BR112021008345A2 - compostos e composições terapêuticas - Google Patents

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Neil J. Hayward
Bertrand L. Chenard
Yuelian Xu
Roberta L. Dorow
Michael E. Matison
Alexander Kolchinski
Richard Fornicola
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Exithera Pharmaceuticals, Inc.
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Abstract

COMPOSTOS E COMPOSIÇÕES TERAPÊUTICAS. A presente invenção fornece compostos que inibem o Fator XIa ou calicreína e sais farmaceuticamente aceitáveis destes e composições destes. A presente invenção também fornece métodos de produção desses compostos ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes e composições e métodos de use destes.

Description

COMPOSTOS E COMPOSIÇÕES TERAPÊUTICAS REFERÊNCIA CRUZADA COM PEDIDOS RELACIONADOS
[001] Esse pedido reivindica prioridade para U.S.S.N. 62/752,503, depositado em 30 de outubro de 2018, que é incorporado nesse relatório descritivo por referência em sua totalidade.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
[002] A coagulação sanguínea é a primeira linha de defesa contra a perda sanguínea após lesão. A “cascata” da coagulação sanguínea envolve diversos zimogênios circulantes de serina-protease, co-fatores reguladores e inibidores. Cada enzima, uma vez gerada a partir de seu zimogênio, cliva especificamente o zimogênio seguinte na cascata para produzir uma protease ativa. Esse processo é repetido até que, finalmente, trombina cliva os fibrinopeptídeos de fibrinogênio para produzir fibrina que polimeriza para formar um coágulo sanguíneo. Embora a formação eficiente de coágulos limite a perda de sangue em um local de trauma, ela também impõe o risco de coagulação sistêmica que resulta em trombose maciça. Sob circunstâncias normais, a hemostasia mantém um equilíbrio entre formação de coágulo (coagulação) e dissolução do coágulo (fibrinólise). No entanto, em certos estados de doença como, por exemplo, infarto agudo do miocárdio e angina instável, a ruptura de uma placa aterosclerótica estabelecida resulta em formação anormal de trombos na vasculatura arterial coronária.
[003] Doenças que derivam da coagulação sanguínea, por exemplo, infarto do miocárdio, angina instável, fibrilação atrial, acidente vascular cerebral, embolismo pulmonar e trombose venosa profunda, estão entre as causas principais de morte em países desenvolvidos. As terapias anticoagulantes atuais como, por exemplo, heparina injetável não fracionada e de baixo peso molecular (LMW) e warfarin administrado oralmente (Coumadin), carregam o risco de episódios de sangramento e exibem variabilidade de paciente- para-paciente que resulta na necessidade de monitoramento próximo e titulação de doses terapêuticas. Consequentemente, há uma grande necessidade médica por novos fármacos anticoagulação que não possuam alguns ou todos os efeitos colaterais dos fármacos disponíveis atualmente.
[004] O Fator XIa é um alvo terapêutico atrativo envolvidos nas vias associadas a essas doenças. Níveis aumentados de atividade de Fator XIa ou Fator XIa foram observados em vários distúrbios tromboembólicos, incluindo trombose venosa (Meijers e cols., N. Engl. J. Med. 342: 696, 2000), infarto agudo do miocárdio (Minnema e cols., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 20: 2.489, 2000), síndrome coronária aguda (Butenas e cols., Thromb. Haemost. 99: 142, 2008), doença arterial coronária (Butenas e cols., Thromb. Haemost. 99: 142, 2008), doença pulmonar obstrutiva crônica (Jankowski e cols., Thromb. Res. 127: 242, 2011), estenose aórtica (Blood Coagul. Fibrinolysis, 22: 473, 2011), isquemia cerebrovascular aguda (Undas e cols., Eur. J. Clin. Invest., 42: 123, 2012) e insuficiência cardíaca sistólica em decorrência de cardiomiopatia isquêmica (Zabcyk e cols., Pol. Arch. Med. Wewn. 120: 334, 2010). Pacientes que não possuem Fator XI por causa de uma deficiência genética de Fator XI exibem poucos, ou não apresentam, acidentes vasculares cerebrais isquêmicos (Salomon e cols., Blood, 111: 4.113, 2008). Ao mesmo tempo, a perda de atividade de
Fator XIa, que deixa uma das vias que iniciam a coagulação intacta, não rompe a hemostasia. Em humanos, a deficiência de Fator XI pode resultar em um distúrbio do sangramento de leve-a-moderado, especialmente em tecidos com níveis elevados de atividade fibrinolítica local, por exemplo, o trato urinário, nariz, cavidade oral e amígdalas. Além disso, a hemostasia está quase normal em camundongos deficientes em Fator XI (Gailani, Blood Coagul. Fibrinolysis, 8: 134, 1997). Além disso, também foi verificado que a inibição de Fator XI atenua hipertensão arterial e outras doenças e disfunções, incluindo inflamação vascular (Kossmann e cols. Sci. Transl. Med. 9, eaah4923 (2017)).
[005] Consequentemente, compostos que inibem o Fator XIa possuem o potencial para evitar ou tratar uma ampla gama de distúrbios evitando, ao mesmo tempo, os efeitos colaterais e desafios terapêuticos que afligem fármacos que inibem outros componentes da via da coagulação. Além disso, em função da eficácia limitada e efeitos colaterais adversos de algumas terapêuticas atuais para a inibição de trombose indesejável (por exemplo, trombose venosa profunda, trombose venosa hepática e acidente vascular cerebral), são necessários compostos e métodos aprimorados (por exemplo, aqueles associados as Fator XIa) para a prevenção ou tratamento de trombose indesejável.
[006] Outro alvo terapêutico é a enzima calicreína. A calicreína plasmática humana é uma serina-protease que pode ser responsável por ativação de vários fatores a jusante (por exemplo, bradicinina e plasmina) que são cruciais para a coagulação e controle, por exemplo, da pressão sanguínea, inflamação e dor. Calicreínas são expressas, por exemplo, na próstata, epiderme e no sistema nervoso central (SNC) e podem participar, por exemplo, na regulação da liquefação do sêmen, clivagem de proteínas de adesão celular, e plasticidade neuronal no sistema nervoso central (SNC). Além disso, calicreínas podem estar envolvidas na tumorigênese e no desenvolvimento de câncer e angioedema, por exemplo, angioedema hereditário. A hiperativação da via de calicreína-cinina pode resultar em diversos distúrbios, incluindo angioedema, por exemplo, angioedema hereditário (Schneider e cols., J. Allergy Clin. Immunol. 120: 2, 416, 2007). Até hoje, há opções de tratamento limitadas para HAE (por exemplo, WO 2003/076458). Dessa forma, são necessárias terapêuticas para a prevenção ou tratamento dessas doenças.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[007] A presente invenção apresenta compostos que inibem o Fator XIa ou calicreína e métodos para a prevenção ou tratamento de trombose indesejada ou angioedema (por exemplo, angioedema hereditário) por administração de um ou mais desses compostos isoladamente ou em combinação com outras moléculas a um mamífero. A invenção também fornece métodos para o design ou seleção de inibidores do Fator XIa ou calicreína adicionais com o uso dessas estruturas. Desejavelmente, esses compostos possuem certas características estruturais, físicas e espaciais que permitem que os compostos interajam com resíduos específicos do sítio ativo de Fator XIa ou calicreína.
[008] Em um aspecto, a presente invenção é dirigida ao Composto 1:
(Composto 1) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, por exemplo, um sal de cloridrato do Composto 1. Em algumas modalidades, o Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável deste é cristalino. Em algumas modalidades, o Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável deste existe como uma forma sólida cristalina substancialmente pura.
[009] Em um aspecto, é fornecido nesse relatório descritivo um sal farmaceuticamente aceitável de Fórmula (I): (I)
[010] O sal farmaceuticamente aceitável de Fórmula (I) é um sal de cloridrato do Composto 1 e também é referido nesse relatório descritivo como Composto 1•HCl. Em algumas modalidades, o Composto 1•HCl é cristalino. Em algumas modalidades, o Composto 1•HCl existe como uma forma sólida cristalina substancialmente pura. Em algumas modalidades, o Composto 1•HCl possui um padrão de XRPD substancialmente como retratado na FIG. 9.
[011] Em um aspecto, é fornecido nesse relatório descritivo um processo para a preparação de um sal farmaceuticamente aceitável de Fórmula (I): (I) ou um solvato (por exemplo, um hidrato) deste, que compreende a dissolução de um sal de Fórmula (II) (II) ou um solvato (por exemplo, um hidrato) deste em um solvente preparando, dessa forma, uma primeira solução, e adicionando cloreto de hidrogênio à primeira solução, produzindo, dessa forma, o sal farmaceuticamente aceitável de Fórmula (I).
[012] Em algumas modalidades, o sal de Fórmula (II) é dissolvido em um solvente aprótico. Em algumas modalidades, o solvente compreende (por exemplo, consiste em ou consiste basicamente em) acetonitrila. Em algumas modalidades, o cloreto de hidrogênio é adicionado à primeira solução por borbulhamento de gás de HCl na primeira solução ou por adição de uma solução separada que compreende HCl (por exemplo, uma solução etérea de ácido clorídrico) à primeira solução.
[013] Em algumas modalidades, a quantidade de partida do sal de Fórmula (II) ou solvato (por exemplo, um hidrato) deste é maior ou igual a 500 gramas. Em algumas modalidades, a quantidade de partida do sal de Fórmula (II) ou solvato (por exemplo, um hidrato) deste é maior ou igual a 1 quilograma. Em algumas modalidades, o processo produz mais do que 300 gramas (por exemplo, mais do que cerca de 350 gramas (por exemplo, cerca de 368 gramas) de sal farmaceuticamente aceitável de Fórmula (I) ou solvato (por exemplo, um hidrato) deste.
[014] Em algumas modalidades, o processo produz o sal farmaceuticamente aceitável de Fórmula (I) ou solvato (por exemplo, um hidrato) deste em um rendimento maior do que cerca de 50% (por exemplo, em cerca de 55% de rendimento). Em algumas modalidades, o processo produz o sal farmaceuticamente aceitável de Fórmula (I) ou solvato (por exemplo, um hidrato) deste em um rendimento maior do que cerca de 75%. Em algumas modalidades, o processo produz o sal farmaceuticamente aceitável de Fórmula (I) ou solvato (por exemplo, um hidrato) deste em um rendimento maior do que cerca de 90%. Em algumas modalidades, o processo produz o sal farmaceuticamente aceitável de Fórmula (I) ou solvato (por exemplo, um hidrato) deste em um rendimento maior do que cerca de 99%. Em algumas modalidades, a pureza do sal farmaceuticamente aceitável de Fórmula (I) ou solvato (por exemplo, um hidrato) deste é cerca de 80%. Em algumas modalidades, a pureza do sal farmaceuticamente aceitável de Fórmula (I) ou solvato (por exemplo, um hidrato) deste é cerca de 81%.
[015] Em algumas modalidades, o processo ainda compreende a purificação do sal farmaceuticamente aceitável de Fórmula (I) ou solvato (por exemplo, um hidrato) deste por dissolução do sal farmaceuticamente aceitável de Fórmula (I) ou solvato (por exemplo, um hidrato) deste em um solvente (por exemplo, álcool isopropílico), seguido por precipitação do sal farmaceuticamente aceitável dissolvido de Fórmula (I) ou solvato (por exemplo, um hidrato) deste com o uso de outro solvente (por exemplo, éter metil terc-butílico). Em algumas modalidades, a pureza do sal farmaceuticamente aceitável de Fórmula (I) ou solvato (por exemplo, um hidrato) deste após precipitação é maior do que 98%. Em algumas modalidades, a pureza do sal farmaceuticamente aceitável de Fórmula (I) ou solvato (por exemplo, um hidrato) deste após precipitação é cerca de 98%.
[016] Em algumas modalidades, o processo ainda compreende a purificação do sal farmaceuticamente aceitável de Fórmula (I) ou solvato (por exemplo, um hidrato) deste por misturação do sal farmaceuticamente aceitável de Fórmula (I) ou solvato (por exemplo, um hidrato) deste em um solvente (por exemplo, álcool isopropílico) e depois filtração do sal farmaceuticamente aceitável de Fórmula (I) ou solvato (por exemplo, um hidrato) deste para separar o sal farmaceuticamente aceitável de Fórmula (I) ou solvato (por exemplo, um hidrato) deste do solvente. Em algumas modalidades, a pureza do sal farmaceuticamente aceitável de Fórmula (I) ou solvato (por exemplo, um hidrato) deste após misturação e separação é maior do que 98%. Em algumas modalidades, a pureza do sal farmaceuticamente aceitável de Fórmula (I) ou solvato (por exemplo, um hidrato) deste após misturação e separação é cerca de 98%.
[017] Em algumas modalidades, o processo compreende a preparação do sal de Fórmula (II) por contato de um composto de Fórmula (III) (III) com ácido trifluoracético.
[018] Em algumas modalidades, o processo ainda compreende o contato do composto de Fórmula (III) com um silano (por exemplo, trietilsilano).
[019] Em algumas modalidades, o processo produz mais do que 500 gramas do composto de Fórmula (III) (por exemplo, mais do que 1 kg).
[020] Em algumas modalidades, o processo compreende a preparação do composto de Fórmula (III) por contato de um composto de Fórmula (IV) (IV) com um composto de Fórmula (V)
[021] Em algumas modalidades, o processo produz mais do que 1 quilograma do composto de Fórmula (III) (por exemplo, cerca de 1,3 kg). Em algumas modalidades, o processo é realizado na presença de um solvente. Em algumas modalidades, o processo é realizado na presença de uma base (por exemplo, 1,8-diazabiciclo(5.4.0)undec-7-eno).
[022] Em algumas modalidades, o processo compreende a preparação de um composto de Fórmula (IV) por contato de um composto de Fórmula (VI) (VI) com o composto de Fórmula (VII) (VII)
[023] Em algumas modalidades, o processo produz mais do que 500 gramas do composto de Fórmula (IV) (por exemplo, mais do que 900 gramas).
[024] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (III) é purificado por um método de purificação que não é cromatografia. Em algumas modalidades, o método de purificação compreende a misturação do composto de Fórmula (III) em um solvente (por exemplo, heptano) e depois filtração do composto de Fórmula (III) para separar o composto de Fórmula (III) do solvente. Em algumas modalidades, a pureza do composto de Fórmula (III) é maior do que 90%.
[025] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) é purificado por um método de purificação que não é cromatografia.
[026] Em um aspecto, é fornecido nesse relatório descritivo um sal cristalino farmaceuticamente aceitável da Fórmula (I): (I)
[027] Em um aspecto, a presente invenção é dirigida a uma composição farmacêutica que compreende Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável deste e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Em algumas modalidades, a composição é fornecida como uma formulação líquida (por exemplo, uma solução). Em algumas modalidades, a composição é fornecida como uma formulação sólida (por exemplo, a cápsula, pílula, comprimido ou pó).
[028] Em algumas modalidades, cada forma sólida cristalina é caracterizada e identificada com parâmetros obtidos de um ou mais dos métodos analíticos mencionados anteriormente: API percentual (base livre) e pureza estimada de cada amostra como determinada por análise por HPLC; os padrões de difração de raios-X são apresentados com graus 2- teta (2θ) como a abscissa e intensidade de pico como a ordenada, como determinados por análise com XRPD. Esses padrões também são referidos nesse relatório descritivo como padrões de XRPD.
[029] Em algumas modalidades, uma forma sólida é determinada como sendo cristalina pela presença de picos agudos, distintos, encontrados no padrão de XRPD correspondente.
[030] Em um aspecto, é fornecido nesse relatório descritivo um método de tratamento de um distúrbio tromboembólico em um indivíduo necessitado, o método compreendendo a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de um composto representado por ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que o sangue do indivíduo é colocado em contato com uma superfície artificial.
[031] Em um aspecto, é fornecido nesse relatório descritivo um método de redução do risco de um distúrbio tromboembólico em um indivíduo necessitado, o método compreendendo a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de um composto representado por ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que o sangue do indivíduo é colocado em contato com uma superfície artificial.
[032] Em um aspecto, é fornecido nesse relatório descritivo um método de profilaxia de um distúrbio tromboembólico em um indivíduo necessitado, o método compreendendo a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de um composto representado por ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que o sangue do indivíduo é colocado em contato com uma superfície artificial.
[033] Em algumas modalidades dos métodos fornecidos nesse relatório descritivo, a superfície artificial está em contato com sangue no sistema circulatório do indivíduo. Em algumas modalidades, a superfície artificial é um dispositivo implantável, um cateter de diálise, um circuito de circulação extracorpórea, uma válvula cardíaca artificial, um dispositivo de assistência ventricular, um enxerto de pequeno calibre, um cateter venoso central ou um aparelho de oxigenação por membrana extracorpórea (ECMO). Em algumas modalidades, a superfície artificial causa ou está associada com o distúrbio tromboembólico. Em algumas modalidades, o distúrbio tromboembólico é um tromboembolismo venoso, trombose venosa profunda ou embolismo pulmonar. Em algumas modalidades, o distúrbio tromboembólico é um coágulo sanguíneo.
[034] Em algumas modalidades, os métodos ainda compreendem o condicionamento da superfície artificial com uma dose separada do composto ou sal farmaceuticamente aceitável deste, antes do contato da superfície artificial com sangue no sistema circulatório do indivíduo. Em algumas modalidades, os métodos ainda compreendem o condicionamento da superfície artificial com uma dose separada do composto ou sal farmaceuticamente aceitável deste antes ou durante administração do composto ou um sal farmaceuticamente aceitável deste ao indivíduo. Em algumas modalidades, os métodos ainda compreendem o condicionamento da superfície artificial com uma dose separada do composto ou sal farmaceuticamente aceitável deste antes e durante administração do composto ou um sal farmaceuticamente aceitável deste ao indivíduo.
[035] Em um aspecto, é fornecido nesse relatório descritivo um método de tratamento do sangue de um indivíduo necessitado, o método compreendendo a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de um composto representado por ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[036] Em um aspecto, é fornecido nesse relatório descritivo um método de manutenção do nível plasmático de um composto representado por ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, no sangue de um indivíduo em contato com uma superfície artificial, o método compreendendo: (i) administração do composto ou sal farmaceuticamente aceitável deste ao indivíduo antes ou durante o contato da superfície artificial com o sangue do indivíduo; e (ii) condicionamento de uma superfície artificial com o composto ou um sal farmaceuticamente aceitável deste antes ou durante o contato da superfície artificial com o sangue do indivíduo; mantendo, dessa forma, o nível plasmático do composto ou um sal farmaceuticamente aceitável deste no sangue do indivíduo.
[037] Em algumas modalidades dos métodos descritos nesse relatório descritivo, o composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, mantém um tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) constante no sangue do indivíduo antes e depois do contato com a superfície artificial. Em algumas modalidades, o composto ou um sal farmaceuticamente aceitável deste é administrado ao indivíduo antes e durante o contato da superfície artificial com o sangue do indivíduo.
[038] Em algumas modalidades, a superfície artificial é condicionada com o composto ou um sal farmaceuticamente aceitável deste antes e durante o contato da superfície artificial com o sangue do indivíduo. Em algumas modalidades, o método ainda evita ou reduz o risco de formação de um coágulo sanguíneo no sangue do indivíduo em contato com a superfície artificial.
[039] Em algumas modalidades, a superfície artificial é um circuito de circulação extracorpórea. Em algumas modalidades, a superfície artificial é um aparelho de oxigenação por membrana extracorpórea (ECMO). Em algumas modalidades, o aparelho de ECMO é aparelho de ECMO veno- venosa ou aparelho de ECMO veno-arterial.
[040] Em um aspecto, é fornecido nesse relatório descritivo um método de prevenção ou redução de um risco de um distúrbio tromboembólico em um indivíduo durante ou após a procedimento médico, que compreende: (i) administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de um composto representado por: ou sal farmaceuticamente aceitável deste, antes, durante ou depois do procedimento médico; e (ii) contato do sangue do indivíduo com uma superfície artificial; prevenindo ou reduzindo, dessa forma, o risco do distúrbio tromboembólico durante ou após o procedimento médico.
[041] Em algumas modalidades, a superfície artificial é condicionada com o composto ou sal farmaceuticamente aceitável deste antes da administração do composto ao indivíduo antes, durante ou depois do procedimento médico.
[042] Em algumas modalidades, a superfície artificial é condicionada com uma solução que compreende o composto ou um sal farmaceuticamente aceitável deste antes da administração do composto ou um sal farmaceuticamente aceitável deste ao indivíduo antes, durante ou depois do procedimento médico. Em algumas modalidades, a solução é uma solução salina, solução de Ringer ou sangue. Em algumas modalidades, a solução ainda compreende sangue. Em algumas modalidades, o sangue é adquirido do indivíduo ou um doador.
[043] Em algumas modalidades, o distúrbio tromboembólico é um coágulo sanguíneo.
[044] Em algumas modalidades, o procedimento médico compreende um ou mais de: i) uma circulação extracorpórea, ii) oxigenação e bombeamento de sangue por meio de oxigenação por membrana extracorpórea, iii) bombeamento assistido de sangue (interno ou externo), iv) diálise do sangue, v) filtração extracorpórea do sangue, vi) coleta de sangue do indivíduo em um depósito para uso posterior em um animal ou um indivíduo humano, vii) uso de cateter(s) intraluminal venoso ou arterial, viii) uso de dispositivo(s) para cateterização cardíaca diagnóstica ou intervencionista, ix) uso de dispositivo(s) intravascular, x) uso de válvula(s) cardíaca artificial, e xi) uso de enxerto(s) artificial.
[045] Em algumas modalidades, o procedimento médico compreende uma circulação extracorpórea. Em algumas modalidades, o procedimento médico compreende uma oxigenação e bombeamento de sangue por meio de oxigenação por membrana extracorpórea (ECMO). Em algumas modalidades, a ECMO é ECMO veno-venosa ou ECMO veno-arterial.
[046] Em um aspecto, a presente invenção é dirigida a um método de redução do risco de acidente vascular encefálico (por exemplo, isquemia, por exemplo, um episódio isquêmico transitório, acidente vascular encefálico isquêmico agudo de grandes vasos) em um indivíduo que sofreu um evento isquêmico (por exemplo, um episódio isquêmico transitório), que compreende a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz do Composto 1 ou de um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou de uma composição descrita nesse relatório descritivo (por exemplo, de uma composição que compreende Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável deste). Em algumas modalidades, a administração reduz o risco de acidente vascular encefálico (por exemplo, acidente vascular encefálico isquêmico agudo de grandes vasos) em um indivíduo, comparado com um indivíduo que não recebeu a administração do composto. Em algumas modalidades, a administração reduz o risco de fibrilação atrial em um indivíduo, comparado com um indivíduo que não recebeu a administração do composto.
[047] Em um aspecto, a presente invenção é dirigida a um método de redução de embolismo sistêmico fora do sistema nervoso central (por exemplo, isquemia, por exemplo, um episódio isquêmico transitório) em um indivíduo que sofreu um evento isquêmico (por exemplo, um episódio isquêmico transitório), que compreende a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz do Composto 1 ou de um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou de uma composição descrita nesse relatório descritivo (por exemplo, de uma composição que compreende Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável deste). Em algumas modalidades, a administração reduz embolismo sistêmico fora do sistema nervoso central em um indivíduo, comparado com um indivíduo que não recebeu a administração do composto.
[048] Em um aspecto, a presente invenção é dirigida a um método de tratamento de trombose venosa profunda, que compreende a administração ao indivíduo que sofreu um evento isquêmico (por exemplo, um episódio isquêmico transitório), de uma quantidade eficaz do Composto 1 ou de um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou de uma composição descrita nesse relatório descritivo (por exemplo, de uma composição que compreende Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável deste).
[049] Em um aspecto, a presente invenção é dirigida a um método de profilaxia de trombose venosa profunda, que compreende a administração ao indivíduo que sofreu uma trombose venosa profunda (por exemplo, um indivíduo que foi tratado previamente para uma trombose venosa profunda), de uma quantidade eficaz do Composto 1 ou de um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou de uma composição descrita nesse relatório descritivo (por exemplo, de uma composição que compreende Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável deste). Em um aspecto, a presente invenção é dirigida a um método de redução do risco de recorrência de trombose venosa profunda, que compreende a administração ao indivíduo que sofreu uma trombose venosa profunda (por exemplo, um indivíduo que foi tratado previamente para uma trombose venosa profunda), de uma quantidade eficaz do Composto 1 ou de um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou de uma composição descrita nesse relatório descritivo (por exemplo, de uma composição que compreende Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável deste). Em algumas modalidades, a administração reduz o risco de recorrência de trombose venosa profunda em um indivíduo, comparado com um indivíduo que não recebeu a administração do composto.
[050] Em um aspecto, a presente invenção é dirigida a um método de profilaxia de tromboembolismo venoso, por exemplo, trombose venosa profunda ou embolismo pulmonar em um indivíduo, que compreende a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz do Composto 1 ou de um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou de uma composição descrita nesse relatório descritivo (por exemplo, de uma composição que compreende Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável deste). Em algumas modalidades, o indivíduo está sendo submetido a cirurgia. Em algumas modalidades, o indivíduo recebe a administração do composto, sal farmaceuticamente aceitável deste, ou composição deste antes, durante ou depois cirurgia. Em algumas modalidades, o indivíduo está sendo submetido a artroplastia do joelho ou quadril cirurgia. Em algumas modalidades, o indivíduo está sendo submetido à cirurgia ortopédica. Em algumas modalidades, o indivíduo está sendo submetido à cirurgia de pulmão. Em algumas modalidades, o indivíduo está sendo tratado para câncer, por exemplo, por cirurgia. Em algumas modalidades, o indivíduo sofre de uma condição médica crônica. Em algumas modalidades, o tromboembolismo venoso está associado com câncer. Em algumas modalidades, o composto, sal farmaceuticamente aceitável deste, ou composição descrita nesse relatório descritivo é um agente primário na profilaxia da trombose venosa profunda ou tromboembolismo venoso. Em algumas modalidades, o composto, sal farmaceuticamente aceitável deste, ou composição descrita nesse relatório descritivo é usado como uma terapia estendida. Em um aspecto, a presente invenção é dirigida a um método de redução do risco de tromboembolismo venoso, por exemplo, trombose venosa profunda ou embolismo pulmonar, em um indivíduo, que compreende a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz do Composto 1 ou de um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou de uma composição descrita nesse relatório descritivo (por exemplo, de uma composição que compreende Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável deste). Em algumas modalidades, o indivíduo está sendo submetido a cirurgia. Em algumas modalidades, o indivíduo recebe a administração do composto, sal farmaceuticamente aceitável deste, ou composição deste após cirurgia. Em algumas modalidades, o indivíduo está sendo submetido a artroplastia do joelho ou quadril cirurgia. Em algumas modalidades, o indivíduo está sendo submetido à cirurgia ortopédica. Em algumas modalidades, o indivíduo está sendo submetido à cirurgia de pulmão. Em algumas modalidades, o indivíduo está sendo tratado para câncer, por exemplo, por cirurgia. Em algumas modalidades, o indivíduo sofre de uma condição médica crônica. Em algumas modalidades, o distúrbio tromboembólico está associado com câncer. Em algumas modalidades, o composto, sal farmaceuticamente aceitável deste, ou composição descrita nesse relatório descritivo é um agente primário na redução do risco do distúrbio tromboembólico. Em algumas modalidades, o composto, sal farmaceuticamente aceitável deste, ou composição descrita nesse relatório descritivo é usado como uma terapia estendida.
[051] Em um aspecto, a presente invenção é dirigida a um método de redução do risco de acidente vascular encefálico (por exemplo, acidente vascular encefálico isquêmico agudo de grandes vasos) ou embolismo sistêmico em um indivíduo necessitado, que compreende a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de um composto descrito nesse relatório descritivo, por exemplo, do Composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou uma composição descrita nesse relatório descritivo, por exemplo, uma composição que compreende Composto 1. Em algumas modalidades, o indivíduo sofre de fibrilação atrial (por exemplo, fibrilação atrial não-valvular). Em algumas modalidades, o indivíduo sofre de um distúrbio renal (por exemplo, doença renal em estágio final).
[052] Em um aspecto, a presente invenção é dirigida a um método de profilaxia de acidente vascular encefálico (por exemplo, acidente vascular encefálico isquêmico agudo de grandes vasos) ou embolismo sistêmico em um indivíduo necessitado, que compreende a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de um composto descrito nesse relatório descritivo, por exemplo, do Composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou uma composição descrita nesse relatório descritivo, por exemplo, uma composição que compreende Composto 1. Em algumas modalidades, o indivíduo sofre de fibrilação atrial (por exemplo, fibrilação atrial não-valvular). Em algumas modalidades, o indivíduo sofre de um distúrbio renal (por exemplo, doença renal em estágio final).
[053] Em um aspecto, a presente invenção é dirigida a um método de redução do risco de recorrência de embolismo pulmonar (por exemplo, embolismo pulmonar sintomático), que compreende a administração ao indivíduo que sofreu um embolismo pulmonar (por exemplo, um indivíduo que foi tratado previamente para um embolismo pulmonar), uma quantidade eficaz do Composto 1 ou de um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou de uma composição descrita nesse relatório descritivo (por exemplo, de uma composição que compreende Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável deste). Em algumas modalidades, a administração reduz o risco de recorrência de embolismo pulmonar em um indivíduo, comparado com um indivíduo que não recebeu a administração do composto.
[054] Em um aspecto, a presente invenção é dirigida a um método de profilaxia de embolismo pulmonar em um indivíduo que sofreu um embolismo pulmonar (por exemplo, um indivíduo que foi tratado previamente para um embolismo pulmonar), que compreende a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz do Composto 1 ou de um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou de uma composição descrita nesse relatório descritivo (por exemplo, de uma composição que compreende Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável deste).
[055] Em um aspecto, a presente invenção é dirigida a um método de redução do risco de recorrência de embolismo pulmonar (por exemplo, embolismo pulmonar sintomático), que compreende a administração ao indivíduo que sofreu uma trombose venosa profunda (por exemplo, um indivíduo que foi tratado previamente para uma trombose venosa profunda), de uma quantidade eficaz do Composto 1 ou de um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou de uma composição descrita nesse relatório descritivo (por exemplo, de uma composição que compreende Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável deste). Em algumas modalidades, a administração reduz o risco de recorrência de embolismo pulmonar em um indivíduo, comparado com um indivíduo que não recebeu a administração do composto.
[056] Em um aspecto, a presente invenção é dirigida a um método de profilaxia de embolismo pulmonar em um indivíduo que sofreu uma trombose venosa profunda (por exemplo, um indivíduo que foi tratado previamente para uma trombose venosa profunda), que compreende a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz do Composto 1 ou de um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou de uma composição descrita nesse relatório descritivo (por exemplo, de uma composição que compreende Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável deste).
[057] Em um aspecto, a presente invenção apresenta um método de tratamento de trombose venosa profunda em um indivíduo que recebeu previamente a administração de um anticoagulante, que compreende a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz do Composto 1 ou de um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou de uma composição descrita nesse relatório descritivo (por exemplo, de uma composição que compreende Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável deste). Em algumas modalidades, o anticoagulante foi administrado parenteralmente por 5-10 dias.
[058] Em um aspecto, a presente invenção apresenta um método de tratamento de um embolismo pulmonar em um indivíduo que recebeu previamente a administração de um anticoagulante, que compreende a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz do Composto 1 ou de um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou de uma composição descrita nesse relatório descritivo (por exemplo, de uma composição que compreende Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável deste). Em algumas modalidades, o anticoagulante foi administrado parenteralmente por 5-10 dias.
[059] Em um aspecto, a presente invenção é dirigida a um método de tratamento de um indivíduo que teve um evento isquêmico (por exemplo, isquemia transitória), que compreende: administração do Composto 1 ou de um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou de uma composição descrita nesse relatório descritivo (por exemplo, de uma composição que compreende Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável deste) ao indivíduo. Em algumas modalidades, o composto é administrado ao indivíduo dentro 24 horas ou menos, por exemplo, 12, 10, 9, 8, 7, 6 horas ou menos, após o surgimento do evento isquêmico no indivíduo.
[060] Em um aspecto, a presente invenção é dirigida a um método de tratamento de um indivíduo que teve um evento isquêmico (por exemplo, isquemia transitória), que compreende: administração do Composto 1 ou de um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou de uma composição descrita nesse relatório descritivo (por exemplo, de uma composição que compreende Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável deste) ao indivíduo. Em algumas modalidades, o composto é administrado ao indivíduo dentro de mais do que 2 horas a 12 horas, por exemplo, mais do que 2 horas a 10 horas ou menos, mais do que 2 horas a 8 horas ou menos, após o surgimento do evento isquêmico no indivíduo.
[061] Em um aspecto, a presente invenção é dirigida a um método de tratamento de hipertensão, por exemplo, hipertensão arterial, em um indivíduo, que compreende a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz do
Composto 1 ou de um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou de uma composição descrita nesse relatório descritivo (por exemplo, de uma composição que compreende Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável deste). Em algumas modalidades, a hipertensão, por exemplo, hipertensão arterial, resulta em aterosclerose. Em algumas modalidades, a hipertensão é hipertensão arterial pulmonar.
[062] Em um aspecto, a presente invenção é dirigida a um método de redução do risco de hipertensão, por exemplo, hipertensão arterial, em um indivíduo, que compreende a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz do Composto 1 ou de um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou de uma composição descrita nesse relatório descritivo (por exemplo, de uma composição que compreende Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável deste). Em algumas modalidades, a hipertensão, por exemplo, hipertensão arterial, resulta em aterosclerose. Em algumas modalidades, a hipertensão é hipertensão arterial pulmonar.
[063] Em um aspecto, a presente invenção é dirigida a um método de profilaxia de hipertensão, por exemplo, hipertensão arterial, em um indivíduo, que compreende a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz do Composto 1 ou de um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou de uma composição descrita nesse relatório descritivo (por exemplo, de uma composição que compreende Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável deste). Em algumas modalidades, a hipertensão, por exemplo, hipertensão arterial, resulta em aterosclerose. Em algumas modalidades, a hipertensão é hipertensão arterial pulmonar.
[064] Em um aspecto, a presente invenção é dirigida a um método de redução de inflamação em um indivíduo, que compreende a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz do Composto 1 ou de um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou de uma composição descrita nesse relatório descritivo (por exemplo, de uma composição que compreende Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável deste). Em algumas modalidades, a inflamação é inflamação vascular. Em algumas modalidades, a inflamação vascular é acompanhada por aterosclerose. Em algumas modalidades, a inflamação vascular é acompanhada por uma doença tromboembólica no indivíduo. Em algumas modalidades, a inflamação vascular é inflamação vascular induzida por angiotensina II.
[065] Em um aspecto, a presente invenção é dirigida a um método de prevenção de infiltração vascular de leucócitos em um indivíduo, que compreende a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz do Composto 1 ou de um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou de uma composição descrita nesse relatório descritivo (por exemplo, de uma composição que compreende Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável deste).
[066] Em um aspecto, a presente invenção é dirigida a um método de prevenção de disfunção endotelial induzida para angiotensina II em um indivíduo, que compreende a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz do Composto 1 ou de um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou de uma composição descrita nesse relatório descritivo (por exemplo, de uma composição que compreende Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável deste).
[067] Em um aspecto, a presente invenção é dirigida a um método de prevenção de propagação de trombina em um indivíduo, que compreende a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz do Composto 1 ou de um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou de uma composição descrita nesse relatório descritivo (por exemplo, de uma composição que compreende Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável deste). Em algumas modalidades, a propagação de trombina ocorre em plaquetas.
[068] Em um aspecto, a presente invenção é dirigida a um método de tratamento de disfunção renal associada à hipertensão em um indivíduo, que compreende a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz do Composto 1 ou de um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou de uma composição descrita nesse relatório descritivo (por exemplo, de uma composição que compreende Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável deste).
[069] Em um aspecto, a presente invenção é dirigida a um método de profilaxia de disfunção renal associada à hipertensão em um indivíduo, que compreende a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz do Composto 1 ou de um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou de uma composição descrita nesse relatório descritivo (por exemplo, de uma composição que compreende Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável deste).
[070] Em um aspecto, a presente invenção é dirigida a um método de redução do risco de disfunção renal associada à hipertensão em um indivíduo, que compreende a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz do Composto 1 ou de um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou de uma composição descrita nesse relatório descritivo (por exemplo, de uma composição que compreende Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável deste).
[071] Em um aspecto, a presente invenção é dirigida a um método de tratamento de fibrose renal em um indivíduo, que compreende a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz do Composto 1 ou de um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou de uma composição descrita nesse relatório descritivo (por exemplo, de uma composição que compreende Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável deste).
[072] Em um aspecto, a presente invenção é dirigida a um método de profilaxia de fibrose renal em um indivíduo, que compreende a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz do Composto 1 ou de um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou de uma composição descrita nesse relatório descritivo (por exemplo, de uma composição que compreende Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável deste).
[073] Em um aspecto, a presente invenção é dirigida a um método de redução do risco de fibrose renal em um indivíduo, que compreende a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz do Composto 1 ou de um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou de uma composição descrita nesse relatório descritivo (por exemplo, de uma composição que compreende Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável deste).
[074] Em um aspecto, a presente invenção é dirigida a um método de tratamento de lesão renal em um indivíduo, que compreende a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz do Composto 1 ou de um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou de uma composição descrita nesse relatório descritivo (por exemplo, de uma composição que compreende Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável deste).
[075] Em um aspecto, a presente invenção é dirigida a um método de profilaxia de lesão renal em um indivíduo, que compreende a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz do Composto 1 ou de um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou de uma composição descrita nesse relatório descritivo (por exemplo, de uma composição que compreende Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável deste).
[076] Em um aspecto, a presente invenção é dirigida a um método de redução do risco de lesão renal em um indivíduo, que compreende a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz do Composto 1 ou de um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou de uma composição descrita nesse relatório descritivo (por exemplo, de uma composição que compreende Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável deste). Em um aspecto, a presente invenção é dirigida a um método de inibição de Fator XIa em um indivíduo, que compreende a administração ao indivíduo que sofreu isquemia de uma quantidade eficaz do Composto 1 ou de um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou de uma composição descrita nesse relatório descritivo (por exemplo, de uma composição que compreende Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável deste). Em algumas modalidades, a isquemia é isquemia coronariana. Em algumas modalidades, o indivíduo é um mamífero (por exemplo, um humano). Em algumas modalidades, o indivíduo está sendo submetido á cirurgia (por exemplo, cirurgia de artroplastia do joelho ou cirurgia de artroplastia do quadril). Em algumas modalidades, a isquemia é isquemia coronariana. Em algumas modalidades, o indivíduo é um indivíduo com fibrilação atrial não-valvular. Em algumas modalidades, o indivíduo possui um ou mais dos seguintes fatores de risco para acidente vascular encefálico: um acidente vascular encefálico prévio (por exemplo, isquêmico, desconhecido, hemorrágico), ataque isquêmico transitório, ou embolismo sistêmico fora do SNC. Em algumas modalidades, o indivíduo possui um ou mais dos seguintes fatores de risco para acidente vascular encefálico: 75 anos ou mais de idade, hipertensão, insuficiência cardíaca ou fração de ejeção ventricular esquerda (por exemplo, menor ou igual a 35%), ou diabetes mellitus.
[077] Em algumas modalidades, o composto é administrado por administração oral ou parenteral (por exemplo, intravenosa). Em algumas modalidades, o composto é administrado por administração oral. Em algumas modalidades, o composto é administrado por administração parenteral (por exemplo, intravenosa). Em algumas modalidades, o composto é administrado por administração subcutânea.
[078] Em algumas modalidades, o composto é administrado antes de um evento isquêmico (por exemplo, a um indivíduo que está em risco de um evento isquêmico).
[079] Em algumas modalidades, o composto é administrado após um evento isquêmico (por exemplo, um episódio isquêmico transitório). Em algumas modalidades, o composto é administrado cerca de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 ou 14 dias ou mais após um evento isquêmico (por exemplo, um episódio isquêmico transitório). Em algumas modalidades, o composto é administrado cerca de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 semanas ou mais após um evento isquêmico (por exemplo, um episódio isquêmico transitório).
[080] Em algumas modalidades, o composto é administrado em combinação com um agente terapêutico adicional. Em algumas modalidades, o agente terapêutico adicional é administrado após administração do composto. Em algumas modalidades, o agente terapêutico adicional é administrado oralmente. Em algumas modalidades, o agente terapêutico adicional é administrado pelo menos 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20 ou 24 horas ou mais após administração do composto. Em algumas modalidades, o agente terapêutico adicional é administrado pelo menos 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 14, 21 ou 28 dias ou mais após administração do composto. Em algumas modalidades, o agente terapêutico adicional é administrado cerca de 1 dia, cerca de 2 dias, cerca de 3 dias, cerca de 4 dias, cerca de 5 dias, cerca de 6 dias, cerca de 7 dias ou mais após administração do composto.
[081] Em algumas modalidades, o agente terapêutico adicional é administrado cronicamente (por exemplo, por cerca de 1 dia, cerca de 2 dias, cerca de 3 dias, cerca de 4 dias, cerca de 5 dias, cerca de 6 dias, cerca de 7 dias, cerca de 8 dias, cerca de 9 dias, cerca de 10 dias, cerca de 11 dias, cerca de 12 dias, cerca de 13 dias ou cerca de 14 dias ou mais) após administração do composto.
[082] Em algumas modalidades, o agente terapêutico adicional trata um efeito colateral (por exemplo, sangramento patológico ativo ou reações de hipersensibilidade severas (por exemplo, reações anafiláticas), hematoma espinhal e/ou epidural, distúrbio gastrintestinal (por exemplo, dor abdominal superior, dispepsia, dor-de-dentes), distúrbios gerais e condições do local de administração (por exemplo, fadiga), infecções e infestações (por exemplo, sinusite, infecção do trato urinário), distúrbios de tecidos musculoesqueléticos e conjuntivos (por exemplo, dor nas costas, osteoartrite), distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais (por exemplo, dor orofaríngea), lesão, envenenamento e complicações de procedimentos (por exemplo, secreção de feridas), distúrbios de tecidos musculoesqueléticos e conjuntivos (por exemplo, dor nas extremidades, espasmo muscular), distúrbios do sistema nervoso (por exemplo, síncope), pele e distúrbios do tecido subcutâneo (por exemplo, prurido, bolha), distúrbios do sangue e do sistema linfático (por exemplo, agranulocitose), distúrbios gastrintestinais (por exemplo, hemorragia retroperitoneal), distúrbios hepatobiliares (por exemplo, icterícia, colestase, hepatite citolítica), distúrbios do sistema imune (por exemplo, hipersensibilidade, reação anafilática, choque anafilático, angioedema), distúrbios do sistema nervoso (por exemplo, hemorragia cerebral, hematoma subdural, epidural hematoma, hemiparesia), distúrbios da pele e do tecido subcutâneo (por exemplo, síndrome de Stevens-Johnson).
[083] Em algumas modalidades, o agente terapêutico adicional é um NSAID (por exemplo, aspirina ou naproxeno), inibidor da agregação plaquetária (por exemplo, clopidogrel), ou anticoagulante (por exemplo, warfarin ou enoxaparina).
[084] Em algumas modalidades, o agente terapêutico adicional resulta em um efeito terapêutico aditivo. Em algumas modalidades, o agente terapêutico adicional resulta em um efeito terapêutico sinérgico.
[085] Em outro aspecto, a presente invenção apresenta uma composição farmacêutica que compreende um composto descrito nesse relatório descritivo (por exemplo, do
Composto 1) e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
[086] Em outro aspecto, a presente invenção apresenta um método de modulação (por exemplo, inibição) de Fator XIa em um paciente. O método compreende a etapa de administração de uma quantidade eficaz de um composto descrito nesse relatório descritivo (por exemplo, do Composto 1) ou de um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou de uma composição descrita nesse relatório descritivo (por exemplo, de uma composição que compreende Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável deste) a um paciente necessitado modulando, dessa forma (por exemplo, inibindo), Fator XIa.
[087] Em outro aspecto, a presente invenção apresenta um método de tratamento de um indivíduo necessitado para um distúrbio tromboembólico. O método compreende a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de um composto descrito nesse relatório descritivo (por exemplo, do Composto 1) ou de um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou de uma composição descrita nesse relatório descritivo (por exemplo, de uma composição que compreende Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável deste). O distúrbio tromboembólico pode consistir em distúrbios tromboembólicos cardiovasculares arteriais, trombose arterial, distúrbios tromboembólicos cardiovasculares venosos e distúrbios tromboembólicos nas câmaras do coração; incluindo angina instável, uma síndrome coronariana aguda, primeiro infarto do miocárdio, infarto do miocárdio recorrente, isquemia (por exemplo, isquemia coronariana, morte súbita isquêmica ou ataque isquêmico transitório), acidente vascular encefálico (por exemplo, acidente vascular encefálico isquêmico agudo de grandes vasos), aterosclerose,
doença arterial oclusiva periférica, tromboembolismo venoso, trombose venosa, trombose venosa profunda, tromboflebite, embolismo arterial, trombose arterial coronariana, trombose arterial cerebral, embolismo cerebral, embolismo renal, embolismo pulmonar, e trombose resultante de (a) válvulas prostéticas ou outros implantes, (b) cateteres de permanência, (c) stents, (d) circulação extracorpórea, (e) hemodiálise, ou (f) outros procedimentos nos quais sangue é exposto a uma superfície artificial que promove trombose.
[088] Em outro aspecto, a presente invenção apresenta um método de profilaxia de um distúrbio tromboembólico em um indivíduo. O método compreende a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de um composto descrito nesse relatório descritivo (por exemplo, do Composto 1) ou de um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou de uma composição descrita nesse relatório descritivo (por exemplo, de uma composição que compreende Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável deste). O distúrbio tromboembólico pode consistir em distúrbios tromboembólicos cardiovasculares arteriais, trombose arterial, distúrbios tromboembólicos cardiovasculares venosos, e distúrbios tromboembólicos nas câmaras do coração; incluindo angina instável, uma síndrome coronariana aguda, primeiro infarto do miocárdio, infarto do miocárdio recorrente, isquemia (por exemplo, isquemia coronariana, morte súbita isquêmica, ou ataque isquêmico transitório), acidente vascular encefálico (por exemplo, acidente vascular encefálico isquêmico agudo de grandes vasos), aterosclerose, doença arterial oclusiva periférica, tromboembolismo venoso, trombose venosa, trombose venosa profunda, tromboflebite, embolismo arterial,
trombose arterial coronariana, trombose arterial cerebral, embolismo cerebral, embolismo renal, embolismo pulmonar, e trombose resultante de (a) válvulas prostéticas ou outros implantes, (b) cateteres de permanência, (c) stents, (d) circulação extracorpórea, (e) hemodiálise, ou (f) outros procedimentos nos quais sangue é exposto a uma superfície artificial que promove trombose.
[089] Em outro aspecto, a presente invenção apresenta um método de redução do risco de um distúrbio tromboembólico em um indivíduo. O método compreende a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de um composto descrito nesse relatório descritivo (por exemplo, do Composto 1) ou de um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou de uma composição descrita nesse relatório descritivo (por exemplo, de uma composição que compreende Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável deste). O distúrbio tromboembólico pode consistir em distúrbios tromboembólicos cardiovasculares arteriais, trombose arterial, distúrbios tromboembólicos cardiovasculares venosos, e distúrbios tromboembólicos nas câmaras do coração; incluindo angina instável, uma síndrome coronariana aguda, primeiro infarto do miocárdio, infarto do miocárdio recorrente, isquemia (por exemplo, isquemia coronariana, morte súbita isquêmica, ou ataque isquêmico transitório), acidente vascular encefálico (por exemplo, acidente vascular encefálico isquêmico agudo de grandes vasos), aterosclerose, doença arterial oclusiva periférica, tromboembolismo venoso, trombose venosa, trombose venosa profunda, tromboflebite, embolismo arterial, trombose arterial coronariana, trombose arterial cerebral, embolismo cerebral, embolismo renal, embolismo pulmonar, e trombose resultante de (a) válvulas prostéticas ou outros implantes, (b) cateteres de permanência, (c) stents, (d) circulação extracorpórea, (e) hemodiálise, ou (f) outros procedimentos nos quais sangue é exposto a uma superfície artificial que promove trombose.
[090] Em um aspecto, a presente invenção é dirigida a um método de tratamento de doença renal em estágio final em um indivíduo, que compreende a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz do Composto 1 ou de um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou de uma composição descrita nesse relatório descritivo (por exemplo, de uma composição que compreende Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável deste).
[091] Em um aspecto, a presente invenção é dirigida a um método de profilaxia de doença renal em estágio final em um indivíduo, que compreende a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz do Composto 1 ou de um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou de uma composição descrita nesse relatório descritivo (por exemplo, de uma composição que compreende Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável deste).
[092] Em um aspecto, a presente invenção é dirigida a um método de redução do risco de doença renal em estágio final em um indivíduo, que compreende a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz do Composto 1 ou de um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou de uma composição descrita nesse relatório descritivo (por exemplo, de uma composição que compreende Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável deste).
[093] Em outro aspecto, a presente invenção apresenta um método de tratamento de um distúrbio tromboembólico em um indivíduo necessitado, o método compreendendo a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de um composto descrito nesse relatório descritivo (por exemplo, do Composto 1) ou de um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou de uma composição descrita nesse relatório descritivo (por exemplo, de uma composição que compreende Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável deste), em que o indivíduo é exposto a uma superfície artificial.
Em algumas modalidades, a superfície artificial entra em contato com o sangue do indivíduo.
Em algumas modalidades, a superfície artificial é uma superfície extracorpórea.
Em algumas modalidades, a superfície artificial é aquela de um dispositivo implantável, por exemplo, uma válvula mecânica.
Em algumas modalidades, a superfície artificial é aquela de um cateter de diálise.
Em algumas modalidades, a superfície artificial é aquela de um circuito de circulação extracorpórea.
Em algumas modalidades, a superfície artificial é aquela de uma válvula cardíaca artificial.
Em algumas modalidades, a superfície artificial é aquela de um dispositivo de assistência ventricular.
Em algumas modalidades, a superfície artificial é aquela de um enxerto de pequeno calibre.
Em algumas modalidades, a superfície artificial é aquela de um cateter venoso central.
Em algumas modalidades, a superfície artificial é aquela de um aparelho de oxigenação por membrana extracorpórea (ECMO). Em algumas modalidades, a superfície artificial causa ou está associada com o distúrbio tromboembólico.
Em algumas modalidades, o distúrbio tromboembólico é um tromboembolismo venoso.
Em algumas modalidades, o distúrbio tromboembólico é trombose venosa profunda. Em algumas modalidades, o distúrbio tromboembólico é embolismo pulmonar.
[094] Em outro aspecto, a presente invenção apresenta um método de redução do risco de um distúrbio tromboembólico em um indivíduo necessitado, o método compreendendo a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de um composto descrito nesse relatório descritivo (por exemplo, do Composto 1) ou de um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou de uma composição descrita nesse relatório descritivo (por exemplo, de uma composição que compreende Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável deste), em que o indivíduo é exposto a uma superfície artificial. Em algumas modalidades, a superfície artificial entra em contato com o sangue do indivíduo. Em algumas modalidades, a superfície artificial é uma superfície extracorpórea. Em algumas modalidades, a superfície artificial é aquela de um dispositivo implantável, por exemplo, uma válvula mecânica. Em algumas modalidades, a superfície artificial é aquela de um cateter de diálise. Em algumas modalidades, a superfície artificial é aquela de um circuito de circulação extracorpórea. Em algumas modalidades, a superfície artificial é aquela de uma válvula cardíaca artificial. Em algumas modalidades, a superfície artificial é aquela de um dispositivo de assistência ventricular. Em algumas modalidades, a superfície artificial é aquela de um enxerto de pequeno calibre. Em algumas modalidades, a superfície artificial é aquela de um cateter venoso central. Em algumas modalidades, a superfície artificial é aquela de um aparelho de oxigenação por membrana extracorpórea (ECMO). Em algumas modalidades, a superfície artificial causa ou está associada com o distúrbio tromboembólico. Em algumas modalidades, o distúrbio tromboembólico é um tromboembolismo venoso. Em algumas modalidades, o distúrbio tromboembólico é trombose venosa profunda. Em algumas modalidades, o distúrbio tromboembólico é embolismo pulmonar.
[095] Em outro aspecto, a presente invenção apresenta um método de profilaxia de um distúrbio tromboembólico em um indivíduo necessitado, o método compreendendo a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de um composto descrito nesse relatório descritivo (por exemplo, do Composto 1) ou de um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou de uma composição descrita nesse relatório descritivo (por exemplo, de uma composição que compreende Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável deste), em que o indivíduo é exposto a uma superfície artificial. Em algumas modalidades, a superfície artificial entra em contato com o sangue do indivíduo. Em algumas modalidades, a superfície artificial é uma superfície extracorpórea. Em algumas modalidades, a superfície artificial é aquela de um dispositivo implantável, por exemplo, uma válvula mecânica. Em algumas modalidades, a superfície artificial é aquela de um cateter de diálise. Em algumas modalidades, a superfície artificial é aquela de um circuito de circulação extracorpórea. Em algumas modalidades, a superfície artificial é aquela de uma válvula cardíaca artificial. Em algumas modalidades, a superfície artificial é aquela de um dispositivo de assistência ventricular. Em algumas modalidades, a superfície artificial é aquela de um enxerto de pequeno calibre. Em algumas modalidades, a superfície artificial é aquela de um cateter venoso central. Em algumas modalidades, a superfície artificial é aquela de um aparelho de oxigenação por membrana extracorpórea (ECMO). Em algumas modalidades, a superfície artificial causa ou está associada com o distúrbio tromboembólico. Em algumas modalidades, o distúrbio tromboembólico é um tromboembolismo venoso. Em algumas modalidades, o distúrbio tromboembólico é trombose venosa profunda. Em algumas modalidades, o distúrbio tromboembólico é embolismo pulmonar.
[096] Em outro aspecto, a presente invenção apresenta um método de tratamento de fibrilação atrial em um indivíduo necessitado, o método compreendendo a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de um composto descrito nesse relatório descritivo (por exemplo, do Composto 1) ou de um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou de uma composição descrita nesse relatório descritivo (por exemplo, de uma composição que compreende Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável deste). Em algumas modalidades, o indivíduo também necessita de diálise, por exemplo, diálise renal. Em algumas modalidades, o composto descrito nesse relatório descritivo é administrado ao indivíduo enquanto o indivíduo está sendo submetido à diálise. Em algumas modalidades, o composto ou sal farmaceuticamente aceitável ou composição é administrado ao indivíduo antes ou depois de receber diálise. Em algumas modalidades, o paciente possui doença renal em estágio final. Em algumas modalidades, o indivíduo não necessita de diálise, por exemplo, diálise renal. Em algumas modalidades, o paciente está em um risco alto para sangramento. Em algumas modalidades, a fibrilação atrial está associada com outro distúrbio tromboembólico, por exemplo, um coágulo sanguíneo.
[097] Em outro aspecto, a presente invenção apresenta um método de redução do risco de fibrilação atrial em um indivíduo necessitado, o método compreendendo a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de um composto descrito nesse relatório descritivo (por exemplo, do Composto 1) ou de um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou de uma composição descrita nesse relatório descritivo (por exemplo, de uma composição que compreende Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável deste). Em algumas modalidades, o indivíduo está em um risco alto para o de desenvolvimento de fibrilação atrial. Em algumas modalidades, o indivíduo também necessita de diálise, por exemplo, diálise renal. Em algumas modalidades, o composto descrito nesse relatório descritivo é administrado ao indivíduo enquanto o indivíduo está sendo submetido à diálise. Em algumas modalidades, o composto ou sal farmaceuticamente aceitável ou composição é administrado ao indivíduo antes ou depois de receber diálise. Em algumas modalidades, o paciente possui doença renal em estágio final. Em algumas modalidades, o indivíduo não necessita de diálise, por exemplo, diálise renal. Em algumas modalidades, o paciente está em um risco alto para sangramento. Em algumas modalidades, a fibrilação atrial está associada com outro distúrbio tromboembólico, por exemplo, um coágulo sanguíneo.
[098] Em outro aspecto, a presente invenção apresenta um método de profilaxia de fibrilação atrial em um indivíduo necessitado, o método compreendendo a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de um composto descrito nesse relatório descritivo (por exemplo, do Composto 1) ou de um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou de uma composição descrita nesse relatório descritivo (por exemplo, de uma composição que compreende Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável deste). Em algumas modalidades, o indivíduo está em um risco alto para o de desenvolvimento de fibrilação atrial. Em algumas modalidades, o indivíduo também necessita de diálise, por exemplo, diálise renal. Em algumas modalidades, o composto descrito nesse relatório descritivo é administrado ao indivíduo enquanto o indivíduo está sendo submetido à diálise. Em algumas modalidades, o composto ou sal farmaceuticamente aceitável ou composição é administrado ao indivíduo antes ou depois de receber diálise. Em algumas modalidades, o paciente possui doença renal em estágio final. Em algumas modalidades, o indivíduo não necessita de diálise, por exemplo, diálise renal. Em algumas modalidades, o paciente está em um risco alto para sangramento. Em algumas modalidades, a fibrilação atrial está associada com outro distúrbio tromboembólico, por exemplo, um coágulo sanguíneo.
[099] Em outro aspecto, a presente invenção apresenta um método de tratamento de trombocitopenia induzida por heparina em um indivíduo necessitado, o método compreendendo a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de um composto descrito nesse relatório descritivo (por exemplo, do Composto 1) ou de um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou de uma composição descrita nesse relatório descritivo (por exemplo, de uma composição que compreende Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável deste).
[100] Em outro aspecto, a presente invenção apresenta um método de redução do risco de trombocitopenia induzida por heparina em um indivíduo necessitado, o método compreendendo a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de um composto descrito nesse relatório descritivo (por exemplo, do Composto 1) ou de um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou de uma composição descrita nesse relatório descritivo (por exemplo, de uma composição que compreende Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável deste).
[101] Em outro aspecto, a presente invenção apresenta um método de profilaxia de trombocitopenia induzida por heparina em um indivíduo necessitado, o método compreendendo a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de um composto descrito nesse relatório descritivo (por exemplo, do Composto 1) ou de um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou de uma composição descrita nesse relatório descritivo (por exemplo, de uma composição que compreende Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável deste).
[102] Em outro aspecto, a presente invenção apresenta um método de tratamento de trombose por trombocitopenia induzida por heparina em um indivíduo necessitado, o método compreendendo a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de um composto descrito nesse relatório descritivo (por exemplo, do Composto 1) ou de um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou de uma composição descrita nesse relatório descritivo (por exemplo, de uma composição que compreende Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável deste).
[103] Em outro aspecto, a presente invenção apresenta um método de redução do risco de trombose por trombocitopenia induzida por heparina em um indivíduo necessitado, o método compreendendo a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de um composto descrito nesse relatório descritivo
(por exemplo, do Composto 1) ou de um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou de uma composição descrita nesse relatório descritivo (por exemplo, de uma composição que compreende Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável deste).
[104] Em outro aspecto, a presente invenção apresenta um método de profilaxia de trombose por trombocitopenia induzida por heparina em um indivíduo necessitado, o método compreendendo a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de um composto descrito nesse relatório descritivo (por exemplo, do Composto 1) ou de um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou de uma composição descrita nesse relatório descritivo (por exemplo, de uma composição que compreende Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável deste).
[105] Em outro aspecto, a presente invenção apresenta um método de profilaxia de um distúrbio tromboembólico em um indivíduo necessitado, o método compreendendo a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de um composto descrito nesse relatório descritivo (por exemplo, do Composto 1) ou de um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou de uma composição descrita nesse relatório descritivo (por exemplo, de uma composição que compreende Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável deste), em que o indivíduo possui câncer ou está em uso de um quimioterápico. Em algumas modalidades, o indivíduo está atualmente recebendo quimioterapia. Em algumas modalidades, o indivíduo possui níveis elevados de lactase desidrogenase. Em algumas modalidades, o distúrbio tromboembólico é tromboembolismo venoso. Em algumas modalidades, o distúrbio tromboembólico é trombose venosa profunda. Em algumas modalidades, o distúrbio tromboembólico é embolismo pulmonar.
[106] Em outro aspecto, a presente invenção apresenta um método de tratamento de microangiopatia trombótica em um indivíduo necessitado, o método compreendendo a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de um composto descrito nesse relatório descritivo (por exemplo, do Composto 1) ou de um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou de uma composição descrita nesse relatório descritivo (por exemplo, de uma composição que compreende Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável deste). Em algumas modalidades, a microangiopatia trombótica é síndrome hemolítica urêmica (HUS). Em algumas modalidades, a microangiopatia trombótica é púrpura trombocitopênica trombótica (TTP).
[107] Em outro aspecto, a presente invenção apresenta um método de redução do risco de microangiopatia trombótica em um indivíduo necessitado, o método compreendendo a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de um composto descrito nesse relatório descritivo (por exemplo, do Composto 1) ou de um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou de uma composição descrita nesse relatório descritivo (por exemplo, de uma composição que compreende Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável deste). Em algumas modalidades, a microangiopatia trombótica é síndrome hemolítica urêmica (HUS). Em algumas modalidades, a microangiopatia trombótica é púrpura trombocitopênica trombótica (TTP).
[108] Em outro aspecto, a presente invenção apresenta um método de profilaxia de microangiopatia trombótica em um indivíduo necessitado, o método compreendendo a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de um composto descrito nesse relatório descritivo (por exemplo, do Composto 1) ou de um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou de uma composição descrita nesse relatório descritivo (por exemplo, de uma composição que compreende Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável deste). Em algumas modalidades, a microangiopatia trombótica é síndrome hemolítica urêmica (HUS). Em algumas modalidades, a microangiopatia trombótica é púrpura trombocitopênica trombótica (TTP).
[109] Em outro aspecto, a presente invenção apresenta um método de profilaxia de isquemia recorrente em um indivíduo necessitado, o método compreendendo a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de um composto descrito nesse relatório descritivo (por exemplo, do Composto 1) ou de um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou de uma composição descrita nesse relatório descritivo (por exemplo, de uma composição que compreende Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável deste), em que o indivíduo possui síndrome coronariana aguda. Em algumas modalidades, o indivíduo possui fibrilação atrial. Em algumas modalidades, o indivíduo não possui fibrilação atrial. Em outro aspecto, a presente invenção apresenta um método de tratamento de um indivíduo identificado como estando em risco, por exemplo, risco alto, para acidente vascular encefálico (por exemplo, acidente vascular encefálico isquêmico agudo de grandes vasos) ou trombose reduzindo, dessa forma, a probabilidade de acidente vascular encefálico
(por exemplo, acidente vascular encefálico isquêmico agudo de grandes vasos) ou trombose no indivíduo. Em algumas modalidades, o indivíduo é ainda identificado como estando em risco para sangramento (por exemplo, sangramento excessivo) ou sépsis. Em algumas modalidades, o tratamento é eficaz sem riscos de sangramento. Em algumas modalidades, o tratamento é eficaz para manter a patência de acessos e circuitos de infusão. Além disso, os compostos descritos nesse relatório descritivo (por exemplo, o Composto 1) são úteis no tratamento e prevenção de outras doenças nas quais a geração de trombina foi implicada como desempenhando um papel fisiológico. Por exemplo, trombina foi implicada como contribuinte para a morbidade e mortalidade de doenças crônicas e degenerativas, por exemplo, câncer, artrite, aterosclerose, demência vascular e doença de Alzheimer, por sua habilidade para regular muitos tipos de células diferentes por meio de clivagem e ativação específica de um receptor de trombina da superfície celular, efeitos mitogênicos, funções celulares diversas como, por exemplo, proliferação celular, por exemplo, proliferação anormal de células vasculares resultando em reestenose ou angiogênese, liberação de PDGF e síntese de DNA. A inibição de Fator XIa bloqueia eficazmente a geração de trombina e, portanto, neutraliza quaisquer efeitos fisiológicos de trombina sobre vários tipos de células. As indicações representativas discutidas acima incluem algumas, mas nem todas, das situações clínicas potenciais passíveis de tratamento com um inibidor de Fator XIa.
[110] Em outro aspecto, a presente invenção apresenta um método de tratamento de um indivíduo que possui edema (por exemplo, angioedema, por exemplo, angioedema hereditário), que compreende a administração de Composto 1 ou de um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou de uma composição descrita nesse relatório descritivo (por exemplo, uma composição que compreende Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável deste) ao indivíduo.
[111] Em outro aspecto, a presente invenção apresenta um método de profilaxia de edema (por exemplo, angioedema, por exemplo, angioedema hereditário) em um indivíduo, que compreende a administração de Composto 1 ou de um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou de uma composição descrita nesse relatório descritivo (por exemplo, uma composição que compreende Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável deste) ao indivíduo.
[112] Em outro aspecto, a presente invenção apresenta um método de redução do risco de edema (por exemplo, angioedema, por exemplo, angioedema hereditário) em um indivíduo, que compreende a administração de Composto 1 ou de um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou de uma composição descrita nesse relatório descritivo (por exemplo, uma composição que compreende Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável deste) ao indivíduo.
[113] Em outro aspecto, a presente invenção apresenta um método de inibição de calicreína em um indivíduo, que compreende a administração ao indivíduo com edema (por exemplo, angioedema, por exemplo, angioedema hereditário) de uma quantidade eficaz do Composto 1 ou de um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou de uma composição descrita nesse relatório descritivo (por exemplo, de uma composição que compreende Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável deste) ao indivíduo.
[114] Em outro aspecto, a presente invenção apresenta um método de tratamento de uma consequência ou complicação tromboembólica em um indivíduo, que compreende a administração a um indivíduo de uma quantidade eficaz do Composto 1 ou de um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou de uma composição descrita nesse relatório descritivo (por exemplo, de uma composição que compreende Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável deste). Em algumas modalidades, uma consequência ou complicação tromboembólica está associada com uma intervenção vascular periférica (por exemplo, dos membros), hemodiálise, ablação de cateter, uma intervenção cerebrovascular, transplante de um órgão (por exemplo, fígado), cirurgia (por exemplo, cirurgia ortopédica, cirurgia de pulmão, cirurgia abdominal ou cirurgia cardíaca (por exemplo, cirurgia de coração-aberto), uma implantação transcateter de válvula aórtica, uma intervenção de grande calibre usada para tratar um aneurisma, uma intervenção coronária percutânea ou terapia para hemofilia. Em algumas modalidades, a cirurgia é cirurgia ortopédica, cirurgia de pulmão, cirurgia abdominal ou cirurgia cardíaca. Em algumas modalidades, a cirurgia cardíaca é cirurgia cardíaca complexa ou cirurgia cardíaca de menor risco. Em algumas modalidades, uma consequência ou complicação tromboembólica está associada com uma intervenção coronária percutânea.
[115] Em outro aspecto, a presente invenção apresenta um método de profilaxia de uma consequência ou complicação tromboembólica em um indivíduo, que compreende a administração a um indivíduo de uma quantidade eficaz do
Composto 1 ou de um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou de uma composição descrita nesse relatório descritivo (por exemplo, de uma composição que compreende Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável deste). Em algumas modalidades, a consequência ou complicação tromboembólica está associada com uma intervenção vascular periférica (por exemplo, dos membros), hemodiálise, ablação de cateter, por exemplo, ablação de cateter para fibrilação atrial, uma intervenção cerebrovascular, transplante de um órgão (por exemplo, fígado), cirurgia (por exemplo, cirurgia ortopédica, cirurgia de pulmão, cirurgia abdominal ou cirurgia cardíaca (por exemplo, cirurgia de coração-aberto), uma implantação transcateter de válvula aórtica, uma intervenção de grande calibre usada para tratar um aneurisma, uma intervenção coronária percutânea ou terapia para hemofilia. Em algumas modalidades, a cirurgia é cirurgia ortopédica, cirurgia de pulmão, cirurgia abdominal ou cirurgia cardíaca. Em algumas modalidades, a cirurgia cardíaca é cirurgia cardíaca complexa ou cirurgia cardíaca de menor risco. Em algumas modalidades, a consequência ou complicação tromboembólica está associada com uma intervenção coronária percutânea.
[116] Em outro aspecto, a presente invenção apresenta um método de redução do risco de uma consequência ou complicação tromboembólica em um indivíduo, que compreende a administração a um indivíduo de uma quantidade eficaz do Composto 1 ou de um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou de uma composição descrita nesse relatório descritivo (por exemplo, de uma composição que compreende Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável deste). Em algumas modalidades, a consequência ou complicação tromboembólica está associada com uma intervenção vascular periférica (por exemplo, dos membros), hemodiálise, ablação de cateter, por exemplo, ablação de cateter para fibrilação atrial, uma intervenção cerebrovascular, transplante de um órgão (por exemplo, fígado), cirurgia (por exemplo, cirurgia ortopédica, cirurgia de pulmão, cirurgia abdominal ou cirurgia cardíaca (por exemplo, cirurgia de coração- aberto)), uma implantação transcateter de válvula aórtica, uma intervenção de grande calibre usada para tratar um aneurisma, uma intervenção coronária percutânea ou terapia para hemofilia. Em algumas modalidades, a cirurgia é cirurgia ortopédica, cirurgia de pulmão, cirurgia abdominal ou cirurgia cardíaca. Em algumas modalidades, a cirurgia cardíaca é cirurgia cardíaca complexa ou cirurgia cardíaca de menor risco. Em algumas modalidades, a consequência ou complicação tromboembólica está associada com uma intervenção coronária percutânea.
[117] Em outro aspecto, a invenção apresenta um método de tratamento de reestenose após lesão arterial em um indivíduo, que compreende a administração a um indivíduo de uma quantidade eficaz do Composto 1 ou de um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou de uma composição descrita nesse relatório descritivo (por exemplo, de uma composição que compreende Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável deste). Em algumas modalidades, a lesão arterial ocorre após um implante de stent em artéria craniana.
[118] Em outro aspecto, a presente invenção apresenta um método de profilaxia de reestenose após lesão arterial em um indivíduo, que compreende a administração a um indivíduo de uma quantidade eficaz do Composto 1 ou de um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou de uma composição descrita nesse relatório descritivo (por exemplo, de uma composição que compreende Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável deste). Em algumas modalidades, a lesão arterial ocorre após um implante de stent em artéria craniana.
[119] Em outro aspecto, a presente invenção apresenta um método de redução do risco de reestenose após lesão arterial em um indivíduo, que compreende a administração a um indivíduo de uma quantidade eficaz do Composto 1 ou de um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou de uma composição descrita nesse relatório descritivo (por exemplo, de uma composição que compreende Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável deste). Em algumas modalidades, a lesão arterial ocorre após um implante de stent em artéria craniana.
[120] Em outro aspecto, a presente invenção apresenta um método de tratamento de trombose de vaso hepático em um indivíduo, que compreende a administração a um indivíduo de uma quantidade eficaz do Composto 1 ou de um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou de uma composição descrita nesse relatório descritivo (por exemplo, de uma composição que compreende Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável deste).
[121] Em outro aspecto, a presente invenção apresenta um método de profilaxia de trombose de vaso hepático em um indivíduo, que compreende a administração a um indivíduo de uma quantidade eficaz do Composto 1 ou de um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou de uma composição descrita nesse relatório descritivo (por exemplo, de uma composição que compreende Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável deste).
[122] Em outro aspecto, a presente invenção apresenta um método de redução do risco de trombose de vaso hepático em um indivíduo, que compreende a administração a um indivíduo de uma quantidade eficaz do Composto 1 ou de um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou de uma composição descrita nesse relatório descritivo (por exemplo, de uma composição que compreende Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável deste).
[123] Em outro aspecto, a presente invenção apresenta um método de tratamento de um infarto do miocárdio sem elevação- ST ou infarto do miocárdio com elevação-ST), que compreende a administração a um indivíduo de uma quantidade eficaz do Composto 1 ou de um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou de uma composição descrita nesse relatório descritivo (por exemplo, de uma composição que compreende Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável deste).
[124] Em outro aspecto, a presente invenção apresenta um método de profilaxia de um infarto do miocárdio sem elevação- ST ou infarto do miocárdio com elevação-ST em um indivíduo, que compreende a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz do Composto 1 ou de um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou de uma composição descrita nesse relatório descritivo (por exemplo, de uma composição que compreende Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável deste).
[125] Em outro aspecto, a presente invenção apresenta um método de redução do risco de um infarto do miocárdio sem elevação-ST ou infarto do miocárdio com elevação-ST em um indivíduo, que compreende a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz do Composto 1 ou de um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou de uma composição descrita nesse relatório descritivo (por exemplo, de uma composição que compreende Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável deste).
[126] Em outro aspecto, a presente invenção apresenta um método de manutenção da patência de vasos sanguíneos, que compreende a administração a um indivíduo de uma quantidade eficaz do Composto 1 ou de um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou de uma composição descrita nesse relatório descritivo (por exemplo, de uma composição que compreende Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável deste). Em algumas modalidades, o indivíduo possui lesão renal aguda. Em algumas modalidades, o indivíduo adicionalmente é submetido à terapia renal substitutiva contínua.
[127] Em algumas modalidades de qualquer um dos aspectos apresentados anteriormente, o composto descrito nesse relatório descritivo ou composição deste é administrado oralmente ou parenteralmente. Em certas modalidades, o composto ou composição deste é administrado oralmente. Em certas modalidades, o composto ou composição deste é administrado após o indivíduo possui ter interrompido o uso de um anticoagulante oral direto. Em certas modalidades, o indivíduo usou o anticoagulante oral direto por até cerca de 2,5 anos. Em certas modalidades, o indivíduo é um mamífero, por exemplo, um humano.
[128] Em algumas modalidades dos métodos descritos nesse relatório descritivo, o sal farmaceuticamente aceitável do composto é um sal de cloridrato. Em algumas modalidades, o composto é administrado ao indivíduo por via intravenosa. Em algumas modalidades, o composto é administrado ao indivíduo por via subcutânea. Em algumas modalidades, o composto é administrado ao indivíduo como uma infusão intravenosa contínua. Em algumas modalidades, o composto é administrado ao indivíduo como um bolo. Em algumas modalidades, o indivíduo é um humano. Em algumas modalidades, o indivíduo possui um risco elevado de um distúrbio tromboembólico. Em algumas modalidades, o distúrbio tromboembólico é um resultado de uma complicação em cirurgia.
[129] Em algumas modalidades, o indivíduo é sensível ou desenvolveu sensibilidade à heparina. Em algumas modalidades, o indivíduo é resistente ou desenvolveu resistência à heparina.
[130] Em algumas modalidades, o indivíduo está em contato com a superfície artificial por pelo menos 1 dia (por exemplo, cerca de 2 dias, cerca de 3 dias, cerca de 4 dias, cerca de 5 dias, cerca de 6 dias, cerca de 1 semana, cerca de 10 dias, cerca de 2 semanas, cerca de 3 semanas, cerca de 4 semanas, cerca de 2 meses, cerca de 3 meses, cerca de 6 meses, cerca de 9 meses, cerca de 1 ano).
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
[131] A FIG. 1 retrata um espectro de 1H-RMN exemplar da Amostra #4 obtida pelo procedimento no Exemplo 1.
[132] A FIG. 2 retrata um espectro de 1H-RMN exemplar da Amostra #8 obtida pelo procedimento no Exemplo 3, Etapa 1.
[133] A FIG. 3 retrata um espectro de 1H-RMN exemplar de produto bruto obtido pelo procedimento no Exemplo 3, Etapa
2.
[134] A FIG. 4 retrata um espectro de 1H-RMN exemplar de produto purificado obtido pelo procedimento no Exemplo 3, Etapa 2.
[135] A FIG. 5 retrata um espectro de 1H-RMN exemplar do produto obtido pelo procedimento no Exemplo 3, Etapa 3.
[136] A FIG. 6 retrata um espectro de 1H-RMN exemplar do produto obtido pelo procedimento no Exemplo 3, Etapa 4.
[137] A FIG. 7 retrata um espectro de 13C-RMN exemplar do produto obtido pelo procedimento no Exemplo 3, Etapa 4.
[138] A FIG. 8 retrata uma expansão do espectro de 13C- RMN na região de 105-180 ppm da FIG. 7.
[139] A FIG. 9 retrata um padrão de XRPD exemplar para o produto obtido pelo procedimento no Exemplo 3, Etapa 4.
[140] A FIG. 10 retrata o gradiente de pressão através de oxigenador de membrana para o experimento de circulação extracorpórea realizado no modelo em cão de caça.
[141] A FIG. 11 retrata uma comparação da proporção de concentrações plasmáticas e tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) medida no modelo em cão de caça.
[142] A FIG. 12 retrata o tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) medido no modelo em cão de caça após administração do Composto 1.
DESCRIÇÃO DETALHADA Definições
[143] O termo “agitado”, como usado nesse relatório descritivo, se refere a qualquer movimento de um constituinte macroscópico da mistura de reação que é induzido pelo lado de fora, em relação a outro constituinte macroscópico da mistura de reação. O termo “agitação”, como usado nesse relatório descritivo, se refere a qualquer movimento de um constituinte macroscópico da mistura de reação que induzido pelo lado de fora por meio de um dispositivo de agitação, em relação a outro constituinte macroscópico da mistura de reação, por exemplo, agitação por indução, e pode incluir procedimentos de agitação interna, normal, conhecidos por aqueles habilitados na técnica. Como usado nesse relatório descritivo, o termo “XRPD” se refere à difração de pó de raios-X.
[144] Como usado nesse relatório descritivo, o termo “misturação” se refere a um método em que um composto como descrito nesse relatório descritivo é suspenso em um solvente (por exemplo, solvente aprótico polar ou solvente não polar) e é coletado novamente (por exemplo, por filtração) após agitação da suspensão.
[145] Como usado nesse relatório descritivo, o termo “cristalino” se refere a um sólido que possui uma estrutura química altamente regular. As moléculas estão dispostas de uma forma periódica, regular, espaço no tridimensional da treliça.
[146] O termo “substancialmente cristalino” se refere às formas que podem ter pelo menos um percentual do peso particular cristalino. Percentagens do peso particulares são 70%, 75%, 80%, 85%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99,5%, 99,9%, ou qualquer percentagem entre 70% e 100%. Em certas modalidades, o percentual do peso particular de cristalinidade é de pelo menos 90%. Em algumas outras modalidades, o percentual do peso particular de cristalinidade é de pelo menos 95%. Em algumas modalidades, o Composto 1 pode ser uma amostra substancialmente cristalina de qualquer uma das formas sólidas cristalinas descritas nesse relatório descritivo.
[147] O termo “substancialmente pura” está relacionado à composição de uma forma sólida cristalina específica do Composto 1 que pode ser pelo menos um percentual do peso particular livre de impurezas e/ou outras formas sólidas do Composto 1 ou de um sal farmaceuticamente aceitável deste. Percentagens do peso particulares são 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 99%, ou qualquer percentagem entre 70% e 100%. Em algumas modalidades, uma forma sólida cristalina do Composto 1 ou de um sal farmaceuticamente aceitável deste como descrita nesse relatório descritivo é substancialmente pura em uma percentual do peso entre 95% e 100%, por exemplo, cerca de 95%, cerca de 96%, cerca de 97%, cerca de 98%, cerca de 99% ou cerca de 99,9%.
[148] Como usados nesse relatório descritivo, e salvo especificação em contrário, os termos “tratar,” “que trata” e “tratamento” contemplam uma ação que ocorre enquanto um indivíduo está sofrendo da doença, distúrbio ou condição especificada, que reduz a severidade da doença, distúrbio ou condição, ou retarda ou torna mais lenta a progressão da doença, distúrbio ou condição (também, “tratamento terapêutico”).
[149] Como usado nesse relatório descritivo, e salvo especificação em contrário, o termo “quantidade terapeuticamente eficaz” de um composto é uma quantidade suficiente para fornecer um benefício terapêutico no tratamento de uma doença, distúrbio ou condição, ou para retardar ou minimizar um ou mais sintomas associados com a doença, distúrbio ou condição. Uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto significa uma quantidade de agente terapêutico, isoladamente ou em combinação com outras terapias, que fornece um benefício terapêutico no tratamento da doença, distúrbio ou condição. O termo “quantidade terapeuticamente eficaz” pode englobar uma quantidade que melhora a terapia global, reduz ou evita sintomas ou causas de doença ou condição, ou aumenta a eficácia terapêutica de outro agente terapêutico.
[150] Como usado nesse relatório descritivo, e salvo especificação em contrário, uma “quantidade profilaticamente eficaz” de um composto é uma quantidade suficiente para evitar uma doença, distúrbio ou condição, ou um ou mais sintomas associados com a doença, distúrbio ou condição, ou evita sua recorrência. Uma quantidade profilaticamente eficaz de um composto significa uma quantidade de um agente terapêutico, isoladamente ou em combinação com outros agentes, que fornece um benefício profilático na prevenção da doença, distúrbio ou condição. O termo “quantidade profilaticamente eficaz” pode englobar uma quantidade que aumenta a profilaxia global ou aumenta a eficácia profilática de outro agente profilático.
[151] Os ermos “doença, distúrbio e condição” são usados de forma intercambiável nesse relatório descritivo.
[152] Um “indivíduo” para o qual a administração é contemplada inclui, sem limitação, humanos (ou seja, um homem ou uma mulher de qualquer faixa etária, por exemplo, um indivíduo pediátrico (por exemplo, bebê, criança, adolescente) ou um indivíduo adulto (por exemplo, adulto jovem, adulto de meia idade ou adulto idoso)) e/ou um animal não humano, por exemplo, um mamífero como, por exemplo, primatas (por exemplo, macacos Cynomolgus, macacos Rhesus),
gado, porcos, cavalos, carneiros, cabras, roedores, gatos e/ou cães. Em certas modalidades, o indivíduo é um humano. Em certas modalidades, o indivíduo é um animal não humano. Em algumas modalidades, o indivíduo pediátrico tem entre 0 e 18 anos de idade. Em algumas modalidades, o indivíduo adulto tem mais do que 18 anos de idade.
[153] Como usado nesse relatório descritivo, o termo “superfície artificial” se refere a qualquer superfície não- humana ou não-animal que entra em contato com sangue do indivíduo, por exemplo, durante um procedimento médico. Ela pode ser um vaso para a coleta ou circulação de sangue de um indivíduo fora do corpo do indivíduo. Ela também pode ser um stent, válvula, cateter intraluminal ou um sistema para o bombeamento de sangue. Como exemplo não limitante, essas superfícies artificiais podem ser aço, qualquer tipo de plástico, vidro, silicone, borracha etc. Em algumas modalidades, a superfície artificial é exposta a pelo menos 50%, 60%, 70% 80%, 90% ou 100% do sangue do indivíduo.
[154] Como usado nesse relatório descritivo, o termo “condicionamento” ou “condicionada”, com relação a uma superfície artificial, se refere à sensibilização ou ao enxágue da superfície artificial (por exemplo, superfície extracorpórea) com um composto descrito nesse relatório descritivo (por exemplo, com o Composto 1) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, já em uma solução de sensibilização ou enxágue (por exemplo, sangue, uma solução salina, solução de Ringer) ou como uma administração separada à superfície artificial antes, durante ou depois de um procedimento médico. Compostos
[155] São descritos nesse relatório descritivo compostos que inibem Fator XIa ou calicreína.
[156] Em um aspecto, a presente invenção é dirigida ao Composto 1: (Composto 1) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, por exemplo, um sal de cloridrato do Composto 1. Em algumas modalidades, o Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável deste é cristalino. Em algumas modalidades, o Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável deste existe como uma forma sólida cristalina substancialmente pura.
[157] Em um aspecto, é fornecido nesse relatório descritivo um sal farmaceuticamente aceitável de Fórmula (I): (I)
[158] O sal farmaceuticamente aceitável de Fórmula (I) é um sal de cloridrato do Composto 1 e também é referido nesse relatório descritivo como Composto 1•HCl. Em algumas modalidades, o Composto 1•HCl é cristalino. Em algumas modalidades, o Composto 1•HCl existe como uma forma sólida cristalina substancialmente pura. Em algumas modalidades, o
Composto 1•HCl possui um padrão de XRPD substancialmente como retratado na FIG. 9.
[159] Em um aspecto, é fornecido nesse relatório descritivo um sal cristalino farmaceuticamente aceitável da Fórmula (I): (I)
[160] Em algumas modalidades, um composto descrito nesse relatório descritivo é formado em um sal. Um composto descrito nesse relatório descritivo pode ser administrado as a ácido livre, um zwitteríon ou como um sal. Um sal também pode ser formado entre um cátion e um substituinte carregado negativamente em um composto descrito nesse relatório descritivo, a porção ácido carboxílico desprotonada do Composto 1 por exemplo. Contra-íons catiônicos adequados incluem íons sódio, íons potássio, íons magnésio, íon cálcio e íons amônio (por exemplo, um cátion de tetra-alquil amônio como, por exemplo, íon tetrametilamônio). Em sais de adição ácida, um sal pode ser formado entre um ânion e um substituinte carregado positivamente (por exemplo, um grupo amino) ou um substituinte básico (por exemplo, piridil) em um composto descrito nesse relatório descritivo. Ânions adequados incluem cloreto, brometo, iodeto, sulfato, nitrato, fosfato, citrato, metanossulfonato, trifluoracetato e acetato.
[161] Sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos descritos nesse relatório descritivo (por exemplo, um sal farmaceuticamente aceitável do Composto 1) também incluem aqueles derivados de ácidos e bases inorgânicos e orgânicos farmaceuticamente aceitáveis. Exemplos de sais de ácido adequados incluem acetato, 4-acetamidobenzoato, adipato, alginato, 4-aminossalicilato, aspartato, ascorbato, benzoato, benzenossulfonato, bissulfato, butirato, citrato, canforato, canforsulfonato, carbonato, cinamato, ciclamato, decanoato, decanodioato, 2,2-dicloroacetato, digluconato, dodecilsulfato, etanossulfonato, etano-1,2-dissulfonato, formato, fumarato, galactarato, glucoheptanoato, gluconato, glucoheptonato, glicuronato, glutamato, glutarato, glicerofosfato, glicolato, hemissulfato, heptanoato, hexanoato, hipurato, cloridrato, hidrobrometo, hidroiodeto, 1-hidróxi-2-naftoato, 2-hidroxietanossulfonato, isobutirato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, malonato, mandelato, metanossulfonato, naftaleno- 1,5-dissulfonato, 2-naftalenossulfonato, nicotinato, nitrato, octanoato, oleato, oxalato, 2-oxoglutarato, palmitato, palmoato, pectinato, persulfato, 3- fenilpropionato, fosfato, fosfonato, picrato, pivalato, propionato, piroglutamato, salicilato, sebacato, succinato, estearato, sulfato, tartrato, tiocianato, toluenossulfonato, tosilato, trifluoracetato e undecanoato.
[162] Sais derivados de bases apropriadas incluem sais de metal alcalino (por exemplo, sódio), metal alcalino terroso (por exemplo, magnésio), amônio e N-(alquil)4+. Essa invenção também prevê a quaternização de quaisquer grupos básicos que contêm nitrogênio dos compostos revelados nesse relatório descritivo. Produtos hidrossolúveis ou lipossolúveis ou dispersíveis podem ser obtidos por essa quaternização.
[163] Como usados nesse relatório descritivo, os compostos dessa invenção, incluindo o Composto 1, são definidos para incluir derivados ou pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis destes. Um “derivado ou pró- fármaco farmaceuticamente aceitável” significa qualquer sal farmaceuticamente aceitável, éster, sal de um éster, ou outro derivado de um composto dessa invenção que, mediante administração a um receptor, é capaz de fornecer (diretamente ou indiretamente) um composto dessa invenção. Derivados e pró-fármacos particularmente favorecidos são aqueles que aumentam a biodisponibilidade dos compostos dessa invenção quando esses compostos são administrados a um mamífero (por exemplo, permitindo que um composto administrado oralmente seja mais prontamente absorvido no sangue), ou que aumentam a liberação do composto parente a um compartimento biológico (por exemplo, ao cérebro ou ao sistema linfático) em relação à espécie parente. Pró-fármacos preferidos incluem derivados nos quais um grupo que aumenta a solubilidade aquosa ou o transporte ativo através da membrana intestinal é anexado à estrutura de fórmulas descritas nesse relatório descritivo.
[164] Qualquer fórmula ou um composto descrito nesse relatório descritivo também visa representar formas não marcadas, bem como formas marcadas isotopicamente dos compostos. Compostos marcados isotopicamente possuem estruturas retratadas pelas fórmulas apresentadas nesse relatório descritivo, exceto que um ou mais átomos são substituídos por um átomo que possui uma massa atômica ou número de massa selecionado. Exemplos de isótopos que podem ser incorporados em compostos da invenção incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, flúor e cloro, por exemplo, 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18F 51P, 32P, 35S, 36Cl, 125I, respectivamente. A invenção inclui vários compostos marcados isotopicamente como definidos nesse relatório descritivo, por exemplo, aqueles nos quais isótopos radioativos, por exemplo, 3H, 13C e 14C, estão presentes. Esses compostos marcados isotopicamente são úteis em estudos metabólicos (com 14C), estudos de cinética de reação (com, por exemplo, 1H ou 3H), técnicas detecção ou imageamento, por exemplo, tomografia por emissão de pósitron (PET) ou tomografia computadorizada por emissão de fóton único (SPECT), incluindo ensaios de distribuição tecidual de fármaco ou substrato, ou no tratamento radioativo de pacientes. Em particular, um composto marcado com 18F pode ser particularmente desejável para estudos com PET ou SPECT. Os compostos marcados isotopicamente dessa invenção e pró- fármacos destes podem geralmente ser preparados por realização dos procedimentos revelados nos esquemas ou nos exemplos e preparações descritos abaixo por substituição de um reagente não marcado isotopicamente por um reagente marcado isotopicamente prontamente disponível.
[165] Além disso, uma substituição com isótopos mais pesados, particularmente deutério (ou seja, 2H ou D), pode gerar certas vantagens terapêuticas resultantes de estabilidade metabólica maior, por exemplo, meia-vida in vivo aumentada ou necessidades de dosagem reduzidas ou um aumento no índice terapêutico. Subentende-se que deutério, nesse contexto, é considerado como um substituinte de um composto de uma fórmula descrita nesse relatório descritivo.
A concentração de um isótopo mais pesado, especificamente deutério, pode ser definida pelo fator de enriquecimento isotópico. O termo “fator de enriquecimento isotópico”, como usado nesse relatório descritivo, significa a proporção entre a abundância isotópica e a abundância natural de um isótopo especificado. Se um substituinte em um composto dessa invenção é indicado deutério, esse composto possui um fator de enriquecimento isotópico para cada átomo de deutério designado de pelo menos 3.500 (52,5% de incorporação de deutério em cada átomo de deutério designado), pelo menos
4.000 (60% de incorporação de deutério), pelo menos 4.500 (67,5% de incorporação de deutério), pelo menos 5.000 (75% de incorporação de deutério), pelo menos 5.500 (82,5% de incorporação de deutério), pelo menos 6.000 (90% de incorporação de deutério), pelo menos 6.333,3 (95% de incorporação de deutério), pelo menos 6.466,7 (97% de incorporação de deutério), pelo menos 6.600 (99% de incorporação de deutério) ou pelo menos 8.633,3 (99,5% de incorporação de deutério).
[166] Os compostos marcados isotopicamente descritos nesse relatório descritivo podem geralmente ser preparados por metodologias convencionais conhecidas por aqueles habilitados na técnica ou por processos análogos àqueles descritos nos Exemplos e Preparações em anexo com o uso de reagentes marcados isotopicamente no lugar do reagente não marcado previamente empregado. Solvatos farmaceuticamente aceitáveis de acordo com a invenção incluem aqueles em que o solvente de cristalização pode ser isotopicamente substituído, por exemplo, D2O, D2-acetona, D2-DMSO.
[167] Qualquer átomo assimétrico (por exemplo, carbono ou semelhantes) do(s) composto(s) da presente invenção pode estar presente em forma racêmica ou enantiomericamente enriquecida, por exemplo, na configuração (R), (S) ou (RS). Em certas modalidades, cada átomo assimétrico possui pelo menos 50% de excesso enantiomérico, pelo menos 60% de excesso enantiomérico, pelo menos 70% de excesso enantiomérico, pelo menos 80% de excesso enantiomérico, pelo menos 90% de excesso enantiomérico, pelo menos 95% de excesso enantiomérico, ou pelo menos 99% de excesso enantiomérico na configuração (R) ou (S). Substituintes em átomos com ligações insaturadas pode, se possível, estar presentes na forma cis-(Z) ou trans- (E). Consequentemente, como usado nesse relatório descritivo, um composto da presente invenção pode estar na forma de um dos isômeros, rotâmeros, atropisômeros, tautômeros possíveis, ou misturas destes, por exemplo, como isômeros geométricos substancialmente puros (cis ou trans), diastereômeros, isômeros ópticos (antípodas), racematos, ou misturas destes. Quaisquer misturas de isômeros resultantes podem ser separadas com base nas diferenças físico-químicas dos constituintes, nos isômeros geométricos ou ópticos puros ou substancialmente puros, diastereômeros, racematos, por exemplo, por cromatografia ou cristalização fracionada.
[168] Quaisquer racematos resultantes de produtos finais ou intermediários podem ser resolvidos nos antípodas ópticos por métodos conhecidos, por exemplo, por separação dos sais diastereoméricos destes, obtidos com um ácido ou uma base opticamente ativa, e liberação do composto ácido ou básico opticamente ativo. Uma porção básica pode, dessa forma, ser empregada para resolver os compostos da presente invenção em seus antípodas ópticos, por exemplo, por cristalização fracionada de um sal formado com um ácido opticamente ativo, por exemplo, ácido tartárico, ácido dibenzoil tartárico, ácido diacetil tartárico, ácido (+)-O,O′-Di-p-toluoil-D- tartárico, ácido mandélico, ácido málico ácido ou canfor-10- sulfônico. Produtos racêmicos também podem ser resolvidos por cromatografia quiral, por exemplo, cromatografia líquida de alta pressão (HPLC), com o uso de um adsorvente quiral.
[169] Os compostos descritos nesse relatório descritivo (por exemplo, o Composto 1) também podem ser representados em múltiplas formas tautoméricas. Nesses casos, a invenção inclui expressamente todas as formas tautoméricas dos compostos descritos nesse relatório descritivo. Todas as formas cristais dos compostos descritos nesse relatório descritivo são expressamente incluídas nessa invenção.
[170] Um composto descrito nesse relatório descritivo (por exemplo, o Composto 1) pode ser avaliado quanto à sua habilidade para modular (por exemplo, inibir) Fator XIa ou calicreína. Boas práticas de fabricação
[171] O termo “Boas Práticas de Fabricação” (GMP) se refere a todos os padrões aplicáveis em relação à fabricação de produtos farmacêuticos como eles se aplicam à fabricação de Material Fornecido, e incluindo (i) padrões promulgados por qualquer Autoridade Reguladora que possua jurisdição sobre a “Fabricação de Material Fornecido”, na forma de Leis Aplicáveis, incluindo as regulações de “Boas Práticas de Fabricação” atuais nos Estados Unidos promulgadas pelo FDA (“Food and Drug Administration” - agência governamental americana que regula e fiscaliza a fabricação de comestíveis, drogas e cosméticos), como descrito em 21 U.S.C. 351, 21
C.F.R. Partes 210 e 211, como amendada, e qualquer condição sucessora a ela e ICH Q7 - “Boas Práticas de Fabricação para Ingredientes Farmacêuticos Ativos”; (ii) padrões promulgados por qualquer Autoridade Reguladora que possua jurisdição sobre a “Fabricação de Material Fornecido”, na forma de rascunho ou documentos de orientação finais (incluindo opiniões informativas, diretrizes normas para política de conformidade e); e (iii) esses outros padrões da indústria como podem ser concordados pelas Partes nas Especificações (como definidas e apresentadas no Acordo de Qualidade). Métodos de síntese dos compostos
[172] Os compostos descritos nesse relatório descritivo podem ser sintetizados por métodos convencionais não limitantes com o uso de materiais de partida e reagentes disponíveis comercialmente. Por exemplo, os compostos podem ser sintetizados utilizando os métodos apresentados na Patente U.S. Nº 7.501.404, que é incorporada nesse relatório descritivo por referência, ou com o uso dos métodos descritos nos Exemplos nesse relatório descritivo.
[173] Os compostos descritos nesse relatório descritivo podem ser purificados com o uso de várias metodologias na técnica de química orgânica sintética. Um composto descrito nesse relatório descritivo, por exemplo, um composto de qualquer uma das Fórmulas I, II, III, IV, V, VI ou VII, pode ser purificado com o uso de um ou mais métodos cromatográficos, por exemplo, cromatografia em coluna ou HPLC. Um composto descrito nesse relatório descritivo, por exemplo, um composto de qualquer uma das Fórmulas I, II, III, IV, V, VI ou VII, pode ser purificado por um método de purificação que não é cromatografia, por exemplo,
recristalização ou misturação. Em uma modalidade, um composto descrito nesse relatório descritivo pode ser purificado com o uso de recristalização. Em outra modalidade, um composto descrito nesse relatório descritivo também pode ser purificado por misturação.
[174] Em algumas modalidades, um composto descrito nesse relatório descritivo que foi purificado por cromatografia também pode ser purificado por uma recristalização. Um composto descrito nesse relatório descritivo também pode ser purificado por misturação (ou remisturação) do composto com um ou mais solventes, por exemplo, uma lama descrita nesse relatório descritivo. Um composto descrito nesse relatório descritivo também pode ser purificado por trituração com um ou mais solventes, por exemplo, uma trituração descrita nesse relatório descritivo. Por exemplo, um composto descrito nesse relatório descritivo que foi purificado por cromatografia também pode ser purificado por trituração. Em um reator químico, o processo de trituração pode ser afetado por suspensão ou ressuspensão de um produto sólido em um solvente ou mistura de solventes com agitação mecânica. Em uma modalidade, um composto descrito nesse relatório descritivo também pode ser purificado por precipitação de uma solução com o uso de um ou mais anti-solventes. Por exemplo, um composto descrito nesse relatório descritivo que foi purificado por cromatografia também pode ser purificado por precipitação. Em uma modalidade, um composto descrito nesse relatório descritivo é purificado por cromatografia em leito em movimentação simulada (SMB). Em uma modalidade, um composto descrito nesse relatório descritivo é purificado por cromatografia de fluido supercrítico, por exemplo,
cromatografia de fluido supercrítico com dióxido de carbono líquido. Em uma modalidade, um composto descrito nesse relatório descritivo é purificado por cromatografia quiral por exemplo, cromatografia líquida de alta pressão (HPLC) com o uso de um adsorvente quiral.
[175] Em um aspecto, é fornecido nesse relatório descritivo um processo para a preparação de um sal farmaceuticamente aceitável de Fórmula (I): (I) ou um solvato (por exemplo, um hidrato) deste, que compreende a dissolução de um sal de Fórmula (II) (II) ou um solvato (por exemplo, um hidrato) deste em um solvente preparando, dessa forma, uma primeira solução, e adicionando cloreto de hidrogênio à primeira solução, produzindo, dessa forma, o sal farmaceuticamente aceitável de Fórmula (I).
[176] Em algumas modalidades, o sal de Fórmula (II) é dissolvido em um solvente aprótico. Em algumas modalidades, o solvente compreende (por exemplo, consiste em ou consiste basicamente em) acetonitrila. Em algumas modalidades, o cloreto de hidrogênio é adicionado à primeira solução por borbulhamento de gás de HCl na primeira solução ou por adição de uma solução separada que compreende HCl (por exemplo, uma solução etérea de ácido clorídrico) à primeira solução.
[177] Em algumas modalidades, a quantidade de partida do sal de Fórmula (II) ou solvato (por exemplo, um hidrato) deste é maior ou igual a 500 gramas. Em algumas modalidades, a quantidade de partida do sal de Fórmula (II) ou solvato (por exemplo, um hidrato) deste é maior ou igual a 1 quilograma. Em algumas modalidades, o processo produz mais do que 300 gramas (por exemplo, mais do que cerca de 350 gramas (por exemplo, cerca de 368 gramas) de sal farmaceuticamente aceitável de Fórmula (I) ou solvato (por exemplo, um hidrato) deste.
[178] Em algumas modalidades, o processo produz o sal farmaceuticamente aceitável de Fórmula (I) ou solvato (por exemplo, um hidrato) deste em um rendimento maior do que cerca de 50% (por exemplo, em cerca de 55% de rendimento). Em algumas modalidades, o processo produz o sal farmaceuticamente aceitável de Fórmula (I) ou solvato (por exemplo, um hidrato) deste em um rendimento maior do que cerca de 75%. Em algumas modalidades, o processo produz o sal farmaceuticamente aceitável de Fórmula (I) ou solvato (por exemplo, um hidrato) deste em um rendimento maior do que cerca de 90%. Em algumas modalidades, o processo produz o sal farmaceuticamente aceitável de Fórmula (I) ou solvato (por exemplo, um hidrato) deste em um rendimento maior do que cerca de 99%. Em algumas modalidades, a pureza do sal farmaceuticamente aceitável de Fórmula (I) ou solvato (por exemplo, um hidrato) deste é cerca de 80%. Em algumas modalidades, a pureza do sal farmaceuticamente aceitável de Fórmula (I) ou solvato (por exemplo, um hidrato) deste é cerca de 81%.
[179] Em algumas modalidades, o processo ainda compreende a purificação do sal farmaceuticamente aceitável de Fórmula (I) ou solvato (por exemplo, um hidrato) deste por dissolução do sal farmaceuticamente aceitável de Fórmula (I) ou solvato (por exemplo, um hidrato) deste em um solvente (por exemplo, álcool isopropílico), seguido por precipitação do sal farmaceuticamente aceitável dissolvido de Fórmula (I) ou solvato (por exemplo, um hidrato) deste com o uso de outro solvente (por exemplo, éter metil terc-butílico). Em algumas modalidades, a pureza do sal farmaceuticamente aceitável de Fórmula (I) ou solvato (por exemplo, um hidrato) deste após precipitação é maior do que 98%. Em algumas modalidades, a pureza do sal farmaceuticamente aceitável de Fórmula (I) ou solvato (por exemplo, um hidrato) deste após precipitação é cerca de 98%.
[180] Em algumas modalidades, o processo ainda compreende a purificação do sal farmaceuticamente aceitável de Fórmula (I) ou solvato (por exemplo, um hidrato) deste por misturação do sal farmaceuticamente aceitável de Fórmula (I) ou solvato (por exemplo, um hidrato) deste em um solvente (por exemplo, álcool isopropílico) e depois filtração do sal farmaceuticamente aceitável de Fórmula (I) ou solvato (por exemplo, um hidrato) deste para separar o sal farmaceuticamente aceitável de Fórmula (I) ou solvato (por exemplo, um hidrato) deste do solvente. Em algumas modalidades, a pureza do sal farmaceuticamente aceitável de Fórmula (I) ou solvato (por exemplo, um hidrato) deste após misturação e separação é maior do que 98%. Em algumas modalidades, a pureza do sal farmaceuticamente aceitável de Fórmula (I) ou solvato (por exemplo, um hidrato) deste após misturação e separação é cerca de 98%.
[181] Em algumas modalidades, o processo compreende a preparação do sal de Fórmula (II) por contato de um composto de Fórmula (III) (III) com ácido trifluoracético.
[182] Em algumas modalidades, o processo ainda compreende o contato do composto de Fórmula (III) com um silano (por exemplo, trietilsilano).
[183] Em algumas modalidades, o processo produz mais do que 500 gramas do composto de Fórmula (III) (por exemplo, mais do que 1 kg).
[184] Em algumas modalidades, o processo compreende a preparação do composto de Fórmula (III) por contato de um composto de Fórmula (IV) (IV) com um composto de Fórmula (V)
(V)
[185] Em algumas modalidades, o processo produz mais do que 1 quilograma do composto de Fórmula (III) (por exemplo, cerca de 1,3 kg). Em algumas modalidades, o processo é realizado na presença de um solvente. Em algumas modalidades, o processo é realizado na presença de uma base (por exemplo, 1,8-diazabiciclo(5.4.0)undec-7-eno).
[186] Em algumas modalidades, o processo compreende a preparação de um composto de Fórmula (IV) por contato de um composto de Fórmula (VI) (VI) com o composto de Fórmula (VII) (VII)
[187] Em algumas modalidades, o processo produz mais do que 500 gramas do composto de Fórmula (IV) (por exemplo, mais do que 900 gramas).
[188] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (III) é purificado por um método de purificação que não é cromatografia. Em algumas modalidades, o método de purificação compreende a misturação do composto de Fórmula (III) em um solvente (por exemplo, heptano) e depois filtração do composto de Fórmula (III) para separar o composto de Fórmula (III) do solvente. Em algumas modalidades, a pureza do composto de Fórmula (III) é maior do que 90%.
[189] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) é purificado por um método de purificação que não é cromatografia. Métodos de tratamento, profilaxia ou redução de risco
[190] Os compostos descritos nesse relatório descritivo (por exemplo, o Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável deste) podem inibir Fator XIa ou calicreína. Em algumas modalidades, um composto descrito nesse relatório descritivo pode inibir tanto Fator XIa quanto calicreína. Como resultado, esses compostos podem ser úteis no tratamento, profilaxia ou redução no risco de um distúrbio descrito nesse relatório descritivo.
[191] Distúrbios exemplares incluem eventos trombóticos associados com doença da artéria coronária e cerebrovascular, trombose venosa ou arterial, síndromes de coagulação, isquemia (por exemplo, isquemia coronariana) e angina (estável ou instável), trombose venosa profunda (DVT), trombose da veia hepática, coagulopatia intravascular disseminada, síndrome de Kasabach-Merritt, embolismo pulmonar, infarto do miocárdio (por exemplo, infarto do miocárdio com elevação-ST ou infarto do miocárdio sem elevação-ST (por exemplo, infarto do miocárdio sem elevação- ST antes da cateterização), infarto cerebral, trombose cerebral, ataques isquêmicos transitórios, fibrilação atrial
(por exemplo, fibrilação atrial não-valvular), embolismo cerebral, complicações tromboembólicas de cirurgia (por exemplo, artroplastia do quadril ou do joelho, cirurgia ortopédica, cirurgia cardíaca, cirurgia de pulmão, cirurgia abdominal ou endarterectomia) e oclusão arterial periférica e também podem ser úteis no tratamento ou prevenção de infarto do miocárdio, acidente vascular encefálico (por exemplo, acidente vascular encefálico isquêmico agudo de grandes vasos), angina e outras consequências de ruptura de placa aterosclerótica. Os compostos da invenção que possuem atividade de inibição de Fator XIa ou calicreína também podem ser úteis na prevenção de distúrbios tromboembólicos, por exemplo, tromboembolismos venosos, em pacientes com câncer, incluindo aqueles que recebem quimioterapia e/ou aqueles com níveis elevados de lactase desidrogenase (LDH), e para evitar eventos tromboembólicos em ou após restauração baseada em ativador de plasminogênio tecidual ou mecânica da patência de vasos sanguíneos. Os compostos da invenção que possuem atividade de inibição de Fator XIa ou calicreína também podem ser úteis como inibidores da coagulação sanguínea como, por exemplo, durante a preparação, armazenamento e fracionamento de sangue total. Adicionalmente, os compostos descritos nesse relatório descritivo podem ser usados em cenários hospitalares agudos ou durante procedimentos, nos quais um paciente está em risco de um distúrbio ou complicação tromboembólica, e também em pacientes que estão em um estado de coagulação elevado, por exemplo, pacientes com câncer.
[192] A inibição de Fator XIa, de acordo com a presente invenção, pode ser um método mais eficaz e mais seguro de inibição de trombose, comparada com a inibição de outras serina-proteases da coagulação como, por exemplo, trombina ou Fator Xa. A administração de um inibidor do Fator XIa de pequena molécula deve ter o efeito de inibição da geração de trombina e formação de coágulo sem ou substancialmente sem efeito sobre tempos de sangramento e pouco ou nenhum déficit de hemostasia. Esses resultados diferem substancialmente daqueles de outros inibidores de protease da coagulação “de ação direta” (por exemplo, inibidores do sítio ativo de trombina e Fator Xa), que demonstram prolongamento do tempo de sangramento e menos separação entre a eficácia antitrombótica e prolongamento do tempo de sangramento. Um método preferido de acordo com a invenção compreende a administração a um mamífero de uma composição farmacêutica que contém pelo menos um composto da invenção.
[193] Os compostos descritos nesse relatório descritivo (por exemplo, o Composto 1 ou sais farmaceuticamente aceitáveis deste) podem inibir calicreína. Como resultado, esses compostos podem ser úteis no tratamento, profilaxia ou redução no risco de doenças envolvidas em inflamação, por exemplo, edema (por exemplo, edema cerebral, edema macular e angioedema (por exemplo, angioedema hereditário)). Em algumas modalidades, os compostos da invenção podem ser úteis no tratamento ou prevenção de angioedema hereditário. Os compostos descritos nesse relatório descritivo (por exemplo, o Composto 1) também podem ser úteis no tratamento, profilaxia ou redução no risco de, por exemplo, acidente vascular encefálico, isquemia (por exemplo, isquemia coronariana), e perda sanguínea peroperatória, por exemplo, o Composto 1 ou sais farmaceuticamente aceitáveis deste. Os métodos da presente invenção são úteis para o tratamento ou prevenção daquelas condições que envolvem a ação de Fator XIa ou calicreína. Consequentemente, os métodos da presente invenção são úteis no tratamento de consequências de ruptura de placa aterosclerótica, incluindo doenças cardiovasculares associadas com a ativação da cascata de coagulação em estados trombóticos ou trombofílicos.
[194] Mais particularmente, os métodos da presente invenção podem ser usados no tratamento, profilaxia ou redução no risco de síndromes coronarianas agudas, por exemplo, doença arterial coronariana, infarto do miocárdio, angina instável (incluindo angina em crescendo), isquemia (por exemplo, isquemia resultante de oclusão vascular) e infarto cerebral. Os métodos da presente invenção podem ainda ser úteis no tratamento, profilaxia ou redução no risco de acidente vascular encefálico (por exemplo, acidente vascular encefálico isquêmico agudo de grandes vasos) e doenças vasculares cerebrais relacionadas (incluindo acidente cerebrovascular, demência vascular e ataque isquêmico transitório); trombose venosa e tromboembolismo, por exemplo, trombose venosa profunda (DVT) e embolismo pulmonar; trombose associada com fibrilação atrial, dilatação ventricular, miopatia cardíaca dilatada ou insuficiência cardíaca; doença arterial periférica e claudicação intermitente; a formação de placas ateroscleróticas e aterosclerose de transplante; reestenose após lesão arterial induzida endogenamente (por ruptura de uma placa aterosclerótica), ou exogenamente (por procedimentos cardiológicos invasivos como, por exemplo, lesão da parede vascular resultante de angioplastia ou pós- implante de stent em artéria craniana); coagulopatia intravascular disseminada, síndrome de Kasabach-Merritt, trombose cerebral e embolismo cerebral.
[195] Adicionalmente, os métodos da presente invenção podem ser usados no tratamento, profilaxia (por exemplo, prevenção) ou redução no risco de consequências tromboembólicas ou complicações associadas com câncer, trombectomia, cirurgia (por exemplo, artroplastia do quadril, cirurgia ortopédica), endarterectomia, introdução de válvulas cardíacas artificiais, intervenções vasculares periféricas (por exemplo, dos membros), intervenções cerebrovasculares, intervenções de grande calibre usadas no tratamento de aneurismas, enxertos vasculares, órgãos mecânicos e implantação (por exemplo, implantação transcateter de válvula aórtica) ou transplante de órgãos, (por exemplo, transplante do fígado), tecido ou células); intervenções coronárias percutâneas; ablação de cateter; terapia para hemofilia; hemodiálise; medicações (por exemplo, ativador de plasminogênio tecidual ou agentes similares e restauração cirúrgica da patência de vasos sanguíneos) em pacientes que sofrem de infarto do miocárdio, acidente vascular encefálico (por exemplo, acidente vascular encefálico isquêmico agudo de grandes vasos), embolismo pulmonar e condições semelhantes; medicações (por exemplo, contraceptivos orais, reposição hormonal e heparina, por exemplo, para o tratamento de trombocitopenia induzida por heparina); sépsis (por exemplo, sépsis relacionada à coagulação intravascular disseminada); gravidez ou parto; e outra condição médica crônica. Os métodos da presente invenção podem ser usados para tratar trombose em decorrência de confinamento (por exemplo, imobilização, hospitalização,
repouso no leito ou imobilização de membro, por exemplo, com gessos de imobilização etc.). Em algumas modalidades, a consequência ou complicação tromboembólica está associada com uma intervenção coronária percutânea.
[196] Adicionalmente, os compostos descritos nesse relatório descritivo (por exemplo, o Composto 1) ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes ou composições destes podem ser úteis no tratamento, profilaxia e redução no risco de um distúrbio tromboembólico, por exemplo, um tromboembolismo venoso, trombose venosa profunda ou embolismo pulmonar, ou complicação associada em um indivíduo, em que o indivíduo é exposto a uma superfície artificial. A superfície artificial pode fazer contato com o sangue do indivíduo, por exemplo, como uma superfície extracorpórea ou aquela de um dispositivo implantável. Essas superfícies artificiais incluem, sem limitação, aquelas de cateteres de diálise, circuitos de circulação extracorpórea, válvulas cardíacas artificiais, por exemplo, válvulas mecânicas cardíacas (MHVs), dispositivos de assistência ventricular, enxertos de pequeno calibre, cateteres venosos centrais, aparelhos de oxigenação por membrana extracorpórea (ECMO). Além disso, o distúrbio tromboembólico ou complicação associada pode ser causado pela superfície artificial ou associado com a superfície artificial. Por exemplo, superfícies estranhas e vários componentes de válvulas mecânicas cardíacas (MHVs) são pró-trombóticos e promovem a geração de trombina por meio da via intrínseca da coagulação. Além disso, inibidores de trombina e FXa estão contra-indicados com distúrbios tromboembólicos ou complicações associadas causadas por superfícies artificiais como, por exemplo, aquelas de MHVs, na medida em que esses inibidores são ineficazes no bloqueio da via intrínseca em níveis plasmáticos que não causarão sangramento pesado. Os compostos da presente invenção, que podem ser usados, por exemplo, como inibidores de Fator XIa são, dessa forma, contemplados como terapêuticas alternativas para essas finalidades.
[197] Os compostos descritos nesse relatório descritivo (por exemplo, o Composto 1) ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes ou composições destes também podem ser úteis para o tratamento, profilaxia ou redução no risco de fibrilação atrial em um indivíduo necessitado. Por exemplo, o indivíduo pode ter um risco alto para o de desenvolvimento de fibrilação atrial. O indivíduo também pode necessitar de diálise, por exemplo, diálise renal. Os compostos descritos nesse relatório descritivo (por exemplo, o Composto 1) ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes ou composições destes podem ser administrados antes, durante ou depois de diálise. Anticoagulantes orais diretos (DOACs) atualmente disponíveis no mercado, por exemplo, certos inibidores de FXa ou trombina, estão contra-indicados para fibrilação atrial sob uma condição desse tipo. Os compostos da presente invenção, que podem ser usados, por exemplo, como inibidores de Fator XIa, são, dessa forma, contemplados como terapêuticas alternativas para essas finalidades. Adicionalmente, o indivíduo pode estar em um risco alto de sangramento. Em algumas modalidades, o indivíduo pode ter doença renal em estágio final. Em outros casos, o indivíduo não necessita de diálise, por exemplo, diálise renal. Além disso, a fibrilação atrial pode estar associada com outro distúrbio tromboembólico, por exemplo, um coágulo sanguíneo.
[198] Além disso, os compostos descritos nesse relatório descritivo (por exemplo, o Composto 1) ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes ou composições destes podem ser usados no tratamento, profilaxia ou redução no risco de hipertensão, por exemplo, hipertensão arterial, em um indivíduo. Em algumas modalidades, a hipertensão, por exemplo, hipertensão arterial, pode resultar em aterosclerose. Em algumas modalidades, a hipertensão pode ser hipertensão arterial pulmonar.
[199] Além disso, os compostos descritos nesse relatório descritivo (por exemplo, o Composto 1) ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes ou composições destes podem ser usados no tratamento, profilaxia ou redução no risco de distúrbios como, por exemplo, trombocitopenia induzida por heparina, trombose por trombocitopenia induzida por heparina, ou microangiopatia trombótica, por exemplo, síndrome hemolítica urêmica (HUS) ou púrpura trombocitopênica trombótica (TTP).
[200] Em algumas modalidades, o indivíduo é sensível ou desenvolveu sensibilidade à heparina. A trombocitopenia induzida por heparina (HIT) é o desenvolvimento de uma contagem de plaquetas baixa, em decorrência da administração de várias formas de heparina. A HIT é causada pela formação de anticorpos anormais que ativam plaquetas. HIT pode ser confirmada com testes sanguíneos específicos. Em algumas modalidades, o indivíduo é resistente ou desenvolveu resistência à heparina. Por exemplo, o teste de tempo de coagulação ativado (ACT) pode ser realizado no indivíduo para testar a sensibilidade ou resistência à heparina. O teste de ACT é uma medida da via intrínseca da coagulação que detecta a presença de formação de fibrina. Um indivíduo que é sensível e/ou resistente à dose-padrão de heparina tipicamente não alcança o tempo de anticoagulação-alvo. Fatores correlacionados comuns à resistência à heparina incluem, sem limitação, gotejamentos prévios de heparina e/ou nitroglicerina e níveis diminuídos de antitrombina III. Em algumas modalidades, o indivíduo recebeu previamente a administração de um anticoagulante (por exemplo bivalirrudina/Angiomax).
[201] Os compostos descritos nesse relatório descritivo (por exemplo, o Composto 1) ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes ou composições destes podem ser usados para reduzir a inflamação em um indivíduo. Em algumas modalidades, a inflamação pode ser inflamação vascular. Em algumas modalidades, a inflamação vascular pode ser acompanhada por aterosclerose. Em algumas modalidades, a inflamação vascular pode ser acompanhada por uma doença tromboembólica no indivíduo. Em algumas modalidades, a inflamação vascular pode ser inflamação vascular induzida por angiotensina II.
[202] Os compostos descritos nesse relatório descritivo (por exemplo, o Composto 1) ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes ou composições destes podem ser usados no tratamento, profilaxia ou redução no risco de distúrbios renais ou disfunções, incluindo doença renal em estágio final, disfunção renal associada à hipertensão em um indivíduo, fibrose renal e lesão renal.
[203] Os métodos da presente invenção também podem ser usados para manter a patência de vasos sanguíneos, por exemplo, em pacientes submetidos à trombectomia, angioplastia coronariana transluminal, ou em conexão com cirurgia vascular como, por exemplo, enxerto de bypass, reconstrução arterial, aterectomia, enxertos vasculares, patência de stent e implantação e transplante de órgão, tecido ou célula. Os métodos da invenção podem ser usados para inibir a coagulação sanguínea em conexão com a preparação, armazenamento, fracionamento ou uso de sangue total. Por exemplo, os métodos da invenção podem ser usados na manutenção de sangue total e fracionado na fase de fluido, por exemplo, como necessário para testagem analítica e biológica, por exemplo, para estudos ex vivo de função de plaqueta e outras células, procedimentos bioanalíticos e quantificação de componentes que contêm sangue, ou para a manutenção de circuitos de sangue extracorpóreos, como em uma solução de terapia renal substitutiva (por exemplo, hemodiálise) ou cirurgia (por exemplo, cirurgia de coração- aberto, por exemplo, cirurgia de bypass de artéria coronária). Em algumas modalidades, a solução de terapia renal substitutiva pode ser usada para tratar pacientes com lesão renal aguda. Em algumas modalidades, a solução de terapia renal substitutiva pode ser terapia renal substitutiva contínua.
[204] Além disso, os métodos da presente invenção podem ser úteis no tratamento e prevenção das complicações pró- trombóticas de câncer. Os métodos podem ser úteis no tratamento de crescimento tumoral, como um auxiliar à quimioterapia, para a prevenção de angiogênese, e para o tratamento de câncer, mais particularmente, câncer do pulmão, próstata, cólon, mama, ovários e ossos.
Oxigenação por membrana extracorpórea (ECMO)
[205] O termo “oxigenação por membrana extracorpórea” (ou “ECMO”), como usado nesse relatório descritivo, se refere ao suporte de vida extracorpóreo com uma bomba de sangue, pulmão artificial e cânula de acesso vascular, capaz de fornecer suporte circulatório ou geração de taxas de fluxo sanguíneo adaptadas para dar suporte à oxigenação do sangue e, opcionalmente, remoção de dióxido de carbono. Na ECMO veno-venosa, a troca de gás extracorpórea é fornecida ao sangue que foi retirado do sistema venoso; o sangue é então reinfundido no sistema venoso. Na ECMO veno-arterial, a troca de gás é fornecida ao sangue que é retirado do sistema venoso e depois infundido diretamente no sistema arterial para fornecer suporte circulatório ou cardíaco parcial ou completo. A ECMO veno-arterial permite vários graus de suporte respiratório.
[206] Como usado nesse relatório descritivo, o termo “oxigenação por membrana extracorpórea” ou “ECMO” se refere ao suporte de vida extracorpóreo que fornece suporte circulatório ou gera taxas de fluxo sanguíneo adequadas para dar suporte à oxigenação do sangue. Em algumas modalidades, ECMO compreende a remoção de dióxido de carbono do sangue de um indivíduo. Em algumas modalidades, a ECMO é realizada usando um aparelho extracorpóreo selecionado do grupo que consiste em uma bomba de sangue, pulmão artificial e cânula de acesso vascular.
[207] Como usado nesse relatório descritivo, o termo “ECMO veno-venosa” se refere a um tipo de ECMO no qual o sangue é retirado do sistema venoso de um indivíduo para dentro de um aparelho de ECMO e submetido à troca de gás
(incluindo oxigenação do sangue), seguido por reinfusão do sangue retirado para dentro do sistema venoso do indivíduo. Como usado nesse relatório descritivo, o termo “ECMO veno- arterial” se refere A um tipo de ECMO na qual o sangue é retirado do sistema venoso de um indivíduo para dentro de um aparelho de ECMO e submetido à troca de gás (incluindo oxigenação do sangue), seguido por infusão do sangue retirado diretamente para dentro do sistema arterial do indivíduo. Em algumas modalidades, ECMO veno-arterial é realizada para fornecer suporte circulatório ou cardíaco parcial a um indivíduo necessitado. Em algumas modalidades, ECMO veno- arterial é realizada para fornecer suporte circulatório ou cardíaco completo a um indivíduo necessitado.
[208] Os compostos da presente invenção podem ser usados no tratamento, profilaxia ou redução no risco de um distúrbio tromboembólico em um indivíduo necessitado, em que o indivíduo é exposto a uma superfície artificial como, por exemplo, aquela de um aparelho de oxigenação por membrana extracorpórea (ECMO) (vide supra), que pode ser usado como uma terapia de resgate em resposta à falência cardíaca ou pulmonar. A superfície de um aparelho de ECMO que entra diretamente em contato com o indivíduo pode ser uma superfície pró-trombótica que pode resultar em um distúrbio tromboembólico, por exemplo, um tromboembolismo venoso, por exemplo, trombose venosa profunda ou embolismo pulmonar, levando a dificuldades no tratamento de um paciente que necessita de ECMO. Coágulos no circuito consistem na complicação mecânica mais comum (19%). Coágulos importantes podem causar falência do oxigenador, e êmbolos pulmonares ou sistêmicos.
[209] A ECMO é frequentemente administrada com uma infusão contínua de heparina como um anticoagulante para se opor à formação de coágulos. No entanto, a colocação da cânula pode danificar a veia jugular interna, o que causa sangramento interno maciço. O sangramento ocorre em 30 - 40% dos pacientes que recebem ECMO e pode ser potencialmente fatal. Esse sangramento severo é decorrente tanto da infusão de contínua de heparina necessária quanto de disfunção plaquetária. Aproximadamente 50% das mortes relatadas são decorrentes de complicações de sangramento severo. Aproximadamente 50% das mortes relatadas em decorrência de complicações de sangramento severo. Aubron e cols. Critical Care, 2013, 17:R73 consideraram os fatores associados aos desfechos da ECMO.
[210] Os compostos da presente invenção, que podem ser usados, por exemplo, como inibidores do Fator XIa, são, dessa forma, contemplados como uma substituição alternativa para heparina na terapia por ECMO. Os compostos da presente invenção são contemplados como agentes eficazes para o bloqueio da via intrínseca em níveis plasmáticos que irão gerar anticoagulação/antitrombose eficazes, sem riscos acentuados de sangramento. Em algumas modalidades, o indivíduo é sensível ou desenvolveu sensibilidade à heparina. Em algumas modalidades, o indivíduo é resistente ou desenvolveu resistência à heparina. Isquemia
[211] “Isquemia” ou um “evento isquêmico” é uma doença vascular que geralmente envolve oclusão vascular ou uma restrição no suprimento sanguíneo aos tecidos. A isquemia pode causar uma escassez de oxigênio e glicose necessários para o metabolismo celular. A isquemia é geralmente causada por vasos sanguíneos problemáticos que resultam em dano ou disfunção tecidual. A isquemia também pode se referir a uma perda local de sangue ou oxigênio em certa parte do corpo resultante de congestão (por exemplo, vasoconstricção, trombose ou embolismo). Causas incluem embolismo, trombose de uma artéria por aterosclerose, trauma, problemas venosos, aneurisma, condições cardíacas (por exemplo, infarto do miocárdio, doença da válvula mitral, fibrilação atrial crônica, cardiomiopatias e próteses), trauma ou lesão traumática (por exemplo, a uma extremidade produzindo oclusão parcial ou total de vasos), síndrome do desfiladeiro torácico, aterosclerose, hipoglicemia, taquicardia, hipotensão, compressão externa de um vaso sanguíneo (por exemplo, por um tumor), doença falciforme, frio extremo localizado (por exemplo, por queimadura por frio), aplicação de torniquete, estimulação de receptor de glutamato, malformações arteriovenosas, ruptura de vasos sanguíneos significantes que abastecem um tecido ou órgão, e anemia.
[212] Um evento isquêmico transitório geralmente se refere a um episódio transitório (por exemplo, de curta duração) de disfunção neurológica causada por perda de fluxo sanguíneo (por exemplo, no cerebral focal, da medula espinhal, ou retiniana) sem infarto agudo (por exemplo, morte de tecido). Em algumas modalidades, o evento isquêmico transitório dura menos do que 72 horas, 48 horas, 24 horas, 12 horas, 10 horas, 8 horas, 4 horas, 2 horas, 1 hora, 45 minutos, 30 minutos, 20 minutos, 15 minutos, 10 minutos, 5 minutos, 4 minutos, 3 minutos, 2 minutos ou 1 minuto. Angioedema
[213] O angioedema é a inchação rápida da derme, tecido subcutâneo, mucosa e tecidos submucosos. O angioedema é tipicamente classificado como hereditário ou adquirido.
[214] O “angioedema adquirido” pode ser imunológico, não imunológico ou idiopático; causado, por exemplo, por alergia, como um efeito colateral de medicações, por exemplo, medicações inibidoras de ACE.
[215] O “angioedema hereditário” ou “HAE” se refere a um distúrbio genético que resulta em períodos agudos de edema (por exemplo, inchação) que podem ocorrer em quase todas as partes do corpo, incluindo na face, membros, pescoço, garganta, laringe, extremidades, trato gastrintestinal e genitália. Ataques de HAE podem frequentemente ser potencialmente fatais, com a severidade dependendo da área afetada, por exemplo, ataques abdominais podem resultar em obstrução intestinal, enquanto a inchação da laringe e da via aérea superior pode levar à asfixia. A patogênese do angioedema hereditário pode estar relacionada a uma ativação sem oposição da via de contato pela geração inicial de calicreína ou formação de fatores de coagulação (por exemplo, Fator XII).
[216] Os sinais e sintomas incluem inchação, por exemplo, da pele da face, mucosa da boca ou garganta e língua. Coceira, dor, sensibilidade diminuída nas áreas afetadas, urticária (ou seja, erupções), ou estridor da via aérea também podem ser um sinal de angioedema. No entanto, pode não haver coceira, ou urticária, associada, por exemplo, no angioedema hereditário. Os indivíduos com HAE podem apresentar dor abdominal (por exemplo, dor abdominal que dura de um a cinco dias, ataques abdominais que aumentam a contagem de células brancas em um indivíduo), vômitos, fraqueza, diarréia aquosa, ou erupção cutânea.
[217] A bradicinina desempenha um papel importante no angioedema, particularmente no angioedema hereditário. A bradicinina é liberada por vários tipos de células em resposta a vários estímulos diferentes e é um mediador da dor. A interferência com a produção ou degradação de bradicinina pode levar ao angioedema. No angioedema hereditário, a produção contínua da enzima calicreína pode facilitar a formação de bradicinina. A inibição de calicreína pode interferir com a produção de bradicinina; e tratar ou evitar o angioedema.
[218] Os métodos descritos nesse relatório descritivo podem incluir aqueles nos quais o sangue de um indivíduo está em contato com uma superfície artificial. Por exemplo, em um aspecto, é fornecido nesse relatório descritivo um método de tratamento de um distúrbio tromboembólico em um indivíduo necessitado, o método compreendendo a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de um composto representado por ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que o sangue do indivíduo é colocado em contato com uma superfície artificial.
[219] Em um aspecto, é fornecido nesse relatório descritivo um método de redução do risco de um distúrbio tromboembólico em um indivíduo necessitado, o método compreendendo a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de um composto representado por ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que o sangue do indivíduo é colocado em contato com uma superfície artificial.
[220] Em um aspecto, é fornecido nesse relatório descritivo um método de profilaxia de um distúrbio tromboembólico em um indivíduo necessitado, o método compreendendo a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de um composto representado por ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que o sangue do indivíduo é colocado em contato com uma superfície artificial.
[221] Em algumas modalidades dos métodos fornecidos nesse relatório descritivo, a superfície artificial está em contato com sangue no sistema circulatório do indivíduo. Em algumas modalidades, a superfície artificial é um dispositivo implantável, um cateter de diálise, um circuito de circulação extracorpórea, uma válvula cardíaca artificial, um dispositivo de assistência ventricular, um enxerto de pequeno calibre, um cateter venoso central ou um aparelho de oxigenação por membrana extracorpórea (ECMO). Em algumas modalidades, a superfície artificial causa ou está associada com o distúrbio tromboembólico. Em algumas modalidades, o distúrbio tromboembólico é um tromboembolismo venoso, trombose venosa profunda ou embolismo pulmonar. Em algumas modalidades, o distúrbio tromboembólico é um coágulo sanguíneo.
[222] Em algumas modalidades, os métodos ainda compreendem o condicionamento da superfície artificial com uma dose separada do composto ou sal farmaceuticamente aceitável deste, antes do contato da superfície artificial com sangue no sistema circulatório do indivíduo. Em algumas modalidades, os métodos ainda compreendem o condicionamento da superfície artificial com uma dose separada do composto ou sal farmaceuticamente aceitável deste antes ou durante administração do composto ou um sal farmaceuticamente aceitável deste ao indivíduo. Em algumas modalidades, os métodos ainda compreendem o condicionamento da superfície artificial com uma dose separada do composto ou sal farmaceuticamente aceitável deste antes e durante administração do composto ou um sal farmaceuticamente aceitável deste ao indivíduo.
[223] Em um aspecto, é fornecido nesse relatório descritivo um método de tratamento do sangue de um indivíduo necessitado, o método compreendendo a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de um composto representado por ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[224] Em um aspecto, é fornecido nesse relatório descritivo um método de manutenção do nível plasmático de um composto representado por ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, no sangue de um indivíduo em contato com uma superfície artificial, o método compreendendo: (i) administração do composto ou sal farmaceuticamente aceitável deste ao indivíduo antes ou durante o contato da superfície artificial com o sangue do indivíduo; e (ii) condicionamento de uma superfície artificial com o composto ou um sal farmaceuticamente aceitável deste antes ou durante o contato da superfície artificial com o sangue do indivíduo; mantendo, dessa forma, o nível plasmático do composto ou um sal farmaceuticamente aceitável deste no sangue do indivíduo.
[225] Em algumas modalidades dos métodos descritos nesse relatório descritivo, o composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, mantém um tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) constante no sangue do indivíduo antes e depois do contato com a superfície artificial. Em algumas modalidades, o composto ou um sal farmaceuticamente aceitável deste é administrado ao indivíduo antes e durante o contato da superfície artificial com o sangue do indivíduo.
[226] Em algumas modalidades, a superfície artificial é condicionada com o composto ou um sal farmaceuticamente aceitável deste antes e durante o contato da superfície artificial com o sangue do indivíduo. Em algumas modalidades, o método ainda evita ou reduz o risco de formação de um coágulo sanguíneo no sangue do indivíduo em contato com a superfície artificial.
[227] Em algumas modalidades, a superfície artificial é um circuito de circulação extracorpórea. Em algumas modalidades, a superfície artificial é um aparelho de oxigenação por membrana extracorpórea (ECMO). Em algumas modalidades, o aparelho de ECMO é aparelho de ECMO veno- venosa ou aparelho de ECMO veno-arterial.
[228] Em um aspecto, é fornecido nesse relatório descritivo um método de prevenção ou redução de um risco de um distúrbio tromboembólico em um indivíduo durante ou após um procedimento médico, que compreende: (i) administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de um composto representado por: ou sal farmaceuticamente aceitável deste, antes, durante ou depois do procedimento médico; e (ii) contato do sangue do indivíduo com uma superfície artificial; prevenindo ou reduzindo, dessa forma, o risco do distúrbio tromboembólico durante ou após o procedimento médico.
[229] Em algumas modalidades, a superfície artificial é condicionada com o composto ou sal farmaceuticamente aceitável deste antes da administração do composto ao indivíduo antes, durante ou depois do procedimento médico.
[230] Em algumas modalidades, a superfície artificial é condicionada com uma solução que compreende o composto ou um sal farmaceuticamente aceitável deste antes da administração do composto ou um sal farmaceuticamente aceitável deste ao indivíduo antes, durante ou depois do procedimento médico. Em algumas modalidades, a solução é uma solução salina, solução de Ringer ou sangue. Em algumas modalidades, a solução ainda compreende sangue. Em algumas modalidades, o sangue é adquirido do indivíduo ou um doador.
[231] Em algumas modalidades, o distúrbio tromboembólico é um coágulo sanguíneo.
[232] Em algumas modalidades, o procedimento médico compreende um ou mais de: i) uma circulação extracorpórea, ii) oxigenação e bombeamento de sangue por meio de oxigenação por membrana extracorpórea, iii) bombeamento assistido de sangue (interno ou externo), iv) diálise do sangue, v) filtração extracorpórea do sangue, vi) coleta de sangue do indivíduo em um depósito para uso posterior em um animal ou um indivíduo humano, vii) uso de cateter(s) intraluminal venoso ou arterial, viii) uso de dispositivo(s) para cateterização cardíaca diagnóstica ou intervencionista, ix) uso de dispositivo(s) intravascular, x) uso de válvula(s) cardíaca artificial, e xi) uso de enxerto(s) artificial.
[233] Em algumas modalidades, o procedimento médico compreende uma circulação extracorpórea. Em algumas modalidades, o procedimento médico compreende uma oxigenação e bombeamento de sangue por meio de oxigenação por membrana extracorpórea (ECMO). Em algumas modalidades, a ECMO é ECMO veno-venosa ou ECMO veno-arterial.
[234] Em algumas modalidades dos métodos descritos nesse relatório descritivo, o sal farmaceuticamente aceitável do composto é um sal de cloridrato. Em algumas modalidades, o indivíduo é um humano. Em algumas modalidades, o indivíduo possui um risco elevado de um distúrbio tromboembólico. Em algumas modalidades, o distúrbio tromboembólico é um resultado de uma complicação em cirurgia.
[235] Em algumas modalidades, o indivíduo é sensível ou desenvolveu sensibilidade à heparina. Em algumas modalidades, o indivíduo é resistente ou desenvolveu resistência à heparina.
[236] Em algumas modalidades, o indivíduo está em contato com a superfície artificial por pelo menos 1 dia (por exemplo, cerca de 2 dias, cerca de 3 dias, cerca de 4 dias, cerca de 5 dias, cerca de 6 dias, cerca de 1 semana, cerca de 10 dias, cerca de 2 semanas, cerca de 3 semanas, cerca de 4 semanas, cerca de 2 meses, cerca de 3 meses, cerca de 6 meses, cerca de 9 meses, cerca de 1 ano). Composições farmacêuticas
[237] As composições descritas nesse relatório descritivo incluem o composto descrito nesse relatório descritivo (por exemplo, o Composto 1, bem como, agentes terapêuticos adicionais, se presentes, em quantidades eficazes para obtenção do tratamento de uma doença ou doença sintomas (por exemplo, uma doença associada com Fator XIa ou calicreína).
[238] Carreadores, adjuvantes e veículos farmaceuticamente aceitáveis que podem ser usados nas composições farmacêuticas fornecidas em conjunto incluem, sem limitação, trocadores de íons, alumina, estearato de alumínio, lecitina, sistemas de liberação de fármacos auto- emulsificantes (SEDDS) como, por exemplo, succinato de d-β-tocoferol polietilenoglicol 1000, tensoativos usados nas formas de dosagem farmacêutica como, por exemplo, Tweens ou outras matrizes de liberação poliméricas similares, proteínas séricas, por exemplo, albumina sérica humana, substâncias-tampão como, por exemplo, fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potássio, misturas parciais de glicerídeo de ácidos graxos saturados vegetais, água, sais ou eletrólitos, por exemplo, sulfato de protamina, hidrogenofosfato dissódico, hidrogenofosfato de potássio, cloreto de sódio, sais de zinco, sílica coloidal, trissilicato de magnésio, polivinil pirrolidona, substâncias à base de celulose, polietileno glicol, carboximetilcelulose sódica, poliacrilatos, ceras, polímeros em bloco de polietileno-polioxipropileno, polietileno glicol e gordura de lã. Ciclodextrinas como, por exemplo, α-, β- e γ-ciclodextrinas, ou derivados quimicamente modificados como, por exemplo, hidroxialquilciclodextrinas, incluindo 2- e 3-hidroxipropil-β-ciclodextrinas, ou outros derivados solubilizados, também podem ser usados vantajosamente para aumentar a liberação de compostos das fórmulas descritas nesse relatório descritivo.
[239] As composições farmacêuticas podem estar na forma de uma composição sólida liofilizada que pode ser reconstituída por adição de um diluente de reconstituição compatível antes da administração parenteral, ou na forma de uma composição congelada adaptada para ser descongelada e, se desejado, diluída com um diluente compatível antes da administração parenteral. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica inclui um pó (por exemplo, composição liofilizada) dissolvido em meio aquoso, por exemplo, uma solução salina, em uma bolsa ou garrafa IV de dosagem unitária em uma concentração adequada para administração intravenosa a um indivíduo. Em algumas modalidades, os ingredientes de uma composição farmacêutica adequada para administração intravenosa são separados uns dos outros em um único recipiente, por exemplo, um pó que compreende um composto descrito nesse relatório descritivo ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, é separado de um meio aquoso como, por exemplo, uma solução salina. Nesse último exemplo, os vários componentes são separados por um lacre que pode ser quebrado para que os ingredientes entrem em contato uns com os outros para formar a composição farmacêutica adequada para administração intravenosa. Vias de administração
[240] As composições farmacêuticas fornecidas nesse relatório descritivo podem ser administradas oralmente, por via retal ou parenteralmente (por exemplo, infusão intravenosa, injeção intravenosa em bolo, inalação, implantação). O termo “parenteral”, como usado nesse relatório descritivo, inclui injeção subcutânea, intracutânea, intravenosa (por exemplo, infusão intravenosa, injeção intravenosa em bolo), intranasal, por inalação, pulmonar, transdérmica, intramuscular, intra-articular,
intra-arterial, intra-sinovial, intra-esternal, intratecal, intralesional e intracraniana ou outras técnicas de infusão. As composições farmacêuticas fornecidas nesse relatório descritivo podem conter quaisquer carreadores, adjuvantes ou veículos farmaceuticamente aceitáveis atóxicos convencionais. Em alguns casos, o pH da formulação pode ser ajustado com ácidos, bases ou tampões farmaceuticamente aceitáveis para aumentar a estabilidade do composto formulado ou sua forma de liberação.
[241] As composições farmacêuticas podem estar na forma de uma preparação injetável estéril, por exemplo, como uma solução ou suspensão aquosa ou oleaginosa injetável estéril. Essa suspensão pode ser formulada de acordo com metodologias conhecidas na técnica com o uso de agentes dispersantes ou umidificantes adequados (por exemplo, por exemplo, Tween 80) e agentes de suspensão. A preparação injetável estéril também pode ser uma solução ou suspensão injetável estéril em um diluente ou solvente atóxico parenteralmente aceitável, por exemplo, como uma solução em 1,3-butanodiol. Entre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser empregados estão manitol, água, solução de Ringer e solução isotônica de cloreto de sódio. Além disso, óleos fixos estéreis são convencionalmente empregados como um solvente ou meio de suspensão. Para essa finalidade, qualquer mistura de óleo fixo pode ser empregada, incluindo mono- ou diglicerídeos sintéticos. Ácidos graxos, por exemplo, ácido oléico e seus derivados de glicerídeos, são úteis na preparação de injetáveis, bem como o são óleos naturais farmaceuticamente aceitáveis, por exemplo, azeite de oliva ou óleo de mamona, especialmente em suas versões polioxietiladas. Essas soluções ou suspensões oleosas também podem conter um diluente ou dispersante de álcool de cadeia longa, ou carboximetil celulose ou agentes dispersantes similares que são comumente usados na formulação de formas de dosagem farmaceuticamente aceitáveis como, por exemplo, emulsões e/ou suspensões. Outros tensoativos comumente usados como, por exemplo, Tweens ou Spans, ou outros agentes emulsificantes similares ou intensificadores de biodisponibilidade que são comumente usados na manufatura de formas de dosagem sólidas, líquidas, ou outras formas de dosagem farmaceuticamente aceitáveis também podem ser usados com o objetivo de formulação. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica intravenosa compreende um carreador selecionado do grupo que consiste em dextrose - água 5% p/p (“5DW”) e solução salina.
[242] As composições farmacêuticas fornecidas nesse relatório descritivo podem ser administradas oralmente em qualquer forma de dosagem oralmente aceitável incluindo, sem limitação, cápsulas, comprimidos, emulsões e suspensões, dispersões e soluções aquosas. No caso de comprimidos para uso oral, carreadores que são comumente usados incluem lactose e amido de milho. Agentes lubrificantes, por exemplo, estearato de magnésio, também são tipicamente adicionados. Para administração oral em uma forma de cápsula, diluentes úteis incluem lactose e amido de milho seco. Quando suspensões ou emulsões aquosas são administradas oralmente, o ingrediente ativo pode ser suspenso ou dissolvido em uma fase oleosa é combinado com agentes emulsificantes ou de suspensão. Se desejado, certos agentes adoçantes ou flavorizantes ou corantes ou de mascaramento do sabor podem ser adicionados.
[243] Os compostos descritos nesse relatório descritivo podem ser administrados, por exemplo, por injeção, por via intravenosa (por exemplo, infusão intravenosa, injeção intravenosa em bolo), intra-arterial, subdérmica, intraperitoneal, intramuscular ou subcutânea; ou oralmente, por via bucal, nasal, transmucosa, topicamente com uma dosagem que varia de cerca de 0,5 até cerca de 100 mg/kg de peso corporal; alternativamente, dosagens entre 1 mg e 1.000 mg/dose, a cada 4 a 120 horas, ou de acordo com as exigências do fármaco particular. Os métodos desse relatório descritivo contemplam a administração de uma quantidade eficaz de composto ou composição do composto para obter o efeito desejado ou estabelecido. Tipicamente, as composições farmacêuticas fornecidas nesse relatório descritivo serão administradas de cerca de 1 até cerca de 6 vezes por dia (por exemplo, por injeção intravenosa em bolo) ou, alternativamente, como uma infusão contínua. Essa administração pode ser usada como uma terapia crônica ou aguda. A quantidade de ingrediente ativo que pode ser combinada com os materiais carreadores para produzir uma forma de dosagem única irá variar dependendo do hospedeiro tratado e do modo de administração particular. Uma preparação típica conterá de cerca de 5% até cerca de 95% de composto ativo (p/p). Alternativamente, essas preparações contêm de cerca de 20% até cerca de 80% de composto ativo.
[244] Em algumas modalidades, uma composição farmacêutica formulada para administração oral, administração subcutânea ou administração intravenosa é administrada a um indivíduo de 1 vez por dia até 6 vezes por dia (por exemplo, 2 vezes por dia ou 4 vezes por dia). Em algumas modalidades, uma composição farmacêutica formulada para administração oral é administrada a um indivíduo de 1 vez por dia até 6 vezes por dia (por exemplo, 2 vezes por dia ou 4 vezes por dia) por cerca de 3 a 9 meses. Em algumas modalidades, uma composição farmacêutica formulada para administração oral é administrada a um indivíduo de 1 vez por dia até 6 vezes por dia (por exemplo, 2 vezes por dia ou 4 vezes por dia) por cerca de 1 ano. Em algumas modalidades, uma composição farmacêutica formulada para administração oral é administrada a um indivíduo de 1 vez por dia até 6 vezes por dia (por exemplo, 2 vezes por dia ou 4 vezes por dia) pelo resto de sua vida.
[245] Em algumas modalidades, o composto ou composição farmacêutica é administrado ao indivíduo por via intravenosa. Em algumas modalidades, o composto ou composição farmacêutica é administrado ao indivíduo por via subcutânea. Em algumas modalidades, o composto ou composição farmacêutica é administrado ao indivíduo como uma infusão intravenosa contínua. Em algumas modalidades, o composto ou composição farmacêutica é administrado ao indivíduo como um bolo. Em algumas modalidades, o composto ou composição farmacêutica é administrado ao indivíduo como um bolo, seguido por uma infusão intravenosa contínua. Combinações
[246] Na realização dos métodos da presente invenção, pode ser desejado administrar os compostos da invenção (por exemplo, inibidores do Fator XIa ou calicreína) em combinação entre eles e um ou mais outros agentes para obtenção de um benefício terapêutico como, por exemplo, agentes antitrombóticos ou anticoagulantes, agentes anti- hipertensivos, agentes antiisquêmicos, agentes antiarrítmicos, inibidores da função plaquetária, e assim por diante.
Por exemplo, os métodos da presente invenção podem ser realizados por administração dos inibidores do Fator XIa ou calicreína de pequena molécula em combinação com um inibidor do Fator XIa ou calicreína de pequena molécula.
Mais particularmente, os métodos da invenção podem ser realizados por administração dos inibidores do Fator XIa ou calicreína de pequena molécula em combinação com aspirina, clopidogrel, ticlopidina ou CS-747, warfarin, heparinas de baixo peso molecular (por exemplo, LOVENOX), bloqueadores de GPIIb/GPIIIa, inibidores de PAI-1 como, por exemplo, XR-330 e T-686, antagonistas do receptor P2Y1 e P2Y12; antagonistas do receptor de tromboxano (por exemplo, ifetroban), miméticos de prostaciclina, inibidores de tromboxano A sintase (por exemplo, picotamida), antagonistas do receptor de serotonina-2 (por exemplo, cetanserina); compostos que inibem outros fatores de coagulação como, por exemplo, FVII, FVIII, FIX, FX, protrombina, TAFI e fibrinogênio, ou outros compostos que inibem FXI ou calicreína; fibrinolíticos como, por exemplo, TPA, estreptoquinase, inibidores de PAI-1, e inibidores de β-2-antiplasmina como, por exemplo, anticorpo anti-β-2-antiplasmina, antagonistas do receptor de fibrinogênio, inibidores de β-1-antitripsina, agentes hipolipidêmicos, por exemplo, inibidores de HMG-CoA redutase (por exemplo, pravastatina, sinvastatina, atorvastatina, fluvastatina, cerivastatina, AZ4522 e itavastatina), e inibidores da proteína de transporte microssomal de triglicerídeo (por exemplo, revelados Patentes U.S.
Nos
5.739.135, 5.712.279 e 5.760.246); agentes anti- hipertensivos como, por exemplo, inibidores da enzima conversora de angiotensina (por exemplo, captopril, lisinopril ou fosinopril); antagonistas do receptor de angiotensina-II (por exemplo, irbesartan, losartan ou valsartan); inibidores de ACE/NEP (por exemplo, omapatrilat e gemopatrilat); ou β-bloqueadores (por exemplo, propranolol, nadolol e carvedilol). Os métodos da invenção podem ser realizados por administração dos inibidores do Fator XIa ou calicreína de pequena molécula em combinação com agentes antiarrítmicos como, por exemplo, para fibrilação atrial, por exemplo, amiodarona ou dofetilida. Os métodos da invenção também podem ser realizados em combinação terapia renal substitutiva contínua para o tratamento, por exemplo, lesão renal aguda.
[247] Na realização dos métodos da presente invenção, pode ser desejado administrar os compostos da invenção (inibidores do Fator XIa ou calicreína) em combinação com agentes que aumentam os níveis de cAMP ou cGMP em células para um benefício terapêutico. Por exemplo, os compostos da invenção podem ter efeitos vantajosos quando usados em combinação com inibidores de fosfodiesterase, incluindo inibidores de PDE1 (por exemplo, aqueles descritos em Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 40, páginas 2.196-2.210
[1997]), inibidores de PDE2, inibidores de PDE3 (por exemplo, revizinona, pimobendan ou olprinona), inibidores de PDE4 (por exemplo, rolipram, cilomilast ou piclamilast), inibidores de PDE7, ou outros inibidores de PDE como, por exemplo, dipiridamol, cilostazol, sildenafil, dembutilina, teofilina (1,2-dimetilxantina), ARIFLOTTM (ou seja, ácido cis-4-ciano-4-[3-(ciclopentiloxi)-4- metoxifenil]ciclohexano-1-carboxílico), arofilina, roflumilast, C-11294A, CDC-801, BAY-19-8004, cipanfilina, SCH351591, YM-976, PD-189659, mesiopram, pumafentrina, CDC- 998, IC-485 e KW-4490.
[248] Os métodos da invenção podem ser realizados por administração dos compostos da invenção em combinação com agentes pró-trombolíticos, por exemplo, ativador de plasminogênio tecidual (natural ou recombinante), estreptoquinase, reteplase, activase, lanoteplase, uroquinase, pró-uroquinase, complexo anisolado de estreptoquinase-ativador de plasminogênio (ASPAC), ativadores de plasminogênio de glândula salivar animal e semelhantes.
[249] Os métodos da invenção podem ser realizados por administração dos compostos da invenção em combinação com agonistas β-adrenérgicos como, por exemplo, albuterol, terbutalina, formoterol, salmeterol, bitolterol, pirbuterol, ou fenoterol; anticolinérgicos como, por exemplo, brometo de ipratrópio; corticosteróides antiinflamatórios como, por exemplo, beclometasona, triamcinolona, budesonida, fluticasona, flunisolida ou dexametasona; e agentes antiinflamatórios como, por exemplo, cromolin, nedocromil, teofilina, zileuton, zafirlukast, monteleukast e pranleukast.
[250] Inibidores do Fator XIa ou calicreína de pequena molécula podem atuar sinergicamente com um ou mais dos agentes acima. Dessa forma, doses reduzidas de agente(s) trombolítico(s) podem ser usadas obtendo, dessa forma, os benefícios da administração desses compostos minimizando, ao mesmo tempo, efeitos hemorrágicos e outros efeitos colaterais potenciais. Curso de tratamento
[251] As composições descritas nesse relatório descritivo incluem uma quantidade eficaz de um composto da invenção (por exemplo, um inibidor do Fator XIa ou calicreína) em combinação e um ou mais outros agentes (por exemplo, um agente terapêutico adicional), por exemplo, agentes antitrombóticos ou anticoagulantes, agentes anti- hipertensivos, agentes antiisquêmicos, agentes antiarrítmicos, inibidores da função plaquetária, e assim por diante, para obtenção de um benefício terapêutico.
[252] Em algumas modalidades, o agente terapêutico adicional é administrado após administração do composto da invenção (por exemplo, um inibidor de Fator XIa ou calicreína). Em algumas modalidades, o agente terapêutico adicional é administrado 15 minutos, 30 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 8 horas, 10 horas, 12 horas, 14 horas, 18 horas, 24 horas, 48 horas, 72 horas ou mais tempo após administração do composto da invenção (por exemplo, um inibidor de Fator XIa ou calicreína). Em algumas modalidades, o agente terapêutico adicional é administrado (por exemplo, oralmente) após alta de uma instalação médica (por exemplo, um hospital).
[253] Em algumas modalidades, o composto da invenção (por exemplo, um inibidor de Fator XIa ou calicreína) e o agente terapêutico adicional são co-formulados em uma única composição ou dosagem. Em algumas modalidades, o composto da invenção (por exemplo, um inibidor de Fator XIa ou calicreína) e o agente terapêutico adicional são administrados separadamente.
Em algumas modalidades, o composto da invenção (por exemplo, um inibidor de Fator XIa ou calicreína) e o agente terapêutico adicional são administrados sequencialmente.
Em algumas modalidades, o composto da invenção (por exemplo, um inibidor de Fator XIa ou calicreína) e o agente terapêutico adicional são administrados separadamente e sequencialmente.
Em geral, pelo menos um do composto da invenção (por exemplo, um inibidor de Fator XIa ou calicreína) e do agente terapêutico adicional é administrado parenteralmente (por exemplo, por via intranasal, intramuscular, bucal, por inalação, por implantação, por via transdérmica, por via intravenosa (por exemplo, infusão intravenosa, injeção intravenosa em bolo), por via subcutânea, intracutânea, intranasal, pulmonar, transdérmica, intra-articular, intra-arterial, intra- sinovial, intra-esternal, intratecal, por injeção intralesional e intracraniana ou por outras técnicas de infusão); oralmente; ou por via retal, por exemplo, por injeção intramuscular ou intravenosa (por exemplo, infusão intravenosa, injeção intravenosa em bolo)). Em algumas modalidades, o composto da invenção é administrado parenteralmente (por exemplo, por via intranasal, bucal, intravenosa (por exemplo, infusão intravenosa, injeção intravenosa em bolo) ou intramuscular). Em algumas modalidades, o agente terapêutico adicional é administrado oralmente.
Em algumas modalidades, o composto da invenção (por exemplo, um inibidor do Fator XIa ou calicreína) é administrado parenteralmente (por exemplo, por via intranasal, bucal, intravenosa (por exemplo, infusão intravenosa, injeção intravenosa em bolo) ou intramuscular)
e o agente terapêutico adicional é administrado oralmente.
[254] Em algumas modalidades, o composto da invenção (por exemplo, um inibidor do Fator XIa ou calicreína) pode ser administrado uma vez ou várias vezes ao dia. Uma duração de tratamento pode vir a seguir, por exemplo, uma vez por dia por um período de cerca de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 dias ou mais. Em algumas modalidades, o tratamento é crônico (por exemplo, por toda a vida). Em algumas modalidades, uma dose única na forma de uma unidade de dosagem individual ou várias unidades de dosagem menores ou por múltiplas administrações de dosagens subdivididas em certos intervalos são administradas. Por exemplo, uma unidade de dosagem pode ser administrada de cerca de 0 hora a cerca de 1 hora, cerca de 1 hora até cerca de 24 horas, cerca de 1 até cerca de 72 horas, cerca de 1 até cerca de 120 horas, ou cerca de 24 horas a pelo menos cerca de 120 horas pós-lesão. Alternativamente, a unidade de dosagem pode ser administrada de cerca de 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 30, 40, 48, 72, 96, 120 horas ou mais tempo pós-lesão. Unidades de dosagem subsequentes podem ser administradas em qualquer tempo após a administração inicial, de modo que um efeito terapêutico seja obtido. Em algumas modalidades, a dose inicial é administrada oralmente. Em algumas modalidades, doses subsequentes à dose inicial são administradas parenteralmente (por exemplo, por via intranasal, intramuscular, bucal, por inalação, por implantação, por via transdérmica, por via intravenosa (por exemplo, infusão intravenosa, injeção intravenosa em bolo), por via subcutânea, intracutânea, intranasal, pulmonar,
transdérmica, intra-articular, intra-arterial, intra- sinovial, intra-esternal, intratecal, por injeção intralesional e intracraniana ou por outras técnicas de infusão); oralmente; ou por via retal.
[255] Em algumas modalidades, os compostos da invenção (por exemplo, um inibidor de Fator XIa ou calicreína) são administrados oralmente, por exemplo, como uma forma de dosagem líquida ou sólida para ingestão, por cerca de 5 minutos até cerca de 1 semana; cerca de 30 minutos até cerca de 24 horas, cerca de 1 hora até cerca de 12 horas, cerca de 2 horas até cerca de 12 horas, cerca de 4 horas até cerca de 12 horas, cerca de 6 horas até cerca de 12 horas, cerca de 6 horas até cerca de 10 horas; cerca de 5 minutos até cerca de 1 hora, cerca de 5 minutos até cerca de 30 minutos; cerca de 12 horas até cerca de 1 semana, cerca de 24 horas até cerca de 1 semana, cerca de 2 dias até cerca de 5 dias ou cerca de 3 dias até cerca de 5 dias. Em uma modalidade, o composto da invenção (por exemplo, um inibidor de Fator XIa ou calicreína) é administrado oralmente como uma forma de dosagem líquida. Em outra modalidade, o composto da invenção (por exemplo, um inibidor de Fator XIa ou calicreína) é administrado oralmente como uma forma de dosagem sólida.
[256] Quando um indivíduo submetido à terapia exibe uma resposta parcial, ou uma recidiva após o término do primeiro ciclo da terapia, podem ser necessários cursos de terapia subsequentes para obter uma resposta terapêutica parcial ou completa (por exemplo, tratamento crônico, por exemplo, por toda a vida).
[257] Em algumas modalidades, o composto da invenção (por exemplo, um inibidor de Fator XIa ou calicreína) é administrado por via intravenosa, por exemplo, como uma infusão intravenosa ou injeção intravenosa em bolo, por cerca de 5 minutos até cerca de 1 semana; cerca de 30 minutos até cerca de 24 horas, cerca de 1 hora até cerca de 12 horas, cerca de 2 horas até cerca de 12 horas, cerca de 4 horas até cerca de 12 horas, cerca de 6 horas até cerca de 12 horas, cerca de 6 horas até cerca de 10 horas; cerca de 5 minutos até cerca de 1 hora, cerca de 5 minutos até cerca de 30 minutos; cerca de 12 horas até cerca de 1 semana, cerca de 24 horas até cerca de 1 semana, cerca de 2 dias até cerca de 5 dias ou cerca de 3 dias até cerca de 5 dias. Em uma modalidade, o composto da invenção (por exemplo, um inibidor de Fator XIa ou calicreína) é administrado como uma infusão intravenosa por cerca de 5, 10, 15, 30, 45, ou 60 minutos ou por mais tempo; cerca de 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, ou 24 horas ou por mais tempo; cerca de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, ou 10 dias ou por mais tempo. Dosagens e regimes de dosagem
[258] A quantidade eficaz de um inibidor do Fator XIa ou calicreína de pequena molécula administrada de acordo com a presente invenção pode ser determinada por aqueles habilitados na técnica. O nível de dose e a frequência de dosagem específicos para qualquer indivíduo em particular podem variar e dependerão de diversos fatores, incluindo da atividade do composto específico empregado, da estabilidade metabólica e duração de ação daquele composto, da espécie, idade, peso corporal, saúde geral, sexo e dieta do indivíduo, do modo e tempo de administração, da taxa de excreção, da combinação de fármacos e da severidade da condição particular.
[259] Mediante melhora da condição de um paciente, uma dose de manutenção de um composto, composição ou combinação fornecidos em conjunto pode ser administrada, se necessário. Subsequentemente, a dosagem ou frequência de administração, ou ambas, podem ser reduzidas, em função dos sintomas, até um nível no qual a condição melhorada seja retida, quando os sintomas foram aliviados até o nível desejado. Os pacientes podem, no entanto, necessitar de tratamento intermitente de longo prazo mediante qualquer recorrência de sintomas de doença.
EXEMPLOS
[260] Materiais de partida e vários intermediários descritos nos exemplos seguintes podem ser obtidos de fontes comerciais, preparados a partir de compostos orgânicos comercialmente disponíveis, ou preparados com o uso de métodos sintéticos conhecidos. Os exemplos apresentados abaixo são não limitantes em termos de escopo e incluem alguns métodos de preparação de intermediários e produtos finais, incluindo seus respectivos métodos de purificação. Procedimentos gerais
[261] Todas as reações não aquosas foram executadas sob uma atmosfera de nitrogênio para manter uma atmosfera anidra e para maximizar os rendimentos. Todas as reações foram agitadas com o uso de uma montagem de agitação suspensa ou magneticamente, com o auxílio de uma barra de agitação revestida com Teflon. A descrição “secagem sobre” se refere à secagem de uma solução de produto de reação sobre um agente de secagem especificado, por exemplo, sulfato de magnésio ou sulfato de sódio, e depois filtração da solução através de um papel de filtro adequado ou através de um funil de vidro sinterizado. As descrições “foi concentrada”, “foi concentrada em pressão reduzida” ou “evaporada” se referem à remoção de solventes sob pressão reduzida usando um evaporador rotatório. “Cromatografia” ou “cromatografada” se referem ao uso de cromatografia instantânea em coluna em sílica gel, salvo especificação em contrário. Cromatografia instantânea pode usar pressão de gás (nitrogênio, por exemplo) ou pode usar uma bomba mecânica para aplicar pressão de solvente como, por exemplo, com um sistema comercial como fornecido por Biotage ou outros vendedores. Salvo especificação em contrário, todos os espectros de RMN são espectros de próton (1H) e são measured a 400 MHz e espectros de carbono-RMN (13C) são medidos a 100 MHz no solvente especificado.
[262] As abreviações usadas nos exemplos experimentais estão listadas na Tabela de abreviações abaixo. Tabela de abreviações ACN Acetonitrila Celite® Terra diatomácea DBU 1,8-Diazabiciclo(5.4.0)undec-7-eno DCM Diclorometano EA Acetato de etila H Horas
LC HPLC IPA Álcool isopropílico LDA Diisopropilamida de lítio Min Minutos MTBE Éter metil terc-butílico Instrumento de ressonância magnética RMN nuclear
PMB 4-Metoxibenzil RT Temperatura ambiente TFA Ácido trifluoracético TLC Cromatografia em camada delgada THF Tetrahidrofurano Cromatografia Purificação de produtos usando ou cromatografia instantânea em coluna de cromatografada sílica gel Concentrada ou Concentração de soluções orgânicas sob concentrada in pressão reduzida com o uso de a evaporador vácuo rotatório Esquema 1 O Esquema 1 ilustra um método geral para a preparação do Composto 1•HCl. Exemplo 1. Preparação de intermediário (R)-(1- isocianatoetil)ciclohexano
[263] (R)-1-ciclohexiletanamina foi dissolvida em DCM e solução aquosa de NaHCO3 foi adicionada. A mistura heterogênea foi resfriada até -2°C e tratada com trifosgeno mais do que cerca de 6 h, enquanto se mantinha a temperatura da reação abaixo de 5°C. Água foi adicionada à mistura e as fases foram separadas. A aquosa fase foi extraída de volta duas vezes com DCM. As fases de DCM combinadas foram concentradas para gerar um resíduo. O resíduo foi tratado com heptano e resfriado até 5-10°C para gerar um precipitado. O precipitado foi coletado e seco para gerar o composto do título em 74% de rendimento.
[264] Abaixo é mostrado um procedimento exemplar do Exemplo 1.
[265] A uma solução de (R)-1-ciclohexiletanamina (0,50 kg, 3,93 mol) em DCM (10.0 litros) foi adicionada uma solução aquosa de NaHCO3 9% (10,0 litros), e a mistura foi resfriada até 0°C. Trifosgeno (0,38 kg, 1,30 mol) foi adicionado à mistura, enquanto se mantinha a temperatura da reação e foi agitada por 1 h a 0°C. A reação foi monitorada por TLC (eluente de EA 100%). Água (10 litros) foi adicionada à mistura e as fases foram separadas. A camada aquosa foi extraída com DCM (2 x 5,0 litros). A fase orgânica foi concentrada até a secura sem exceder 45°C. Heptano (2 x 1 litro) foi adicionada ao resíduo e a mistura foi concentrada para gerar um sólido. O sólido foi recolhido em heptano (6,0 litros), seco sobre MgSO4, enxaguado com heptano (0,5 litro) e concentrado para gerar (R)-(1-isocianatoetil)ciclohexano. Rendimentos exemplares são apresentados na Tabela 1. O espectro de RMN da Amostra #4 dissolvida em CDCl3 é retratado na FIG. 1. Tabela 1. Rendimentos exemplares para a preparação de (R)- (1-isocianatoetil)ciclohexano.
Nº da Carga, kg Rendimento, g Rendimento, Confirmado Amostra % por RMN 1 0,50 326,0 54,3 Sim 2 0,50 384,9 64,2 Sim 3 0,50 175,0 29,2 Sim 4 0,50 377,3 62,9 Sim 5 0,50 412,0 68,7 Sim 6 0,50 331,2 55,2 Sim 7 0,50 337,5 56,3 Sim Exemplo 2. Preparação de 4-(bromometil)-N,N-bis(4- metoxibenzil)piridin-2-amina Etapa 1. Preparação de éster metílico de ácido 2-[bis- (4-metóxi-benzil)-amino]-isonicotínico
[266] A mistura de éster metílico de ácido 2-amino piridina-4-carboxílico (5,5 kg) e cloreto de 4-metoxibenzila (14,64 kg) em 33 litros de acetonitrila foi aquecida até o refluxo por 3 h, e depois 7,3 kg de Et3N foram adicionados lentamente na mistura em refluxo; a seguir, a reação foi resfriada até a temperatura ambiente e a agitação mantida de um dia para o outro. Após remoção da acetonitrila e Et3N, uma grande quantidade de água foi adicionada na mistura precipitando, dessa forma, um sólido. Após operação centrífuga e recristalização do sólido em 5-10 litros de isopropanol, a reação gerou éster metílico de ácido 2-[bis- (4-metóxi-benzil)-amino]-isonicotínico (3 kg, 21%) como um sólido branco. Etapa 2. Preparação de {2-[Bis-(4-metóxi-benzil)- amino]-piridin-4-il}-metanol
[267] A uma caldeira de reação de 50 litros, LiAlH4 (388 g) foi adicionado em 16 litros de THF seco (0°C) em bateladas. A seguir, 4 kg de éster metílico de ácido 2-[bis- (4-metóxi-benzil)-amino]-isonicotínico em THF (16 litros) foram adicionados na mistura gota-a-gota, enquanto se mantinha a temperatura da reação a -5°C. Acetato de etila (900 g), água (388 g) e solução aquosa NaOH 15% (388 g) foram adicionados lentamente na mistura de reação sucessivamente. Após 10 min de agitação, Na2SO4 anidro (1,3 kg) foi adicionado à mistura, e a mistura correspondente foi agitada por 30 min. A mistura foi filtrada em vácuo, e a torta do filtro foi lavada com THF (12 litros), e depois filtrada. O filtrado combinado foi concentrado. A solução resultante que contém
{2-[bis-(4-metóxi-benzil)-amino]-piridin-4-il}-metanol foi usada diretamente na etapa seguinte sem purificação. Etapa 3. Preparação de 4-(bromometil)-N,N-bis(4- metoxibenzil)piridin-2-amina
[268] {2-[Bis-(4-metóxi-benzil)-amino]-piridin-4-il}- metanol (5 kg) e CBr4 (5 kg) foram adicionados em 25 litros de DCM, e a solução de reação foi mantida a 0-10°C. A seguir, uma solução de PPh3 (4,32 kg) em 10 litros de DCM foi adicionada à solução de reação gota-a-gota. A reação foi rastreada por TLC e, se {2-[bis-(4-metóxi-benzil)-amino]- piridin-4-il}-metanol não fosse consumido completamente, PPh3 era adicionado na mistura de reação até que {2-[bis-(4- metóxi-benzil)-amino]-piridin-4-il}-metanol fosse totalmente consumido. Após remoção do DCM, a reação gerou um produto do tipo óleo. Esse óleo foi agitado em solução aquosa de EtOH 50% (16 litros) em temperatura ambiente por 1 h. A seguir, a mistura foi filtrada, e a torta do filtro foi lavada com uma pequena quantidade de solução aquosa de EtOH 50%. A torta do filtro residual foi então agitada em solução aquosa de EtOH 50% (8 litros) em temperatura ambiente por mais 1 h, filtrada, e seca para gerar o produto sólido cristalino (5,2 kg). 1H-RMN (CDCl3) δ 3,78 (s, 6H), 4,22 (s, 2H), 4,69 (s, 4H), 6,45 (s, 1H), 5,58 (s, 1H), 6,82 (d, 4H), 7,13 (d, 4H), 8,15 (d, 1H).
Exemplo 3. Preparação de cloridrato de ácido (2S,3R)- 3-((2-aminopiridin-4-il)metil)-1-(((R)-1- ciclohexiletil)carbamoil)-4-oxoazetidina-2-carboxílico (Composto 1•HCl) Etapa 1. Preparação de ácido (2S,3R)-3-((2-(bis(4- metoxibenzil)amino)piridin-4-il)metil)-4-oxoazetidina-2- carboxílico
[269] Ácido (S)-1-(terc-butildimetilsilil)-4- oxoazetidina-2-carboxílico foi dissolvido em THF e resfriado até -20°C. A lactama foi desprotonada com LDA em THF em torno de -10 a -20°C e tratada com 4-(bromometil)-N,N-bis(4- metoxibenzil)piridin-2-amina, enquanto se mantinha a temperatura da reação abaixo de -10°C. A reação foi agitada por várias horas a -15°C e então foi permitido que se aquecesse até a temperatura ambiente e agitada várias horas mais. A mistura foi extinta com água e depois refluída por 3 h. A reação foi resfriada até a temperatura ambiente e tratada com solução de aquosa trifosfato de potássio 5%. As fases foram separadas e a camada aquosa foi extraída com EA para remover impurezas. A fase aquosa foi acidificada até o pH 3,1 com 6 N HCl e foi extraída com EA. Essa fase orgânica foi seca e concentrada. EA residual foi removido com heptano para produzir uma lama, que foi resfriada e filtrada. A torta do filtro foi recolhida em 40 volumes de IPA e refluída por cerca de 1 h. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e impurezas sólidas não dissolvidas foram removidas por filtração. O filtrado IPA teve o solvente trocado com heptano, fazendo com que o produto se precipitasse. A lama foi resfriada até 5-10°C e filtrada. A torta do filtro foi seca para gerar o composto do título em 59% de rendimento.
[270] Abaixo é mostrado um procedimento exemplar do Exemplo 3, Etapa 1.
[271] A uma solução de ácido (4S)-N-(terc- butildimetilsilil))-4-oxoazetidina-2-carboxílico (1,30 kg, 5,67 mol) em THF anidro (20,8 litros) a -20°C foi adicionado LDA (2 M em THF, 6,06 litros, 12,13 mol), seguido por uma solução de 4-(bromometil)-N,N-bis(4-metoxibenzil)piridina- 2-amina (2765,9 g, 6.47 mol) em THF (10.4 litros). A mistura resultante foi agitada a -20°C por 5 h, e depois aquecida lentamente até a temperatura ambiente ao longo de 16 h. A reação foi monitorada por HPLC. Água (2,6 litros) foi adicionada e a mistura foi aquecida até 60°C e agitada por 3 h. A análise por HPLC indicava que o material de partida tinha sido consumido. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e tratada com solução aquosa de trifosfato de potássio 5% (38,0 litros). As fases foram separadas, e a camada aquosa foi extraída com EA (3 x 19,5 litros). A camada aquosa foi acidificada até o pH 3,1 com 6 N HCl (50 ml) e foi extraída com EA (2 x 39,0 litros). A fase orgânica foi seca sobre MgSO4 e concentrada. EA residual foi removido com heptano (2 x 2,6 litros) para produzir uma lama que foi filtrada, enxaguada com heptano (2,6 litros), e concentrada. IPA (39,0 litros) foi adicionado ao sólido, e a mistura foi refluída por 1 h. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente, filtrada, enxaguada com IPA (2,6 litros), e o filtrado foi concentrado. Heptano (18,2 litros) foi adicionado à solução concentrada, o que fez com que o produto se precipitasse da solução. O sólido precipitado foi filtrado, enxaguado com heptano (3,9 litros), e seco para gerar ácido (2S,3R)-3-((2-(bis(4-metoxibenzil)amino) piridin-4-il)metil)-4-oxoazetidina-2-carboxílico. Rendimentos e pureza exemplares são apresentados na Tabela
2. O espectro de RMN da Nº da Amostra 8 dissolvida em CDCl3 é mostrado na FIG. 2. Tabela 2. Rendimentos e pureza de ácido (2S,3R)-3-((2- (bis(4-metoxibenzil)amino)piridin-4-il)metil)-4- oxoazetidina-2-carboxílico.
Nº da Carga, kg Rendimento, g Rendimento, % Pureza (%) Amostra Método de LC 1 8 1,3 934,9 35,7 91,5 9 1,3 936,4 37,7 90,3 Etapa 2. Preparação de ácido (2S,3R)-3-((2-(bis(4- metoxibenzil)amino)piridin-4-il)metil)-1-(((R)-1- ciclohexiletil)carbamoil)-4-oxoazetidina-2-carboxílico
[272] Ácido (2S,3R)-3-((2-(bis(4-metoxibenzil) amino)piridin-4-il)metil)-4-oxoazetidina-2-carboxílico foi dissolvido em DCM e tratado com DBU, seguido por (R)-(1- isocianatoetil)ciclohexano (preparado no Exemplo 1) em temperatura ambiente. Após agitação da mistura de reação por várias horas, mais (R)-(1-isocianatoetil)ciclohexano foi adicionado e agitado por mais várias horas. O precipitado que se formou foi filtrado. A torta do filtro foi enxaguada com várias porções de ácido cítrico aquoso 10% até que nenhum DBU fosse detectado na fase de DCM como determinado por HPLC. A fase de DCM foi seca e concentrada para gerar o composto do título em 100% de rendimento.
[273] Abaixo é mostrado um procedimento exemplar do Exemplo 3, Etapa 2.
[274] Uma solução de ácido (2S,3R)-3-((2-(bis(4- metoxibenzil)amino)piridin-4-il)metil)-4-oxoazetidina-2- carboxílico (1.868,0 g, 4,55 mol) em DCM (9,34 litros) foi resfriada até 10°C e tratada com DBU (2.156,7 g, 15,93 mol), seguido por (R)-(1-isocianatoetil)ciclohexano (1.240,3 g, 8,09 mol), enquanto se mantinha a temperatura da reação. A mistura de reação foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada por 22 h. A reação foi monitorada por HPLC. Mais (R)-(1-isocianatoetil)ciclohexano (620,2 g, 4.04 g) foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente. Após 4 h, análise por HPLC indicou que o material de partida havia sido consumido. O precipitado que se formou foi filtrado e lavado com DCM (1,9 litro). O filtrado foi extraído com ácido cítrico aquoso 10% (3 x 9,34 litros). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, enxaguada com DCM (0,5 litro), e concentrada para gerar o produto bruto. O produto bruto foi cromatografado para gerar ácido (2S,3R)-3-((2- (bis(4-metoxibenzil)amino)piridin-4-il)metil)-1-(((R)-1- ciclohexiletil)carbamoil)-4-oxoazetidina-2-carboxílico. Rendimentos e pureza exemplares são apresentados na Tabela 3. Os espectros de RMN do produto bruto e purificado dissolvidos em CDCl3 são mostrados na FIG. 3 e FIG. 4, respectivamente. Tabela 3. Rendimentos e pureza de ácido (2S,3R)-3-((2- (bis(4-metoxibenzil)amino)piridin-4-il)metil)-1-(((R)-1- ciclohexiletil)carbamoil)-4-oxoazetidina-2-carboxílico.
Produto Carga, kg Rendimento, Rendimento, Pureza (%) g % Método de LC 1 Bruto 1,868 3177,9 127,7 46,4 Purificado 3,15 1304,8 52,2 92,9 Etapa 3. Preparação de trifluoracetato de ácido (2S,3R)-3-((2-aminopiridin-4-il)metil)-1-(((R)-1- ciclohexiletil)carbamoil)-4-oxoazetidina-2-carboxílico
[275] Ácido (2S,3R)-3-((2-(Bis(4- metoxibenzil)amino)piridin-4-il)metil)-1-(((R)-1- ciclohexiletil)carbamoil)-4-oxoazetidina-2-carboxílico foi dissolvido em TFA e tratado com trietilsilano em temperatura ambiente. Após agitação por várias horas, a reação foi concentrada para gerar um resíduo. O resíduo foi dissolvido em ACN e extraído com hexanos. A mistura foi novamente concentrada para gerar um resíduo. O resíduo foi dissolvido em DCM e extraído duas vezes com salmoura. A fase orgânica foi concentrada para gerar o composto do título em 100% de rendimento.
[276] Abaixo é mostrado um procedimento exemplar do Exemplo 3, Etapa 3.
[277] Ácido (2S,3R)-3-((2-(bis(4-metoxibenzil) amino) piridin-4-il)metil)-1-(((R)-1-ciclohexiletil) carbamoil)-4-oxoazetidina-2-carboxílico (1,3 kg, 4,55 mol) foi adicionado ao TFA (13,0 litros) a 0°C. à solução, trietilsilano (0,74 kg, 6,36 mol) foi adicionado, enquanto se mantinha a temperatura da reação. A mistura de reação foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada por 24 h. A reação foi monitorada por HPLC. Mais trietilsilano (0,25 kg, 2,15 mol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada. Após 4 h, análise por HPLC indicou que o material de partida havia sido consumido. A mistura foi concentrada para gerar um resíduo. O resíduo foi dissolvido em ACN (13,0 litros) e extraído com hexanos (4 x 13,0 litros). A camada de ACN foi concentrada para gerar um resíduo. O resíduo foi dissolvido em DCM (13,0 litros) e extraído com solução de NaCl 13% (2 x 13,0 litros). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 e concentrada para gerar trifluoracetato de ácido (2S,3R)-3- ((2-aminopiridin-4-il)metil)-1-(((R)-1-ciclohexiletil) carbamoil)-4-oxoazetidina-2-carboxílico. Rendimento e pureza exemplares são apresentados na Tabela 4. O espectro de RMN do produto dissolvido em CDCl3 é mostrado na FIG. 5. Tabela 4. Rendimento e pureza de trifluoracetato de ácido (2S,3R)-3-((2-aminopiridin-4-il)metil)-1-(((R)-1-
ciclohexiletil)carbamoil)-4-oxoazetidina-2-carboxílico.
Carga, kg Rendimento, g Rendimento, Pureza (%) % Método de LC 1 1,3 1.215,8 117,7 64,6 Etapa 4. Preparação de cloridrato de ácido (2S,3R)-3- ((2-aminopiridin-4-il)metil)-1-(((R)-1- ciclohexiletil)carbamoil)-4-oxoazetidina-2-carboxílico (Composto 1•HCl)
[278] Abaixo é mostrado um procedimento exemplar do Exemplo 3, Etapa 4.
[279] Trifluoracetato de ácido (2S,3R)-3-((2- aminopiridin-4-il)metil)-1-(((R)-1-ciclohexiletil) carbamoil)-4-oxoazetidina-2-carboxílico foi dissolvido em ACN em temperatura ambiente e tratado com 1 M de HCl etéreo. Após agitação por várias horas, foram adicionados cristais- sementes do produto e a mistura foi resfriada até 0°C. O produto cristalino foi coletado por filtração e seco para gerar o composto do título como um sólido branco em 55% de rendimento.
[280] Abaixo é mostrado um procedimento exemplar do Exemplo 3, Etapa 4.
[281] Trifluoracetato de ácido (2S,3R)-3-((2- aminopiridin-4-il)metil)-1-(((R)-1-ciclohexiletil) carbamoil)-4-oxoazetidina-2-carboxílico (1,03 kg, 3,28 mol) dissolvido em ACN (4,84 litros) foi filtrado através de um boco de Celite®, tratado com solução de HCl (1 M em éter dietílico, 8,43 litros, 13,10 mol) e agitado em temperatura ambiente por 42 h. O precipitado que se formou foi filtrado e lavado com éter dietílico (3 x 0,26 litro). O sólido foi coletado e seco no forno. Rendimento e pureza exemplares são apresentados na Tabela 5. Tabela 5. Rendimento e pureza de cloridrato de ácido (2S,3R)- 3-((2-aminopiridin-4-il)metil)-1-(((R)-1- ciclohexiletil)carbamoil)-4-oxoazetidina-2-carboxílico Pureza (%) Carga, kg Rendimento, kg Rendimento, % Método de LC 2 1,03 0,655 75,2 81,2 Etapa 5. Purificação de cloridrato de ácido (2S,3R)-3- ((2-aminopiridin-4-il)metil)-1-(((R)-1- ciclohexiletil)carbamoil)-4-oxoazetidina-2-carboxílico (Composto 1•HCl)
[282] Abaixo é mostrado um procedimento exemplar do Exemplo 3, Etapa 5.
[283] O Composto 1•HCl bruto foi agitado em temperatura ambiente em IPA (6,3 litros) até dissolução. MTBE (6,3 litros) foi adicionado à solução e a mistura foi agitada por 10 h. O precipitado que se formou foi filtrado e enxaguado com MTBE (2,89 litros, 2 x 1,26 litro). O sólido foi redissolvido em IPA (4,8 litros), e MTBE (2,4 litros) foi adicionado gota-a-gota à solução e agitado por 131 h. O precipitado que se formou foi filtrado, enxaguado com MTBE (0,96 litro, 2 x 0,64 litro), e seco até um peso constante. Rendimentos e pureza exemplares são apresentados na Tabela
6. O sólido foi adicionalmente triturado com MTBE (1,47 litro), filtrado, enxaguado com MTBE (3 x 0,74 litro) e seco no forno até um peso constante para gerar o Composto 1•HCl. Rendimento e pureza exemplares são apresentados na Tabela 7. O espectro de 1H-RMN do composto do título dissolvido em CD3OD é retratado na FIG. 6, e o espectro de 13C-RMN do composto do título dissolvido em CD3OD é retratado na FIG. 7 (explosão do espectro de 13C-RMN na região de 105-180 ppm é retratado na FIG. 8). Tabela 6. Rendimentos e pureza exemplares para a purificação de cloridrato de ácido (2S,3R)-3-((2-aminopiridin-4- il)metil)-1-(((R)-1-ciclohexiletil)carbamoil)-4- oxoazetidina-2-carboxílico Pureza (%) Carga, kg Rendimento, g Rendimento, % Método de LC 2 0,63 358,9 57,0 98 0,32 10,3 1,6 98 Tabela 7. Rendimentos e pureza exemplares para a purificação do Composto 1•HCl. Pureza (%) Carga, kg Rendimento, g Rendimento, % Método de LC 2 0,63 368,4 99,9 98
[284] A amostra purificada foi ainda analisada com difração de pó de raios-X (XRPD), o difratograma para a qual é mostrado na FIG. 9. O padrão de XRPD foi coletado com um difratômetro “PANalytical X'Pert PRO MPD” usando um feixe incidente de radiação de Cu produzido usando um Optix longo, fonte de foco fino. Um espelho multicamadas graduado elipticamente foi usado para focalizar os raios-X Cu Kα através da amostra e sobre o detector. Antes da análise, uma amostra de silício (NIST SRM 640e) foi analisada para verificar se a posição observada do pico 111 de Si é consistente com a posição de NIST-certificada. Foi feito um sanduiche de um espécime da amostra entre filmes com 3 mm de espessura e analisado em geometria de transmissão. Um beam- stop, uma extensão antiespalhamento curta e uma knife edge antiespalhamento foram usados para minimizar o nível de fundo gerado por ar. Fendas colimadoras para os feixes incidentes e difratados foram usadas para minimizar o alargamento da divergência axial. O padrão de difração foi coletado usando um detector de varredura posição-sensível (X'Celerator) localizado 240 mm do espécime e o software Data Collector v.
2.2b. Os parâmetros de aquisição de dados para o padrão são mostrados acima da imagem na seção de Dados desse relatório, incluindo a fenda de divergência (DS) antes do espelho.
O Esquema 2 ilustra um método alternativo para a preparação do Composto 1•HCl. Exemplo 4. Síntese de cloridrato de ácido (2S,3R)-3- ((2-aminopiridin-4-il)metil)-1-(((R)-1-ciclohexiletil) carbamoil)-4-oxoazetidina-2-carboxílico
[285] Esse exemplo descreve a síntese de cloridrato de ácido (2S,3R)-3-((2-aminopiridin-4-il)metil)-1-(((R)-1- ciclohexiletil)carbamoil)-4-oxoazetidina-2-carboxílico, além dos exemplos descritos acima. Etapa 1: Ácido (2S,3R)-3-((2-(bis(4- metoxibenzil)amino)piridin-4-il)metil)-4-oxoazetidina-2- carboxílico
[286] Ácido (S)-1-(terc-butildimetilsilil)-4- oxoazetidina-2-carboxílico comercial (56,5 g, 0,246 mol) foi dissolvido em THF (850 ml) e resfriado até -40°C. A lactama foi desprotonada com diisopropilamida de lítio (252,5 ml, 0,505 mol, 2 M em THF) em torno de -40 a -20°C. A mistura resultante foi agitada a -40 ± 5°C por 1 h, resfriada até - 60 ± 5°C e depois tratada com a solução pré-resfriada de 4- (bromometil)-N,N-bis(4-metoxibenzil)piridin-2-amina (100 g, 0,234 mol) em THF (450 ml), enquanto se mantinha a temperatura abaixo de -40°C. A reação foi agitada por várias horas a -40 ± 5°C e foi permitido que se aquecesse até a temperatura ambiente e agitada de um dia para o outro. A seguir, a mistura foi extinta com água (565 ml) e aquecida até 60 ± 5°C por 1 h. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente e THF foi removida em pressão reduzida. A fase aquosa foi extraída com EA (565 ml x 3) para remover impurezas. A fase aquosa foi acidificada até o pH 3,1-3,3 com solução aquosa de 6 N HCl e extraída com EA (850 ml, e depois 565 ml). Essa fase orgânica combinada foi seca e concentrada para gerar ácido (2S,3R)-3-((2-(bis(4- metoxibenzil)amino)piridin-4-il)metil)-4-oxoazetidina-2- carboxílico (84,1 g) em 74% de rendimento com pureza maior do que 95% (Método de LC 1). Etapa 2: Ácido (2S,3R)-3-((2-(bis(4- metoxibenzil)amino)piridin-4-il)metil)-1-(((R)-1- ciclohexiletil)carbamoil)-4-oxoazetidina-2-carboxílico
[287] Ácido (2S,3R)-3-((2-(Bis(4-metoxibenzil)amino) piridin-4-il)metil)-4-oxoazetidina-2-carboxílico (84 g, 0,182 mol) foi dissolvido em DCM (210 ml) e tratado com DBU (97 g, 0,637 mol), seguido por (R)-(1- isocianatoetil)ciclohexano (55,8 g, 0,364 mol) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura foi diluída com heptano (2.500 ml), e agitada em temperatura ambiente por pelo menos 30 min, e depois ela foi filtrada e seca sob vácuo. O material bruto foi misturado novamente em heptano (1.000 ml) em temperatura ambiente por pelo menos 4 h. Os sólidos foram filtrados e secos para gerar um produto bruto. O produto bruto foi dissolvido em DCM (2250 ml) e lavado com ácido cítrico aquoso 10% (1.000 ml x 3). A fase de DCM foi seca e concentrada até a secura para gerar ácido (2S,3R)-3-((2-(bis(4-metoxibenzil)amino)piridin-4-il)metil) -1-(((R)-1-ciclohexiletil)carbamoil)-4-oxoazetidina-2- carboxílico (106 g) em 94,7% de rendimento e a pureza de mais do que 95% (Método de LC 1). Etapa 3: Ácido (2S,3R)-3-((2-aminopiridin-4-il)metil)- 1-(((R)-1-ciclohexiletil)carbamoil)-4-oxoazetidina-2- carboxílico – trifluoracetato
[288] Ácido (2S,3R)-3-((2-(bis(4-metoxibenzil)amino) piridin-4-il)metil)-1-(((R)-1-ciclohexiletil)carbamoil)-4- oxoazetidina-2-carboxílico (100 g, 0,163 mol) foi dissolvido em ácido trifluoracético (500 ml)) e tratado com trietilsilano (75,7 g, 0,65 mol) em temperatura ambiente. Após agitação de um dia para o outro em temperatura ambiente, a mistura de reação foi concentrada para gerar um resíduo. O resíduo foi dissolvido em ACN e extraído com hexanos (3 x 500 ml). A mistura (camada de ACN) foi novamente concentrada até a secura (seca sob alto vácuo por pelo menos 4 h) para gerar ácido (2S,3R)-3-((2-aminopiridin-4-il)metil)-1-(((R)- 1-ciclohexiletil)carbamoil)-4-oxoazetidina-2-carboxílico em 100% de rendimento como seu sal de trifluoracetato. Etapa 4: Cloridrato de ácido (2S,3R)-3-((2- aminopiridin-4-il)metil)-1-(((R)-1-ciclohexiletil)
carbamoil)-4-oxoazetidina-2-carboxílico
[289] Trifluoracetato de ácido (2S,3R)-3-((2- aminopiridin-4-il)metil)-1-(((R)-1-ciclohexiletil) carbamoil)-4-oxoazetidina-2-carboxílico foi dissolvido em ACN (350 ml) em temperatura ambiente. A solução turva foi filtrada e os insolúveis foram enxaguados com ACN (50 ml). O filtrado foi resfriado até 5 ± 5°C e tratado com ácido clorídrico (488 ml, 1 N solução etérea). A mistura foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. O produto cristalino foi coletado por filtração e seco. O produto bruto foi misturado em álcool isopropílico (100 ml) em temperatura ambiente de um dia para o outro, filtrado, e os sólidos foram enxaguados MTBE (2 x 50 ml) para gerar cloridrato de ácido (2S,3R)-3-((2-aminopiridin-4-il)metil)- 1-(((R)-1-ciclohexiletil) carbamoil)-4-oxoazetidina-2- carboxílico como um sólido branco (34,8 g) em 71% de rendimento e 98,1% de pureza (Método de LC 2). Exemplo 5. Procedimento de HPLC para a análise de pureza (% da área) Método de LC 1
[290] Sumário: As amostras são diluídas no diluente apropriado. As soluções resultantes são analisadas usando HPLC de fase reversa com detecção UV realizada a 215 nm.
[291] Equipamento e Materiais:
Sistema de HPLC Agilent 1100/1200 ou equivalente Coluna: Agilent Eclipse Plus C18, 4,6 x 100 mm, 3,5 µm Ácido trifluoracético (TFA), EMD ou equivalente Acetonitrila de grau de HPLC (ACN), Fisher ou equivalente Água de grau de HPLC (H2O), Fisher ou equivalente Filtro de seringa PTFE de 0,45 µm
[292] Preparação da solução: Fase móvel A: TFA 0,1% em H2O Adicionar 1,0 ml de TFA a 1,0 litro de H2O. Misturar bem. Escalonar como necessário. Fase móvel B: TFA 0,1% em ACN Adicionar 1,0 ml de TFA a 1,0 litro de ACN. Misturar bem. Escalonar como necessário Diluente A: 1:1 ACN/H2O Combinar volumes iguais de CAN e água. Misturar bem. Escalonar como necessário. Diluente B: ACN Tabela 7. Condições cromatográficas para o Método de LC
1. Coluna: Agilent Eclipse Plus C18, 4,6 x 100 mm, 3,5 µm Fase móvel A: TFA 0,1% em H2O Fase móvel B: TFA 0,1% em ACN Detecção: 215 nm* Temperatura da 30°C coluna: Volume de injeção: 5,0 µl Taxa de fluxo: 1,0 ml/min Tempo de aquisição: 20,0 minutos, mais pós-execução de 5,0 minutos *Se DAD é usado, Ref.= off, Bw = 8 nm, Fenda = 16 nm. Tabela 8. Gradiente para o Método de LC 1. Tempo (minutos) %A %B 0,0 95 5 15,0 0 100 20,0 0 100 + Tempo de reequilíbrio de 5,0 minutos Método de LC 2
[293] Sumário: As amostras são diluídas em 1:1 acetonitrila:água. As soluções resultantes são analisadas usando HPLC de fase reversa com detecção UV realizada a 215 nm.
[294] Equipamento e Materiais: Sistema de HPLC Agilent 1100/1200 ou equivalente Coluna: Agilent Eclipse Plus C18, 4,6 x 100 mm, 3,5 μm Ácido fosfórico, 85% (H3PO4), Macron ou equivalente Acetonitrila de grau de HPLC (CAN), Fisher ou equivalente Água de grau de HPLC (H2O), Fisher ou equivalente
[295] Preparação da solução: Fase móvel A: H3PO4 0,1% em H2O Adicionar 1,0 ml de H3PO4 a 1,0 litro de H2O. Misturar bem. Escalonar como necessário. Fase móvel B: H3PO4 0,1% em ACN Adicionar 1,0 ml de H3PO4 a 1,0 litro de ACN. Misturar bem. Escalonar como necessário. Diluente: 1:1 ACN/ H2O Combinar volumes iguais de ACN e água. Misturar bem.
Escalonar como necessário. Tabela 9. Condições cromatográficas para o Método de LC 2. Coluna: Agilent Eclipse Plus C18, 4,6 x 100 mm, 3,5 µm Fase móvel A: H3PO4 0,1% em H2O Fase móvel B: H3PO4 0,1% em ACN Detecção: 215 nm* Temperatura da 30°C coluna: Volume de injeção: 5,0 µl Taxa de fluxo: 1,0 ml/min Tempo de aquisição: 20,0 minutos, mais pós-execução de 5,0 minutos *Se DAD é usado, Ref.= off, Bw = 8 nm, Fenda = 16 nm. Tabela 10. Gradiente para o Método de LC 2. Tempo (minutos) %A %B 0,0 95 5 15,0 0 100 20,0 0 100 + Tempo de reequilíbrio de 5,0 minutos Exemplo 6. Estudo de eficácia do Composto 1 em um modelo de circulação extracorpórea em cão de caça
[296] O objetivo desse estudo foi demonstrar a eficácia do Composto 1, comparado com o Padrão de Cuidado (SOC), heparina, para prevenção da ativação de componentes da coagulação sanguínea durante o uso do circuito de Bypass Cardiopulmonar (CPB) durante um tempo de execução estendido no Dia 1 em um modelo em cão de caça de raça misturada. O design do estudo é mostrado na Tabela 11:
Tabela 11. Experimental Design (Target Doses do Composto 1b)
Nível de Volume da dose de Taxa de Dose IV dose IV Concentração infusão infusão Concentração Composto 1 em Nº de de carga em bolo da dose para IV da dose da dose para solução de Grupo animais (mg/kg) (ml/kg) bolo IV (mg/kg/h) (ml/kg/h) infusão IV sensibilização
1 3 NA NA NA 3 5 0,6 mg/ml NA
0,6 µg/ml e 2 2 3 1 3 5 0,6 µg/ml 0,01 mg/ml 3 mg/mla
3 2 10 1 10 mg/ml 10 5 2,0 mg/ml 0,01 mg/ml
4 2 10 1 10 mg/ml 10 5 2,0 mg/ml 0,01 mg/ml
5 2 10 1 10 mg/ml 10 5 2,0 mg/ml 0,01 mg/ml
NA – Não aplicável a Animal Nº 1001 recebeu 0,6 µg/ml e Animal Nº 1004 recebeu 3 mg/ml. b As doses mostradas são alvos para a dosagem nesse estudo; os valores de doses reais são mostrados na seção de resultados.
[297] Os seguintes parâmetros e desfechos foram avaliados nesse estudo: mortalidade, peso corporal, parâmetros físicos, clínicos e de patologia (hematologia e coagulação), tempo de coagulação e parâmetros bioanalíticos. Design experimental Administração
[298] O veículo e artigo de teste foram administrados por meio de infusão intravenosa (IV) uma vez no Dia 1 por 135 minutos (iniciada 30 minutos antes do início do Bypass Cardiopulmonar (CPB) e continuando por 105 minutos de CPB). Os animais do Grupo 2 receberam uma dose IV em bolo de 0,6 µg/ml ou 3,0 mg/ml imediatamente antes do início da infusão IV. Animais do Grupo 3, 4 e 5 receberam uma dose IV em bolo de 10 mg/kg antes do início da infusão IV; com a máquina de CPB sensibilizada com artigo de teste a 10 µg/ml. Procedimento cirúrgico
[299] O Grupo 1 teve uma bomba de infusão configurada com um sistema/reservatório aberto. A infusão do Composto 1 foi iniciada 30 minutos antes do animal ser colocado na bomba de CPB. A bomba de CPB foi sensibilizada com solução salina 0,9%.
[300] Os Grupos 2, 3 e 4 tiveram uma bomba de infusão configurada com um sistema/reservatório aberto. As bainhas venosas e arteriais foram enxaguadas com o Composto 1 em uma concentração de 10 µg/ml. Uma dose IV em bolo do artigo de teste foi administrada imediatamente antes do início da infusão. A infusão do Composto 1 foi iniciada 30 minutos antes do animal ser colocado na bomba de CPB. O paciente de CPB foi sensibilizado com 10 µg/ml do Composto 1 antes da iniciação da bomba de CPB.
[301] O Grupo 5 teve uma bomba de infusão configurada com um sistema/”bolsa” fechado. As bainhas venosas e arteriais foram então enxaguadas com Composto 1 a 10 µg/ml. Uma dose IV em bolo do Composto 1 foi administrada imediatamente antes do início da infusão. A infusão do Composto 1 foi iniciada 30 minutos antes do animal ser colocado na bomba de CPB. Resultados
[302] A FIG. 10 mostra gradientes de pressão avaliados através do oxigenador de membrana. Estudos realizados previamente sem anticoagulante demonstraram que a pressão através do oxigenador de membrana se eleva 15 minutos do início da bomba e aumentava exponencialmente ao longo dos 30 minutos seguintes, de modo que o oxigenador era ocluído e a circulação era interrompida, enquanto com Composto 1 em múltiplas doses, o gradiente de pressão através do oxigenador de membrana permanecia consistente ao longo de toda a execução, indicando que o artigo de teste mantinha com sucesso a anticoagulação permitindo a continuação do funcionamento da bomba por todo o protocolo.
[303] A FIG. 11 mostra uma correlação entre a concentração plasmática de Composto 1 e aPTT. Todos os animais sobreviveram até o término do estudo. No geral, o Composto 1 não estava associado com quaisquer aumentos na morbidade ou mortalidade nos níveis de dose usados nesse estudo durante o protocolo de Bypass Cardiopulmonar/ECMO.
[304] Durante a infusão do Composto 1 e antes da CPB, o aPTT estava moderadamente a acentuadamente prolongado em todos os animais (FIG. 12). Os prolongamentos em aPTT persistiram por toda a infusão do Composto 1 e CPB. Em grupos que receberam uma dose de carregamento do Composto 1 (Grupos 2 ao 5), os prolongamentos em aPTT mais pronunciados ocorreram antes (Grupo 3 ao 5) ou durante os primeiros 30 minutos de CPB (Grupo 2), mas depois aumentaram ligeiramente antes de alcançar o estado de equilíbrio. Os animais do Grupo 1 não receberam uma dose de carregamento de Composto 1, e os prolongamentos em aPTT permaneceram relativamente consistentes em todos os pontos do tempo medidos durante a infusão do Composto 1 nesse grupo. Em todos os grupos, após o término da infusão do Composto 1 e CPB, aPTT tendia para valores do nível de base, mas permanecia moderadamente prolongado na conclusão do estudo. Conclusões
[305] A administração do Composto 1 ao modelo foi bem- sucedido na prevenção da ativação da coagulação sanguínea em componentes de circulação extracorpórea. Os efeitos anticoagulantes do Composto 1 foram seletivos para a inibição do tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT). Adicionalmente, os dados demonstraram que a adição de uma dose em bolo imediatamente antes do início da infusão permitiu que níveis plasmáticos direcionados do Composto 1 fossem alcançados rapidamente, juntamente com os níveis do estado de equilíbrio desejados, e foi suficiente para obter uma execução de CPB de 105 minutos bem-sucedida e evita a coagulação na maioria dos componentes do circuito.
[306] No geral, esses dados indicam que o Composto 1 pode ser uma alternativa aceitável à heparina na prevenção da coagulação sanguínea em componentes de circulação extracorpórea.
EQUIVALENTES
[307] Embora tenham sido discutidas modalidades específicas da revelação em questão, o relatório descritivo acima é ilustrativo, e não restritivo. Muitas variações da revelação ficarão evidentes para aqueles habilitados na técnica mediante revisão desse relatório descritivo. O escopo pleno da revelação deve ser determinado por referência às reivindicações, juntamente com o escopo pleno dos equivalentes, e do relatório descritivo, juntamente com essas variações.
[308] Salvo indicação em contrário, todos os números que expressam quantidades de ingredientes, condições de reação, e assim por diante, usados no relatório descritivo e nas reivindicações devem ser subentendidos como sendo modificados em todos os casos pelo termo “cerca de”. Consequentemente, salvo indicação em contrário, os parâmetros numéricos apresentados nesse relatório descritivo e nas reivindicações em anexo são aproximações que podem variar, dependendo das propriedades desejadas que visam ser obtidas pela presente revelação.

Claims (75)

REIVINDICAÇÕES
1. Processo para a preparação de um sal farmaceuticamente aceitável de Fórmula (I) (I) ou um solvato (por exemplo, um hidrato) deste, caracterizado por compreender a dissolução de um sal de Fórmula (II) (II) ou um solvato (por exemplo, um hidrato) deste em um solvente preparando, dessa forma, uma primeira solução, e adicionando cloreto de hidrogênio à primeira solução, produzindo, dessa forma, o sal farmaceuticamente aceitável de Fórmula (I).
2. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o sal de Fórmula (II) é dissolvido em um solvente aprótico.
3. Processo, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o solvente compreende (por exemplo, consiste em ou consiste basicamente em) acetonitrila.
4. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que o cloreto de hidrogênio é adicionado à primeira solução por borbulhamento de gás de HCl na primeira solução ou por adição de a segunda solução que compreende HCl (por exemplo, uma solução etérea de ácido clorídrico) à primeira solução.
5. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que a quantidade de partida do sal de Fórmula (II) ou solvato (por exemplo, um hidrato) deste é maior ou igual a 500 gramas.
6. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que a quantidade de partida do sal de Fórmula (II) ou solvato (por exemplo, um hidrato) deste é maior ou igual a 1 quilograma.
7. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que o processo produz mais do que 300 gramas (por exemplo, mais do que cerca de 350 gramas (por exemplo, cerca de 368 gramas) de sal farmaceuticamente aceitável de Fórmula (I) ou solvato (por exemplo, um hidrato) deste.
8. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que o processo produz o sal farmaceuticamente aceitável de Fórmula (I) ou solvato (por exemplo, um hidrato) deste em um rendimento maior do que cerca de 50% (por exemplo, em cerca de 55% de rendimento).
9. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que o processo produz o sal farmaceuticamente aceitável de Fórmula (I) ou solvato (por exemplo, um hidrato) deste em um rendimento maior do que cerca de 75%.
10. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que o processo produz o sal farmaceuticamente aceitável de Fórmula (I) ou solvato (por exemplo, um hidrato) deste em um rendimento maior do que cerca de 90%.
11. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que o processo produz o sal farmaceuticamente aceitável de Fórmula (I) ou solvato (por exemplo, um hidrato) deste em um rendimento maior do que cerca de 99%.
12. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que a pureza do sal farmaceuticamente aceitável de Fórmula (I) ou solvato (por exemplo, um hidrato) deste é cerca de 80%.
13. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que a pureza do sal farmaceuticamente aceitável de Fórmula (I) ou solvato (por exemplo, um hidrato) deste é cerca de 81%.
14. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado ainda por compreender a purificação do sal farmaceuticamente aceitável de Fórmula (I) ou solvato (por exemplo, um hidrato) deste por dissolução do sal farmaceuticamente aceitável de Fórmula (I) ou solvato (por exemplo, um hidrato) deste em um solvente (por exemplo, álcool isopropílico), seguido por precipitação do sal farmaceuticamente aceitável dissolvido de Fórmula (I) ou solvato (por exemplo, um hidrato) deste com o uso de outro solvente (por exemplo, éter metil terc-butílico).
15. Processo, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que a pureza do sal farmaceuticamente aceitável de Fórmula (I) ou solvato (por exemplo, um hidrato) deste após precipitação é maior do que 98%.
16. Processo, de acordo com a reivindicação 14 ou 15, caracterizado pelo fato de que a pureza do sal farmaceuticamente aceitável de Fórmula (I) ou solvato (por exemplo, um hidrato) deste após precipitação é cerca de 98%.
17. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado ainda por compreender a purificação do sal farmaceuticamente aceitável de Fórmula (I) ou solvato (por exemplo, um hidrato) deste por misturação do sal farmaceuticamente aceitável de Fórmula (I) ou solvato (por exemplo, um hidrato) deste em um solvente (por exemplo, álcool isopropílico) e depois filtração do sal farmaceuticamente aceitável de Fórmula (I) ou solvato (por exemplo, um hidrato) deste para separar o sal farmaceuticamente aceitável de Fórmula (I) ou solvato (por exemplo, um hidrato) deste do solvente.
18. Processo, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que a pureza do sal farmaceuticamente aceitável de Fórmula (I) ou solvato (por exemplo, um hidrato) deste após misturação e separação é maior do que 98%.
19. Processo, de acordo com a reivindicação 17 ou 18, caracterizado pelo fato de que a pureza do sal farmaceuticamente aceitável de Fórmula (I) ou solvato (por exemplo, um hidrato) deste após misturação e separação é cerca de 98%.
20. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 19, caracterizado por compreender a preparação do sal de Fórmula (II) por contato de um composto de Fórmula (III) (III) com ácido trifluoracético.
21. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 20, caracterizado ainda por compreender o contato do composto de Fórmula (III) com um silano (por exemplo, trietilsilano).
22. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 21, caracterizado pelo fato de que o processo produz mais do que 500 gramas do composto de Fórmula (III) (por exemplo, mais do que 1 kg).
23. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 22, caracterizado por compreender a preparação do composto de Fórmula (III) por contato de um composto de Fórmula (IV) (IV) com um composto de Fórmula (V) (V)
24. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 23, caracterizado pelo fato de que o processo produz mais do que 1 quilograma do composto de Fórmula (III) (por exemplo, cerca de 1,3 kg).
25. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 24, caracterizado pelo fato de que o processo é realizado na presença de um solvente.
26. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 25, caracterizado pelo fato de que o processo é realizado na presença de uma base (por exemplo, 1,8-diazabiciclo(5.4.0)undec-7-eno).
27. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 26, caracterizado por compreender a preparação do composto de Fórmula (IV) por contato de um composto de Fórmula (VI) (VI) com um composto de Fórmula (VII) (VII)
28. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 27, caracterizado pelo fato de que o processo produz mais do que 500 gramas do composto de Fórmula (IV) (por exemplo, mais do que 900 gramas).
29. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 28, caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmula (III) é purificado por um método de purificação que não é cromatografia.
30. Processo, de acordo com a reivindicação 29, caracterizado pelo fato de que o método de purificação compreende a misturação do composto de Fórmula (III) em um solvente (por exemplo, heptano) e depois filtração do composto de Fórmula (III) para separar o composto de Fórmula (III) do solvente.
31. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 30, caracterizado pelo fato de que a pureza do composto de Fórmula (III) é maior do que 90%.
32. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 31, caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmula (I) é purificado por um método de purificação que não é cromatografia.
33. Sal cristalino farmaceuticamente aceitável caracterizado por ter a Fórmula (I): (I)
34. Método de tratamento de um distúrbio tromboembólico em um indivíduo necessitado, o método caracterizado por compreender a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de um composto representado por:
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que o sangue do indivíduo é colocado em contato com uma superfície artificial.
35. Método de redução do risco de um distúrbio tromboembólico em um indivíduo necessitado, o método caracterizado por compreender a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de um composto representado por: ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que o sangue do indivíduo é colocado em contato com uma superfície artificial.
36. Método de profilaxia de um distúrbio tromboembólico em um indivíduo necessitado, o método caracterizado por compreender a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de um composto representado por: ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que o sangue do indivíduo é colocado em contato com uma superfície artificial.
37. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 33 a 36, caracterizado pelo fato de que a superfície artificial está em contato com sangue no sistema circulatório do indivíduo.
38. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 33 a 37, caracterizado pelo fato de que a superfície artificial é um dispositivo implantável, um cateter de diálise, um circuito de circulação extracorpórea, uma válvula cardíaca artificial, um dispositivo de assistência ventricular, um enxerto de pequeno calibre, um cateter venoso central ou um aparelho de oxigenação por membrana extracorpórea (ECMO).
39. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 33 a 38, caracterizado pelo fato de que a superfície artificial causa ou está associada com o distúrbio tromboembólico.
40. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 33 a 39, caracterizado pelo fato de que o distúrbio tromboembólico é um tromboembolismo venoso, trombose venosa profunda ou embolismo pulmonar.
41. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 33 a 39, caracterizado pelo fato de que o distúrbio tromboembólico é um coágulo sanguíneo.
42. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 33 a 41, caracterizado ainda por compreender o condicionamento da superfície artificial com uma dose separada do composto ou sal farmaceuticamente aceitável deste, antes do contato da superfície artificial com sangue no sistema circulatório do indivíduo.
43. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 33 a 42, caracterizado ainda por compreender o condicionamento da superfície artificial com uma dose separada do composto ou sal farmaceuticamente aceitável deste antes ou durante administração do composto ou um sal farmaceuticamente aceitável deste ao indivíduo.
44. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 33 a 43, caracterizado ainda por compreender o condicionamento da superfície artificial com uma dose separada do composto ou sal farmaceuticamente aceitável deste antes e durante administração do composto ou um sal farmaceuticamente aceitável deste ao indivíduo.
45. Método de tratamento do sangue de um indivíduo necessitado, o método caracterizado por compreender a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de um composto representado por: ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
46. Método de manutenção do nível plasmático de um composto representado por: ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, no sangue de um indivíduo em contato com uma superfície artificial, o método compreendendo: (i) administração do composto ou sal farmaceuticamente aceitável deste ao indivíduo antes ou durante o contato da superfície artificial com o sangue do indivíduo; e (ii) condicionamento de uma superfície artificial com o composto ou um sal farmaceuticamente aceitável deste antes ou durante o contato da superfície artificial com o sangue do indivíduo; mantendo, dessa forma, o nível plasmático do composto ou um sal farmaceuticamente aceitável deste no sangue do indivíduo.
47. Método, de acordo com a reivindicação 46, caracterizado pelo fato de que o composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, mantém um tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) constante no sangue do indivíduo antes e depois do contato com a superfície artificial.
48. Método, de acordo com a reivindicação 46 ou 47, caracterizado pelo fato de que o composto ou um sal farmaceuticamente aceitável deste é administrado ao indivíduo antes e durante o contato da superfície artificial com o sangue do indivíduo.
49. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 46 a 48, caracterizado pelo fato de que a superfície artificial é condicionada com o composto ou um sal farmaceuticamente aceitável deste antes e durante o contato da superfície artificial com o sangue do indivíduo.
50. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 46 a 49, caracterizado pelo fato de que o método ainda evita ou reduz o risco de formação de um coágulo sanguíneo no sangue do indivíduo em contato com a superfície artificial.
51. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 48 a 50, caracterizado pelo fato de que a superfície artificial é um circuito de circulação extracorpórea.
52. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 48 a 50, caracterizado pelo fato de que a superfície artificial é um aparelho de oxigenação por membrana extracorpórea (ECMO).
53. Método, de acordo com a reivindicação 52, caracterizado pelo fato de que o aparelho de ECMO é aparelho de ECMO veno-venosa ou aparelho de ECMO veno-arterial.
54. Método de prevenção ou redução de um risco de um distúrbio tromboembólico em um indivíduo durante ou após um procedimento médico, caracterizado por compreender: (i) administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de um composto representado por: ou sal farmaceuticamente aceitável deste, antes, durante ou depois do procedimento médico; e (ii) contato do sangue do indivíduo com uma superfície artificial; prevenindo ou reduzindo, dessa forma, o risco do distúrbio tromboembólico durante ou após o procedimento médico.
55. Método, de acordo com a reivindicação 54, caracterizado pelo fato de que a superfície artificial é condicionada com o composto ou sal farmaceuticamente aceitável deste antes da administração do composto ao indivíduo antes, durante ou depois do procedimento médico.
56. Método, de acordo com a reivindicação 54 ou 55, caracterizado pelo fato de que a superfície artificial é condicionada com uma solução que compreende o composto ou um sal farmaceuticamente aceitável deste antes da administração do composto ou um sal farmaceuticamente aceitável deste ao indivíduo antes, durante ou depois do procedimento médico.
57. Método, de acordo com a reivindicação 56, caracterizado pelo fato de que a solução é uma solução salina, solução de Ringer ou sangue.
58. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 54 a 57, caracterizado pelo fato de que o distúrbio tromboembólico é um coágulo sanguíneo.
59. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 54 a 58, caracterizado pelo fato de que o procedimento médico compreende um ou mais de: i) uma circulação extracorpórea, ii) oxigenação e bombeamento de sangue por meio de oxigenação por membrana extracorpórea, iii) bombeamento assistido de sangue (interno ou externo), iv) diálise do sangue, v) filtração extracorpórea do sangue, vi) coleta de sangue do indivíduo em um depósito para uso posterior em um animal ou um indivíduo humano, vii) uso de cateter(s) intraluminal venoso ou arterial, viii) uso de dispositivo(s) para cateterização cardíaca diagnóstica ou intervencionista, ix) uso de dispositivo(s) intravascular, x) uso de válvula(s) cardíaca artificial, e xi) uso de enxerto(s) artificial.
60. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 54 a 59, caracterizado pelo fato de que o procedimento médico compreende uma circulação extracorpórea.
61. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 54 a 59, caracterizado pelo fato de que o procedimento médico compreende uma oxigenação e bombeamento de sangue por meio de oxigenação por membrana extracorpórea (ECMO).
62. Método, de acordo com a reivindicação 61, caracterizado pelo fato de que a ECMO é ECMO veno-venosa ou ECMO veno-arterial.
63. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 34 a 62, caracterizado pelo fato de que o sal farmaceuticamente aceitável do composto é um sal de cloridrato.
64. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 34 a 63, caracterizado pelo fato de que o composto é administrado ao indivíduo por via intravenosa.
65. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 34 a 63, caracterizado pelo fato de que o composto é administrado ao indivíduo por via subcutânea.
66. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 34 a 63, caracterizado pelo fato de que o composto é administrado ao indivíduo como uma infusão intravenosa contínua.
67. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 34 a 63, caracterizado pelo fato de que o composto é administrado ao indivíduo como um bolo.
68. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 34 a 67, caracterizado pelo fato de que o indivíduo é um humano.
69. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 34 a 68, caracterizado pelo fato de que o indivíduo possui um risco elevado de um distúrbio tromboembólico.
70. Método, de acordo com a reivindicação 69,
caracterizado pelo fato de que o distúrbio tromboembólico é um resultado de uma complicação em cirurgia.
71. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 34 a 70, caracterizado pelo fato de que o indivíduo é sensível ou desenvolveu sensibilidade à heparina.
72. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 34 a 71, caracterizado pelo fato de que o indivíduo é resistente ou desenvolveu resistência à heparina.
73. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 34 a 72, caracterizado pelo fato de que o indivíduo está em contato com a superfície artificial por pelo menos 1 dia (por exemplo, cerca de 2 dias, cerca de 3 dias, cerca de 4 dias, cerca de 5 dias, cerca de 6 dias, cerca de 1 semana, cerca de 10 dias, cerca de 2 semanas, cerca de 3 semanas, cerca de 4 semanas, cerca de 2 meses, cerca de 3 meses, cerca de 6 meses, cerca de 9 meses, cerca de 1 ano).
74. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 34 a 72, caracterizado pelo fato de que o indivíduo é a indivíduo pediátrico.
75. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 34 a 72, caracterizado pelo fato de que o indivíduo é um adulto.
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