1.4) 46(1.7) 0.796 (0.515, 1.231) 0.3054
Все случаи смертности 33 (1.2) 45(1.7) 0.725 (0.461, 1.140) 0.1635
Тромбоз стента 15 (0.6) 28(1.1) 0.529 (0.282, 0.993) 0.0477
ИМ с зубцом () 8(0.3) 14(0.5) 0.566 (0.237, 1.352) 0.2003
Исследовательские конечные точки
Смерть/ИМ с зубцом (УГОК 66 (2.5) 89 (3.4) 0.730 (0.528, 1.008) 0.0560
Смерть/ИМ с зубцом (уТромбоз стента 48 (1.8) 73 (2.8) 0.647 (0.447, 0.935) 0.0203
Безопасность
Кангрелор (N=2662) Клопидогрель (N=2650) ОР (95% ДИ) Рзначение
Признанные конечные точки
Смерть/ИМ/ГОК 226 (8.5) 251 (9.5) 0.884 (0.732, 1.067) 0.1999
ИМ 188(7.1) 203 (7.7) 0.913 (0.743, 1.122) 0.3887
ГОК 37(1.4) 47(1.8) 0.779 (0.504, 1.202) 0.2584
- 21 028885
Все случаи смертности 34(1.3) 45(1.7) 0.747 (0.477, 1.170) 0.2024
Тромбоз стента 15 (0.6) 28(1.1) 0.529 (0.282, 0.993) 0.0475
ИМ с зубцом ζ) 8(0.3) 15(0.6) 0.528 (0.224, 1.248) 0.1455
Исследовательские конечные точки
Смерть/ИМ с зубцом ц/шк 67 (2.5) 90 (3.4) 0.732 (0.531, 1.010) 0.0572
Смерть/ИМ с зубцом Ц/Тромбоз стента 49(1.8) 74 (2.8) 0.651 (0.452, 0.938) 0.0212
Переменные представлены как количество (%), если иное не указано. ДИ обозначает доверительный интервал; ГОК, реваскуляризация вследствие ишемии; ΙΤΤ, выборка "все пациенты, начавшие получать лечение"; ИМ, инфаркт миокарда; ΜΙΤΤ, модифицированная выборка "все пациенты, начавшие получать лечение"; ОР, отношение рисков.
Несколько парадоксально, но в подгруппе из 1659 пациентов, зарегистрированных без повышения исходного уровня тропонина, первичная конечная точка эффективности уменьшалась с кангрелором с 7.2% до 4.6% (ОР 0.62, 95% ДИ 0.41, 0.95; Р=0.0266). Поэтому исследовательские анализы выполняли на полной исследовательской выборке, исследующей следующие две клинических конечных точки: смерть, инфаркт миокарда с зубцом Э или тромбоз стента; и смерть, инфаркт миокарда с зубцом Э или реваскуляризация вследствие ишемии. Эти конечные точки значительно уменьшались при использовании кангрелора.
Уровни тромболизиса при инфаркте миокарда (ΤΙΜΙ) обширное или незначительное или глобальное использование стрептокиназы или тканевого активатора плазминогена при окклюзии коронарных артерий (ΘυδΤΘ), серьезное или умеренное кровотечение отличались не существенно между группами, хотя применение срочной катетеризации и неотложных вмешательств Стратегии Медицинской сортировки (ЛОТИУ) при обширных и незначительных кровотечениях и ΘυδΤΘ-тактики при умеренном кровотечении были значительно выше при использовании кангрелора (табл. 4).
Таблица 4. 48-часовые эпизоды кровотечения для выборки для оценки безопасности
Эпизоды кровотечения Кангрелор (N=2662) Плацебо (N=2650) Отношение рисков (95% ДИ) Рзначение
Доступ к месту кровотечения, потребовавший радиологического или хирургического вмешательства 8 (0.3) 10 (0.4) 0.796 2.019) (0.314, 0.6307
Гематома > 5 см в месте прокола 115 (4.3) 71 (2.7) 1.640 2.216) (1.214, 0.0013
кровоизлияние в мозг 2(0.1) 1 (0.0) 1.992 21.978) (0.180, 0.5738
Внутриглазное 0 (0.0) 0 (0.0)
Повторная операция при кровотечениях 1 (0.0) 1 (0.0) 0.995 15.924) (0.062, 0.9975
Забрюшинное 2(0.1) 1 (0.0) 1.992 21.978) (0.180, 0.5738
Экхимоз 95 (3.6) 57 (2.2) 1.684 2.349) (1.207, 0.0022
Носовое кровотечение 6 (0.2) 12 (0.5) 0.497 1.325) (0.186, 0.1622
Гематома < 5 см в месте прокола 150 (5.6) 119(4.5) 1.270 1.626) (0.992, 0.0577
- 22 028885
Просачивание в месте прокола 125 (4.7) 91 (3.4) 1.385 1.825) (1 052, 0.0204
Тромбоцитопения 2(0.1) 3(0.1) 0.663 3.973) (0.111, 0.6532
Г емодинамическое нарушение 7(0.3) 5 (0.2) 1.395 4.400) (0.442, 0.5704
Любое переливание крови 26(1.0) 16 (0.6) 1.624 3.034) (0.869, 0.1285
Любое переливание тромбоцитов 4 (0.2) 2(0.1) 1.992 10.887) (0.365, 0.4263
Любое переливание эритроцитов 25 (0.9) 15 (0.6) 1.665 3.166) (0.876, 0.1197
Снижение гемоглобина и / или гематокрита 33(1.2) 35(1.3) 0.938 1.514) (0.581, 0.7927
Критерии классификации кровотечения
АСШТУ критерий
Слабое кровотечение 320 (12.0) 246 (9.3) 1.335 1.592) (1120, 0.0013
Тяжелое кровотечение 147 (5.5) 93 (3.5) 1.607 2.096) (1.232, 0.0005
ΟυδΤΟ критерий
Слабое кровотечение 427 (16.0) 310(11.7) 1.442 1.688) (1.232, <0001
Умеренное кровотечение 20 (0.8) 13 (0.5) 1.536 3.093) (0.762, 0.2300
Тяжелое/угрожаюгцее жизни кровотечение 9 (0.3) 6(0.2) 1.495 4.205) (0.531, 0.4462
ΤΙΜΙ критерий
Слабое кровотечение 22 (0.8) 16 (0.6) 1.372 2.618) (0.719, 0.3376
Тяжелое кровотечение 4(0.2) 9(0.3) 0.442 1.436) (0.136, 0.1742
Переменные представлены как количество (%), если иное не указано. Варианты кровотечения по каждому критерию не являются взаимоисключающими. Например, пациент может иметь клинически существенное кровотечение и небольшое кровотечение, основанное на критерии АСШТУ, если присутствует больше чем одно кровотечение. Каждого пациента учитывали только один раз для каждого уровня критериев, независимо от числа кровотечений, идентифицированных по каждому критерию. Перечисленные кровотечения в настоящем изобретении включают кровотечение, связанное с АКШ.
Различие в обширных кровотечениях ЛСШТУ являлось следствием избытка гематом в паху, но не более серьезных форм кровотечения. Скорость переливания эритроцитов отличались не существенно (0.9% с кангрелором против 0.6% с плацебо; Р=0.12). Следует отметить, что у пациентов с более высоким риском кровотечения, таких как пожилые люди или люди с предшествующим инсультом или транзиентной ишемической атакой, не было более высокого уровня трансфузии с кангрелором (фиг. 4). Не было никакого различия в уровне аритмии (2.3% против 2.4%; Р=0.7664), а частота одышки была выше с кангрелором (1.4% [37] против 0.5% [14]; Р=0.0019).
Результаты демонстрируют, что важные предварительно заданные конечные точки, включая тромбоз стента и смертность, были значительно уменьшены посредством кангрелора.
Пример 2. Ингибирование тромбоцитов кангрелором у пациентов с острыми коронарными синдромами, подвергшимися чрескожной коронарной ангиопластике
В этом примере исследовали эффективность кангрелора по сравнению с клопидогрелем, когда вводили их пациентам перед чрескожной коронарной ангиопластикой (ЧКА).
Пациенты имели право на включение в эксперимент, если они имели стабильную стенокардию, нестабильную стенокардию или инфаркт миокарда без подъёма ЗТ-сегмента (Ν8ΤΕ) с обструктивной бо- 23 028885
лезнью коронарной артерии и были в плане для проведения ЧКА. Дополнительные 1000 пациентов со δΤΕΜΙ, для которых была запланирована ревичная ЧКА, также имели такое право.
Поправки к протоколу, выпущенные в мае 2007, требовали, чтобы пациенты обладали определенными особенностями острого коронарного синдрома (либо δΤΕΜΙ, подвергшихся запланированному первичному ЧКА, либо острый коронарный синдром ΝδΤΕ с положительными сердечными биомаркерами, либо боль в груди с динамическими электрокардиографическими изменениями либо у пациентов >65 лет, либо с диабетом). Пациенты могли не получать фибринолизис или ингибиторы гликопротеина ПЬ/Ша в течение предшествующих 12 ч или клопидогрель < 75 мг/день за предшествующие 5 дней.
Пациентов рандомизировали в 1:1 двойном слепом, контролируемом с помощью двух плацебо эксперименте, используя систему ΙΥΕδ либо для кангрелора, либо для клопидогреля. Все пациенты получали внутривенный болюс кангрелора (30 мкг/кг) или плацебо, сопровождаемого 4 мкг/кг/мин внутривенными вливаниями (фиг. 5). Вливание начинали за 30 мин до ЧКА и продолжили в течение по меньшей мере 2 ч или до тех пор, пока не завершится процедура по показаниям, зависимости от того, что было более продолжительным. По усмотрению лечащего врача вливание могло быть продолжено в течение 4 ч. Пациенты получали 600 мг (четыре капсулы на 150 мг) заключенного в капсулу клопидогреля или плацебо во время вливания. Чтобы разрешить переход от внутривенного введения кангрелора на пероральный прием клопидогреля, пациенты глотали еще четыре капсулы (клопидогрель для пациентов, принимающих кангрелор, плацебо для пациентов, принимающих клопидогрель) при прекращении вливания исследуемого препарата. Продолжительность ежедневного приема клопидогреля, следующего за процедурой, оставляли на усмотрение лечащего врача, хотя дополнительный клопидогрель свыше предписанного исследуемого лекарственного средства не был позволен до дня, следующего за процедурой по показаниям.
Все пациенты принимали аспирин по 75-325 мг в зависимости от стандартов центров исследования. Дополнительные антикоагулянты (нефракционированный гепарин, низкомолекулярный гепарин, бивалирудин, или фондапаринукс) и процедурное использование ингибиторов гликопротеина ПЬ/Ша определялись лечащим врачом.
Первичная конечная точка эффективности соответствовала 48-часовому периоду сочетавшему смертность от всех причин, ИМ или реваскуляризацию вследствие ишемии. Предварительно заданные вторичные конечные точки эффективности включали сочетание смертности или ИМ в течение 48 ч и 30 дней; сочетание смертности, ИМ или реваскуляризации вследствие ишемии в течение 30 дней; компоненты сочетанных конечных точек в течение 48 ч и 30 дней; инсульт в течение 48 ч; внезапный спазм сосуда, угрожающая внезапная закупорка сосуда, необходимость в срочном аортокоронарном шунтировании или неудачная процедура во время ЧКА, выполненной по показаниям; острый (24 ч) и подострый (48 ч) тромбоз стента; и смертность по всем причинам в течение 6 месяцев и 1 года.
Оценивали уровни ИМ и реваскуляризация вследствие ишемии в течение 30 дней, следующих за индексной процедурой. Реваскуляризацию вследствие ишемии определяли как симптомы миокардиальной ишемии, приводящей к срочной (в течение 24 ч после последнего эпизода ишемии) реваскуляризации, которая, должна происходить после того, как индексная процедура закончилась (то есть после удаления проводника катетера). Новые электрокардиографические изменения, острый отек легких, желудочковые экстрасистолии или гемодинамическая нестабильность могли также составить доказательства ишемии.
ИМ определяли с помощью нового зубца О (продолжительность< 0.03 с) в двух последовательных электрокардиографических отведениях или повышения активности креатинкиназы (КК) и КК-МВ, включая повышение КК-МВ >3 раза локального верхнего предела или нормы и, когда биомаркеры повышаются до ЧКА, дополнительно на 50% выше исходного показателя (Тбудекеи К. с1 а1., Сиси1абоп 116:2634-53 (2007)). Для пациентов, подвергающихся срочному ЧКА, требовалось одно измерение исходного показателя тропонина. Измерения КК-МВ получали в течение 2, 10, 17 и 24 ч после ЧКА. Тромбоз стента определяли, используя критерии Академического научного консорциума (Лсабешю Кекеатсб Сопкотбиш сгбепа) (СиШр Ό.Ε. е1 а1., Сбси1абоп 115:2344-51 (2007)).
Кровотечение оценивали вплоть до 48 ч, используя клинические и лабораторные данные. Многократные определения кровотечения использовали для полного раскрытия рисков кровотечения, связанных с кангрелором: (1) критерии глобального использование стрептокиназы или тканевого активатора плазминогена при окклюзии коронарных артерий (ΟυδΤΟ) (Тбе ΟυδΤΟ 1пуекбда1от5. Ν Εη§1 ΐ Меб 329:673-82 (1993); слабый, умеренный, или серьезный/опасный для жизни, основанный на использовании переливания и присутствии/отсутствии гемодинамических осложнений); (2) критерии тромболизиса при инфаркте миокарда (ΤΙΜΙ) (СбекеЬто ТН. е1 а1., Сбси1абоп 76:142-54 (1987); незначительное или обширное кровотечение, основанное на клинических и лабораторных результатах); (3) критерии стратегии сортировки пациентов для острой катетеризации и экстренного вмешательства (ΆΟυΙΤΥ) ^бэпе С.\У. е1 а1., Ν Επ§1 ΐ Меб 355:2203-16 (2006); использование детализированной клинической оценки, изменения гемоглобина, гематомы > 5 см и потребности в переливании крови). Исследователи сообщили о побочных и серьезных побочных явлениях в соответствии с руководством Международной конференции по вопро- 24 028885
сам Гармонизации (Международная конференция по вопросам Гармонизации (1СН) Руководящие документы. Сайт Управления по контролю за продуктами и лекарствами США (доступно с 8 октября, 2009, на сайте Управления по контролю за продуктами и лекарствами США, начинающемся с и оканчивающемся "йа. доу/Кеди1а1огу1п£огтайоп/Сийапсе8/ист122049. Ыт")).
Независимый комитет по клиническим исследованиям рассмотрел и признал, что при подозрениях ИМ, реваскуляризации вследствие ишемии, тромбоза стента и инсульта, остается непонимание в отношении к исследуемой тактики лечения (Майайеу К.\У. е! а1., Ат Неай 1 143:242-8 (2002)).
Определение перипроцедурального ИМ может быть изменчивым, когда большинство пациентов имеют повышенные уровни биомаркеров и единый уровни исходных показателей. После того, как начальные исследования были закончены и рассмотрены, были выполнены дополнительные апостериорные сочетания препаратов, чтобы лучше понять потенциальный эффект препарата на перипроцедуральные результаты, менее зависящих от биомаркеров (например, смерть, тромбоз стента и ИМ 0-зубца).
Объем выборки был основан на предполагаемом композитном уровне смертности от всех причин, ИМ и реваскуляризации вследствие ишемии в течение 48 ч. Так как не было никакой предшествующей информации об использовании кангрелора в условиях 8ТЕМ1 и первичного ЧКА и учитывая проблемы измерения повторного инфаркта в ранние часы 8ТЕМ1, первичная конечная точка эффективности исключила этих пациентов из анализа, хотя они были включены в исследования безопасности. Уровень сочетанных событий оценивали при 7% в контрольной группе клопидогреля. Клинические испытания разработали как исследование по доказательству более высокой эффективности, чтобы продемонстрировать преимущество кангрелора в сравнении с 600 мг клопидогреля. Принимая во внимание 22%-ное снижение риска, объем выборки в 8000 пациентов должен обеспечивать около 82% улучшения по сравнению с альфа-уровнем 0.05. План состоял в том, чтобы включать до 1000 пациентов со 8ТЕМ1, поднимая объем выборки до 9000 пациентов.
Первичный анализ эффективности должен был быть определен в модифицированной выборке "все пациенты, начавшие получать лечение" (т1ТТ), определенном как все рандомизированные субъекты (исключая когорту 8ТЕМ1), кто получил по меньшей мере одну дозу исследуемого препарата и подвергся индексному ЧКА. Выборка для оценки безопасности состояла из всех рандомизированных пациентов, которые приняли любой исследуемый препарат. Пациентов в исследованиях безопасности назначили группы лечения, на основе полученного лечения, но не как рандомизированных. Об анализе 1ТТ с и без когорты 8ТЕМ1 было доложено.
Все статистические тесты были двусторонними с использованием уровня значимости 0.05. Сравнение первичной конечной точки между кангрелором и группами плацебо выполняли, вычисляя отношение рисков (ОР), с сопровождающими 95%-ными доверительными интервалами (ДИ), используя логистическую регрессию. Логистическую регрессию использовали, чтобы проанализировать большинство остающихся вторичных конечных точек. Непрерывные переменные суммировали с помощью медиан и межквартильных диапазонов. Категориальные переменные суммировали с помощью частот и процентов. Во вторичных исследованиях эффективности не было попыток установить Р значения для множественности результатов. Эти исследования были приняты как исследовательские и ставившие нулевую гипотезу.
В конце исследования 98% (п=8877) ожидаемых 9000 пациентов были зарегистрированы в 268 центрах в 14 странах. Для 48-часовых и 30-дневных конечных точек проверка состояния здоровья охватывала 99.7% 98.6% от общего количества соответственно.
Исходные демографические показатели выборки 1ТТ показаны в табл. 5. Исходные демографические показатели выборки т1ТТ и выборки для оценки безопасности показаны в табл. 6 и 7.
Таблица 5. Исходные характеристики для выборки 1ТТ
- 25 028885
ΙΤΤ ΙΤΤ без 8ΤΕΜΙ ΙΤΤ с 3ΤΕΜΙ
Исходные характеристики Кангрелор (N=4433) Клоп ид огр ель (N=4444) Кангрелор (N=3946) Клопидогрель (N=3935) Кангрелор (N=487) Клопидогрель (N=509)
Возраст, лет 62.0 (54.0, 70.0) 62.0 (54.0, 71.0) 63.0 (55.0, 71.0) 62.0 (54.0, 71.0) 58.0 (51.0, 67.0) 61.0 (52.0, 70.0)
Пол, количество (%)
Мужской 3275 (73.9) 3209 (72.2) 2891 (73.3) 2831 (71.9) 384 (78.9) 378 (74.3)
Женский 1158(26.1) 1235 (27.8) 1055 (26.7) 1104 (28.1) 103 (21.1) 131 (25.7)
Раса, количество (%)
Белые 3658 (82.6) 3626 (81.7) 3229 (81.9) 3184 (81.0) 429 (88.1) 442 (87.0)
Азиаты 311 (7.0) 313 (7.1) 294 (7.5) 300 (7.6) 17(3.5) 13 (2.6)
Черные 215(4.9) 239 (5.4) 190(4.8) 208 (5.3) 25 (5.1) 31(6.1)
Испанцы 209 (4.7) 218 (4.9) 197 (5.0) 204 (5.2) 12 (2.5) 14(2.8)
Другие 35 (0.8) 42(1.0) 31 (0.8) 34 (0.9) 4(0.8) 8(1-6)
Вес, кг 84.0 (73.0, 97.0) 84.0 (73.0, 97.0) 84.0 (73.0, 97.0) 84.0 (73.0, 98.0) 83 (72.0, 95.0) 82.0 (72.0, 95.0)
Рост, см 172.0 (165.0, 178.0) 172.0 (165.0, 178.0) 172.0 (165.0, 178.0) 172.0 (165.0, 178.0) 173.0 (167.6, 178.0) 172.0 (165.0, 178.0)
Стабильная стенокардия, Количество (%) 668(15.1) 665 (15.0) 668 (16.9) 665 (16.9) 0 (0.0) 0 (0.0)
Нестабильиаяя стенокардия, Количество (%) 1097 (24.7) 1088 (24.5) 1097 (27.8) 1088(27.6) 0 (0.0) 0 (0.0)
неотложная Ν8ΤΕΜΙ, Количество (%) 639 (14.4) 640 (14.4) 639 (16.2) 640(16.3) 0 (0.0) 0 (0.0)
Ν3ΤΕΜΙ, Количество (%) 1542 (34.8) 1542 (34.7) 1542 (39.1) 1542 (39.2) 0 (0.0) 0 (0.0)
3ΤΕΜΙ, Количество (%) 487(11.0) 509 (11.5) 0 (0.0) 0 (0.0) 487(100.0) 509 (100.0)
История болезни, Количество (%)
Сахарный диабет 1350 (30.5) 1352 (30.5) 1248 (31.6) 1263 (32.1) 102 (20.9) 89(17.5)
Текущий курильщик 1247 (28.5) 1283 (29.1) 1035 (26.6) 1076 (27.6) 212(43.7) 207 (41.2)
Г ипертезия 3181 (72.1) 3139(71.0) 2900 (73.8) 2839 (72.4) 281 (58.1) 300 (60.0)
Г еперлипидемия 2825 (66.6) 2777 (65.5) 2590 (68.4) 2536 (67.4) 235 (51.5) 241 (50.8)
Инсульт/ТИА 223 (5.1) 227 (5.1) 208 (5.3) 205 (5.2) 15(3.1) 22 (4.4)
Семейный анамнез ИБС 1843 (45.9) 1873 (46.5) 1656 (46.1) 1686 (47.1) 187 (43.7) 187 (41.6)
ИМ 1075 (24.6) 1089(24.8) 1003 (25.9) 1007 (26.0) 72(14.9) 82(16.2)
ЧТКА/ЧКА 1266 (28.6) 1261 (28.5) 1193 (30.3) 1198 (30.6) 73 (15.0) 63 (12.4)
АКШ 557(12.6) 552 (12.4) 541 (13.7) 532 (13.5) 16(3.3) 20 (3.9)
застойная СН 333 (7.6) 338 (7.7) 319(8.2) 322 (8.3) 14 (2.9) 16(3.2)
ПАД 323 (7.4) 315 (7.2) 294 (7.6) 290 (7.5) 29 (6.0) 25 (5.0)
Перипроцедуральные медицинские средства, Количество (%)
Бивалирудин 1313 (29.6) 1337 (30.1) 1244 (31.5) 1250(31.8) 69 (14.2) 87(17.1)
НФГ 2437 (55.0) 2452 (55.3) 2154 (54.6) 2155 (54.8) 283 (58.2) 297 (58.5)
нмг 368 (8.3) 340 (7.7) 322 (8.2) 298 (7.6) 46 (9.5) 42 (8.3)
- 26 028885
Гликопротеин ПЬ/Ша 1163 (26.3) 1183 (26.7) 909 (23.0) 927 (23.6) 254 (52.3) 256 (50.4)
Лечение в программе исследования Количество целевых сосудов, Количество (%)
1 3836(88.0) 3796 (87.4) 3406 (87.3) 3360 (86.5) 430(94.1) 436 (95.2)
2 484(11.1) 509(11.7) 457 (11.7) 488 (12.6) 27 (5.9) 21 (4.6)
3 38 (0.9) 36(0.8) 38(1.0) 35 (0.9) 0 (0.0) 1 (0.2)
Стент, выделяющий лекарственное средство, Количество (%) 2581 (59.2) 2560 (59.0) 2422 (62.1) 2383 (61.4) 159(34.8) 177 (38.6)
Стент, не выделяющий лекарственное средство, Количество (%) Ангиографические осложнения (попавшие в отчеты) 1640 (37.6) 1635 (37.7) 1367 (35.0) 1380 (35.5) 273 (59.7) 255 (55.7)
Угроза внезапной закупорки сосуда 13 (0.3) 12(0.3) 9 (0.2) 10(0.3) 4 (0.9) 2(0.4)
Неудачная процедура 90 (2.1) 103 (2.4) 81 (2.1) 92 (2.4) 9 (2.0) 11 (2.4)
Внезапный спазмсосуда 24 (0.6) 22 (0.5) 20 (0.5) 19(0.5) 4 (0.9) 3 (0.7)
Новый тромб или подозреваемый тромб 17 (0.4) 23 (0.5) 16(0.4) 16(0.4) 1 (02) 7(1.5)
Острый тромбоз стента 2 (0.0) 5(0.1) 2(0.1) 5(0.1) 0 (0.0) 0 (0.0)
Потребность в срочном АКШ 10 (0.2) 7(0.2) 8 (0.2) 7 (0.2) 2(0.4) 0 (0.0)
Внутривенное введение исследуемого препарата, Количество (%) 4367 (98.5) 4355 (98.0) 3904 (99.0) 3883 (98.7) 463 (95.1) 472 (92.7)
Болюсное введение, Количество (%) 4367 (98.5) 4354 (98.0) 3904 (99.0) 3883 (98.7) 463 (95.1) 471 (92.5)
Введение в виде вливания, Количество (%) 4364 (98.5) 4353 (98.0) 3901 (98.9) 3882 (98.7) 463 (95.1) 471 (92.5)
Продолжительность вливания, часы 2.1 (2.0, 2.2) 2.1 (2.0, 2.2) 2.1(2.0, 2.2) 2.1 (2.0, 2.2) 2.0 (2.0, 2.2) 2.1 (2.0, 2.2)
Пероральное введение исследуемого препарата, Количество (%) 4351 (98.2) 4345 (97.8) 3896 (98.8) 3882 (98.7) 455 (93.4) 463 (91.0)
Переменные представлены как медиана (25-ный, 75-ный перцентили), если иное не указано. АКШ обозначает аортокоронарное шунтирование; ИБС, ишемическая болезнь сердца; ГП, гликопротеин; СН, сердечная недостаточность; ΙΤΤ, выборка "все пациенты, начавшие получать лечение"; IV, внутривенный; НИГ, низкомолекулярный гепарин; ИМ, инфаркт миокарда; Ν8ΤΕΜΙ, инфаркт миокарда без подъёма δΤ-сегмента; ПАД, периферийная артериальная болезнь; ЧКА, чрескожная коронарная ангиопласти- 27 028885
ка; ЧТКА, чрескожная транслюминальная коронарная ангиопластика; 8ΤΕΜΙ, инфаркт миокарда с подъёмом 8Т-сегмента; ТИА, транзиторная ишемическая атака; НФГ, нефракционированный гепарин.
Таблица 6. ΜΙΤΤ и ΜΙΤΤ Ν8ΤΕΜΙ популяция
ΜΙΤΤ ΜΙΤΤ Ν8ΤΕΜΙ
Исходные характеристики Кангрелор (N=4347) Клопидогрель (N=4320) Кангрелор (N=3897) Клопидогрель (N=3871)
Возраст, лет 62.0 (54.0, 70.0) 62.0(54.0, 71.0) 63.0(55.0, 70.0) 62.0(54.0, 71.0)
Пол, количество (%)
Мужской 3212(73.9) 3124 (72.3) 2854 (73.2) 2786 (72.0)
Женский 1135 (26.1) 1196 (27.7) 1043 (26.8) 1085 (28.0)
Раса, количество (%)
Белые 3589 (82.7) 3516(81.5) 3193 (82.0) 3127 (80.9)
Азиаты 306 (7.0) 312(7.2) 289 (7.4) 299 (7.7)
Черные
Испанцы
208 (4.8)
205 (4.7)
230(5.3)
214(5.0)
185 (4.8)
194 (5.0)
205 (5.3)
201 (5.2)
Другие
34(0.8)
42(1.0)
31 (0.8)
34 (0.9)
84.0 (73.0, 97.0)
84.0 (73.0, 97.0)
84.0(73.0, 97.0)
84.0 (73.0, 97.0)
Рост, см
172.0
178.0)
(165.0,
172.0
178.0)
(165.0,
172.0
178.0)
(165.0,
172.0
178.0)
(165.0,
Стабильная
стенокардия, Количество (%)
Иестабильнаяя
стенокардия, Количество (%)
Неотложная Ν8ΤΕΜΙ, Количество (%)
Ν8ΤΕΜΙ, Количество (%)
659(15.2)
645 (14.9)
659(16.9)
645 (16.7)
1088 (25.0)
1071 (24.8)
1088 (27.9)
1071 (27.7)
627 (14.4)
632(14.6)
627(16.1)
632(16.3)
1523 (35.0)
1523 (35.3)
1523 (39.1)
1523 (39.3)
8ΤΕΜΙ, Количество (%)
История
болезни,
450(10.4)
449(10.4)
0(0.0)
0(0.0)
- 28 028885
Переменные представлены как медиана (25-ный, 75-ный перцентили) если иное не указано. АКШ обозначает аортокоронарное шунтирование; ИБС, ишемическая болезнь сердца; ГП, гликопротеин; СН, сердечная недостаточность; IV, внутривенный; НМГ, низкомолекулярный гепарин; ИМ, инфаркт миокарда; М1ТТ, модифицированная выборка "все пациенты, начавшие получать лечение"; Ν8ΤΕΜΙ, ин- 29 028885
фаркт миокарда без подъёма δΤ-сегмента; ПАД, периферийная артериальная болезнь; ЧКА, чрескожная коронарная ангиопластика; ЧТКА, чрескожная транслюминальная коронарная ангиопластика; δΤΕΜΙ, инфаркт миокарда с подъёмом δΤ-сегмента; ТИА, транзиторная ишемическая атака; НФГ, нефракционированный гепарин.
- 30 028885
Таблица 7. Выборка для оценки безопасности
Исходные характеристики Кангрелор (N=4374) Клопидогрель (N=4365)
Возраст, лет 62.0(54.0, 70.0) 62.0(54.0,71.0)
Пол, количество (%)
Мужской 3229 (73.8) 3149 (72.1)
Женский 1145 (26.2) 1216 (27.9)
Раса, количество (%)
Белые 3610 (82.6) 3558 (81.6)
Азиаты 309 (7.1) 312(7.2)
Черные 208 (4.8) 233 (5.3)
Испанцы 206 (4.7) 215 (4.9)
Другие 36 (0.8) 41 (1.0)
Вес, кг 84.0(73.0, 97.0) 84.0(73.0, 97.0)
Рост, см 172.0(165.0, 178.0) 172.0 (165.0, 178.0)
Стабильная стенокардия, Количество (%) 661 (15.1) 654(15.0)
Нестабильнаяя стенокардия, Количество (%) 1091 (24.9) 1074 (24.6)
Неотложная Ν8ΤΕΜΙ, Количество (%) 629 (14.4) 634(14.5)
Ν8ΤΕΜΙ, Количество (%) 1529 (35.0) 1529 (35.0)
8ΤΕΜΙ, Количество (%) 463 (10.6) 475 (10.9)
История болезни, Количество (%)
Сахарный диабет 1337(30.6) 1325 (30.4)
Текущий курильщик 1233 (28.5) 1257 (29.0)
Гипертезия 3143 (72.2) 3083 (71.0)
Г еперлипидемия 2787 (66.6) 2728 (65.6)
Инсульт/ТИА 220 (5.1) 221 (5.1)
Семейный анамнез ИБС 1818(45.8) 1838 (46.5)
ИМ 1064 (24.7) 1067 (24.8)
ЧТКА/ЧКА 1253 (28.7) 1237 (28.4)
АКШ 550(12.6) 540 (12.4)
застойная СН 328 (7.6) 332 (7.7)
ПАД 321 (7.5) 309 (7.2)
Перипроцедуральные медицинские средства, Количество (%)
Бивалирудин 1299 (29.7) 1320 (30.2)
НФГ 2413 (55.2) 2424 (55.5)
нмг 365 (8.4) 340 (7.8)
Гликопротеин ПЬ/Ша 1154 (26.4) 1170 (26.8)
Лечение в программе исследования
Количество целевых сосудов, Количество (%)
1 3819(88.0) 3771 (87.4)
2 482(11.1) 506(11.7)
3 38 (0.9) 36 (0.8)
- 31 028885
Стент, выделяющий лекарственное средство, Количество (%) 2572 (59.3) 2547 (59.0)
Стент, не выделяющий лекарственное средство, Количество (%) 1633 (37.6) 1627 (37.7)
Ангиографические осложнения (попавшие в отчеты)
Угроза внезапной закупорки сосуда 13 (0.3) 12(0.3)
Неудачная процедура 90(2.1) 103 (2.4)
Внезапный спазмсосуда 24 (0.6) 22 (0.5)
Новый тромб или подозреваемый тромб 17(0.4) 22 (0.5)
Острый тромбоз стента 2 (0.0) 5(0.1)
Потребность в срочном АКШ 8 (0.2) 6(0.1)
Внутривенное введение исследуемого препарата, Количество (%) 4368 (99.9) 4354 (99.7)
Болюсное введение, Количество (%) 4368 (99.9) 4353 (99.7)
Введение в виде вливания, Количество (%) 4365 (99.8) 4352 (99.7)
Продолжительность вливания, часы 2.1 (2.0, 2.2) 2.1 (2.0, 2.2)
Пероральное введение исследуемого препарата, Количество (%) 4352 (99.5) 4344 (99.5)
Переменные представлены как медиана (25-ный, 75-ный перцентили), если иное не указано. АКШ обозначает аортокоронарное шунтирование; ИБС, ишемическая болезнь сердца; ГП, гликопротеин; СН, сердечная недостаточность; Ιν, внутривенный; НМГ, низкомолекулярный гепарин; ИМ, инфаркт миокарда; Ν8ΤΕΜΙ, инфаркт миокарда без подъёма δΤ-сегмента; ПАД, периферийная артериальная болезнь; ЧКА, чрескожная коронарная ангиопластика; ЧТКА, чрескожная транслюминальная коронарная ангиопластика; 3ΤΕΜΙ, инфаркт миокарда с подъёмом δΤ-сегмента; ТИА, транзиторная ишемическая атака; НФГ, нефракционированный гепарин.
Не было никаких значимых различий относительно исходных характеристик. Зарегистрированные пациенты были типичны для современной выборки ЧКА, будучи главным образом мужчинами, имеющими средний возраст 62 года (54.0, 71.0). Диабет был отмечен в 30.5%, в то время как гипертония или гиперлипидемия присутствовали у большинства пациентов. Предыдущие сердечные события включали ИМ в 24.7% и реваскулиризацию в 41.1% (28.6% ЧКА, 12.5% шунтирование). У почти половины (49%) зарегистрированных пациентов был Ν8ΤΕΜΙ в исходных показателях, в то время как стабильная стенокардия и нестабильная стенокардия были основными диагнозами в 15.0% и 24.6% соответственно. Когорта 8ΤΕΜΙ включала 996 пациентов (11.2%).
Во время индексной процедуры большинство пациентов (55.1%) получало нефракционированный гепарин и 29.9% получили бивалирудин. Ингибиторы гликопротеина ПЪ/Ша использовали в 26.5% с большинством, получившими эптифибатид (75.0%). Почти все (98%) пациенты в популяции ΙΤΤ принимали исследуемый препарат. Центры проинструктировали начать ЧКА в течение 30 мин после приема капсул с клопидогрелем.
ЧКА предпринимали у всех кроме 161 пациента (1.8%), 65 в группе кангрелора (1.5%) и 96 в группе клопидогреля (2.2%). Средняя продолжительность ЧКА составляла 0.4 ч (0.2, 0.6), и среднее время от госпитализации до ЧКА составляло 6.3 ч (2.6, 23.7). Большинство процедур включало в себя ЧКА на одном или на двух сосудах (87.7% и 11.4% соответственно). Стенты с лекарственным покрытием использовали в большинстве вмешательств (59.1%), непокрытые металлические стенты использовали в 37.6%.
Кангрелор был эквивалентен 600 мг клопидогреля в первичном сочетании смертности от всех причин, ИМ или реваскуляризация вследствие ишемии в течение 48 ч (7.5% против 7.1%; ОР 1.05, 95% ДИ 0.88, 1.24; Р=0.59) (табл. 8).
- 32 028885
Таблица 8. 48-часовые конечные точки для М1ТТ без популяции 8ТΕΜI
ΜΙΤΤ без 8ΤΕΜΙ
Кангрелор (N=3897) Клопидогрель (N=3871) ОР (95% ДИ) Р-значение
Признанные конечные точки
Смерть/ИМ/ГОК (первичная конечная точка) 290 (7.5) 276 (7.1) 1.05 (0.88, 1.24) 0.59
ИМ 278 (7.1) 256 (6.6) 1.09 (0.91, 1.29) 0.36
ГОК 13 (0.3) 23 (0.6) 0.56(0.28, 1.11) 0.10
Все случаи смертности 8 (0.2) 5(0.1) 1.59(0.52, 4.87) 0.42
Тромбоз стента 7 (0.2) 11(0.3) 0.63 (0.25, 1.63) 0.34
Инсульт 6(0.2) 7 (0.2) 0.85 (0.29, 2.54) 0.77
ИМ с зубцом О 4(0.1) 10(0.3) 0.40 (0.12, 1.27) 0.12
Исследовательские конечные точки
Смерть/ИМ с зубцом 0/гок 23 (0.6) 34 (0.9) 0.67 (0.39, 1.14) 0.14
Смерть/ИМ с зубцом СУТромбоз стента 18 (0.5) 23 (0.6) 0.78 (0.42, 1.44) 0.42
Первичное сочетание эффективности не отличался в течение 30 дней (табл. 9). Рисунки 6А и 6В показывают первичную конечную точку ОР данных для ключевых подгрупп.
Таблица 9. 30-дневные конечные точки для ПТ, МГГТ и выборки для оценки безопасности
III
Кангрелор (N=4433) Клопидогрель (N=4444) ОР (95% ДИ) Р-значение
Смерть/ИМ/ГОК 381 (8.7) 373 (8.5) 1.026 (0.884, 1.192) 0.7332
ИМ 318(7.3) 293 (6.7) 1.095 (0.929, 1.291) 0.2799
ГОК 62(1.4) 69(1.6) 0.899 (0.637, 1.271) 0.5475
Все случаи смертности 40 (0.9) 47(1.1) 0.852 (0.558, 1.301) 0.4583
Тромбоз стента 27 (0.6) 30(0.7) 0.902 (0.535, 1.519) 0.6973
ИМ с зубцом ζ) 9 (0.2) 15(0.3) 0.601 (0.263, 1.374) 0.2273
Смерть/ИМ с зубцом СУ ГО К 102 (2.3) 119(2.7) 0.856 (0.655, 1.119) 0.2550
Смерть/ИМ с зубцом СУТромбоз стента 68(1.6) 82(1.9) 0.829 (0.599, 1.146) 0.2560
111 без 8ΤΕΜΙ
Кангрелор (N=3946) Клопидогрель (N=3935) ОР (95% ДИ) Р-значение
Смерть/ИМ/ГОК 345 (8.8) 332 (8.6) 1.037 (0.886, 1.215) 0.6481
ИМ 298 (7.6) 276 (7.1) 1.081 (0.912, 1.281) 0.3718
ГОК 46(1.2) 54(1.4) 0.846 (0.569, 1.257) 0.4072
Все случаи смертности 32(0.8) 31 (0.8) 1.027 (0.626, 1.687) 0.9148
- 33 028885
Тромбоз стента 20 (0.5) 20 (0.5) 0.995 (0.535, 1.852) 0.9877
ИМ с зубцом 7(0.2) 15(0.4) 0.463 (0.189, 1.138) 0.0933
Смерть/ИМ с зубцом (^/ЛЖ 79 (2.0) 88 (2.3) 0.891 (0.656, 1.211) 0.4620
Смерть/ИМ с зубцом (^/Тромбоз стента 54(1.4) 56(1.4) 0.959 (0.658, 1.397) 0.8276
I I I с 8ΤΕΜΙ
Кангрелор Клопидогрель ОР (95% ДИ) Р-значение
(N=487) (N=509)
Смерть/ИМ/ПЖ 36 (7.6) 41 (8.2) 0.929 (0.582, 1.480) 0.7553
ИМ 20 (4.2) 17(3.4) 1.263 (0.653, 2.441) 0.4882
ГОК 16(3.4) 15(3.0) 1.139 (0.557, 2.331) 0.7210
Все случаи смертности 8(1-7) 16(3.2) 0.524 (0.222, 1.235) 0.1397
Тромбоз стента 7(1-5) 10(2.0) 0.741 (0.280, 1.962) 0.5460
ИМ с зубцом 2(0.4) 0 (0.0) ... ...
Смерть/ИМ с зубцом (^/ПЖ 23 (4.9) 31 (6.2) 0.778 (0.447, 1.355) 0.3760
Смерть/ИМ с зубцом (^/Тромбоз стента 14(3.0) 26 (5.2) 0.560 (0.289, 1.085) 0.0859
ΜΙΤΤ
Кангрелор Клопидогрель ОР (95% ДИ) Р-значение
(N=4347) (N=4320)
Смерть/ИМ/ПЖ 376 (8.7) 360 (8.4) 1.042 (0.895, 1.211) 0.5979
ИМ 315 (7.3) 292 (6.8) 1.078 (0.914, 1.271) 0.3747
ГОК 60(1.4) 66(1.5) 0.902 (0.634, 1.283) 0.5660
Все случаи смертности 40 (0.9) 38 (0.9) 1.046 (0.670, 1.635) 0.8419
Тромбоз стента 27 (0.6) 30 (0.7) 0.894 (0.530, 1.506) 0.6728
ИМ с зубцом 9 (0.2) 15(0.4) 0.595 (0.260, 1.362) 0.2194
Смерть/ИМ с зубцом (^/ПЖ 100 (2.3) 107 (2.5) 0.927 (0.703, 1.222) 0.5904
Смерть/ИМ с зубцом (^/Тромбоз стента 68(1.6) 73 (1.7) 0.924 (0.663, 1.290) 0.6439
ΜΙΤΤ без 8ΤΕΜΙ
Кангрелор Клопидогрель ОР (95% ДИ) Р-значение
(N=3897) (N=3871)
Смерть/ИМ/ПЖ 342 (8.9) 326 (8.5) 1.044 (0.891, 1.224) 0.5950
ИМ 297 (7.7) 276 (7.2) 1.072 (0.905, 1.272) 0.4208
ШК 44(1.1) 52(1.4) 0.837(0.559, 1.254) 0.3882
Все случаи смертности 32 (0.8) 27 (0.7) 1.177 (0.704, 1.967) 0.5355
- 34 028885
Тромбоз стента 20 (0.5) 20 (0.5) 0.991 (0.533, 1.846) 0.9783
ИМ с зубцом С) 7 (0.2) 15 (0.4) 0.462 (0.188, 1.134) 0.0917
Смерть/ИМ с зубцом (^/ПЖ 77 (2.0) 82 (2.1) 0.930(0.679, 1.273) 0.6489
Смерть/ИМ с зубцом (^/Тромбоз 54(1.4) 52(1.4) 1.030(0.702, 1.511) 0.8799
стента
ΜΙΤΤ с 8ΤΕΜΙ
Кангрелор Клопидогрель ОР (95% ДИ) Р-значение
(N=450) (N=449)
Смерть/ИМ/ПЖ 34 (7.8) 34(7.7) 1.015 (0.619, 1.665) 0.9534
ИМ 18(4.1) 16(3.6) 1.146 (0.577, 2.278) 0.6965
ГОК 16(3.7) 14(3.2) 1.165 (0.561, 2.416) 0.6825
Все случаи 8(1-8) П(2.5) 0.732 (0.292, 1.838) 0.5072
смертности
Тромбоз стента 7(1.6) 10(2.3) 0.705 (0.266, 1.869) 0.4821
ИМ с зубцом 2(0.5) 0 (0.0) ... ...
Смерть/ИМ с зубцом (^/ПЖ 23 (5.3) 25 (5.6) 0.929 (0.519, 1.663) 0.8039
Смерть/ИМ с зубцом (^/Тромбоз 14(3.2) 21 (4.7) 0.665 (0.334, 1.325) 0.2464
стента
Безопасность
Кангрелор Клопидогрель ОР (95% ДИ) Р-значение
(N=4374) (N=4365)
Смерть/ИМ/ПЖ 379 (8.8) 365 (8.5) 1.040 (0.895, 1.209) 0.6074
ИМ 318 (7.4) 293 (6.8) 1.090 (0.925, 1.285) 0.3039
ГОК 60(1.4) 67(1.6) 0.893 (0.628, 1.268) 0.5257
Все случаи 40 (0.9) 41 (0.9) 0.974 (0.629, 1.508) 0.9053
смертности
Тромбоз стента 27 (0.6) 30 (0.7) 0.898 (0.533, 1.513) 0.6858
ИМ с зубцом 9 (0.2) 15(0.3) 0.598 (0.262, 1.368) 0.2236
Смерть/ИМ с зубцом (^/ЛЖ 100 (2.3) 111 (2.6) 0.897 (0.682, 1.179) 0.4364
Смерть/ИМ с зубцом (^/Тромбоз 68(1.6) 76(1.8) 0.892 (0.641, 1.240) 0.4954
стента
Переменные представлены как количество (%), если иное не указано. ДИ обозначает доверительный интервал; ГОК, реваскуляризация вследствие ишемии; ΙΤΤ, выборка "все пациенты, начавшие получать лечение"; ИМ, инфаркт миокарда; ΜΙΤΤ, модифицированная выборка "все пациенты, начавшие получать лечение"; ОР, отношение рисков; 8ΤΕΜΙ, инфаркт миокарда с подъёмом сегмента 8Τ.
Сорока восьмичасовые события кровотечения как наблюдающиеся в выборке для оценки безопасности (включая пациентов с 8ΤΕΜΙ) находятся в табл. 10. Доложенные побочные явления были сопоставимы между группами (26.4% кангрелор, 25.7% клопидогрель), и прекращение приема исследуемого препарата из-за побочного явления было необычно в обеих группах (0.5% в обоих). Серьезные неблагоприятные события были нечастыми и подобными между группами (2.7% в обоих). Об одышке сообщили в 1.0% пациентов, получивших кангрелор, по сравнению с 0.4% пациентов, получивших клопидогрель (Р=0.001).
- 35 028885
Таблица 10. 48-часовые эпизоды кровотечения в выборке для оценки безопасности
Эпизоды кровотечения Кангрелор (N=4374) Клопидогрель (N=4365) ОР (95% ДИ) Р-значение
Доступ к месту кровотечения, потребовавший радиологического или хирургического вмешательства 6(0.1) 10 (0.2) 0.60 (0.22, 1.65) 0.32
Гематома > 5 см в месте прокола 85 (1.9) 76 (1.7) 1.12(0.82, 1.53) 0.48
кровоизлияние в мозг 1 (о.о) 0 (0.0)
Внутриглазное 2 (0.0) 0 (0.0)
Повторная операция при кровотечениях 1 (о.о) 1 (о.о) 1.00 (0.06, 15.96) 1.00
Забрюшинное 15(0.3) 10 (0.2) 1.50 (0.67,3.34) 0.32
Экхимоз 284 (6.5) 234 (5.4) 1.23 (1.03, 1.47) 0.03
Носовое кровотечение 9 (0.2) 22 (0.5) 0.41 (0.19, 0.89) 0.02
Гематома < 5 см в месте прокола 251 (5.7) 222 (5.1) 1.14(0.94, 1.37) 0.18
Просачивание в месте прокола 400 (9.1) 319 (7.3) 1.28 (1.10, 1.49) 0.002
Тромбоцитопения 6(0.1) 7(0.2) 0.86 (0.29, 2.55) 0.78
Г емодинамическое нарушение 9 (0.2) 11(0.3) 0.82 (0.34, 1.97) 0.65
Любое переливание крови 46(1.1) 42 (1.0) 1.09 (0.72, 1.67) 0.68
Любое переливание тромбоцитов 6(0.1) 5(0.1) 1.20 (0.37, 3.93) 0.77
Снижение гемоглобина и / или гематокрита Критерии классификации кровотечения АСШТУ критерий 91 (2.1) 63 (1.4) 1.45 (1.05, 2.01) 0.02
Слабое кровотечение 768 (17.6) 663 (15.2) 1.19(1.06, 1.33) 0.003
Тяжелое кровотечение 158(3.6) 126 (2.9) 1.26 (0.99, 1.60) 0.06
СЮ 8 ТО критерий
Слабое кровотечение 858(19.6) 739 (16.9) 1.20(1.07, 1.34) 0.001
Умеренное кровотечение 41 (0.9) 34 (0.8) 1.21 (0.76, 1.90) 0.42
Тяжел ое/угрожаюгцее жизни кровотечение 10 (0.2) 11(0.3) 0.91 (0.39, 2.14) 0.82
ΤΙΜΙ критерий
Слабое кровотечение 36 (0.8) 26 (0.6) 1.39(0.84, 2.30) 0.21
Тяжелое кровотечение 19 (0.4) 14(0.3) 1.36(0.68, 2.71) 0.39
Переменные представлены как количество (%), если иное не указано. Варианты кровотечения по каждому критерию не являются взаимоисключающими. Например, пациент может иметь клинически существенное кровотечение и небольшое кровотечение, основанное на критерии ΆϋυΐΤΥ, если присутствует больше чем одно кровотечение. Каждого пациента посчитают только один раз для каждого уровня критериев, независимо от числа кровотечений, идентифицированных по каждому критерию.
- 36 028885
Ключевые вторичные и композитные исследовательские (апостериорные) конечные точки показаны в табл. 11.
Таблица 11. 48-часовые конечные точки для ΙΤΤ, ΜΙΤΤ и выборки для оценки безопасности
- 37 028885
- 38 028885
ИМ с зубцом ζ) 4(0.1) 10(0.2) 0.397 (0.125, 1.268) 0.1190
Смерть/ИМ с зубцом Ц/ПЖ 30(0.7) 45(1.0) 0.661 (0.416, 1.051) 0.0801
Смерть/ИМ с зубцом Ц/Тромбоз стента 23 (0.5) 31 (0.7) 0.737 (0.429, 1.265) 0.2681
ΜI I I с 8ΤΕΜΙ
Кангрелор (N=450) Клопидогрель (N=449) ОР (95% ДИ) Р-значение
См ерть/ИМ/ПЖ 18(4.0) 17(3.8) 1.064 (0.541, 2.092) 0.8578
ИМ 14(3.1) 8Ц.8) 1.778 (0.739, 4.282) 0.1991
пж 6(1-3) 7(1.6) 0.857 (0.286, 2.571) 0.7833
Все случаи смертности 1 (02) 4 (0.9) 0.249 (0.028, 2.235) 0.2143
Тромбоз стента 4(0.9) 4 (0.9) 1.002 (0.249, 4.033) 0.9975
Инсульт 0(0.0) 0 (0.0) ... ...
ИМ с зубцом () 0(0.0) 0 (0.0) ... ...
Смерть/ИМ с зубцом Ц/ПЖ 7(1.6) П(2.5) 0.632 (0.243, 1.645) 0.3473
Смерть/ИМ с зубцом Ц/Тромбоз стента 5(1-1) 8(1-8) 0.622 (0.202, 1.917) 0.4084

Claims (34)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Способ лечения или предотвращения тромбоза стента у нуждающегося в этом субъекта, включающий парентеральное введение субъекту эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей кангрелор, и эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей бивалирудин.
  2. 2. Способ лечения или предотвращения тромбоза стента у нуждающегося в этом субъекта, включающий парентеральное введение субъекту эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей кангрелор и бивалирудин.
  3. 3. Способ по п.1, в котором тромбоз стента вызван имплантацией субъекту непокрытого металлического стента или стента с лекарственным покрытием.
  4. 4. Способ по п.1, в котором тромбоз стента является возникшим в процессе установки стента тромбозом стента, острым тромбозом стента, подострым тромбозом стента, поздним тромбозом стента или очень поздним тромбозом стента.
  5. 5. Способ по п.1, в котором предотвращение тромбоза стента является предотвращением во время чрескожной коронарной ангиопластики (ЧКА) или сосудистой имплантации стента.
  6. 6. Способ лечения или предотвращения инфаркта миокарда у нуждающегося в этом субъекта, включающий парентеральное введение субъекту эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей кангрелор, и эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей бивалирудин.
  7. 7. Способ лечения или предотвращения инфаркта миокарда у нуждающегося в этом субъекта, включающий парентеральное введение субъекту эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей кангрелор и бивалирудин.
  8. 8. Способ по п.6, в котором инфаркт миокарда вызван имплантацией субъекту непокрытого металлического стента или стента с лекарственным покрытием.
  9. 9. Способ по п.6, в котором инфаркт миокарда вызван возникшим в процессе установки стента тромбозом стента, острым тромбозом стента, подострым тромбозом стента, поздним тромбозом стента, очень поздним тромбозом стента или окклюзией коронарной артерии.
  10. 10. Способ по п.6, в котором инфаркт миокарда происходит во время чрескожной коронарной ангиопластики (ЧКА) или сосудистой имплантации стента.
    - 39 028885
  11. 11. Способ по п.6, в котором инфаркт миокарда является инфарктом миокарда, выбранным из группы, состоящей из острого инфаркта миокарда, острого инфаркта миокарда без подъёма сегмента 8Т и острого инфаркта миокарда с подъёмом сегмента 8Т.
  12. 12. Способ по любому из пп.1-11, в котором субъект подвергается внутрисосудистой имплантации стента.
  13. 13. Способ по любому из пп.1-11, в котором субъект подвергся внутрисосудистой имплантации стента.
  14. 14. Способ по любому из пп.1-13, в котором субъект имеет состояние, выбранное из группы, состоящей из инфаркта миокарда с подъёмом сегмента 8Т (8ТЕМГ), инфаркта миокарда без подъёма сегмента 8Т (Ы8ТЕМГ), стабильной стенокардии, нестабильной стенокардии и острого коронарного синдрома.
  15. 15. Способ по любому из пп.1-14, в котором фармацевтическую композицию вводят субъекту во внутривенной лекарственной форме.
  16. 16. Способ по любому из пп.1-15, в котором фармацевтическая композиция дополнительно содержит фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
  17. 17. Способ по любому из пп.1-16, в котором фармацевтическую композицию вводят субъекту как внутривенный болюс, как непрерывное внутривенное вливание или как внутривенный болюс, за которым следует непрерывное внутривенное вливание.
  18. 18. Способ по п.17, в котором фармацевтическую композицию вводят субъекту как непрерывное внутривенное вливание в течение по меньшей мере около 2 ч.
  19. 19. Способ по любому из пп.1, 3-6 и 18, в котором фармацевтическую композицию, содержащую кангрелор, и фармацевтическую композицию, содержащую бивалирудин, вводят субъекту одновременно или последовательно в любом порядке.
  20. 20. Способ по п.3 или 8, в котором имплантация стента происходит во время чрескожной коронарной ангиопластики (ЧКА) или сосудистой имплантации стента.
  21. 21. Способ по п.3 или 8, в котором фармацевтическую композицию, содержащую кангрелор, вводят до имплантации стента, во время имплантации стента, после имплантации стента или комбинируя указанное.
  22. 22. Способ по п.3 или 8, в котором фармацевтическую композицию, содержащую бивалирудин, вводят до имплантации стента, во время имплантации стента, после имплантации стента или комбинируя указанное.
  23. 23. Способ по п.3 или 8, в котором фармацевтическую композицию, содержащую кангрелор, вводят субъекту до имплантации стента как внутривенный болюс, как непрерывное внутривенное вливание или как внутривенный болюс, за которым следует непрерывное внутривенное вливание, и указанное введение продолжают в период имплантации стента.
  24. 24. Способ по п.3 или 8, в котором фармацевтическую композицию, содержащую бивалирудин, вводят субъекту до имплантации стента как внутривенный болюс, как непрерывное внутривенное вливание или как внутривенный болюс, за которым следует непрерывное внутривенное вливание, и указанное введение продолжают в период имплантации стента.
  25. 25. Способ по п.3 или 8, в котором фармацевтическую композицию, содержащую кангрелор, и фармацевтическую композицию, содержащую бивалирудин, вводят одновременно, последовательно или комбинируя указанное.
  26. 26. Способ по п.3 или 8, в котором имплантация стента происходит во время чрескожной коронарной ангиопластики (ЧКА).
  27. 27. Способ по п.23, в котором внутривенный болюс вводят в дозе около 30 мкг/кг.
  28. 28. Способ по п.23, в котором непрерывное внутривенное вливание вводят из расчета около 4 мкг/кг/мин.
  29. 29. Способ по п.24, в котором внутривенный болюс вводят в дозе около 0,75 мг/кг.
  30. 30. Способ по п.24, в котором непрерывное внутривенное вливание вводят из расчета около 1,75 мг/кг/ч.
  31. 31. Способ по п.26, в котором фармацевтическую композицию, содержащую кангрелор, вводят до ЧКА, во время ЧКА, после ЧКА или комбинируя вышеизложенное.
  32. 32. Способ по п.26, в котором фармацевтическую композицию, содержащую бивалирудин, вводят до ЧКА, во время ЧКА, после ЧКА или комбинируя вышеизложенное.
  33. 33. Способ по п.26, в котором фармацевтическую композицию, содержащую кангрелор, вводят как болюсное вливание до ЧКА, за которым следует непрерывное вливание.
  34. 34. Способ по п.26, в котором фармацевтическую композицию, содержащую бивалирудин, вводят перипроцедурально по отношению к ЧКА.
    - 40 028885
EA201270617A 2009-11-11 2010-11-10 Способы лечения или предотвращения тромбоза стента и инфаркта миокарда (варианты) EA028885B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US26036109P 2009-11-11 2009-11-11
PCT/US2010/056225 WO2011060066A2 (en) 2009-11-11 2010-11-10 Methods of treating or preventing stent thrombosis

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201270617A2 EA201270617A2 (ru) 2013-01-30
EA028885B1 true EA028885B1 (ru) 2018-01-31

Family

ID=43974647

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201270617A EA028885B1 (ru) 2009-11-11 2010-11-10 Способы лечения или предотвращения тромбоза стента и инфаркта миокарда (варианты)

Country Status (13)

Country Link
US (3) US9925265B2 (ru)
EP (1) EP2498731B1 (ru)
AU (1) AU2010319612B2 (ru)
BR (1) BR112012011298B1 (ru)
CA (1) CA2778880C (ru)
DK (1) DK2498731T3 (ru)
EA (1) EA028885B1 (ru)
ES (1) ES2773040T3 (ru)
HR (1) HRP20200445T1 (ru)
PL (1) PL2498731T3 (ru)
PT (1) PT2498731T (ru)
SI (1) SI2498731T1 (ru)
WO (1) WO2011060066A2 (ru)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9427448B2 (en) 2009-11-11 2016-08-30 The Medicines Company Methods of treating, reducing the incidence of, and/or preventing ischemic events
US8680052B1 (en) 2013-03-09 2014-03-25 The Medicines Company Methods of treating, reducing the incidence of, and/or preventing ischemic events
US8759316B2 (en) 2008-05-13 2014-06-24 The Medicines Company Maintenance of platelet inhibition during antiplatelet therapy
US20120141468A1 (en) * 2008-05-13 2012-06-07 Lisa Ruderman Chen Maintenance of platelet inhibition during antiplatelet therapy
US20130303477A1 (en) 2008-05-13 2013-11-14 The Medicines Company Maintenance of Platelet Inhibition During Antiplatelet Therapy
WO2009140092A1 (en) 2008-05-13 2009-11-19 The Medicines Company Maintenance of platelet inhibition during antiplatelet therapy
US10376532B2 (en) * 2009-11-11 2019-08-13 Chiesi Farmaceutici, S.P.A. Methods of treating, reducing the incidence of, and/or preventing ischemic events
EA028885B1 (ru) * 2009-11-11 2018-01-31 Чиези Фармачеутичи С.П.А. Способы лечения или предотвращения тромбоза стента и инфаркта миокарда (варианты)
WO2012109406A1 (en) * 2011-02-09 2012-08-16 The Medicines Company Methods for treating pulmonary hypertension
CN110840890A (zh) 2012-10-26 2020-02-28 凯西制药公司 用于在心力衰竭中控制血压和减轻呼吸困难的方法
CN106102750A (zh) * 2013-03-09 2016-11-09 凯西制药公司 治疗局部缺血事件、减少局部缺血事件的发生和/或预防局部缺血事件的方法
WO2014142780A1 (en) * 2013-03-09 2014-09-18 The Medicines Company Methods of treating, reducing the incidence of, and/or preventing ischemic events
WO2014209389A1 (en) * 2013-06-26 2014-12-31 The Medicines Company Maintenance of platelet inhibition during antiplatelet therapy
WO2015054542A1 (en) * 2013-10-09 2015-04-16 The Medicines Company Methods of treating, reducing the incidence of, and/or preventing ischemic events
MA41326A (fr) * 2015-01-14 2021-04-28 Chiesi Farm Spa Formulations pharmaceutiques comprenant du cangrelor de haute pureté et leurs procédés de préparation et d'utilisation
WO2018234565A1 (en) 2017-06-23 2018-12-27 Chiesi Farmaceutici S.P.A. METHOD FOR PREVENTING SHUNT THROMBOSIS FROM THE SYSTEMIC-PULMONARY ARTERY

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005087266A1 (en) * 2004-03-05 2005-09-22 Vddi Pharmaceuticals Combination therapy for inhibition of platelet aggregation
WO2007024472A2 (en) * 2005-08-19 2007-03-01 Eli Lilly And Company USE OF PAR- l/PAR- 4 INHIBITORS FOR TREATING OR PREVENTING VASCULAR DISEASES
WO2008127682A2 (en) * 2007-04-13 2008-10-23 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Combination anticoagulant therapy with a compound that acts as a factor xa inhibitor
WO2008134601A1 (en) * 2007-04-27 2008-11-06 Cydex Pharmaceuticals, Inc. Formulations containing clopidogrel and sulfoalkyl ether cyclodextrin
WO2008154608A1 (en) * 2007-06-11 2008-12-18 Nanovasc, Inc. Stents

Family Cites Families (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2530247B1 (fr) 1982-07-13 1986-05-16 Sanofi Sa Nouveaux derives de la thieno (3, 2-c) pyridine, leur procede de preparation et leur application therapeutique
US5196404B1 (en) 1989-08-18 1996-09-10 Biogen Inc Inhibitors of thrombin
FI101150B (fi) 1991-09-09 1998-04-30 Sankyo Co Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten tetrahydrotienopyridiinin johd annaisten valmistamiseksi
AU679721B2 (en) 1993-02-10 1997-07-10 Astrazeneca Ab N-alkyl-2-substituted ATP analogues
ID21635A (id) 1996-12-20 1999-07-08 Astra Pharma Prod Komposisi farmasi untuk pengeringan beku
SE9702680D0 (sv) 1997-07-11 1997-07-11 Astra Pharma Prod New formulation
SE9904377D0 (sv) 1999-12-01 1999-12-01 Astra Pharma Prod Pharmaceutical combinations
ES2308633T3 (es) 2000-07-06 2008-12-01 Daiichi Sankyo Company, Limited Sal de adicion de maleato de derivados de la hidropiridina.
US7132408B2 (en) 2000-08-21 2006-11-07 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Composition and method for inhibiting platelet aggregation
US20020123791A1 (en) * 2000-12-28 2002-09-05 Harrison William J. Stent design with increased vessel coverage
US6861424B2 (en) 2001-06-06 2005-03-01 Schering Aktiengesellschaft Platelet adenosine diphosphate receptor antagonists
US7758630B2 (en) * 2003-04-14 2010-07-20 Tryton Medical, Inc. Helical ostium support for treating vascular bifurcations
US7749981B2 (en) 2003-10-21 2010-07-06 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Drug-eluting stents coated with non-nucleotide P2Y12 receptor antagonist compound
US7335648B2 (en) 2003-10-21 2008-02-26 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Non-nucleotide composition and method for inhibiting platelet aggregation
DE102006020386A1 (de) 2006-04-28 2007-10-31 Dade Behring Marburg Gmbh Verfahren zur Bestimmung der Thrombozytenfunktion unter Flussbedingungen
WO2008006912A2 (en) * 2006-07-14 2008-01-17 Biocompatibles Uk Limited Polymer
DE102006051625A1 (de) * 2006-11-02 2008-05-08 Bayer Materialscience Ag Kombinationstherapie substituierter Oxazolidinone
EP2079464A2 (en) 2007-05-02 2009-07-22 Portola Pharmaceuticals, Inc. Intravenous and oral dosing of a direct-acting and reversible p2y12 inhibitor
US20090043380A1 (en) * 2007-08-09 2009-02-12 Specialized Vascular Technologies, Inc. Coatings for promoting endothelization of medical devices
US8998978B2 (en) * 2007-09-28 2015-04-07 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Stent formed from bioerodible metal-bioceramic composite
WO2009070624A1 (en) * 2007-11-27 2009-06-04 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Vascular stent
CA2623449C (en) 2008-03-27 2010-11-02 Lance Baldo A novel use of bivalirudin in the treatment of acute coronary syndrome
WO2009140092A1 (en) * 2008-05-13 2009-11-19 The Medicines Company Maintenance of platelet inhibition during antiplatelet therapy
US20120141468A1 (en) * 2008-05-13 2012-06-07 Lisa Ruderman Chen Maintenance of platelet inhibition during antiplatelet therapy
US20130303477A1 (en) 2008-05-13 2013-11-14 The Medicines Company Maintenance of Platelet Inhibition During Antiplatelet Therapy
US8680052B1 (en) * 2013-03-09 2014-03-25 The Medicines Company Methods of treating, reducing the incidence of, and/or preventing ischemic events
US8759316B2 (en) 2008-05-13 2014-06-24 The Medicines Company Maintenance of platelet inhibition during antiplatelet therapy
US9427448B2 (en) 2009-11-11 2016-08-30 The Medicines Company Methods of treating, reducing the incidence of, and/or preventing ischemic events
KR101138294B1 (ko) * 2008-09-24 2012-04-25 김형일 혈관벽 임시 골격용 생분해성 블랜드
US20120184504A1 (en) * 2009-10-02 2012-07-19 Strony John T "The Use of a PAR-1 Antagonist in Combination with a P2Y12 ADP Receptor Antagonist for Inhibition of Thrombosis"
EA028885B1 (ru) 2009-11-11 2018-01-31 Чиези Фармачеутичи С.П.А. Способы лечения или предотвращения тромбоза стента и инфаркта миокарда (варианты)
US10376532B2 (en) * 2009-11-11 2019-08-13 Chiesi Farmaceutici, S.P.A. Methods of treating, reducing the incidence of, and/or preventing ischemic events
US20130040898A1 (en) 2010-04-29 2013-02-14 Pär Johansson Methods of treatment of patients at increased risk of development of ischemic events and compounds hereof
CN103860459A (zh) 2012-12-11 2014-06-18 天津市汉康医药生物技术有限公司 一种坎格雷洛注射剂及其制备方法
WO2018234565A1 (en) * 2017-06-23 2018-12-27 Chiesi Farmaceutici S.P.A. METHOD FOR PREVENTING SHUNT THROMBOSIS FROM THE SYSTEMIC-PULMONARY ARTERY

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005087266A1 (en) * 2004-03-05 2005-09-22 Vddi Pharmaceuticals Combination therapy for inhibition of platelet aggregation
WO2007024472A2 (en) * 2005-08-19 2007-03-01 Eli Lilly And Company USE OF PAR- l/PAR- 4 INHIBITORS FOR TREATING OR PREVENTING VASCULAR DISEASES
WO2008127682A2 (en) * 2007-04-13 2008-10-23 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Combination anticoagulant therapy with a compound that acts as a factor xa inhibitor
WO2008134601A1 (en) * 2007-04-27 2008-11-06 Cydex Pharmaceuticals, Inc. Formulations containing clopidogrel and sulfoalkyl ether cyclodextrin
WO2008154608A1 (en) * 2007-06-11 2008-12-18 Nanovasc, Inc. Stents

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
SCHNEIDER D.J. et al. Streamlining the design of promising clinical trials: in-vitro testing of antithrombotic regimens and multiple agonists of platelet activation. Coron Artery Dis, 2009 Mar; 20(2):175-178, (реферат),[он-лайн]. Найдено из PubMed, PMID: 19194284 *

Also Published As

Publication number Publication date
US9925265B2 (en) 2018-03-27
US20110112030A1 (en) 2011-05-12
BR112012011298A2 (pt) 2019-09-24
EA201270617A2 (ru) 2013-01-30
AU2010319612B2 (en) 2016-01-14
US20220008540A1 (en) 2022-01-13
HRP20200445T1 (hr) 2020-06-12
PL2498731T3 (pl) 2020-07-13
WO2011060066A9 (en) 2011-08-25
US11147879B2 (en) 2021-10-19
PT2498731T (pt) 2020-02-21
CA2778880A1 (en) 2011-05-19
EP2498731B1 (en) 2020-01-22
EP2498731A4 (en) 2015-02-25
CA2778880C (en) 2018-02-13
WO2011060066A2 (en) 2011-05-19
ES2773040T3 (es) 2020-07-09
US20190167796A1 (en) 2019-06-06
EP2498731A2 (en) 2012-09-19
AU2010319612A1 (en) 2012-05-24
DK2498731T3 (da) 2020-03-02
SI2498731T1 (sl) 2020-05-29
BR112012011298B1 (pt) 2021-12-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA028885B1 (ru) Способы лечения или предотвращения тромбоза стента и инфаркта миокарда (варианты)
US11351187B2 (en) Methods of treating, reducing the incidence of, and/or preventing ischemic events
US20230210880A1 (en) Methods of Treating, Reducing the Incidence of, and/or Preventing Ischemic Events
US8680052B1 (en) Methods of treating, reducing the incidence of, and/or preventing ischemic events
Abrams et al. Rivaroxaban: a novel, oral, direct factor Xa inhibitor
JP6840197B2 (ja) 虚血性事象を処置し、その発生率を低減させ、かつ／または予防する方法
US20120070471A1 (en) Administration of enoxoparin sodium to patients 75 years and older with st-segment elevation myocardial infarction
US20240350638A1 (en) Methods of treating or preventing stent thrombosis
WO2005105114A1 (en) Administration of enoxaparin sodium to patients 75 years and older with st-segment elevation myocardial infarction
WO2015054542A1 (en) Methods of treating, reducing the incidence of, and/or preventing ischemic events
WO2014142780A1 (en) Methods of treating, reducing the incidence of, and/or preventing ischemic events

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KG MD TJ TM