JP2007523064A - 面に対して両親媒性のポリアリール及びポリアリールアルキニルのポリマー及びオリゴマー並びにそれらの使用 - Google Patents

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Abstract

本発明は、それらに限定はされないが、抗微生物剤として、そしてヘパリン治療に伴う出血性合併症の解毒剤としてのポリマー及びオリゴマーの製薬学的使用を包含する、面に対して両親媒性のポリアリール及びポリアリールアルキニルポリマー及びオリゴマーの使用法を開示している。本発明はまた、新規の、面に対して両親媒性のポリアリール及びポリアリールアルキニルポリマー及びオリゴマー、製薬学的組成物を包含する新規のポリマー及びオリゴマーの組成物並びに、面に対して両親媒性のポリアリール及びポリアリールアルキニルポリマー及びオリゴマーをデザインしそして合成する方法を開示している。

Description

本発明は抗微生物物質としての、そしてヘパリン治療に伴う出血性合併症のための解毒剤（ａｎｔｉｄｏｔｅ）としてのポリマー及びオリゴマーの製薬学的使用を包含する、面に対して両親媒性のポリアリール及びポリアリールアルキニルポリマー及びオリゴマーの使用法に関する。本発明はまた、新規の、面に対して両親媒性のポリアリール及びポリアリールアルキニルのポリマー及びオリゴマー並びに製薬学的組成物を包含するそれらの組成物に関する。
バクテリアの薬剤耐性は世界中の重大な近年の健康の問題である。多剤耐性が多数のヒトの病原体において一般に認められており（非特許文献１、２、３、４）そして薬剤耐性の院内感染症の発生率が急速な速度で増加している（非特許文献１、２、３及び４参照）。幾つかの米国の病院において、Ｅ．フェシウム（Ｅ．ｆａｅｃｉｕｍ）及びアシネトバクター種のような院内感染病原体が多剤耐性デテルミナントを獲得し、最近の抗微生物物質では実際に処置不可能である（非特許文献５及び６参照）。細菌耐性は今や伝染病の割合に達し、過剰使用（非特許文献７）、治療レベル未満の不適切な投与（非特許文献８）及び動物の飼料中の抗微生物性の成長プロモーター（ｇｒｏｗｔｈ ｐｒｏｍｏｔｅｒ）としての誤用（非特許文献９）を包含する、種々の抗生物質処置の乱用に起因してきた（非特許文献７、８及び９参照）。生物テロの恐怖が、特にそれらに対して耐性菌株を発達することが困難であろうと考えられる新規の群の抗生物質を開発する更なる推進力を与えた。製薬科学業界は新抗生物質剤の開発に焦点を当てることによりこの挑戦に対応している。しかし、この作業の大部分は、短期間は恐らく有効であろうが、これもまた必然的にバクテリアの薬剤耐性に遭遇し、無効になるであろう、セファロスポリン及びキノロンのような既知の薬剤の類似体を合成することを目指している。抗菌剤は近年、感染疾患薬における市場の約６５％を示す（非特許文献１０参照）。従って、新機序により作用する治療的に有効な抗微生物薬が経済的並びにヒトの健康の利益を提供すると考えられる。
セクロピン及びマガイニンの最初の発見後に、抗微生物ペプチドが生物学的に興味深い化合物の大きな、成長していくクラスになってきた（非特許物質１１及び１２参照）。これらの化合物は植物、昆虫、蠕虫及び哺乳動物を包含する多数の種にとって微生物に対する第一の防衛線を表わす（非特許文献１３及び１４参照）。哺乳動物において、ペプチドは皮膚、粘膜表面及び好中球により生産及び分泌される。天然の宿主防御ペプチドには多数の異なるクラスが存在する（非特許文献１１、１２、１５〜２２）が、概して大部分は２０〜４０個の間のアミノ酸残基を含有し、図１に示されるような両親媒性の二次構造を採る（非特許文献１１、１２、１５〜２２参照）。
宿主防御ペプチドは広範な種に認められ、多数の異なる配列から構成されるが、それらの生理化学的特性は著しく類似している。それらは二次構造の片面に分離された正に帯電した基及び反対面上の疎水性基を伴う両親媒性構造を採る。例えば、マガイニン及び幾つかの他の天然に存在する抗菌性ペプチドは正に帯電したアミノ酸及び大きい疎水性モーメントを含有する。これらのペプチドはそれらの鎖長、疎水性及び電荷の分布に著しいばらつきを示すが、それらは疎水性環境、例えば、細胞表面又は天然のもしくは合成の膜中でα−ヘリックス形態を採る高い傾向を有する（非特許文献２３参照）。それらのアミノ酸配列における疎水性及び親水性側鎖の周期的分布が、ヘリックスにより形成される円筒の相対する面への疎水性及び親水性側鎖の分離を許す。これらの構造は二次構造がヘリックスであろうとシートタイプのフォールドであろうとかかわらず、面に対して両親媒性であ
ると説明することができる。実際、これらのペプチドの生物学的活性に寄与するのは全体的生理化学的特性であり、詳細な配列ではない（非特許文献１１、１２、１４及び２４〜２８参照）。特定の配列、二次構造又はキラル構造ではなく、全体的両親媒性がこれらのペプチドの抗微生物活性ともっとも良く相関するために、任意の適切に両親媒性の物質（必ずしもα−ヘリックス又はβ−シートとは限らず）が抗微生物性を有するであろうように見える。
これらのカチオン性及び両親媒性の抗微生物性ペプチドの細胞毒活性はまた、哺乳動物細胞上のバクテリアに特異的である。この特異性は２種の膜のタイプ間の基本的相異にもっとも関連するようである。例えば、バクテリアはそれらの表面上に大きい割合の負に帯電したリン脂質のヘッドグループを有するが、他方それに対し、動物の細胞の外側のリーフレットは主として中性の脂質からなる（非特許文献２９参照）。動物の細胞膜中のコレステロールの存在もまた、抗微生物ペプチドの活性を減少させるように見える。
宿主防御ペプチドの殺菌活性は非常に急速で、致死量のペプチドに対するバクテリアの暴露後数分以内に起る。細胞の殺害の過程には幾つかの機序が提唱されてきた。カーペット機序に従うと、宿主防御ペプチドが膜の表面に平行に凝集して（非特許文献３０及び３１）、膜を薄くし、最終的に破裂させる（非特許文献３０及び３１参照）。いわゆる樽の穴開け機序（ｂａｒｒｅｌ−ｓｔａｖｅ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ）においては、細胞表面上に結合したペプチドが膜透過ヘリックスの束に自己結合して、それが膜に安定な水性の孔を形成する（非特許文献３２参照）。第３の可能な機序に従うと（非特許文献３３）、ペプチドは最初に２層の外側のリーフレットにのみ結合し、それが２層の内側のリーフレットに比較して外側のリーフレットの平行表面圧力の増加をもたらす（非特許文献３３参照）。この圧力の不均衡が膜中の一過性の開口部の同時の形成を伴って２層の内部にペプチドの移動をもたらす。これらの一過性の孔の形成がペプチドの極性の側鎖の水和及び細胞内容物の漏洩を許す。もっとも抗微生物作用の強いペプチドは恐らく、これらの機構の２種以上により作用する。更に、幾つかのクラスはペリプラスム又は細胞間の標的と相互作用するかも知れない（非特許文献１２参照）。
十分に特徴を示された抗菌作用に加えて、幾つかの宿主防御ペプチドは抗カビ・真菌活性を有する。示された抗カビ・真菌活性をもつ哺乳動物、昆虫及び両生類のペプチドの例はデフェンシン、プロテグリン、ラクトフェリン−Ｂ、セクロピン及びデルマセプチンを包含する（非特許文献３４参照）。細胞毒作用の機序はカビ・真菌の膜の急速な溶解をもたらす、バクテリアに対する作用と同様であるように見える。
幾つかの宿主防御ペプチドはまた抗ウイルス活性を有する。例えば、幾つかのクラスの宿主防御ペプチドはまた、ＤＮＡ及びＲＮＡウイルス双方の複製を阻害する。典型的なアルファー−デフェンシンのＮＰ−１は単純性ヘルパスウイルス−２による感染から培養物中の細胞を防御する。ペプチドはウイルスの侵入を妨げるが、ウイルスの糖蛋白質と細胞の硫酸ヘパリン受容体間の結合を阻害しないために、防御は感染周期の非常に初期に起るように見える（非特許文献３５参照）。幾つかの他の宿主防御ペプチドが単純ヘルパスウイルス−１（非特許文献３６、３７）並びにヒトのサイトメガロウイルスのウイルス（非特許文献３８）に対して抗ウイルス活性を有することが示された（非特許文献３６、３７及び３８参照）。ＮＰ−１はまた細胞培養物中でアデノウイルス感染を抑制する（非特許文献３９参照）。
ヒトのアルファー−デフェンシンはまた、インビトロでＨＩＶ−１分離体の複製を阻害し（非特許文献４０）そして、長期非進行性ＡＩＤＳ患者から分離したＣＤ８ Ｔリンパ球から分泌されるＨＩＶ−１複製を抑制する可溶性画分の活性成分である（非特許文献４０）ことが示された（非特許文献４０参照）。デフェンシンがＨＩＶ複製を阻害する機序は未知であるが、防御はウイルス侵入時または初期に感染周期中の早期に起る。抗微生物ペプチドのメリッチン及びセクロピンもまたＨＩＶ−１の複製を阻害することが報告されており、それらがＨＩＶ遺伝子発現を抑制することによりそれらの活性を発揮することが示唆される（非特許文献４１参照）。
宿主防御ペプチドの抗ウイルス作用の機序は、ビリオンの完全性が破壊される直接の殺ウイルス作用に関連するようには見えず、むしろ宿主細胞中へのウイルスの侵入中の感染周期の初期段階において関連するように見える。
詳細に規定された二次及び三次構造をもつ非生物学的ポリマーのデザインが過去数年間かなりの注目を集めてきた（非特許文献４２、４３、４４参照）。これらの原理を使用して、研究者等は天然の防御ペプチド中に認めた側鎖の両親媒性α−ヘリックス状配列を理想的に構成することにより合成の抗微生物ペプチドをデザインして、多数の強力な選択的抗微生物化合物をもたらした（非特許文献２６、２５、４５、１１、４６及び２３参照）。
β−ペプチドはまた、殺バクテリア物質の構成に必要な特徴物を試験し、そして更に解明するためのもう１つの手段を提供した。β−ペプチドは約３−残基の幾何学的反復体を有するＬ＋２ヘリックスを採る。従って、極性及び非極性の側鎖がβ−ペプチドの配列中で正確に３−残基の周期性を伴って配列される場合は、それらはヘリックスの反対側に分離されるにちがいない。このアプローチを使用して、ＤｅＧｒａｄｏ及び共同研究者等（非特許文献４７、４８）は多数の自然に存在するペプチドの抗生物質に対して抗微生物活性がほぼ等しい合成β−ペプチドのオリゴマーをデザインした（非特許文献４７及び４８参照）。これらのβ−ペプチドの抗微生物活性及び哺乳動物の細胞上のバクテリア細胞に対するそれらの特異性はそれらの疎水性及び鎖長を微調整することにより制御することができる。Ｇｅｌｌｍａｎ及び共同研究者等はまた、強力な抗微生物活性及び哺乳動物の細胞に対する最小の活性を有する周期的に拘束されたβ−ペプチドを合成した（非特許文献４９参照）。
非ペプチドの抗微生物ポリマーもまた開発されてきた。例えば、両親媒性の構造を採用することができるポリアミド結合をもたない適当に置換されたポリマーがデザインされ、合成された。適当な溶媒中でヘリックス構造にフォールドするメタ置換フェニルアセチレンのクラスを合成するために固相化学技術が使用された（非特許文献５０、５１参照）。これらの分子は、極性溶媒（アセトニトリル）に暴露される時に主鎖がこの極性溶媒とのその接触を最少にするように分解するようなエチレンオキシド側鎖をもつすべての炭化水素主鎖を含有する。メタ置換の結果として、好ましいフォールド構造はヘリックスである。フォールド状態における好ましいπ−π芳香族相互作用の重要性もまた重要なようであるが、このヘリックスのフォールドが「溶媒親和性」のエネルギー条件に寄与する。更に、極性の弱い溶媒（ＣＨＣｌ３）の添加はヘリックス構造のフォールド分解をもたらし、このフォールドが可逆的であることを示す。
更に、特許文献１は、疎水性及び親水性側鎖をもつモノマーがランダムに重合されて、両親媒性をもつポリマーを生成した、抗感染ビニルコポリマーを開示している（特許文献１参照）。これらの物質は疎水性及び親水性アクリレートモノマーの重合により生成される。あるいはまた、疎水性側鎖は、イオン基がカルボン酸に結合されている親水性アクリレートモノマーと共重合されるスチレン誘導体から誘導される。
Ｔｅｗ等（非特許文献５２）は抗微生物活性を有する一連の生物学的模倣性の、面に対して両親媒性のアリールアミドポリマーのデザイン及び合成を開示している（非特許文献５２参照）。アリールアミドポリマーは新規のコンピューターによるデザイン法を使用し
てデザインされた。
特許文献２は抗感染作用をもつ、面に対して両親媒性のポリアミド、ポリエステル、ポリ尿素、ポリカーボネート及びポリウレタンポリマー並びに殺菌性表面を有する、それらから製造された製品を開示している（特許文献２参照）。特許文献２はその全体を本明細書に引用により取り入れられている。
特許文献３は抗感染作用をもつポリフェニルアルキニルポリマーを包含する、多数の、面に対して両親媒性のポリフェニレン及びヘテロアリーレンポリマー並びに殺菌性表面を有するそれらから製造された製品を開示している（特許文献３参照）。特許文献３はその全体を本明細書に引用により完全に取り入れられている。
Ｍａｎｄｅｖｉｌｌｅ ｅｔ ａｌ．，米国特許第６，０３４，１２９号明細書 国際公開第０２／１００２９５号パンフレット 国際公開第０２／０７２００７号パンフレット Ｈｉｒａｍａｔｓｕ，Ｋ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．４０：３１１−３１３（１９９８） Ｍｏｎｔｅｃａｌｖｏ，Ｍ．Ａ．，ｅｔ ａｌ．，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏ．Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．３８：１３６３−１３６７（１９９４） Ｂｕｔｌｅｒ，Ｊ．Ｃ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｎｆｅｃｔ．Ｄｉｓ．１７４：９８６−９９３（１９９６） Ｌｙｙｔｉｋａｉｎｅｎ，Ｏ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｈｏｓｐ．Ｉｎｆｅｃｔ．３１：４１−５４（１９９５） Ｔｈｒｅｌｆａｌｌ，Ｅ．Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ ３４７：１０５３−１０５４（１９９６） Ｂｒａｄｌｅｙ，Ｊ．Ｓ．，ａｎｄ Ｓｃｈｅｌｄ，Ｗ．Ｍ．，Ｃｌｉｎ．Ｉｎｆｅｃｔ．Ｄｉｓ．２４（Ｓｕｐｐｌ．２）：Ｓ２１３−２２１（１９９７） Ｍｏｎｒｏｅ，Ｓ．，ａｎｄ Ｐｏｌｋ，Ｒ．，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．３：４９６−５０１（２０００） Ｇｕｉｌｌｅｍｏｔ，Ｄ．，ｅｔ ａｌ．，ＪＡＭＡ ２７９：３６５−３７０（１９９８） Ｌａｔｈｅｒｓ，Ｃ．Ｍ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４２：５８７−６００（２００２） Ｇｌｏｂａｌ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ，Ｔｈｅ ｗｏｒｌｄ ｍａｒｋｅｔ ｆｏｒ ａｎｔｉ−ｉｎｆｅｃｔｉｖｅ ｓｅｒｉｅｓ（抗感染物質の世界市場）：Ｖｏｌｕｍｅ ＩＩ：Ｔｈｅ ｗｏｒｌｄ ｍａｒｋｅｔ ｆｏｒ ａｎｔｉｂａｃｔｅｒｉａｌ ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎｓ（抗菌医療に対する世界市場），Ｋａｌｏｒａｍａ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ（２００３） Ｚａｓｌｏｆｆ，Ｍ．，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．４：３−７（１９９２） Ｚａｓｌｏｆｆ，Ｍ．，Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．２１：２３６−２３８（２０００） Ｂｏｍａｎ，Ｈ．Ｇ．，Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｖ．１７３：５−１６（２０００） Ｈａｎｃｏｃｋ，Ｒ．Ｅ．，ａｎｄ Ｌｅｈｒｅｒ，Ｒ．，Ｔｒｅｎｄｓ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１６：８２−８８（１９９８） Ｓｔｅｉｎｅｒ，Ｈ．，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，２９２：２４６−２４８（１９８１） Ｇａｎｚ，Ｔ．，ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｈａｅｍａｔｏｌ．４４：１−８（１９９０） Ｔａｎｇ，Ｙ．Ｑ．，ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２８６：４９８−５０２（１９９９） Ｇａｎｚ，Ｔ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．７６：１４２７−１４３５（１９８５） Ｌａｎｄｏｎ，Ｃ．，ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉ．６：１８７８−１８８４（１９９７） Ｚｈａｏ，Ｃ．，ｅｔ ａｌ．，ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．３４６：２８５−２８８（１９９４） Ｐｅｇｇｉｏｎ，Ｅ．，ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒｓ（Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ）４３：４１９−４３１（１９９８） Ｄｅｍｐｓｅｙ，Ｃ．Ｅ．，Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ １０３１：１４３−１６１（１９９０） Ｏｒｅｎ，Ｚ．，ａｎｄ Ｓｈａｉ，Ｙ．，Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒｓ（Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ）４７：４５１−４６３（１９９８） ＤｅＧｒａｄｏ，Ｗ．Ｆ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１０３：６７９−６８１（１９８１） ＤｅＧｒａｄｏ，Ｗ．Ｆ．，Ａｄｖ．Ｐｒｏｔ．Ｃｈｅｍ．３９：５１−１２４（１９８８） Ｔｏｓｓｉ，Ａ．，ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒｓ ５５：４−３０（２０００） Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ，Ｅ．Ｌ．，ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｅｐｔ．Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｒｅｓ．４６：２１４−２２０（１９９５） Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ，Ｒ．Ｂ．，ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ（ＵＳＡ）９２：３４４９−３４５３（１９９５） Ｚａｓｌｏｆｆ，Ｍ．，Ｎａｔｕｒｅ ４１５：３８９−３９５（２００２） Ｇａｚｉｔ，Ｅ．，ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ３４：１１４７９−１１４８８（１９９５） Ｐｏｕｎｙ，Ｙ．，ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｔｒｙ ３１：１２４１６−１２４２３（１９９２） Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ，Ｒ．Ｂ．，ｅｔ ａｌ．，Ｃｉｂａ Ｆｏｕｎｄ．Ｓｙｍｐ．１８６：５−２０（１９９４） ＤｅＧｒａｄｏ，Ｗ．Ｆ．，ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｐｈｙ．Ｊ．３７：３２９−３３８（１９８２） ＤｅＬｕｃｃａ，Ａ．Ｊ．，ａｎｄ Ｗａｌｓｈ，Ｔ．Ｊ．，Ａｎｔｉｍｉｃｂ．Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．４３：１−１１（１９９９） Ｓｉｎｈａ，Ｓ．，ｅｔ ａｌ．，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．４７：４９４−５００（２００３） Ｂｅｌａｉｄ，Ａ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｖｉｒｏｌ．６６：２２９−２３４（２００２） Ｅｇａｌ，Ｍ．，ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ １３：５７−６０（１９９９） Ａｎｄｅｒｓｅｎ，Ｊ．Ｈ．，ｅｔ ａｌ．，Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｒｓ．５１：１４１−１４９（２００１） Ｂａｓｔｉａｎ，Ａ．，ａｎｄ Ａｃｈａｆｅｒ，Ｈ．，Ｒｅｇｕｌ．Ｐｅｐｔ．１５：１５７−１６１（２００１） Ｚｈａｎｇ，Ｌ．，ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２９８：９９５−１０００（２００２） Ｗａｃｈｉｎｇｅｒ，Ｍ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｇｅｎ．Ｖｉｒｏｌ．７９：７３１−７４０（１９９８） Ｇｅｌｌｍａｎ，Ａ．Ｈ．，Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．３１：１７３−１８０（１９９８） Ｂａｒｒｏｎ，Ａ．Ｅ．，ａｎｄ Ｚｕｃｋｅｒｍａｎｎ，Ｒ．Ｎ．，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．３：６８１−６８７（１９９９） Ｓｔｉｇｅｒｓ，Ｋ．Ｄ．，ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．，３：７１４−７２３（１９９９） Ｍｏｌａｙ，Ｗ．Ｌ．，ａｎｄ Ｋａｒｉ，Ｕ．Ｐ．，Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒｓ ３７：１０５−１２２（１９９５） Ｂｏｍａｎ，Ｈ．Ｇ．，ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２０１：２３−３１（１９９１） Ｈａｍｕｒｏ，Ｙ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１２１：１２２００−１２２０１（１９９９） Ｌｉｕ，Ｄ．，ａｎｄ ＤｅＧｒａｄｏ，Ｗ．Ｆ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１２３：７５５３−７５５９（２００１） Ｐｏｒｔｅｒ，Ｅ．Ａ．，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ４０４：５６５（２０００） Ｎｅｌｓｏｎ，Ｊ．Ｃ．，ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２７７：１７９３−１７９６（１９９７） Ｐｒｉｎｃｅ，Ｒ．Ｂ．，ｅｔ ａｌ．，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．３９：２２８−２３１（２０００） Ｔｅｗ，Ｇ．Ｎ．，ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（ＵＳＡ）９９：５１１０−５１１４（２００２）
本発明は、それらに限定はされないが、抗微生物物質としての、そしてヘパリン治療に伴う出血性合併症のための解毒剤としてのポリマー及びオリゴマーの製薬学的使用を包含する、面に対して両親媒性のポリアリール及びポリアリールアルキニルポリマー及びオリゴマーの使用法を提供する。本発明はまた、新規の、面に対して両親媒性のポリアリール及びポリアリールアルキニルポリマー及びオリゴマー並びに製薬学的組成物を包含する組成物並びに新規のポリマー及びオリゴマーを使用する方法を提供する。
本発明の、面に対して両親媒性のポリアリール及びポリアリールアルキニルポリマー及びオリゴマーは式Ｉ、
Ｒ１−［−Ａ１−ｓ−Ａ２−ｓ−］ｍ−Ｒ２
（Ｉ）
の化合物あるいは許容できるそれらの塩又は溶媒和物であり、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ａ１、Ａ２、ｓ及びｍは以下に定義される通りである。本発明の、面に対して両親媒性のポリアリール及びポリアリールアルキニルオリゴマーはまた、式Ｉａ
Ｒ１−Ａ１−ｓ−Ａ２−ｓ−Ａ１−Ｒ２
（Ｉａ）
の化合物あるいは許容できるそれらの塩又は溶媒和物を包含し、式中Ｒ１、Ｒ２、Ａ１、Ａ２及びｓは以下に定義される通りである。
本発明は、式Ｉのポリマー又はオリゴマーあるいは許容できるその塩又は溶媒和物及び製薬学的に許容できる担体又は希釈剤を含んでなる有効量の製薬学的組成物を動物に投与する方法を含んでなる、処置を要する動物における微生物感染症を処置する方法に関する。本発明の幾つかのアスペクトにおいて、微生物感染症はバクテリア感染症、カビ・真菌感染症又はウイルス感染症である。
本発明はまた、微生物を有効量の、式Ｉのポリマー又はオリゴマーあるいは許容できる
その塩又は溶媒和物と接触させる方法を含んでなる、微生物を殺す又はその増殖を阻害する方法に関する。本発明の幾つかのアスペクトにおいて、微生物はバクテリアの細胞、カビ・真菌又はウイルスである。
本発明は更に、式Ｉのポリマー又はオリゴマーあるいは許容できるその塩又は溶媒和物及び製薬学的に許容できる担体又は希釈剤を含んでなる有効量の製薬学的組成物を動物に投与する方法を含んでなる、動物における低分子量ヘパリンの過剰投与に対する解毒剤を提供する方法に関する。
本発明はまた、式Ｉａのオリゴマーあるいは許容できるその塩又は溶媒和物に関する。
本発明は更に、式Ｉａのオリゴマーあるいは許容できるその塩又は溶媒和物を含んでなる製薬学的組成物に関する。
本発明は式Ｉａのオリゴマーあるいは許容できるその塩又は溶媒和物及び製薬学的に許容できる担体又は希釈剤を含んでなる有効量の製薬学的組成物を動物に投与する方法を含んでなる、処置を要する動物の微生物感染症を処置する方法に関する。本発明の幾つかのアスペクトにおいて、微生物感染症はバクテリア感染症、カビ・真菌感染症又はウイルス感染症である。
本発明はまた、有効量の、式Ｉａのオリゴマーあるいは許容できるその塩又は溶媒和物と微生物を接触させる方法を含んでなる、微生物を殺害又はその増殖を阻害する方法に関する。本発明の幾つかのアスペクトにおいて、微生物はバクテリア細胞、カビ・真菌又はウイルスである。
本発明は式Ｉａのオリゴマーあるいは許容できるその塩又は溶媒和物及び製薬学的に許容できる担体又は希釈剤を含んでなる有効量の製薬学的組成物を動物に投与する方法を含んでなる、動物における低分子量ヘパリンの過剰投与に対する解毒剤を提供する方法に関する。
発明の詳細な説明
本発明は非ペプチドの、面に対して両親媒性ポリアリール及びポリアリールアルキニルポリマー及びオリゴマー並びに抗微生物物質としての、そしてヘパリン治療に伴う出血性合併症のための解毒剤としての製薬学的適用におけるそれらの使用を包含する、多数の適用におけるポリマー及びオリゴマーの使用法を提供する。本発明はまた、新規の、面に対して両親媒性のポリアリール及びポリアリールアルキニルポリマー及びオリゴマー並びに新規のポリマー及びオリゴマーを含んでなる組成物を提供する。本発明は更に、面に対して両親媒性のポリアリール及びポリアリールアルキニルポリマー及びオリゴマーをデザインし、合成する方法を提供する。
本発明のポリアリール及びポリアリールアルキニルポリマー及びオリゴマーは式Ｉ、
Ｒ１−［−Ａ１−ｓ−Ａ２−ｓ−］ｍ−Ｒ２
（Ｉ）
の化合物又は式Ｉａ、
Ｒ１−Ａ１−ｓ−Ａ２−ｓ−Ａ１−Ｒ２
（Ｉａ）
の化合物あるいは許容できるそれらの塩又は溶媒和物であり、式中Ｒ１、Ｒ２、Ａ１、Ａ２、ｓ及びｍは下記に定義される通りである。
式Ｉ及び式Ｉａの、面に対して両親媒性のポリマー及びオリゴマーは分子の極性及び非
極性領域の異なる空間領域への分離を許す両親媒性形態を採ることができる。
本発明のポリマー及びオリゴマーにより採用される両親媒性形態は多数の用途の基礎を提供する。例えば、式Ｉ及び式Ｉａのポリマー及びオリゴマーは微生物の細胞膜の保全性を破壊し、その結果微生物の増殖の阻害又は死滅をもたらすことができる両親媒性形態を採る。その結果、ポリマー及びオリゴマーは抗菌、抗カビ・真菌及び抗ウイルス活性を包含する抗微生物活性を有し、そして抗微生物物質として有用である。式Ｉ及び式Ｉａのポリマー及びオリゴマーは広域の抗微生物活性を有し、グラム−陽性及びグラム−陰性菌、カビ・真菌、酵母菌、マイコプラスマ、ミコバクテリア、原虫、等を包含する種々の微生物に対して有効である。
本発明のポリマー及びオリゴマーは多数の適用において抗微生物物質として有用である。例えば、式Ｉ及び式Ｉａのポリマー及びオリゴマー、特に式Ｉ及び式Ｉａのオリゴマーは、ヒト並びに野生動物、家畜（ｄｏｍｅｓｔｉｃ ａｎｉｍａｌ）及び農場動物（ｆａｒｍ ａｎｉｍａｌ）のようなヒト以外の脊椎動物を包含する動物における微生物感染症を処置するために治療的に使用することができる。動物における微生物感染症は式Ｉ又は式Ｉａのポリマー又はオリゴマー、特に式Ｉ又は式Ｉａのオリゴマーの有効量の製薬学的組成物を動物に投与する方法により処置される。ポリマー又はオリゴマーの組成物は全身的に又は局所的に投与することができ、そしてあらゆる身体の部位又は組織に投与することができる。ポリマー及びオリゴマーは広域の抗微生物活性を有するので、それらは動物における種々の感染症を処置する際に有用である。
本発明のポリマー及びオリゴマーにより採用される、面に対して両親媒性の形態はもう１つの治療的用途、ヘパリン治療に伴う出血性合併症のための解毒剤としてのポリマー及びオリゴマーの使用の基礎を形成する。従って、式Ｉ及び式Ｉａのポリマー及びオリゴマー、特に式Ｉ又は式Ｉａのオリゴマーは、ポリマー又はオリゴマーの有効量の製薬学的組成物を動物に投与することにより動物におけるヘパリン過剰投与に対する解毒剤を提供する方法に使用することができる。
本発明のポリマー及びオリゴマーはまた、消毒剤として又は保存剤として使用することができる。従って、式Ｉ及び式Ｉａのポリマー及びオリゴマーは有効量のポリマー又はオリゴマーと微生物を接触させることにより微生物を殺害又はその増殖を阻害する方法に使用することができる。例えば、式Ｉ及び式Ｉａのポリマー及びオリゴマーは例えば、石鹸、ハンドローション、塗料、クレンザー及び研摩材等中又は例えば、食品、食品容器及び食品を取り扱う用具中の消毒剤又は保存剤として使用することができる。ポリマー及びオリゴマーはこれらの目的のために、溶液、分散物又は懸濁物として投与される。式Ｉ及びＩａのポリマー及びオリゴマーはまた、製品に成型（ｍｏｌｄｅｄ）又は成型加工（ｓｈａｐｅｄ）あるいは表面上に取り付ける又は固定することができるプラスチックに取り入れて、表面と接触する微生物を殺害又はその増殖を阻害する表面を介する殺菌物を提供することができる。
本発明のポリマー及びオリゴマーは、元来、それらの活性の広域スペクトル、急速な殺菌作用及びバクテリア耐性の発生の非常に低い率のために、興味深い治療剤である可能性がある宿主防御ペプチドの抗微生物活性を模倣することを意図された。しかし、全身毒性並びに製造の困難及び経費を包含する重大な製薬学的問題が治療薬としての宿主防御ペプチドの使用における臨床開発を著しく妨げた。
本発明はこれらの製薬学的問題に直接対処する。式Ｉ及び式Ｉａの多数のオリゴマーはそれらの天然に存在する競合物よりも著しく小型で、調製が容易である。それらはマガイニン（天然に存在する宿主防御ペプチド）と同様な作用機序をもち、そしてマガイニンと
ほぼ同等な強度及び作用スペクトルの広さをもつ。しかし、本発明の非ペプチドのポリマー及びオリゴマーはヒトの赤血球に対する毒性が著しく低く、調製のための経費がずっと安く、そしてインビボでずっと安定であることが期待される。重要なことには、これらのポリマー及びオリゴマーは宿主防御ペプチドの構造及び生物学的活性を模倣するために、耐性菌株の出現は非常に起りにくいようである。従って本発明の、面に対して両親媒性のポリマー及びオリゴマーは幾つかの重要な、そして新規な利点を提供する。
本発明は、面に対して両親媒性のポリマー及びオリゴマーを開示する。ポリマーは概括的に分子量において多分散性のモノマーのサブユニットから集成される合成化合物と定義され、もっとも一般にはワンポット合成法により調製される。本明細書で使用されるような用語「ポリマー」は複数の反復単位又はモノマーを含んでなる高分子を表わす。この用語は単一タイプのモノマーから形成されるホモポリマー及び２個以上の異なるモノマーから形成されるコポリマーを包含する。コポリマーにおいて、モノマーはランダムに（ランダムコポリマー）、交互の様態で（交互コポリマー）又はブロックで（ブロックコポリマー）分配されることができる。本発明のポリマーは約３００ダルトン〜約１，０００，０００ダルトン、又は約４００ダルトン〜約１２０，０００ダルトンにわたる平均分子量をもつ、約２モノマー単位〜約５００モノマー単位を有するホモポリマー又は交互の（ａｌｔｅｒｎａｔｉｎｇ）コポリマーのいずれかである。好ましいポリマーは約１，０００ダルトン〜約２５，０００ダルトンにわたる平均分子量をもつ、約５〜約１００モノマー単位を有するものである。
本明細書で使用されるような用語「オリゴマー」は規定の配列及び分子量をもつ均一なポリマーを表わす。固相有機化学の近代の方法は５，０００ダルトンに近づく分子量をもつ均一に分散された配列特異的なオリゴマーの合成を許した。ポリマーと対照的にオリゴマーは規定された配列及び分子量を有し、通常、固相法による、又は段階的溶液化学によるいずれかで合成されて、均一に精製される。本発明のオリゴマーは約３００ダルトン〜約６，０００ダルトンの範囲の分子量を伴い、約２モノマー単位〜約２５モノマー単位をもつものである。好ましいオリゴマーは約３００ダルトン〜約２，５００ダルトンの範囲の分子量を伴い、約２モノマー単位〜約１０モノマー単位をもつものである。
製薬学的適用に対しては、オリゴマーはそれらの規定されたサイズ及び構造のために好ましい物質である。材料の適用に対しては、それらのより経済的な合成のために、厳密に規定された反復長さの分布を有するポリマー形態が好ましい。
本明細書で使用されるような用語「ポリマー主鎖」、「オリゴマー主鎖」又は「主鎖」は重合時にモノマー間に形成される結合を含んでなる連続的鎖であるポリマー又はオリゴマーの部分を表わす。ポリマー又はオリゴマー主鎖の組成は、ポリマー又はオリゴマーの主鎖の分枝又は側鎖の組成に拘わらず、それが形成されるモノマーの本体に関して言及することができる。
用語「ポリマーの側鎖」、「オリゴマーの側鎖」又は「側鎖」は重合後にポリマー又はオリゴマー主鎖の延長物を形成するモノマーの部分を表わす。ホモポリマー及びホモオリゴマーにおいては、すべての側鎖は同一のモノマーから誘導される。
本明細書で使用されるような用語「処置する」、「処置された」又は「処置すること」はその目的が望ましくない生理学的状態、障害又は疾患を予防又は遅らせる（軽減する）あるいは有益な又は所望される臨床結果を得ることである、治療的処置及び予防的（ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃ ｏｒ ｐｒｅｖｅｎｔａｔｉｖｅ）手段の双方を表わす。本発明の目的のための有益な又は所望される臨床結果には、それらに限定はされないが、症状の緩和；状態、障害又は疾患の程度の軽減；状態、障害又は疾患の安定化（すなわち悪化し
ない）状態；状態、障害又は疾患の発症の遅延又は進行の遅延；検出可能又は不可能に拘わらず、状態、障害又は疾患状態の緩和又は寛解（部分的又は全体）；あるいは状態、障害又は疾患の強化（ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ）又は改善が包含される。処置は過剰レベルの副作用を伴わずに臨床的に有意な反応を引き出す処置を包含する。処置はまた、処置を受けていない場合に期待される生存率に比較して生存率を延長する処置を包含する。
本明細書で使用されるような用語「動物」はそれらに限定はされないが、ヒト並びに野生動物、家畜及び農場動物（ｄｏｍｅｓｔｉｃ ａｎｄ ｆａｒｍ ａｎｉｍａｌｓ）のようなヒト以外の脊椎動物を包含する。
本明細書で使用されるような用語「微生物」はバクテリア、藻類、カビ・真菌、酵母、マイクロプラスマ、ミコバクテリア、寄生虫及び原虫を包含する。
本明細書で使用されるような用語「抗微生物剤」、「殺微生物剤」又は「殺菌剤」は、ポリマー、オリゴマー又はそのまま記載される物質が、ポリマー、オリゴマー又は物質と接触される時の微生物の死滅、破壊又は生長もしくは増殖の抑制を包含する微生物の正常な生物学的機能に不都合な効果をもたらすことを意味する。この作用は静菌的又は殺菌的のいずれでもよい。本明細書で使用されるような用語「殺菌性」は微生物を殺害することを意味する。本明細書で使用されるような用語「静菌性」は微生物の増殖を阻害することを意味し、特定の状態下では可逆的であることができる。
本明細書で使用されるような用語「両親媒性」は別々の疎水性及び親水性領域を有する三次元構造を意味する。両親媒性ポリマーは、ポリマー主鎖に沿って疎水性及び親水性要素（ｅｌｅｍｅｎｔ）の双方の存在を要求する。疎水性及び親水性基の存在は、両親媒性の分子、ポリマー又はオリゴマーを生成するのに必要ではあるが、十分ではない条件である。
本明細書で使用されるような用語「面に対して両親媒性」又は「面に対する両親媒性」は、構造物又は分子の相対する面又は別の領域に極性及び非極性側鎖の分離をもたらす１種又は複数の形態を採る極性（親水性）及び非極性（疎水性）側鎖をもつポリマー又はオリゴマーを表わす。
本発明のポリアリール及びポリアリールアルキニルポリマー及びオリゴマーは、式Ｉ、
Ｒ１−［−Ａ１−ｓ−Ａ２−ｓ−］ｍ−Ｒ２
（Ｉ）
［式中、
Ａ１及びＡ２は独立に、場合により置換されていてもよいアリーレン又は場合により置換されていてもよいヘテロアリーレンであり（ここで
（ｉ）Ａ１及びＡ２は独立に、場合により、１個又は複数の極性（ＰＬ）の基、１個又は複数の非極性（ＮＰＬ）の基あるいは１個又は複数の極性（ＰＬ）の基及び１個又は複数の非極性（ＮＰＬ）の基の組み合わせ物で置換されていてもよいか、あるいは
（ｉｉ）Ａ１又はＡ２の一方が前記に定義された通りであり、そして場合により、１個又は複数の極性（ＰＬ）の基、１個又は複数の非極性（ＮＰＬ）の基あるいは１個又は複数の極性（ＰＬ）の基及び１個又は複数の非極性（ＮＰＬ）の基の組み合わせ物で置換されていてもよく、そしてＡ１又はＡ２の他方が基−Ｃ≡Ｃ（ＣＨ２）ｐＣ≡Ｃ−（ここでｐは０〜８であり、そして−（ＣＨ２）ｐ−アルキレン鎖は場合により１個又は複数のアミノ又はヒドロキシル基で置換されていてもよい）である）、
Ｓは存在しないか又は−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−又は−Ｃ≡Ｃ−を表わし、
Ｒ１は
（ｉ）水素、極性の基（ＰＬ）又は非極性の基（ＮＰＬ）であり、そしてＲ２は−Ａ１−Ｒ１（ここでＡ１は前記に定義の通りであり、そして場合により１個又は複数の極性（ＰＬ）の基、１個又は複数の非極性（ＮＰＬ）の基あるいは１個又は複数の極性（ＰＬ）の基及び１個又は複数の非極性（ＮＰＬ）の基の組み合わせ物で置換されていてもよい）であるか、あるいは
（ｉｉ）水素、極性の基（ＰＬ）又は非極性の基（ＮＰＬ）であり、そしてＲ２が−Ａ１−ｓ−Ａ２−Ｒ１（ここでＡ１及びＡ２はそれぞれ前記に定義の通りであり、そして場合により１個又は複数の極性（ＰＬ）の基、１個又は複数の非極性（ＮＰＬ）の基あるいは１個又は複数の極性（ＰＬ）の基及び１個又は複数の非極性（ＮＰＬ）の基の組み合わせ物で置換されていてもよい）であるか、あるいは
（ｉｉｉ）Ａ’−ｓ−であり、そしてＲ２が−Ａ１−ｓ−Ａ’（ここでＡ’はアリール又はヘテロアリールであり、それらのいずれも場合により１個又は複数の極性（ＰＬ）の基、１個又は複数の非極性（ＮＰＬ）の基あるいは１個又は複数の極性（ＰＬ）の基及び１個又は複数の非極性（ＮＰＬ）の基の組み合わせ物で置換されていてもよい）であるか、あるいは
（ｉｖ）Ａ’−ｓ−であり、そしてＲ２が−Ａ’（ここでＡ’はアリール又はヘテロアリールであり、それらのいずれも場合により１個又は複数の極性（ＰＬ）の基、１個又は複数の非極性（ＮＰＬ）の基あるいは１個又は複数の極性（ＰＬ）の基及び１個又は複数の非極性（ＮＰＬ）の基の組み合わせ物で置換されていてもよい）であるか、あるいは
（ｖ）Ｒ１及びＲ２が一緒になって単結合を形成し、
ＮＰＬは−Ｂ（ＯＲ４）２又は−（ＮＲ３’）ｑｌＮＰＬ−ＵＮＰＬ−（ＣＨ２）ｐＮＰＬ−（ＮＲ３”）ｑ２ＮＰＬ−Ｒ４から独立に選択される非極性基であり（ここで
Ｒ３、Ｒ３’及びＲ３”は独立に、水素、アルキル及びアルコキシからなる群から選択され、
Ｒ４は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され、それらのいずれも場合により１個又は複数のアルキル又はハロ基で置換されていてもよく、
ＵＮＰＬは不在であるか又は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、ＮＲ３、−（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ＝Ｎ−ＮＲ３−、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ３−Ｎ＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｎ−ＮＲ３−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｎ（Ｒ３）２）−、−Ｃ（＝ＮＲ３）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）２Ｏ−、−Ｒ３Ｏ−、−Ｒ３Ｓ−、−Ｓ−Ｃ＝Ｎ−及び−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ３−Ｏ−からなる群から選択され、ここで２個の化学的に同等でない末端をもつ基は双方の可能な配置を採用することができ、
−（ＣＨ２）ｐＮＰＬ−アルキレン鎖は場合により１個又は複数のアミノ又はヒドロキシル基で置換されていてもよいかあるいはアルキレン鎖が不飽和であり、
ｐＮＰＬは０〜８であり、
ｑ１ＮＰＬ及びｑ２ＮＰＬは独立に０〜２である）、
ＰＬはハロ、ヒドロキシエトキシメチル、メトキシエトキシメチル、ポリオキシエチレン及び−（ＮＲ５’）ｑ１ＰＬ−ＵＰＬ−（ＣＨ２）ｐＰＬ−（ＮＲ５’）ｑ２ＰＬ−Ｖからなる群から選択される極性基であり（ここで
Ｒ５、Ｒ５’及びＲ５”は独立に、水素、アルキル及びアルコキシからなる群から選択され、
ＵＰＬは不在であるかあるいは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、ＮＲ５、−（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ＝Ｎ−ＮＲ５−、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ５−Ｎ＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｎ−ＮＲ５−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｎ（Ｒ５）２）−、−Ｃ（＝ＮＲ５）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）２Ｏ−、−Ｒ５Ｏ−、−Ｒ５Ｓ−、−Ｓ−Ｃ＝Ｎ−及び−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ５−Ｏ−からなる群から選択され、ここで２個の化学的に同等でない末端をもつ基は双方の可能な配置を採用することができ、
Ｖはニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）２、
ジアゾアミノ、アミジノ、グアニジノ、グアニル、セミカルバゾン、アリール、ヘテロシクル及びヘテロアリールからなる群さら選択され、それらのいずれも場合により１個又は複数のアミノ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）２、アミジノ、グアニジノ、グアニル、アミノスルホニル、アミノアルコキシ、アミノアルキルチオ、低級アシルアミノ又はベンジルオキシカルボニルで置換されていてもよく、
−（ＣＨ２）ｐＰＬ−アルキレン鎖は場合により１個又は複数のアミノ又はヒドロキシル基で置換されていてもよいかあるいはアルキレン鎖が不飽和であり、
ｐＰＬは０〜８であり、
ｑ１ＰＬ及びｑ２ＰＬは独立に０〜２である）、そして
ｍは１〜少なくとも約５００である、ただし、
Ａ１及びＡ２がチオフェンである場合は、極性基が３−（プロピオン酸）又はメトキシ（ジエトキシ）エチルであることはできず、そして非極性基がｎ−ドデシルであることはできないこととする］
のものあるいは許容できるその塩又は溶媒和物及び製薬学的に許容できる担体又は希釈剤である。
開示された方法における使用に好ましい式Ｉのポリマー及びオリゴマーはそのＡ１及びＡ２が独立に、場合により置換されていてもよいｏ−、ｍ−又はｐ−フェニレンであるものである。そのＡ１及びＡ２が場合により置換されていてもよいｍ−フェニレンであるオリゴマーが特に好ましい。更に好ましいものは、Ａ１又はＡ２の一方がｏ−、ｍ−又はｐ−フェニレンであり、そしてＡ１又はＡ２の他方がヘテロアリーレンである式Ｉのポリマー及びオリゴマーである。好ましいヘテロアリーレン基はそれらに限定はされないが、ピリジニル、ピリミジニル及びピラジニルを包含する。
更に好ましいものは、そのＡ１及びＡ２が独立に、場合により置換されていてもよいアリーレン又は場合により置換されていてもよいヘテロアリーレンであり、そして（ｉ）Ａ１又はＡ２の一方が１個又は複数の極性（ＰＬ）の基及び１個又は複数の非極性（ＮＰＬ）の基で置換され、そしてＡ１又はＡ２の他方が未置換であるか；あるいは（ｉｉ）Ａ１又はＡ２の一方が１個又は複数の極性（ＰＬ）の基で置換され、そしてＡ１又はＡ２の他方が未置換であるか；あるいは（ｉｉｉ）Ａ１又はＡ２の一方が１個又は複数の極性（ＰＬ）の基で置換され、そしてＡ１又はＡ２の他方が１個又は複数の非極性（ＮＰＬ）基で置換されている、式Ｉのポリマー及びオリゴマーである。（ｉ）Ａ１又はＡ２の一方が１個又は複数の極性（ＰＬ）の基及び１個又は複数の非極性（ＮＰＬ）の基で置換され、そしてＡ１又はＡ２の他方が未置換であるか；あるいは（ｉｉ）Ａ１又はＡ２の一方が１個又は複数の極性（ＰＬ）の基で置換され、そしてＡ１又はＡ２の他方が未置換である、いずれかのポリマー及びオリゴマーが特に好ましい。
Ａ１又はＡ２の一方が１個又は複数の極性（ＰＬ）の基で置換され、そしてＡ１又はＡ２の他方が未置換である、Ａ１及びＡ２が場合により置換されていてもよいｍ−フェニレンである式Ｉのポリマー及びオリゴマーが好ましい。Ａ１又はＡ２の一方が１個又は複数の極性の基で置換され、そしてＡ１又はＡ２の他方が未置換であるポリマー及びオリゴマーが特に好ましい。
本発明の幾つかのアスペクトにおいて、式Ｉの好ましいポリマー及びオリゴマーはｓが不在のものである。
他のアスペクトにおいて、開示された方法における使用に好ましい式Ｉのポリマー及びオリゴマーは、そのｓが−ＣＨ＝ＣＨ−又は−Ｃ≡Ｃ−であるものである。特に好ましいものはｓが−Ｃ≡Ｃ−である式Ｉのオリゴマーである。
式Ｉの好ましいポリマー及びオリゴマーは式中、Ｒ１が（ｉ）水素、極性の基（ＰＬ）又は非極性の基（ＮＰＬ）であり、そしてＲ２が−Ａ１−Ｒ１（ここでＡ１は前記に定義の通りであり、そして場合により１個又は複数の極性（ＰＬ）の基、１個又は複数の非極性（ＮＰＬ）の基あるいは１個又は複数の極性（ＰＬ）の基及び１個又は複数の非極性（ＮＰＬ）の基の組み合わせ物で置換されていてもよい）であるか；あるいは（ｉｉ）Ａ’−ｓ−であり、そしてＲ２が−Ａ１−ｓ−Ａ’（ここでＡ’はアリール又はヘテロアリールであり、それらのいずれも場合により１個又は複数の極性（ＰＬ）の基、１個又は複数の非極性（ＮＰＬ）の基あるいは１個又は複数の極性（ＰＬ）の基及び１個又は複数の非極性（ＮＰＬ）の基の組み合わせ物で置換されていてもよい）であるものである。より好ましいものはＲ１が水素又は極性の基（ＰＬ）であり、そしてＲ２が−Ａ１−Ｒ１（ここでＡ１は場合により１個又は複数の極性（ＰＬ）の基で置換されていてもよい）である式Ｉのオリゴマーである。特に好ましいものはＲ１がハロのような極性の基（ＰＬ）であり、そしてＲ２が−Ａ１−Ｒ１（ここでＡ１は場合により１個又は複数の極性（ＰＬ）の基で置換されていてもよい）であるオリゴマーである。
本発明の幾つかのアスペクトにおいて、式Ｉの好ましいポリマー及びオリゴマーは、ＮＰＬが−Ｂ（ＯＲ４）２（ここでＲ４は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、それらのいずれも場合により１個又は複数のアルキル又はハロ基で置換されていてもよい）であるものである。
他のアスペクトにおいて、式Ｉの好ましいポリマー及びオリゴマーは、ＮＰＬが−（ＮＲ３’）ｑｌＮＰＬ−ＵＮＰＬ−（ＣＨ２）ｐＮＰＬ−（ＮＲ３”）ｑ２ＮＰＬ−Ｒ４であり、そしてＲ３、Ｒ３’、Ｒ３”、Ｒ４、ＵＮＰＬ、ｐＮＰＬ、ｑ１ＮＰＬ及びｑ２ＮＰＬが前記に定義の通りであるものを包含する。
Ｒ３、Ｒ３’及びＲ３”それぞれに対する好ましい置換基は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル及びＣ１−Ｃ６アルコキシである。水素はＲ３、Ｒ３’及びＲ３”に対して特に好ましい置換基である。
Ｒ４の好ましい置換基は水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１８分枝アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール及びヘテロアリールであり、それらのどれも場合により１個又は複数のＣ１−Ｃ６アルキル又はハロ基で置換されていてもよい。特に好ましいＲ４の置換基はＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１８分枝アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル及びＣ６−Ｃ１０アリール、特にフェニルである。
ＵＮＰＬの好ましい置換基は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、ＮＨ、−（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ＝Ｎ−ＮＨ−、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−Ｎ＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｎ−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｎ（Ｒ３）２）−、−Ｃ（＝ＮＲ３）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）２Ｏ−、−Ｒ３Ｏ−、−Ｒ３Ｓ−、−Ｓ−Ｃ＝Ｎ−及び−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ３−Ｏ−であり、ここで２個の化学的に同等でない末端をもつ基は双方の可能な配置を採用することができる。特に好ましいＵＮＰＬの置換基（ｖａｌｕｅ）は、Ｏ、ＮＨ、−（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ＝Ｎ−ＮＨ−、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−Ｎ＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｎ−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｎ（Ｒ３）２）−、−Ｃ（＝ＮＲ３）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−及び−Ｒ３Ｏ−である。式Ｉの好ましいポリマー及びオリゴマーはまた、ＵＮＰＬが不在のものを包含する。
本発明の幾つかのアスペクトにおいて、式Ｉの好ましいポリマー及びオリゴマーは式中ＵＮＰＬが−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）２Ｏ−であるものである。
ｐＮＰＬの好ましい値は０〜６であり、０〜４のｐＮＰＬの値が特に好ましく、０〜２のｐＮＰＬの値がもっとも好ましい。
ｑ１ＮＰＬ及びｑ２ＮＰＬの好ましい値は０又は１である。０又は１のｑ１ＮＰＬ及びｑ２ＮＰＬの値が特に好ましく、ｑ１ＮＰＬ及びｑ２ＮＰＬそれぞれにに対し０の値がもっとも好ましい。
式Ｉの好ましいポリマー及びオリゴマーにおいて、ＮＰＬ中のアルキレン鎖は未置換又は不飽和である。
式Ｉのポリマー及びオリゴマーに対するＮＰＬの特に好ましい置換基はＣ１−Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１−Ｃ１０アルキルチオ及びＣ１−Ｃ１０アルキルアミノを包含する。
本発明の幾つかのアスペクトにおいて、開示された方法における使用のための式Ｉの好ましいポリマー及びオリゴマーは，ＰＬがハロであるものを包含する。ＰＬの特に好ましい置換基はブロモ及びヨードである。
本発明の他のアスペクトにおいて、式Ｉの好ましいポリマー及びオリゴマーはそのＰＬが−（ＮＲ５’）ｑ１ＰＬ−ＵＰＬ−（ＣＨ２）ｐＰＬ−（ＮＲ５’）ｑ２ＰＬ−Ｖであり、そしてＲ５、Ｒ５’、Ｒ５”、Ｖ、ＵＰＬ、ｐＰＬ、ｑ１ＰＬ及びｑ２ＰＬが前記に定義の通りであるものである。
Ｒ５、Ｒ５’及びＲ５”に対する好ましい置換基は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル及びＣ１−Ｃ６アルコキシである。水素はＲ５、Ｒ５’、Ｒ５”それぞれに対して特に好ましい置換基である。
ＵＰＬの好ましい置換基はＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、ＮＨ、−（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ＝Ｎ−ＮＨ−、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−Ｎ＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｎ−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｎ（Ｒ５）２）−、−Ｃ（＝ＮＲ５）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）２Ｏ−、−Ｒ５Ｏ−、−Ｒ５Ｓ−、−Ｓ−Ｃ＝Ｎ−及び−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ５−Ｏ−であり、ここで２個の化学的に同等でない末端をもつ基は双方の可能な配置を採用することができる。特に好ましいＵＰＬの置換基はＯ、ＮＨ、−（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ＝Ｎ−ＮＨ−、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−Ｎ＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｎ−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｎ（Ｒ５）２）−、−Ｃ（＝ＮＲ５）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−及び−Ｒ５Ｏ−である。式Ｉの好ましいポリマー及びオリゴマーはまたＵＰＬが不在のものである。
本発明の幾つかのアスペクトにおいて、式Ｉの好ましいポリマー及びオリゴマーはＵＰＬが−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）２Ｏ−であるものである。
Ｖの好ましい置換基はニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）２、ジアゾアミノ、アミジノ、グアニジノ、グアニル、セミカルバゾン、Ｃ６−Ｃ１０アリール、ヘテロシクル及びヘテロアリールであり、それらのいずれも場合により１個又は複数のアミノ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）２、アミジノ、グアニジノ、グアニル、アミノスルホニル、アミノアルコキシ、低級アシルアミノ又はベンジルオキシカルボニルで置換されていてもよい。
適したヘテロアリール基は１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、５−アミノ−１，２，４−トリアゾール、イミダゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、１，２，３−オキサジアゾール、１，２，４−オキサジアゾール、３−アミノ−１，２，４−オキサジアゾール、１，２，５−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、ピリジン及び２−アミノピリジンを包含する。
Ｖの特に好ましい置換基はアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）２、ジアゾアミノ、アミジノ、グアニジノ、グアニル及びセミカルバゾンであり、それらのいずれも場合により１個又は複数のアミノ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）２、アミジノ、グアニジノ、グアニル、アミノスルホニル、アミノアルコキシ、低級アシルアミノ又はベンジルオキシカルボニルで置換されていてもよい。
Ｖの更により好ましい置換基はアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）２、ジアゾアミノ、アミジノ及びグアニジノであり、それらのいずれも場合により１個又は複数のアミノ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）２、アミジノ、グアニル、グアニジン又はアミノアルコキシで置換されていてもよい。
ｐＰＬの好ましい値は０〜６であり、０〜４のｐＰＬの値が特に好ましく、０〜２のｐＰＬの値が特に好ましい。
ｑ１ＰＬ及びｑ２ＰＬの好ましい値は０又は１である。０又は１のｑ１ＰＬ及びｑ２ＰＬの値が特に好ましく、ｑ１ＰＬ及びｑ２ＰＬのそれぞれに対して０の値が特に好ましい。
式Ｉの好ましいポリマー及びオリゴマーにおいて、ＰＬのアルキレン鎖は場合により１個又は複数のアミノ又はヒドロキシ基で置換されていてもよい。
式Ｉの好ましいポリマーは、そのｍが１〜約５００であるものである。特に好ましいものはｍが１〜約１００である、又はｍが１〜約５０である式Ｉのポリマーである。
好ましい式Ｉのオリゴマーはそのｍが１〜約２５であるものであり、より好ましいものは、そのｍが１〜約２０である、又はそのｍが１〜約１０である、又はそのｍが１〜約５であるものである。特に好ましいものは、そのｍが１、２又は３である式Ｉのオリゴマーである。
本発明の幾つかのアスペクトにおいて、式Ｉの好ましいポリマー及びオリゴマーは、式中、
Ａ１及びＡ２が独立に場合により置換されていてもよいｏ−、ｍ−又はｐ−フェニレン（ここで
（ｉ）Ａ１又はＡ２の一方が１個又は複数の極性（ＰＬ）の基及び１個又は複数の非極性（ＮＰＬ）の基で置換され、そしてＡ１又はＡ２の他方が未置換であるかあるいは
（ｉｉ）Ａ１又はＡ２の一方が１個又は複数の極性（ＰＬ）の基で置換され、そしてＡ１又はＡ２の他方が未置換であるかあるいは
（ｉｉｉ）Ａ１又はＡ２の一方が１個又は複数の極性（ＰＬ）の基で置換され、そしてＡ１又はＡ２の他方が１個又は複数の非極性（ＮＰＬ）基で置換されている）であり、
ｓが−Ｃ≡Ｃ−であり、
Ｒ１が
（ｉ）水素、極性の基（ＰＬ）又は非極性の基（ＮＰＬ）であり、そしてＲ２が−Ａ１−Ｒ１（ここでＡ１は前記に定義の通りであり、そして場合により１個又は複数の極性（ＰＬ）の基、１個又は複数の非極性（ＮＰＬ）の基あるいは１個又は複数の極性（ＰＬ）の基及び１個又は複数の非極性（ＮＰＬ）の基の組み合わせ物で置換されていてもよい）であるか、あるいは
（ｉｉ）Ａ’−ｓ−であり、そしてＲ２が−Ａ１−ｓ−Ａ’（ここでＡ’はアリール又はヘテロアリールであり、それらのいずれも場合により１個又は複数の極性（ＰＬ）の基、１個又は複数の非極性（ＮＰＬ）の基あるいは１個又は複数の極性（ＰＬ）の基及び１個又は複数の非極性（ＮＰＬ）の組み合わせ物で置換されていてもよい）であり、
ＮＰＬが−（ＮＲ３’）ｑｌＮＰＬ−ＵＮＰＬ−（ＣＨ２）ｐＮＰＬ−（ＮＰ３”）ｑ２ＮＰＬ−Ｒ４（ここで
Ｒ３、Ｒ３’及びＲ３”は独立に、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル及びＣ１−Ｃ６アルコキシからなる群から選択され、
Ｒ４は水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１８分枝アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され、それらのいずれも場合により１個又は複数のＣ１−Ｃ６アルキル又はハロ基で置換されていてもよく、
ＵＮＰＬは不在であるか又は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、ＮＨ、−（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ＝Ｎ−ＮＨ−、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−Ｎ＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｎ−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｎ（Ｒ３）２）−、−Ｃ（＝ＮＲ３）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）２Ｏ−、−Ｒ３−Ｏ−、−Ｒ３−Ｓ−、−Ｓ−Ｃ＝Ｎ−及び−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ３−Ｏ−からなる群から選択され、ここで２個の化学的に同等でない末端をもつ基は双方の可能な配置を採用することができ、
アルキレン鎖−（ＣＨ２）ｐＮＰＬ−は場合により１個又は複数のアミノ又はヒドロキシル基で置換されていてもよく、
ｐＮＰＬは０〜６であり、
ｑ１ＮＰＬ及びｑ２ＮＰＬは独立に０又は１である）であり、
ＰＬがハロ又は−（ＮＲ５’）ｑ１ＰＬ−ＵＰＬ−（ＣＨ２）ｐＰＬ−（ＮＲ５”）ｑ２ＰＬ−Ｖ（ここで
Ｒ５、Ｒ５’及びＲ５”は独立に、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル及びＣ１−Ｃ６アルコキシからなる群から選択され、
ＵＰＬは不在であるかあるいは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、ＮＨ、−（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ＝Ｎ−ＮＨ−、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−Ｎ＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｎ−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｎ（Ｒ５）２）−、−Ｃ（＝ＮＲ５）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）２Ｏ−、−Ｒ５Ｏ−、−Ｒ５Ｓ−、−Ｓ−Ｃ＝Ｎ−及び−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ５−Ｏ−からなる群から選択され、ここで２個の化学的に同等でない末端をもつ基は双方の可能な配置を採用することができ、
Ｖはニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）２、ジアゾアミノ、アミジノ、グアニジノ、グアニル、セミカルバゾン、Ｃ６−Ｃ１０アリール、ヘテロシクル及びヘテロアリールからなる群から選択され、それらのいずれも場合により１個又は複数のアミノ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）２、アミジノ、グアニジノ、グアニル、アミノスルホニル、アミノアルコキシ、低級アシルアミノ又はベンジルオキシカルボニルで置換されていてもよく、
アルキレン鎖−（ＣＨ２）ｐＰＬ−は場合により１個又は複数のアミノ又はヒドロキシル基で置換されていてもよく、
ｐＰＬは０〜６であり、
ｑ１ＰＬ及びｑ２ＰＬは独立に０又は１である）であり）、そして
ｍは１〜約５であるものである。
本発明のポリアリール及びポリアリールアルキニルオリゴマーはまた、式Ｉａ、
Ｒ１−Ａ１−ｓ−Ａ２−ｓ−Ａ１−Ｒ２
（Ｉａ）
［式中、
Ａ１及びＡ２は独立に、場合により置換されていてもよいアリーレン又は場合により置換されていてもよいヘテロアリーレンであり（ここで
（ｉ）Ａ１及びＡ２は独立に、場合により、１個又は複数の極性（ＰＬ）の基、１個又は複数の非極性（ＮＰＬ）の基あるいは１個又は複数の極性（ＰＬ）の基及び１個又は複数の非極性（ＮＰＬ）の基の組み合わせ物で置換されていてもよいか、あるいは
（ｉｉ）Ａ１又はＡ２の一方が前記に定義された通りであり、そして場合により、１個又は複数の極性（ＰＬ）の基、１個又は複数の非極性（ＮＰＬ）の基あるいは１個又は複数の極性（ＰＬ）の基及び１個又は複数の非極性（ＮＰＬ）の基の組み合わせ物で置換されていてもよく、そしてＡ１又はＡ２の他方が基−Ｃ≡Ｃ（ＣＨ２）ｐＣ≡Ｃ−（ここでｐは０〜８であり、そして−（ＣＨ２）ｐ−アルキレン鎖は場合により１個又は複数のアミノ又はヒドロキシル基で置換されていてもよい）、
Ｓは存在しないか、あるいは−ＣＨ＝ＣＨ−又は−Ｃ≡Ｃ−であり、
Ｒ１は水素、極性の基（ＰＬ）、非極性の基（ＮＰＬ）又は−ｓ−Ａ’（ここでＡ’はアリール又はヘテロアリールであり、それらのいずれも場合により１個又は複数の極性（ＰＬ）の基、１個又は複数の非極性（ＮＰＬ）の基あるいは１個又は複数の極性（ＰＬ）の基及び１個又は複数の非極性（ＮＰＬ）の基の組み合わせ物で置換されていてもよく）であり、
Ｒ２はＲ１であり、
ＮＰＬは−Ｂ（ＯＲ４）２又は−（ＮＲ３’）ｑｌＮＰＬ−ＵＮＰＬ−（ＣＨ２）ｐＮＰＬ−（ＮＰ３”）ｑ２ＮＰＬ−Ｒ４から独立に選択される非極性基（そこで
Ｒ３、Ｒ３’及びＲ３”は独立に、水素、アルキル及びアルコキシからなる群から選択され、
Ｒ４は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され、それらのいずれも場合により１個又は複数のアルキル又はハロ基で置換されていてもよく、
ＵＮＰＬは不在であるか又は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、ＮＲ３、−（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ＝Ｎ−ＮＲ３−、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ３−Ｎ＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｎ−ＮＲ３−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｎ（Ｒ３）２）−、−Ｃ（＝ＮＲ３）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）２Ｏ−、−Ｒ３−Ｏ−、−Ｒ３−Ｓ−、−Ｓ−Ｃ＝Ｎ−及び−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ３−Ｏ−からなる群から選択され、ここで２個の化学的に同等でない末端をもつ基は双方の可能な配置を採用することができ、
アルキレン鎖の−（ＣＨ２）ｐＮＰＬ−は場合により１個又は複数のアミノ又はヒドロキシル基で置換されていてもよいかあるいはアルキレン鎖が不飽和であり、
ｐＮＰＬは０〜８であり、
ｑ１ＮＰＬ及びｑ２ＮＰＬは独立に０〜２である）であり、
ＰＬはハロ、ヒドロキシエトキシメチル、メトキシエトキシメチル、ポリオキシエチレン及び−（ＮＲ５’）ｑ１ＰＬ−ＵＰＬ−（ＣＨ２）ｐＰＬ−（ＮＲ５’）ｑ２ＰＬ−Ｖからなる群から選択される極性基であり（ここで
Ｒ５、Ｒ５’及びＲ５”は独立に、水素、アルキル及びアルコキシからなる群から選択され、
ＵＰＬは不在であるかあるいは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、ＮＲ５、−（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ＝Ｎ−ＮＲ５−、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ５−Ｎ＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｎ−ＮＲ５−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｎ（Ｒ５）２）−、−Ｃ（＝ＮＲ５）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）２Ｏ−、−Ｒ５Ｏ−、−Ｒ５Ｓ−、−Ｓ−Ｃ＝Ｎ−及び−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ５−Ｏ−からなる群から選択され、ここで２
個の化学的に同等でない末端をもつ基は双方の可能な配置を採用することができ、
Ｖはニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）２、ジアゾアミノ、アミジノ、グアニジノ、グアニル、セミカルバゾン、アリール、ヘテロシクル及びヘテロアリールからなる群から選択され、それらのいずれも場合により１個又は複数のアミノ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）２、アミジノ、グアニジノ、グアニル、アミノスルホニル、アミノアルコキシ、アミノアルキルチオ、低級アシルアミノ又はベンジルオキシカルボニルで置換されていてもよく、
アルキレン鎖の−（ＣＨ２）ｐＰＬ−は場合により１個又は複数のアミノ又はヒドロキシル基で置換されていてもよいかあるいはアルキレン鎖が不飽和であり、
ｐＰＬは０〜８であり、そして
ｑ１ＰＬ及びｑ２ＰＬは独立に０〜２である）、ただし、
Ａ１及びＡ２がチオフェンである場合は、極性基が３−（プロピオン酸）又はメトキシ（ジエトキシ）エチルであることはできず、そして非極性基がｎ−ドデシルであることはできないこととする］
のオリゴマーあるいは許容できるそれらの塩又は溶媒和物を包含する。
本発明の範囲内に入る好ましいオリゴマーの群は、Ａ１及びＡ２が独立に、場合により置換されていてもよいｏ−、ｍ−又はｐ−フェニレンである式Ｉａのオリゴマーを包含する。Ａ１及びＡ２が場合により置換されていてもよいｍ−フェニレンである式Ｉａのオリゴマーが特に好ましい。更に好ましいものは、Ａ１又はＡ２の一方がｏ−、ｍ−又はｐ−フェニレンであり、そしてＡ１又はＡ２の他方がヘテロアリーレンである式Ｉａのオリゴマーである。好ましいヘテロアリーレン基はそれらに限定はされないが、ピリジニル、ピリミジニル及びピラジニルを包含する。
式Ｉａの特に好ましいオリゴマーはＡ１及びＡ２が場合により置換されていてもよいｍ−フェニレンであるものである。
式Ｉａの好ましいオリゴマーはＡ１又はＡ２の一方が１個又は複数の極性（ＰＬ）基及び１個又は複数の非極性（ＮＰＬ）基で置換されており、そしてＡ１又はＡ２の他方が未置換のものである。好ましいオリゴマーはまた、Ａ１又はＡ２の一方が１個又は複数の極性（ＰＬ）基で置換されており、そしてＡ１又はＡ２の他方が未置換のものである。
好ましいオリゴマーはｓが−Ｃ≡Ｃ−であるものを包含する。
式Ｉａを有するオリゴマーの好ましい群は、そのＲ１が水素、極性基（ＰＬ）又は非極性基（ＮＰＬ）であり、そしてＲ２がＲ１であるオリゴマーを包含する。
特に好ましいものは、Ｒ１が水素、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル及びベンジルオキシカルボニルからなる群から選択される式Ｉａのオリゴマーである。Ｒ１及びＲ２がハロである式Ｉａのオリゴマーが特に好ましい。
式Ｉａの範囲内に入る好ましいオリゴマーはＮＰＬが−（ＮＲ３’）ｑｌＮＰＬ−Ｕ−（ＣＨ２）ｐＮＰＬ−（ＮＰ３”）ｑ２ＮＰＬ−Ｒ４であり、そしてＲ３、Ｒ３’、Ｒ３”、Ｒ４、ＵＮＰＬ、ｐＮＰＬ、ｑ１ＮＰＬ及びｑ２ＮＰＬが前記に定義の通りであるものを包含する。ｑ１ＮＰＬ及びｑ２ＮＰＬが独立に０又は１であるオリゴマーが好ましい。
好ましいＲ３、Ｒ３’及びＲ３”基は水素及びＣ１−Ｃ４アルキルを包含する。特に好ましいものは、Ｒ３、Ｒ３’及びＲ３”がそれぞれ水素である式Ｉａのオリゴマーである。
好ましいＲ４基は水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１８分枝アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール及びヘテロアリールを包含し、それらすべてが場合により１個又は複数のＣ１−Ｃ６アルキル又はハロ基で置換されていてもよい。特に好ましいものはＲ４がＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１８分枝アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル又はＣ６−Ｃ１０アリール、特にフェニルであるオリゴマーである。Ｒ４が水素、それらいずれもが場合により１個又は複数のＣ１−Ｃ４アルキル又はハロ基で置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ１０アルキル及びＣ３−Ｃ１８分枝アルキルであるオリゴマーが特に好ましい。
式Ｉａの好ましいオリゴマーは、そのＵＮＰＬがＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、ＮＨ、−（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ＝Ｎ−ＮＨ−、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−Ｎ＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｎ−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｎ（Ｒ３）２）−、−Ｃ（＝ＮＲ３）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）２Ｏ−、−Ｒ３Ｏ−、−Ｒ３Ｓ−、−Ｓ−Ｃ＝Ｎ−又は−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ３−Ｏ−であるものであり、ここで２個の化学的に同等でない末端をもつ基は双方の可能な配置を採用することができる。そのＵＮＰＬがＯ、Ｓ又は−（Ｃ＝Ｏ）−である式Ｉａのオリゴマーが特に好ましい。そのＵＮＰＬが不在である式Ｉａのオリゴマーもまた好ましい。
好ましいオリゴマーはＮＰＬがｎ−ペントキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、プロピルオキシ、エチルオキシ、メトキシ又はフェノキシであるものである。
式Ｉａの好ましいオリゴマーは１個又は複数のＰＬがハロ、特にブロモ又はヨードであるものである。
式Ｉａの範囲内に入る好ましいオリゴマーはまた、ＰＬが−（ＮＲ５’）ｑ１ＰＬ−ＵＰＬ−（ＣＨ２）ｐＰＬ−（ＮＲ５’）ｑ２ＰＬ−Ｖであり、そしてＲ５、Ｒ５’、Ｒ５”、Ｖ、ＵＰＬ、ｐＰＬ及びｑ１ＰＬ及びｑ２ＰＬが前記に定義の通りであるものを包含する。
Ｒ５、Ｒ５’及びＲ５”に対する好ましい置換基は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル及びＣ１−Ｃ６アルコキシである。水素はＲ５、Ｒ５’及びＲ５”それぞれに対する特に好ましい置換基である。
ＵＰＬの好ましい置換基はＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、ＮＨ、−（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ＝Ｎ−ＮＨ−、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−Ｎ＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｎ−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｎ（Ｒ５）２）−、−Ｃ（＝ＮＲ５）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｒ５Ｏ−、−Ｒ５Ｓ−、−Ｓ−Ｃ＝Ｎ−及び−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ５−Ｏ−であり、ここで２個の化学的に同等でない末端をもつ基は双方の可能な配置を採用することができる。更に好ましいものはＵＰＬが不在の式Ｉａのオリゴマーである。ＵＰＬがＯ、Ｓ、−（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−（Ｃ＝Ｏ）Ｓ−であるか又は不在である式Ｉａのオリゴマーが好ましい。ＵＰＬが−（Ｃ＝Ｏ）−であるか又は不在であるオリゴマーが特に好ましい。
本発明の幾つかのアスペクトにおいて、式Ｉａの好ましいポリマー及びオリゴマーはＵ
ＰＬが−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）２Ｏ−であるものである。
式Ｉａの好ましいオリゴマーはそのｑ１ＰＬ及びｑ２ＰＬが独立に０又は１であるものである。
式Ｉａの好ましいオリゴマーは、そのＶがニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）２、ジアゾアミノ、アミジノ、グアニジノ、グアニル、セミカルバゾン、ヘテロシクル又はヘテロアリールであり、それらのいずれも場合により１個又は複数のアミノ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）２、アミジノ、グアニル、グアニジン又はアミノアルコキシで置換されていてもよいものである。Ｖの特に好ましい置換基はアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）２、ジアゾアミノ、アミジノ、グアニジノ又はグアニルを包含し、それらのいずれも場合により１個又は複数のアミノ、ハロ、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）２、アミジノ、グアニル、グアニジン又はアミノアルコキシで置換されていてもよい。
適したヘテロアリール基は１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、５−アミノ−１，２，４−トリアゾール、イミダゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、１，２，３−オキサジアゾール、１，２，４−オキサジアゾール、３−アミノ−１，２，４−オキサジアゾール、１，２，５−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、ピリジン又は２−アミノピリジンを包含する。
特に好ましいオリゴマーはＰＬがハロ、グアニジノメチル、グアニジノエチル、グアニジノプロピル、アミノメチル、アミノエチル、アミノプロピル、アミノエチルアミノカルボニル又はアミノメチルアミノカルボニルであるものを包含する。
式Ｉａの好ましいオリゴマーはｐＰＬが０〜４であるものである。特に好ましいものはｐＰＬが０〜２であるオリゴマーである。
本発明の範囲内の式Ｉａのオリゴマーの代表的構造物は以下：
又は生理学的に許容できるそれらの塩を包含する。
幾つかのアスペクトにおいて、本発明は式Ｉａのオリゴマー及び式Ｉａのオリゴマーを含んでなる組成物に関する。式Ｉａのオリゴマーの組成物はそれらに限定はされないが、式Ｉａのオリゴマー及び製薬学的に許容できる担体又は希釈剤を含んでなる製薬学的組成物を包含する。
本発明の幾つかのアスペクトにおいて、式Ｉ又は式Ｉａのポリマー及びオリゴマーはプロドラッグと呼ばれる誘導体である。「プロドラッグ」の表現は、その誘導体が薬剤に比較して高い送達性及び治療価値を有し、そして酵素又は化学過程により活性剤に転化される既知の直接作用性の薬剤の誘導体を意味する。
任意の変数が任意の成分又は式Ｉ又は式Ｉａ中に１回超発生する場合は、各発生に対するその定義は他の各発生におけるその定義と独立している。更に、置換基及び／又は変数の組み合わせ物は、このような組み合わせ物が安定な化合物をもたらす場合にのみ許容できる。
本発明は微生物感染症を処置し、微生物を殺し、又は微生物の増殖を阻害し、そして動物における低分子量ヘパリンの過剰投与に対する解毒剤を提供するための式Ｉ又は式Ｉａを有する立体異性体、ジアステレオマー及び光学異性体並びにそれらの混合物の使用を包含することが理解される。更に、式Ｉ又は式Ｉａを有する立体異性体、ジアステレオマー及び光学異性体及びそれらの混合物が本発明の範囲内に入ることが理解される。限定しな
い例により、混合物はラセミ体であっても、又は混合物が他方に対して一方の特定の立体異性体の不平等な割合を含んでなってもよい。従って、本発明の幾つかのアスペクトにおいて、本発明のポリマー及びオリゴマーはラセミ体である混合物として提供される。更に、式Ｉ及びＩａのポリマー及びオリゴマーは実質的に純粋な立体異性体、ジアステレオマー及び光学異性体として提供することができる。従って、本発明の幾つかのアスペクトにおいて、ポリマー及びオリゴマーは実質的に純粋な立体異性体、ジアステレオマー又は光学異性体として提供される。
本発明のもう１つのアスペクトにおいて、式Ｉ及びＩａのポリマー及びオリゴマーは、微生物感染症を処置し、微生物を殺し、又は微生物の増殖を阻害し、そして動物における低分子量ヘパリンの過剰投与に対する解毒剤を提供するための許容でき塩（すなわち、製薬学的に許容できる塩）の形態で提供される。ポリマー又はオリゴマーの塩は製薬学的使用のためにあるいはポリマー又はオリゴマーの製薬学的に所望される形態を調製する時の中間体として提供することができる。許容できると考えられる１種のポリマー又はオリゴマーの塩は塩酸付加塩である。塩酸付加塩は、製薬学的に活性な物質がプロトン付加することができるアミン基を有する時に、しばしば許容できる塩である。本発明のポリマー又はオリゴマーはポリアミンのような多イオン性である可能性があるので、許容できるポリマー又はオリゴマー塩はポリ（アミン塩酸）の形態で提供することができる。
別に定義されない限り、以下の用語は以下の意味を有する。
本明細書で使用されるような用語「アルキル」はそれ自体で又はもう１つの基の一部として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、４，４−ジメチルペンチル、オクチル、２，２，４−トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシルのような１〜１２個の炭素原子の直鎖及び分枝鎖双方の基を表わす。
本明細書で使用されるような用語「アルケニル」は鎖長がそれに限定されない限り、それらに限定はされないが、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、等を包含する２〜２０個の炭素原子の直鎖又は分枝鎖の基を表わす。好ましくは、アルケニル鎖は２〜１０個の炭素原子の鎖長、より好ましくは、２〜８個の炭素原子の鎖長、もっとも好ましくは、２〜４個の炭素原子の鎖長である。
本明細書で使用されるような用語「アルキニル」は鎖長がそれに限定されない限り、それらに限定はされないが、アセチレン、１−プロピレン、２−プロピレン、等を包含する、鎖中の２個の炭素原子の間に少なくとも１個の三重結合が存在する、２〜２０個の炭素原子の直鎖又は分枝鎖の基を表わす。好ましくは、アルキニル鎖は２〜１０個の炭素原子の鎖長、より好ましくは、２〜８個炭素原子の鎖長、もっとも好ましくは、２〜４個の炭素原子の鎖長である。
本明細書で使用されるような用語「アルキレン」はアルキル結合基、すなわち分子内でもう１つの基に１つの基を結合するアルキル基を表わす。
本明細書で使用されるような用語「アルコキシ」は鎖長がそれに限定されない限り、それらに限定はされないが、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、等を包含する、酸素原子に結合された１〜２０個の炭素原子の直鎖又は分枝鎖の基を意味するために表わす。好ましくは、アルコキシ鎖は１〜１０個の炭素原子の鎖長、より好ましくは、１〜８個の炭素原子の鎖長、そして更により好ましくは、１〜６個の炭素原子の鎖長である。
本明細書で使用されるような用語「アリール」はそれ自体で又はもう１つの基の一部として、炭素環式基、フェニル、ナフチル又はテトラヒドロナフチルのような環部分に６〜１２個の炭素、好ましくは、環部分に６〜１０個の炭素を含有する単環式又は二環式芳香族の基を表わす。用語「アリール」はフェニル、ナフチル又はテトラヒドロナフチルのような炭素環式アリール基並びにピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、フリル及びピラニルのような複素環式アリール（「ヘテロアリール」）を表わすことができる。
本明細書で使用されるような用語「アリーレン」はそれ自体で又はもう１つの基の一部として、アリール結合基、すなわち、分子中で１つの基をもう１つの基に結合するアリール基を表わす。
本明細書で使用されるような用語「シクロアルキル」はそれ自体で又はもう１つの基の一部として、３〜９個の炭素原子、より好ましくは、３〜８個の炭素原子を含有するシクロアルキル基を表わす。典型的な例はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル及びシクロノニルである。
本明細書で使用されるような用語「ハロゲン」又は「ハロ」はそれ自体で又はもう１つの基の一部として、塩素、臭素、フッ素又はヨウ素を表わす。
本明細書で使用されるような用語「ヘテロアリール」は５〜１４個の環原子、環式配列中に共有された６、１０又は１４個のπ−電子を有し、そして炭素原子及び１、２又は３個の酸素、窒素又は硫黄のヘテロ原子を含有する基を表わす。ヘテロアリール基の例はチエニル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、フリル、ピラニル、チアントレニル、ピラゾリル、ピラジニル、インドリジニル、イソインドリル、イソベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、キサンテニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、３Ｈ−インドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キナゾリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナンスロリニル、フェナジニル、イソチアゾリル、フェノチアジニル、イソオキサゾリル、フラザニル及びフェノキサジニル基を包含する。特に好ましいヘテロアリール基は１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、５−アミノ−１，２，４−トリアゾール、イミダゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、１，２，３−オキサジアゾール、１，２，４−オキサジアゾール、３−アミノ−１，２，４−オキサジアゾール、１，２，５−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、ピリジン及び２−アミノピリジンを包含する。
本明細書で使用されるような用語「ヘテロアリーレン」はそれ自体で又はもう１つの基の一部として、ヘテロアリール結合基、すなわち、分子中で１つの基をもう１つの基に結合するヘテロアリール基を表わす。
本明細書で使用されるような用語「複素環」又は「複素環式環」は明記された場合を除き、それらの任意の環が飽和でも不飽和でもよく、そして炭素原子及びＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子からなり、そしてそこで窒素及び硫黄のヘテロ原子は場合により酸化されてもよく、そして窒素のヘテロ原子は場合により第四級化されてもよく、そして任意の前記に定義された複素環式環がベンゼン環に縮合された任意の二環式基を包含する、安定な５−〜７−員のモノ−又は二環式あるいは安定な７−〜１０−員の二環式複素環式環系を表わす。特に有用なものは１個の酸素又は硫黄、１〜３個の窒素原子あるいは１個又は２個の窒素原子と結合された１個の酸素又は硫黄を含有する環である。複素環式環は安定構造物の形成をもたらす任意のヘテロ原子又は炭素原子に結合
されることができる。このような複素環式基の例はピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロロジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、ピロリル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、キヌクリジニル、イソチアゾリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、チアジアゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、フリル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、チエニル、ベンゾチエニル、チアモルホリニル、チアモルホリニル・スルホキシド、チアモルホリニル・スルホン及びオキサジアゾリルを包含する。モルホリノはモルホリニルと同一である。
本明細書で使用されるような用語「アルキルアミノ」はそれ自体で又はもう１つの基の一部として、１〜６個の炭素原子を有する１個のアルキル基で置換されたアミノ基を表わす。本明細書で使用されるような用語「ジアルキルアミノ」はそれ自体で又はもう１つの基の一部として、それぞれ１〜６個の炭素原子を有する２個のアルキル基で置換されたアミノ基を表わす。
本明細書で使用されるような用語「アルキルチオ」はそれ自体で又はもう１つの基の一部として、１〜６個の炭素原子を有する１個のアルキル基で置換されたチオ基を表わす。
本明細書で使用されるような用語「低級アシルアミノ」はそれ自体で又はもう１つの基の一部として、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル基で置換されたアミノ基を表わす。
本明細書で使用されるような用語「化学的に同等でない末端」は、官能基（例えば、−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−）の配置を逆にすると、異なる化学物質（例えば、−Ｒ１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２対−Ｒ１ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２−）を生成する、エステル、アミド、スルホンアミド又はＮ−ヒドロキシオキシムのような官能基を表わす。
本発明の、面に対する両親媒性は抗微生物活性を有し、従って例えば、動物における微生物感染症を処置する方法に使用することができる。
従って、幾つかのアスペクトにおいて、本発明は前記に定義の通りの式Ｉのポリマー又はオリゴマーあるいは許容できるその塩又は溶媒和物及び製薬学的に許容できる担体又は希釈剤を含んでなる、有効量の製薬学的組成物を動物に投与する方法を含んでなる、処置を要する動物の微生物感染症を処置する方法に関する。
本発明はまた、前記に定義の通りの式Ｉａのポリマー又はオリゴマーあるいは許容できるその塩又は溶媒和物及び製薬学的に許容できる担体又は希釈剤を含んでなる有効量の製薬学的組成物を動物に投与する方法を含んでなる、処置を要する動物の微生物感染症を処置する方法に関する。
本発明のポリマー及びオリゴマーはそれらに限定はされないが、バクテリア、藻類、カビ・真菌、酵母、マイコプラスマ、ミコバクテリア、寄生虫及び原虫を包含する任意のタイプの微生物により惹起される微生物感染症を処置するために使用される。従って本発明のポリマー及びオリゴマーはバクテリア感染症、カビ・真菌感染症、ウイルス感染症、酵母感染症、マイコプラスマ感染症、ミコバクテリア感染症又は原虫感染症を処置するのに有効である。本発明の幾つかのアスペクトにおいて、処置可能な微生物感染症はバクテリア感染症、カビ・真菌感染症又はウイルス感染症である。
従って、幾つかのアスペクトにおいて、本発明は前記に定義の通りの式Ｉのポリマー又はオリゴマーあるいは許容できるその塩又は溶媒和物及び製薬学的に許容できる担体又は希釈剤を含んでなる有効量の製薬学的組成物を動物に投与する方法を含んでなる、処置を要する動物のバクテリア感染症、カビ・真菌感染症又はウイルス感染症を処置する方法に関する。
他のアスペクトにおいて、本発明は前記に定義の通りの式Ｉａのポリマー又はオリゴマーあるいは許容できるその塩又は溶媒和物及び製薬学的に許容できる担体又は希釈剤を含んでなる有効量の製薬学的組成物を動物に投与する方法を含んでなる、処置を要する動物のバクテリア感染症、カビ・真菌感染症又はウイルス感染症を処置する方法に関する。
本発明のポリマー及びオリゴマーは以下の微生物又は以下の微生物の混合物のいずれかを殺す又はその増殖を阻害するために使用することができるかあるいはまた、以下の微生物又は以下の微生物の混合物により惹起された局所的及び／又は全身の微生物感染症又は疾患を処置するために投与することができる：グラム−陽性球菌、例えば、ブドウ球菌［黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈ．ａｕｒｅｕｓ）、表皮ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈ．ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ）］及び連鎖球菌［ストレプトコッカス・アガラクチエ（Ｓｔｒｅｐｔ．ａｇａｌａｃｔｉａｅ）、ステレプトコッカス・フェカリス（Ｓｔｒｅｐｔ．ｆａｅｃａｌｉｓ）、肺炎連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、化膿連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔ．ｐｙｏｇｅｎｅｓ）］；グラム−陰性球菌［淋菌（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ）及びペスト菌（Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｐｅｓｔｉｓ）］並びに腸内細菌科のようなグラム−陰性桿菌、例えば、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）、インフルエンザ菌（Ｈｅａｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）、シトロバクター属［シトロバクター・フレウンジイ（Ｃｉｔｒｏｂ．ｆｒｅｕｎｄｉｉ）、シトロバクター・ジベルニス（Ｃｉｔｒｏｂ．ｄｉｖｅｒｎｉｓ）］、サルモネラ及び赤痢菌、並びにフランシセラ属［野兎病菌（Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ）］；バシラス属のようなグラム−陽性桿菌［炭疽菌（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ａｎｔｈｒａｃｉｓ）、土壌細菌（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｔｈｕｒｉｎｇｅｎｅｓｉｓ）］；更にクレブシエラ属［肺炎桿菌（Ｋｌｅｂｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、クレブシエラ・オキシトカ（Ｋｌｅｂｓ．ｏｘｙｔｏｃａ）］、エンテロバクター属［エンテロバクター・エロゲネス（Ｅｎｔ．ａｅｒｏｇｅｎｅｓ）、エンテロバクター・アグロメランス（Ｅｎｔ．ａｇｇｌｏｍｅｒａｎｓ）］、ハフニア属、セラシア属［セラシア・マルセセンス（Ｓｅｒｒ．ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ）］、プロテウス属［プロテウス・ミラビリス（Ｐｒ．ｍｉｒａｂｉｌｉｓ）、プロテウス・レトゲリ（Ｐｒ．ｒｅｔｔｇｅｒｉ）、プロテウス・ブルガリス（Ｐｒ．ｖｕｌｇａｒｉｓ）］、プロビデンシア属、エルシニア属及びアシネトバクター属。更に本発明のポリマー及びオリゴマーの抗微生物スペクトルはシュードモナス属［緑膿菌（Ｐｓ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、シュードモナス・マルトフィリア（Ｐｓ．ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ）］及び、例えば、ペプトコッカス属、ペクトストレプトコッカス属及びクロストリジウム属の代表のバクテロイデス・フラギリス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｆｒａｇｉｌｉｓ）のような厳密に嫌気性バクテリア；更にマイコプラスマ属［肺炎マイコプラスマ（Ｍ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、マイコプラスマ・ホミニス（Ｍ．ｈｏｍｉｎｉｓ）、ウレアプラスマ・ウレアリチクム（Ｕｒｅａｐｌａｓｍａ ｕｒｅａｌｙｔｉｃｕｍ）］並びにミコバクテリウム属、例えば、ヒト型結核菌を網羅する。微生物のこのリストは単に表示のためであり、決して限定するものと解釈してはならない。
本発明のポリマー及びオリゴマーの投与により処置することができる微生物感染症又は疾患の例はそれらに限定はされないが、例えば、耳炎、咽頭炎、肺炎、腹膜炎、腎盂腎炎、膀胱炎、心内膜炎、全身感染症、気管支炎（急性及び慢性）、敗血性感染症、上気道疾患、びまん性汎細気管支炎、肺気腫、赤痢、腸炎、肝膿瘍、尿道炎、前立腺炎、精巣上体炎、胃腸感染症、骨及び関節の感染症、嚢胞性繊維症、皮膚感染症、術後創傷感染症、膿瘍、フレグモーネ、創傷感染症、感染火傷、火傷、口内感染症、歯科手術後の感染症、骨髄炎、敗血性関節炎、胆嚢炎、虫垂炎を伴う腹膜炎、胆管炎、腹腔内膿瘍、膵炎、副鼻腔炎、乳様突起炎、乳腺炎、扁桃腺炎、腸チフス、髄膜炎及び神経系の感染症、卵管炎、内膜炎、生殖器感染症、骨盤周囲炎及び眼の感染症、のようなヒトの微生物感染症又は疾患を包含する。
本発明のポリマー及びオリゴマーの投与により処置することができるウイルス感染症の例はそれらに限定はされないが、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２）、肝炎ウイルス（例えば、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、Ｄ型肝炎及びＥ型肝炎ウイルス）、ヘルペスウイルス（例えば、１型及び２型単純疱疹ウイルス、水痘ウイルス、サイトメガロ・ウイルス、エプステイン・バールウイルス及び６、７及び８型ヒトヘルペスウイルス）、インフルエンザウイルス、呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）、ワクシニア・ウイルス及びアデノウイルスにより惹起されるウイルス感染症を包含する。このリストは単に表示のためであり、決して限定するものと解釈してはならない。
本発明のポリマー及びオリゴマーの投与により処置することができるカビ・真菌感染症又は疾患の例はそれらに限定はされないが、ツボカビ類、サカガツボカビ類、ネコブカビ類、卵菌類、接合菌類、子嚢菌類及び担子菌類により惹起されるカビ・真菌感染症を包含する。本明細書に提供されるポリマー及びオリゴマーの組成物で抑制又は処置することができるカビ・真菌感染症はそれらに限定はされないが、例えば、それらに限定はされない、カンジダ・アルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ）、カンジダ・トロピカリス（Ｃａｎｄｉｄａ ｔｒｏｐｉｃａｌｉｓ）、カンジダ（トルロプシス）・グラブラタ［Ｃａｎｄｉｄａ（Ｔｒｕｌｏｐｓｉｓ） ｇｌａｂｒａｔａ］、カンジダ・パラプシロシス（Ｃａｎｄｉｄａ ｐａｒａｐｓｉｌｏｓｉｓ）、カンジダ・ルシタネエ（Ｃａｎｄｉｄａ ｌｕｓｉｔａｎｅａｅ）、カンジダ・ルゴサ（Ｃａｎｄｉｄａ ｒｕｇｏｓａ）及びカンジダ・シュードトロピカリス（Ｃａｎｄｉｄａ ｐｓｅｕｄｏｔｒｏｐｉｃａｌｉｓ）を包含する任意のカンジダ種により惹起される、それらに限定されないが、回旋糸状虫症、慢性皮膚及び粘膜カンジダ症、口腔カンジダ症、喉頭蓋炎、食道炎、胃腸感染症、性尿器感染症を包含するカンジダ症；例えば、それらに限定はされないが、アスペルギルス・フミガートス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｆｕｍｉｇａｔｕｓ）、黄色アスペルギルス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｆａｖｕｓ）、黒色アスペルギルス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｎｉｇｅｒ）及びアスペルギルス・テレウス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｔｅｒｒｅｕｓ）を包含するアスペルギルス類により惹起される、それらに限定はされないが、顆粒球減少症を包含するアスペルギルス症；例えば、ケカビ、クモノスカビ類、アブシディア属、リゾムコル、カニンガメラ、サクセネエ、バシドボールス属及びコニドボールス属のような接合菌類により誘起される、それらに限定はされないが、肺、副鼻腔及び鼻腔脳感染症を包含する接合菌症；それらに限定はされないが、例えば、クリプトコッカス・ネオフォルマンス（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ）により惹起される中枢神経系の感染症、例えば、髄膜炎及び呼吸管の感染症を包含するクリプトコックス症；例えばトリコスポロン・ベイゲリイ（Ｔｒｉｃｈｏｓｐｏｒｏｎ ｂｅｉｇｅｌｉｉ）により惹起されるトリコスポロン症；例えば、シューダレシェリア・ボイジイ（Ｐｓｅｕｄａｌｌｅｓｃｈｅｒｉａ ｂｏｙｄｉｉ）により惹起されるシューダレシェリア症；例えば、フザリウム・ソラニ（Ｆｕｓａｒｉｕｍ ｓｏｌａｎｉ）、フザリウム・モニリフォルメ（Ｆｕｓａｒｉｕｍ ｍｏｎｉｌｉｆｏｒｍｅ）及びフザリウム・プロリフェラーツム（Ｆｕｓａｒｉｕｍ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｒｔｕｍ）のようなフザリウム属により惹起されるフザリウム感染症；並びに例えば、ペニシリウム類（全身皮下膿瘍）、トリコフィトン類、例えば、トリコフィトン・メンタグロフィテス（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ ｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ）及びトリコフィトン・ルブルム（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ ｒｕｂｒｕｍ）、スタキボトリス類、例えば、スタキボトリス・チャータルム（Ｓ．ｃｈａｒｔａｒｕｍ）、ドレクスレラ、ビポラリス、エクセロヒルム類、ペシロミセス・リラシヌム（Ｐａｅｃｉｌｏｍｙｃｅｓ ｌｉｌａｃｉｎｕｍ）、エキソフィラ・ジェンセルメイ（Ｅｘｏｐｈｉｌａ ｊｅａｎｓｅｌｍｅｉ）（皮膚結節）、マラセジア・フルフル（Ｍａｌａｓｓｅｚｉａ ｆｕｒｆｕｒ）（小胞炎）、アルテルナリア属（皮膚結節病巣）、オーレオバシジウム・プルランス（Ａｕｒｅｏｂａｓｉｄｉｕｍ ｐｕｌｌｕｌａｎｓ）（脾臓及び散在性感染症）、ロードトルラ類（散在性感染症）、ケトミウム類（膿胸）、トルロプシス・カンジダ（Ｔｏｒｕｌｏｐｓｉｓ ｃａｎｄｉｄａ）（真菌血症）、クルブラリア類（鼻咽喉感染症）、カンニングハメラ類（肺炎）、Ｈ．カプスラツム（Ｈ．Ｃａｐｓｕｌａｔｕｍ）、Ｂ．デルマチチジス（Ｂ．ｄｅｒｍａｔｉｔｉｄｉｓ）、コクシジオイデス・インミティス（Ｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ ｉｍｍｉｔｉｓ）、スポロトリクス・シェンキイ（Ｓｐｏｒｏｔｈｒｉｘ ｓｃｈｅｎｃｋｉｉ）及びパラコクシジオイデス・ブラシリエンシス（Ｐａｒａｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ ｂｒａｓｉｌｉｅｎｓｉｓ）、ゲオトリクム・カンディヅム（Ｇｅｏｔｒｉｃｈｕｍ ｃａｎｄｉｄｕｍ）（散在性感染症）により惹起されるようなその他の感染症、を包含する。本発明のポリマー及びオリゴマーはまた、任意の前記のカビ・真菌を殺す又はその増殖を阻害するために使用することができる。このリストは単に表示的であり、限定するものと解釈してはならない。
前記の方法のいずれか１つにおけるポリマー又はオリゴマーはヒトの被験者に投与することができる。従って、本発明の幾つかのアスペクトにおいて、該ポリマー又はオリゴマーはヒトに投与される。
前記に開示された方法はまた、家畜の適用を有し、広範なヒト以外の脊椎動物を処置するために使用することができる。従って、本発明の他のアスペクトにおいて、該ポリマー又はオリゴマーはそれらに限定はされないが、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、イヌ、ネコを包含する野生、家畜又は農場動物のようなヒト以外の脊椎動物並びにニワトリ、七面鳥、ウズラ、ハト、観賞用の鳥等のような鳥類に前記の方法のいずれか１つで投与される。
以下は本発明のポリマー又はオリゴマーを投与することにより処置することができるヒト以外の脊椎動物の微生物感染症の例である：ブタ：大腸菌による下痢、腸性毒血症、敗血症、赤痢、サルモネラ中毒、子宮筋層炎−乳腺炎−無乳症候群、乳腺炎；反芻動物（ウシ、ヒツジ、ヤギ）：下痢、敗血症、気管支肺炎、サルモネラ中毒、パスツレラ症、マイコプラズマ病、生殖器感染症；ウマ：気管支肺炎、関節疾患、分娩中及び分娩後の感染症、サルモネラ中毒；イヌ及びネコ：気管支肺炎、下痢、皮膚炎、耳炎、尿路感染症、前立腺炎；鳥類（ニワトリ、七面鳥、ウズラ、ハト、観賞用鳥類等）：マイコプラズマ症、大腸菌感染症、慢性呼吸管疾患、サルモネラ中毒、パスツレラ症、オウム病。このリストは単に表示的であり、限定するものと解釈してはならない。
本発明のポリマー及びオリゴマーはまた、ヘパリン、とりわけ低分子量のヘパリンの抗凝固効果を阻害し、そして低分子量ヘパリン治療に伴う出血性合併症の解毒剤として有用である。
ヘパリンは一般に病院環境内で抗凝固剤及び抗血栓剤として使用されてきた。しかし、治療を複雑にする標準のヘパリン（ＳＨ）の幾つかの薬物動態学的パラメーターが存在する。ＳＨの高い血清タンパク質結合活性が皮下投与を不可能にし、そしてその急速で予測不可能な血漿クリアランスが、効果を測定するために、活性化された部分的スロンボポラスチン時間を恒常的にモニターすることを必要とさせる（Ｔｕｒｐｉｅ，Ａ．Ｇ．Ｇ．，Ａｍ．Ｈｅａｒｔ Ｊ．１３５：Ｓ３２９−Ｓ３３５（１９９８））。ＳＨの生物学的活性はヘパリン鎖に沿ってランダムに分配された独特な五糖配列における特異的凝固因子（ＡＴＩＩＩ）に対するその結合により付与される。次に安定な三元複合体がスロンビン及びファクターＸａにより形成され、それがそれらの不活性化をもたらす（Ｋａｎｄｒｏｔａｓ，Ｒ．Ｊ．，Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ．２２：３５９−３７４（１９９２））。ＡＴＩＩＩ／スロンビンの不活性化は、ヘパリンを、その高い親和性の五糖配列によりＡＴＩＩＩに、そして隣接している１３個の糖配列によりスロンビンに結合することにより惹起される。ＡＴＩＩＩ／ファクターＸａ複合体の不活性化は単に、高い親和性の五糖配列におけるＡＴＩＩＩの結合により惹起される。より近年、低分子量のヘパリン誘導体（ＬＭＷＨ）が主要血管の血栓状態の管理のための治療の標準になってきた（Ｈｉｒｓｈ，Ｊ．，ａｎｄ Ｌｅｖｉｎｅ，Ｍ．Ｎ．，Ｂｌｏｏｄ ７９：１−１７（１９９２））。ＬＭＷＨはヘパリンの酵素による又は化学的分解により形成され、そしてそれらが高い親和性の五糖配列を含有するために有効なファクターＸａインヒビターである。しかし、それらは有効なトロンビンインヒビターであるために十分な数の更なる糖単位を含有しない（Ｈｉｒｓｈ，Ｊ．，ａｎｄ Ｌｅｖｉｎｅ，Ｍ．Ｎ．，Ｂｌｏｏｄ ７９：１−１７（１９９２））。しかしながら、ＬＭＷＨはそれらの改善された薬物動態学及び重量調整された投与量に対する，より予測可能な抗凝固反応のために、抗血栓剤として標準のヘパリン（ＳＨ）に優る支持を獲た。
ＳＨ及びＬＭＷＨの双方は高いネットの負の（アニオン性）電荷を有する。出血性合併症は双方の物質による抗血栓処置に関連し、過剰投与は重篤な出血をもたらす可能性がある。その正の電荷のために、プロタミンはヘパリンの効果を中和することができるが、プロタミン治療もまた血圧低下、肺高血圧症並びに血小板及びリンパ球を包含する特定の血液細胞の損傷を包含する重篤な副作用を有する（Ｗａｋｅｆｉｅｌｄ，Ｔ．Ｗ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｓｕｒｇ．Ｒｅｓ．６３：２８０−２８６（１９９６））。重大なことには、プロタミンはＬＭＷＨに対して有効な解毒剤ではない（Ｄｉｎｅｓｓ，Ｖ．Ｏ．ａｎｄ Ｏｓｔｅｒｇａａｄ，Ｐ．Ｂ．，Ｔｈｒｏｍｂ．Ｈａｅｍｏｓｔ．５６：３１８−３２２（１９８６））ので、ＬＭＷＨからの出血性合併症を経験している患者は抗凝固剤が血液から排除されるまで補助的手段により管理されることができるのみである。更に、ＬＭＷＨの効果は典型的には皮下投与後の１２〜２４時間継続するので、有効な解毒剤の欠乏はその臨床使用において重大な欠乏である。ＳＨ及びＬＭＷＨの不都合な臨床効果を中和するためのプロタミンスルフェートの能力の相異は，プロタミンスルフェートのＳＨ、ＬＭＷＨ及び血清タンパク質に対する結合親和性の相異により惹起されると考えられる（Ｄｉｎｅｓｓ，Ｖ．Ｏ．ａｎｄ Ｏｓｔｅｒｇａａｄ，Ｐ．Ｂ．，Ｔｈｒｏｍｂ．Ｈａｅｍｏｓｔ．５６：３１８−３２２（１９８６））。従って、ＳＨ及びＬＭＷＨの抗血栓治療に伴う出血性合併症に対する、安全で有効な解毒剤の開発には強い必要性が存在する。
従って、幾つかのアスペクトにおいて、本発明は前記に定義の通りの式Ｉのポリマー又はオリゴマーあるいは許容できるその塩又は溶媒和物及び製薬学的に許容できる担体又は希釈剤を含んでなる有効量の製薬学的組成物を動物に投与する方法を含んでなる、動物における低分子量ヘパリンの過剰投与に対する解毒剤を提供する方法に関する。
幾つかのアスペクトにおいて、本発明はまた、前記に定義の通りの式Ｉａのポリマー又はオリゴマーあるいは許容できるその塩又は溶媒和物及び製薬学的に許容できる担体又は希釈剤を含んでなる有効量の製薬学的組成物を動物に投与する方法を含んでなる、動物における低分子量ヘパリンの過剰投与に対する解毒剤を提供する方法に関する。
本発明の幾つかのアスペクトにおいて、本発明のポリマー及びオリゴマーは殺菌剤として有用である。例えば、コーティング、塗料及び接着剤はすべて微生物汚染にさらされ、微生物の増殖が望ましくない部位に使用される。従って、本発明のポリマー及びオリゴマーは、それらの上のバクテリアの種の増殖を阻害するために、表面に対する適用のために処方された研摩剤、塗料、スプレー又は洗剤中に取り入れることができる。これらの表面はそれらに限定はされないが、調理台、机、椅子、実験室の椅子、テーブル、床、ベッドの架台、工具又は装置、ドアの取っ手及び窓のような表面を包含する。本発明のポリマー及びオリゴマーはまた、石鹸及びハンドローション中に取り入れることができる。本発明のクレンザー、研摩剤、塗料、スプレー、石鹸、ハンドローション又は洗剤はそれらに静菌性を与える本発明のポリマー又はオリゴマーを含有する。それらは場合により適当な１種又は複数の溶媒、１種又は複数の担体、増粘剤、顔料、香料、脱臭剤、乳化剤、界面活性剤、湿潤剤、ワックス又は油を含有することができる。例えば、本発明の幾つかのアスペクトにおいて、該ポリマー又はオリゴマーは特にヒトの手の表面に対する製薬学的に許容できる皮膚のクレンザーとして外用のための調製物中に取り入れられる。本発明の抗微生物ポリマー及びオリゴマーを含有するクレンザー、研摩剤、塗料、スプレー、石鹸、ハンドローション及び洗剤等は家庭及び施設で、特に、独占的ではないが、院内感染の予防のために病院環境において有用である。
本発明の他のアスペクトにおいて、本発明のポリマー及びオリゴマーは保存剤として有用であり、食品中の微生物種を殺す又はその増殖を阻害する方法に使用される。本発明の幾つかのアスペクトにおいて、ポリマー及びオリゴマーは保存剤として食品に添加される。本発明のポリマー又はオリゴマーで処理することができる食品はそれらに限定はされないが、マヨネーズ又は他の卵製品のような非酸性食品、ジャガイモ製品及び他の野菜又は肉製品を包含する。幾つかのアスペクトにおいて、食品に添加するためのポリマー又はオリゴマーは、場合により、特定の食品中への便利な混合又は溶解のために適当な媒質又は担体を包含する食料品調製物の一部である。媒質又は担体は好ましくは、食品加工技術の専門家により知られるような、問題の食品のなじみの香りを妨げないようなものである。
本発明の更に他のアスペクトにおいて、本発明のポリマー及びオリゴマーは表面と接する微生物を殺すのみの表面を介する殺菌剤を提供し、そして表面媒介殺菌剤又は保存剤として有用である。
バクテリア又は微生物汚染にさらされる又は受け易い任意の物体を本発明のポリマー及びオリゴマーで処理して殺菌表面を提供することができる。殺菌表面を提供するためには、本発明のポリマー又はオリゴマーを共有結合、イオン相互反応、クーロンの相互作用、水素結合又は架橋による方法を包含する適当な方法により、それらに限定はされないが、木材、紙、合成ポリマー（プラスチック）、天然及び合成繊維、天然及び合成ゴム、布、ガラス及びセラミックを包含するほとんどすべての基材に結合、それらの上に適用又はそれらの中に取り入れることができる。合成ポリマーの例は熱硬化性又は熱可塑性の弾性的に変形可能なポリマーを包含し、そしてそれらに限定はされないが、ポリプロピレン、ポリエチレン、ポリビニルクロリド、ポリエチレンテレフタレート、ポリウレタン、ポリラクチド、ポリグリコリドのようなポリエステル、ポリイソプレン、ポリブタジエン又はラテックスのようなゴム、ポリテトラフルオロエチレン、ポリスルホン及びポリエチレンスルホン・ポリマー又はコポリマーを包含する。天然繊維の例は木綿、羊毛及び麻を包含する。
食品由来の病原体からの感染の発生は継続している関心事であり、抗菌性包装材料、調理用具及び表面は貴重であると考えられる。ヘルスケア及び医学装置領域において抗菌性装置、包装物及び表面の有用性は明白である。それらに限定はされないが、外科用手袋、移植装置、縫合物、カテーテル、透析膜、水のフィルター及び器具を包含するヒト及び動物の健康に内部又は外部に使用される製品すべてが病原体を抱き、伝染させる可能性がある。
本発明のポリマー及びオリゴマーは表面と接する微生物を殺す又はその増殖を阻害する表面媒介の抗菌性表面を提供するために、任意のこれらの装置又は器具中に取り入れることができる。例えば、本発明の幾つかのアスペクトにおいて、ポリマー及びオリゴマーは、それらに限定はされないが、布地、外科用上着及び絨毯を包含するバクテリア汚染を受け易い材料中への使用のための織り込み可能な繊維中に取り込まれる。更に、点眼剤及びコンタクトレンズは汚染し易く、眼科感染を誘起し易い。従って本発明のポリマー及びオリゴマーを取り込んでいるコンタクトレンズの抗菌性保存容器及び洗浄液は非常に貴重であると考えられる。
従って、幾つかのアスペクトにおいて、本発明は有効量の前記に定義の通りの式Ｉのポリマー又はオリゴマーあるいは許容できるその塩又は溶媒和物と微生物を接触させる方法を含んでなる、微生物を殺す又はその増殖を阻害する方法に関する。
幾つかのアスペクトにおいて、本発明は有効量の前記に定義の通りの式Ｉａのポリマー又はオリゴマーあるいは許容できるその塩又は溶媒和物と微生物を接触させる方法を含んでなる、微生物を殺す又はその増殖を阻害する方法に関する。
本発明のポリマー及びオリゴマーは、異なる空間領域への分子の極性及び非極性領域の分離を許す両親媒性形態を採用することができるようになっている。このような形態はそれらに限定はされないが、α−ヘリックス及びβ−襞付きシート構造のような反復性二次構造を包含する。
例えば、本発明の幾つかのアスペクトにおいて、式Ｉ及びＩａのポリマー及びオリゴマーは、例えば、１種のモノマーが非極性及び極性置換基双方で置換されているホモポリマーあるいは例えば、１種のモノマーが極性置換基で置換され、そして他のモノマーが非極性置換基で置換されているか又は未置換であるコポリマーである。ポリマー又はオリゴマーの両親媒性は側鎖の正確な空間的配列よりむしろ側鎖の周期的パターンにより提供されるために、他の置換パターンもまた面に対する両親媒性ポリマー及びオリゴマーを生成することが期待され、そしてそれらはすべて本発明に包含される。
本発明のポリマー及びオリゴマーは新規のデザイン法のようなコンピューターに補助される計算技術を使用してデザインされる。本発明のポリマー及びオリゴマーをデザインするために使用されるアプローチの目標は、安価な縮合反応により調製することができる伝統的ポリマーの枠組に抗微生物性ペプチドの構造的及び生物学的特性を捕捉することである。従って、面に対する両親媒性がポリマー又はオリゴマー中に導入されるべき重要な特性である。電荷密度、疎水性及び両親媒性の度合いもまた、哺乳動物の細胞に対する作用を最小にしながら微生物に対する致死的作用を最大にする重要なパラメーターである。
一般的なアプローチは以下である：
１）与えられた、詳細に規定された三次元構造にフォールドしなければならないポリマーの主鎖が分子力学及び量子力学の場の計算を使用して規定される。ポリマーの主鎖はモノマーの反復配列から集成される。次にそのポリマーが所望の二次形態を採ることができることを示すために集中的な理論的研究を実施する。
２）モデル化合物（短いオリゴマー）をＸ−線結晶学によりフォールド物の構造分析のために調製する。
３）次に側鎖の基としてポリマーの主鎖上に官能基をコンピューターによりグラフトして、オリゴマー又はポリマーに所望の、面に対する両親媒性の特徴を付与し、そして多様性を最大にし、そしてポリマーの薬剤様特性を維持させる。次にカチオン性の両親媒性の構造物を生成するための官能基の最良の組み合わせをコンピューターにより選択する。
４）それらの構造を立証するために代表的オリゴマー及びポリマーを合成し、それらの生物学的活性を測定する。
５）生物理学的研究を実施して、ポリマーが所望の形態で膜に結合しており、そして作用機序がデザインから期待された通りであることを立証する。
６）所見に基づき、化合物の効力及び選択性を最適化するために構造物を再デザインし、
段階２〜４を反復する。
主鎖のモノマーの反復性配列は主鎖により採用された二次構造とマッチしなければならない。例えば、Ａｒｎｔ，Ｌ．，ｅｔ ａｌ．，Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｒｅｐｒｉｎｔｓ ４４：１２６６−１２６７（２００３）を参照されたい。更に、主鎖中のモノマーのサブユニットは単環式アリール化合物に限定されない。それらは基の間の距離を修飾し、サブユニットの周期性を変更するであろう多環式芳香族であることができる。
前記のデザインのアプローチのためには分子力学及び粗粉模型（ｃｏａｒｓｅ ｇｒａｉｎ ｍｏｄｅｌｉｎｇ）プログラムを使用することができる。例えば、２００３年５月２８日に出願され、特許出願公開ＵＳ２００４／０１０７０５６ Ａ１として公開された米国特許出願第１０／４４６，１７１号明細書及び２００３年６月１２日に出願され、特許出願公開ＵＳ２００４／０１０２９４１ Ａ１として公開された米国特許出願第１０／４５９，６９８号明細書を参照されたい。米国特許出願第１０／４４６，１７１号及び第１０／４５９，６９８号明細書はそれらの全体を本明細書に引用することにより取り込まれている。
ポリマー及びオリゴマーをデザインするために使用されるコンピューターに補助される計算法は７個未満のモノマー単位の好都合な配列反復物にマッチする幾何学的反復物を有する可能な低エネルギーの形態を特定する。これらの反復性足場が特定され、反復の頻度が計算されると、極性及び非極性の置換基がモノマー中に取り込まれて、分子に両親媒性を付与する。
高レベルの最初からの計算が種々のオリゴマーの利用し易い低エネルギー形態を特定するであろう１つの方法である。不幸なことには、これらの方法は極めて強力ではあるが、当業者に知られた特定の限界（ＭＷ限界）を有する。分子力学のシミュレーションは本発明において描かれる分子に効率的に適応させることができる代替物（ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ）を提供する。構成エネルギーを決定する時の重要な要素は隣接の又はより遠いモノマー間の強力な静電気的相互作用（すなわち分子内の水素結合）及び主鎖のねじれにより又はかさ高な官能基により惹起される硬直化である。分子の機械的計算におけるこれらの相互作用をシミュレートするために、代表的ポリマーの主鎖に対する経験的パラメーター、すなわち力の場を決定しなければならない。ポリマー主鎖の基礎的構造の連結性を共有し、そして必要なねじれのポテンシャルを形成するであろう小型のモデル化合物につき、最初からの計算を実施するために密度官能説（ｄｅｎｓｉｔｙ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｔｈｅｏｒｙ）（ＤＦＴ）を使用することができる。これらの計算を実施する方法は以下である：
１．標的のポリマー主鎖と同様なねじれパターンを共有する簡単なモデル化合物を選択する。
２．各化合物に対して、説のＢＬＹＰ／６−３ＩＧ（ｄ）レベルにおいて完全な幾何学的最適化を実施する（多数の最初の構造が全体的最小値を得ることを確保する）。
３．Ｂ３ＬＹＰ／６−３１１Ｇ＋＋（ｄｐ）又は平面波ＣＰＭＤを使用して前記の段階２で得たもっとも安定な幾何学構造における単一点のエネルギーを計算する。
４．関連するねじれを固定された角度に拘束し、段階２及び３を反復する。
５．幾つかの角度につき段階４を反復し、非結合相互作用を差し引くことによりねじれのエネルギーを得る。
６．その係数が力の場のパラメーターであるコサイン系列に対してねじれ角度に対するエネルギーを当てはめる。
次に、構造及び熱力学的特性の計算された予測値を類似のねじれパターンをもち、それに対する実験データが利用可能な分子に比較することにより力の場の妥当性を立証後に、
適合したねじれを結合の伸長、湾曲、１−４（ｏｎｅ−ｆｏｕｒ），ファンデルワールス及びＣＨＡＲＭＭ（Ｂｒｏｏｋｓ，Ｂ．Ｒ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｏｍｐ．Ｃｈｅｍ．４：１８７−２１７（１９８３））から借用した静電気ポテンシャル及びＴｒａＰＰＥ（Ｍａｒｔｉｎ，Ｍ．Ｇ．，ａｎｄ Ｓｉｅｐｍａｎｎ，Ｊ．Ｉ．，Ｊ．Ｐｈｙｓ．Ｃｈｅｍ．Ｂ．１０３：４５０８−４５１７（１９９９）；Ｗｉｃｋ，Ｄ．Ｄ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈｙｓ．Ｃｈｅｍ．Ｂ １０４：３０９３−３１０４（１９９９））の分子力学の力の場と組み合わせる。反対側に並んだ極性基及び非極性基を伴う周期的フォールドパターンを採用することができる形態を立証する。最初の構造はガウスのパッケージ（Ｆｒｉｓｃｈ，Ｍ．，ｅｔ ａｌ．，Ｇａｕｓｓｉａｎ ９８（改定Ａ．７）Ｇａｕｓｓｉａｎ Ｉｎｃ．，Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ，ＰＡ（１９９８））で得ることができる。次に平行化平面波Ｃａｒ−ＰａｒｒｉｎｅｌｌｏのＣＰ−ＭＤ（Ｃａｒ，Ｒ．ａｎｄ Ｐａｒｒｉｎｅｌｌｏ，Ｍ．，Ｐｈｙｓ．Ｒｅｖ．Ｌｅｔｔ．５５：２４７１−２４７４（１９８５）プログラム（Ｒｏｅｔｈｌｉｓｂｅｒｇｅｒ，Ｕ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｐｈｙｓ．３６９２−３７００（１９９６）を参照されたい）を使用して、最小及び拘束幾何構造におけるエネルギーを得る。側鎖をもたないポリマーの形態は気相中で研究することができる。ＭＤ及びＭＣ法は双方とも形態をサンプリングするために使用されるであろう。前者はポリマーの全体的動きのために有用である。バイヤス法（Ｓｉｅｐｍａｎｎ，Ｊ．Ｉ．，ａｎｄ Ｆｒｅｎｋｅｌ，Ｄ．，Ｍｏｌ．Ｐｈｙｓ．７５：５９−７０（１９９２）；Ｍａｒｔｉｎ，Ｍ．Ｇ．，ａｎｄ Ｓｉｅｐｍａｎｎ，Ｊ．Ｉ．，Ｊ．ＰＨｙｓ．Ｃｈｅｍ．Ｂ １０３：４５０８−４５１７（１９９９）；Ｖｌｕｇｔ，Ｔ．Ｊ．Ｈ．，ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｐｈｙｓ．９４：７２７−７３３（１９９８））により後者は比較的大きいバリヤーにより分離された多数の局所的最小構造をもつポリマーの効率的なサンプリングを可能にする。
可能な構造は二次構造に両親媒性を与えるであろう付属基を結合するための位置を検査される。両親媒性を導入するために適当な主鎖構造をもち、そして最適な位置に側鎖をもつ気相研究から選択されるポリマーが、それが脂質／水の２層環境を十分に模倣しながら計算が簡単で安価であるために選択されたモデルの界面システム、ｎ−ヘキサン／水中で更に評価されるであろう。ポリマー間の相互作用を必要とするポリマーの二次構造は、溶媒を伴い又は伴わずに種々の対称の単位セルの周期的に反復される系列（いわゆる可変セルの分子力学又はＭｏｎｔｅ Ｃａｒｌｏ法）を使用して前記の計算を反復することにより特定することができる。これらの計算の結果が合成のための候補の選択を導くであろう。
本発明の１つの態様は以下：
（１）極性（ＰＬ）及び非極性（ＮＰＬ）基の部位特異的導入に適するポリマー主鎖又は枠組みを選択し、
（２）最初からの量子力学の計算を使用して分子力学の力の場のパラメーターを決定し、（３）分子動力学（ｄｙｎａｍｉｃｓ）又は分子力学（ｍｅｃｈａｎｉｃｓ）の計算を使用して前記主鎖のエネルギー論的に可能な構造を計算し、
（４）幾何学構造／構造的反復の周期性が配列の反復にマッチする前記主鎖のエネルギー論的に可能な構造を特定し、
（５）極性及び非極性置換基をもつモノマーを合成し、そして
（６）溶液合成又は固相合成により前記モノマーを含有する抗微生物性ポリマー又はオリゴマーを合成する、
工程により、面に対して両親媒性のポリマーを生成することができるポリマーの主鎖を特定するための計算法である。
本発明のポリアリール及びポリアリールアルキニルポリマーは、引用により本明細書に全体を取り込まれている、国際公開第０２／０７２００７号パンフレットに概説された方
法に従って合成される。
フェニルアルキニルポリマーはスキーム１に概説された一般的方法により合成することができる。この方法において、乾燥フラスコに、等比率のジエチニルベンゼン及び適当なジヨードモノマー、３モル％のＰｄ（ＰＰｈ３）４及び６モル％のＣｕＩ（４：１比率のトルエン／ジイソプロピルエチルアミン中）を充填する。生成される溶液を約７０℃で約１２時間加熱する。適当な溶媒を使用してポリマー生成物を沈殿させ、減圧下乾燥する。Ｂｏｃ基の脱保護を４ＭのＨＣｌ／ジオキサンで実施する。実験法及び化合物の特徴を包含する支援情報（７６６５ページ参照）を伴うＡｒｎｔ，Ｌ．，ａｎｄ Ｔｅｗ，Ｇ．Ｎ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１２４：７６６４−７６６５（２００２）を参照されたい（ｈｔｔｐ：／／ｐｕｂｓ．ａｃｓ．ｏｒｇにおいてインターネット上で利用可能である）。この文献の内容は本明細書に引用により完全に取り入れられている。更にＢｒｅｉｔｅｎｋａｍｐ，Ｒ．Ｂ．，及びＴｅｗ，Ｇ．Ｎ．，Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｒｅｐｒｉｎｔｓ ４４：６７３−６７４（２００３）及びＡｒｎｔ，Ｌ．，ｅｔ ａｌ．，Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｒｅｐｒｉｎｔｓ ４４：１２６６−１２６７（２００３）を参照されたい。これらの文献の内容はそれぞれ本明細書に引用により完全に取り入れられている。
本発明の幾つかのアスペクトにおいて、本発明のオリゴマーは当業者に周知の固相合成法により合成される。例えば、Ｔｅｗ等（Ｔｅｗ，Ｇ．Ｎ．，ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（ＵＳＡ）９９：５１１０−５１１４（２００２））を参照されたい。例えば、式Ｉａのフェニルアルキニルオリゴマーは固相合成法を使用して下記の実施例１に例示される方法により合成することができる。例えば、Ｂａｒａｎｙ，Ｇ．，ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｅｐｔ．Ｐｒｏｔ．Ｒｅｓ．３０：７０５−７３９（１９８７）；Ｓｏｌｉｄ−ｐｈａｓｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（固相合成）：Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｇｕｉｄｅ（実地ガイド），Ｋａｔｅ，Ｓ．Ａ．及びＡｌｂｅｒｉｃｉｏ，Ｆ．，ｅｄｓ．，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（２０００）；及びＤｏｅｗａｌｄ，Ｆ．Ｚ．，Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｎ Ｓｏｌｉｄ Ｐｈａｓｅ（固相上の有機合成）：Ｓｕｐｐｏｒｔｓ，Ｌｉｎｋｅｒｓ，Ｒｅａｃｔｉｏｎ（補助物、結合体、反応物），第２版，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ（２００２）を参照されたい。
当業者は、本発明のポリマー及びオリゴマーを生成するための合成法は異なる範囲の分子量を生成するように修正することができることを認めるであろう。ポリマー化学者は、ポリマー技術分野で知られた方法によりポリマーの鎖長を変更することができること、を容易に認めるであろう。アミノ酸オリゴマーの固相及び溶液相合成の進歩が規定の配列及びサイズをもつ均一なオリゴマーを調製する方法を可能にさせ、これらの方法を本発明に適応させることができる。
従って、本発明のポリマー及びオリゴマーは様々な分子量で合成されることができる。ポリマー及びオリゴマーの分子量は約３００ダルトン〜約１，０００，０００ダルトンにわたる。本発明の好ましいポリマーは約４００ダルトン〜約１２０，０００ダルトン（約２〜約５００モノマー単位）にわたる平均分子量を有する。特に好ましいポリマーは約１，０００ダルトン〜約２５，０００ダルトン（約５〜約１００モノマー単位）にわたる平均分子量を有する。本発明のオリゴマーは約３００ダルトン〜約６，０００ダルトン（約２〜約２５モノマー単位）にわたる分子量を有し、好ましいオリゴマーは約３００ダルトン〜約２，５００ダルトン（約２〜約１０モノマー単位）にわたる分子量を有する。
適当に置換されたモノマーの合成は直接的である。メタ−フェニレン誘導体のモノマーの調製の１例は前記のスキーム１に示される。更に、オルソ−及びパラ−二ハロゲン化物又はボロン酸は種々のカップリング反応に適した前駆体であり、そして極性及び非極性の側鎖を取り込むための多数の経路が利用可能である。モノマー上のフェノール基礎はアルキル化されて極性及び非極性の置換基を生成することができる。市販のフェノールのアルキル化はアルキル化剤としてエチルブロミドを使用して非極性側鎖の標準のウイリアムソンエーテル合成で実施されるであろう。極性の側鎖はＢＯＣ−ＮＨ（ＣＨ２）２Ｂｒのような二官能価アルキル化剤で導入することができる。あるいはまた、フェノール基をＢＯＣ−ＮＨ（ＣＨ２）２−ＯＨ、トリフェニルホスフィン及びジエチルアセチレンジアカルボキシレートとのＭｉｔｓｏｎｏｂｕ反応を使用することによりアルキル化して、所望の極性側鎖を導入することができる。適当なモノマーの合成に必要な方法は当該技術分野で周知である。
本発明の幾つかのアスペクトにおいて、本明細書に開示された、面に対して両親媒性のポリマー及びオリゴマーは表面と接触する微生物を殺す表面媒介殺菌を提供する。これらの適用に対し、ポリマー及びオリゴマーは、それらに限定はされないが、共有結合、イオン相互作用、クーロン相互作用、水素結合又は架橋を包含する適当な方法により、それらに限定はされないが、木材、紙、合成ポリマー（プラスチック）、天然及び合成繊維、天然及び合成ゴム、布、ガラス及びセラミックを包含するほとんどすべての基材に結合、適用又はその中に取り込むことができる。適当な材料及び基材中への本発明のポリマー及びオリゴマーの結合、適用及び取り込みの方法は国際公開第０２／０７２００７号パンフレットに開示されている。適当な基材及び材料もまた国際公開第０２／０７２００７号パンフレットに開示されている。
本発明のポリマー及びオリゴマーは当業者に周知の方法により抗微生物活性を試験することができる。例えば、Ｔｅｗ，Ｇ．Ｎ．，ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（ＵＳＡ）９９：５１１０−５１１４（２００２）を参照されたい。
抗微生物試験は当業者に周知の方法に従って実施される。例えば、抗菌アッセイは大腸
菌又は、所望される場合は、例えば、枯草菌（Ｂ．ｓｕｂｔｉｌｉｓ）、緑膿菌（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、肺炎桿菌（Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、ネズミチフス菌（Ｓ．ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ）、淋菌（Ｎ．ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ）、Ｂ．メガテリウム（Ｂ．ｍｅｇａｔｅｒｉｕｍ）、黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）、Ｅ．フェカリス（Ｅ．ｆｅａｃａｌｉｓ）、Ｍ．ルテウス（Ｍ．ｌｕｔｅｕｓ）又は化膿連鎖球菌（Ｓ．ｐｙｏｇｅｎｅｓ）のようなもう１つのバクテリア株を使用するミクロ−ブロス希釈法を使用して実施される。スクリーニングすることができる他の特定のバクテリア株はアンピシリン及びストレプトマイシン−耐性大腸菌Ｄ３１、バンコマイシン−耐性エンテロコッカス・フェシウム（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃｉｕｍ）Ａ４３６及びメチシリン−耐性黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）５３３２を包含する。活性であることが認められる任意のポリマー又はオリゴマーは均一に精製され、再試験されて、正確なＩＣ５０を得ることができる。二次スクリーニングは肺炎桿菌（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）Ｋｐ１及びネズミチフス菌（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ）Ｓ５及び緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）１０を包含する。伝統的に、ミクロ−ブロス希釈法は１８〜２４時間の間の単一データ時点を評価するのみであるが、増殖相全体にわたる細胞の増殖をモニターするためには測定を２４時間に延長することができる。これらの実験はＬＢ培地（タンパク質発現のための細胞を増殖させるために典型的に使用される濃厚な培地）中で実施され、活性の決定的な初回スクリーニングを表わす。塩の濃度、タンパク質及び他の溶質が抗生物質の活性に影響する可能性があるので、濃厚な培地中で活性を示さない物質は最少の（ｍｉｎｉｍａｌ）培地（Ｍ９）中で再試験されて、濃厚な培地が活性を限定しているかどうかを決定することができる。培地と活性間には相関は認められず、それは一般的な膜の破壊によると考えられる作用機序と一致する。
本発明のポリマー又はオリゴマーが静菌性であるか又は殺菌性であるかを決定するために標準アッセイを実施することができる。このようなアッセイは当業者には周知であり、例えば、試験されるポリマー又はオリゴマーとともに大腸菌を１晩インキュベートし、次に当業者に周知の方法に従って寒天プレート上に混合物を植えることにより実施される。例えば、Ｔｅｗ，Ｇ．Ｎ．，ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（ＵＳＡ）９９：５１１０−５１１４（２００２）及びＬｉｕ，Ｄ．，ａｎｄ ＤｅＧｒａｄｏ，Ｗ．Ｆ．，Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１２３：７５５３−７５５９（２００１）を参照されたい。
本発明のポリマー及びオリゴマーの抗ウイルス及び抗カビ・真菌活性を決定するアッセイもまた当業者に周知である。抗ウイルス活性のアッセイの例としては、Ｂｅｌａｉｄ，Ａ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｖｉｒｏｌ．６６：２２９−２３４（２００２）；Ｅｇａｌ，Ｍ．，ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ １３：５７−６０（１９９９）；Ａｎｄｅｒｓｅｎ，Ｊ．Ｈ．，ｅｔ ａｌ．，Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｒｓ．５１：１４１−１４９（２００１）及びＢａｓｔｉａｎ，Ａ．，ａｎｄ Ｓｃｈａｆｅｒ，Ｈ．，Ｒｅｇｕｌ．Ｐｅｐｔ．１５：１５７−１６１（２００１）を参照されたい。更にＣｏｌｅ，Ａ．Ｍ．，ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ（ＵＳＡ）９９：１８１３−１８１８（２００２）を参照されたい。抗カビ・真菌のアッセイの例としては、Ｅｄｗａｒｄｓ，Ｊ．Ｒ．ｅｔ ａｌ．，Ａｎｔｉｂｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ３３：２１５−２２２（１９８９）及びＢｒｏｅｋａｅｒｔ，Ｗ．Ｆ．，ｅｔ ａｌ．，ＦＥＭＳ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．Ｌｅｔｔ．６９：５５−６０（１９９０）を参照されたい。これらの各文献の内容全体が引用により本明細書に完全に取り入れられている。
バクテリア及び真核細胞に対する本発明のポリマー及びオリゴマーの細胞毒性の選択性を測定するアッセイは当業者に周知である。例えば、細胞毒性の選択性はポリマー又はオ
リゴマーの溶血作用を決定することにより測定することができる。溶血作用のアッセイはポリマー又はオリゴマーの存在下でのインキュベート後にヒトの赤血球の溶血の度合いを測定し、ＨＣ５０値を決定することにより実施される。ＨＣ５０値は５０％のヘモグロビン放出をもたらすポリマー又はオリゴマーの濃度を表わす。例えば、Ｌｉｕ，Ｄ．，ａｎｄ ＤｅＧｒａｄｏ，Ｗ．Ｆ．，Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１２３：７５５３−７５５９（２００１）及びその中に引用された文献を参照されたい。更に、Ｊａｖａｄｐｏｕｒ，Ｍ．Ｍ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３９：３１０７−３１１３（１９９６）を参照されたい。
本発明のポリマー又はオリゴマーが細胞膜のモデルのリン脂質の２層と相互作用してそれを破壊することを立証するために小胞漏洩アッセイも使用することができる。小胞漏洩アッセイは当業者に周知である。例えば、Ｔｅｗ，Ｇ．Ｎ．，ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（ＵＳＡ）９９：５１１０−５１１４（２００２）及びその中に引用された文献を参照されたい。
本発明のポリマー又はオリゴマーのヘパリン−中和作用を決定するアッセイは当業者に周知であり、活性化部分トロンボプラスチン時間アッセイ（固定濃度のヘパリンの存在下で活性化血漿の凝固時間の遅れを試験化合物の不在下及び存在下で測定する）又はＸ因子アッセイのいずれかを使用して一般に実施される。例えば、Ｋａｎｄｒｏｔａｓ，Ｒ．Ｊ．，Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ．２２：３５９−３７４（１９９２）；Ｗａｋｅｆｉｅｌｄ，Ｔ．Ｗ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｓｕｒｇ．Ｒｅｓ．６３：２８０−２８６（１９９６）；Ｄｉｎｅｓ，Ｖ．Ｏ．ａｎｄ Ｏｓｔｅｒｇａａｒｄ，Ｐ．Ｂ．，Ｔｈｒｏｍｂ．Ｈａｅｍｏｓｔ．５６：３１８−３２２（１９８６）及びそれらの中に引用された文献を参照されたい。更にＷｏｎｇ，Ｐ．Ｃ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒａｐ．２９２：３５１−３５７（２０００）及びＲｙｎ−ＭｃＫｅｎｎａ，Ｊ．Ｖ．，ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｒｏｍｂ．Ｈａｅｍｏｓｔ．６３：２７１−２７４（１９９０）を参照されたい。
治療的適用に対しては、本発明のポリマー又はオリゴマーは、それらに限定はされないが、経口、舌下、眼、耳、鼻、局所、非経口（すなわち、筋肉内、腹膜内（ｉｎｔｒａｐｅｒｉｔｏｎｅａｌ）、腹腔内（ｉｎｔｒａ−ａｂｄｏｍｉｎａｌ）、皮下、鞘内、胸腔内、静脈内及び動脈内）、吸入、経皮、膣内、経粘膜、経尿道口、直腸内及び肺投与を包含する多数の投与経路により提供される。
本発明のポリマー及びオリゴマーはそれらが活性である任意の経路により通常の方法で投与される。投与は全身的、局所的又は経口であることができる。例えば、投与はそれらに限定はされないが、非経口、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、経皮的、経口、舌下又は耳の経路、あるいは膣内、吸入により、デポー注射により又は移植によることができる。従って、ポリマー及びオリゴマーの投与法（単独で又は他の薬剤との組み合わせで）は、それらに限定はされないが、舌下、注射（短時間作用性、デポー、移植及びペレット形態、皮下注射又は筋肉内注射を包含する）でも、あるいは膣内クリーム、座薬、ペッサリー、膣内リング、直腸座薬、子宮内装置及びパッチ及びクリームのような経皮的形態の使用によることができる。
特定の投与方法は適用（例えば、ポリマー又はオリゴマーが微生物感染症を処置するために投与されるか、又はヘパリン治療に伴う出血性状態のための解毒剤を提供するために投与されるか）に左右されるであろう。投与方法は標的とする病原体又は微生物に左右されることができる。特定の投与経路及び投与計画の選択は最適な臨床応答を得るために、臨床医に知られた方法に従って、臨床医により調整又は決定されることができる。投与されるポリマー又はオリゴマーの量は治療的に有効な量である。投与される用量は処置され
ている被験者の特徴、例えば、処置される特定の動物、年齢、体重、健康、存在する場合は同時処置のタイプ及び処置の頻度に左右され、そして当業者により（例えば、臨床医により）容易に決定されることができる。
式Ｉ及び式Ｉａのオリゴマーを含んでなる製薬学的組成物はそれらに限定はされないが、カプセル、錠剤、糖衣錠、液剤、エマルション液、懸濁液、点眼液、液体スプレー、ゲル、クリーム、軟膏、経皮的パッチ、散剤調製物及び当業者知られた他の調製物を包含する多数の形態で提供される。
従って、ポリマー及びオリゴマー及び適当な担体を含有する製薬学的調製物は、本発明に教示されたような有効量のポリマー又はオリゴマーを含んでなる、それらに限定はされないが、錠剤、カプセル、カシェー、ペレット、ピル、粉末及び顆粒を包含する固形の投与形態；それらに限定はされないが、液剤、散剤、流体エマルション、流体懸濁物、半固体、軟膏、ペースト、クリーム、ゲル及びジェリー及び発泡剤を包含する局所用投与形態；並びにそれらに限定はされないが、液剤、懸濁物、エマルション及び乾燥散剤を包含する非経口投与形態であることができる。更に、有効成分は製薬学的に許容できる希釈剤、充填剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、界面活性剤、疎水性ベヒクル、水溶性ベヒクル、乳化剤、バッファー、湿潤剤、加湿剤、可溶化剤、保存剤等とともにこのような調製物中に含有されることができることは当該技術分野で知られている。投与の手段及び方法は当該技術分野で知られており、当業者は指針として種々の薬理学的文献を参照することができる。例えば、Ｍｏｄｅｒｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，Ｂａｎｋｅｒ ＆ Ｒｈｏｄｅｓ，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．（１９７９）；及びＧｏｏｄｍａｎ ＆ Ｇｉｌｍａｎ’ｓ Ｔｈｅ Ｐｈａａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，第６版、ＭａｃＭｉｌｌａｎ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９８０）を参照することができる。
ポリマー及びオリゴマーは注射による、例えば、ボーラス注射又は連続的注入による非経口投与のために調製することができる。ポリマー及びオリゴマーは約１５分〜約２４時間の期間にわたり連続的皮下注入により投与することができる。注射用調製物は添加保存剤を伴って単位投与形態、例えば、アンプル又は複数用量の容器中に提供することができる。組成物は油状又は水性ベヒクル中の懸濁物、溶液又はエマルションのような形態を採ることができ、そして懸濁剤、安定剤及び／又は分散剤のような調製剤を含有することができる。
経口投与に対しては、ポリマー及びオリゴマーは当該技術分野で周知の製薬学的に許容できる担体とこれらの化合物を合わせることにより容易に調製することができる。このような担体は本発明の化合物を、処置される患者による経口摂取のための錠剤、ピル、糖衣錠、カプセル、液剤、ゲル、シロップ、スラーリ、懸濁物等として調製させる。経口使用のための製薬学的調製物は、所望される場合は錠剤又は糖衣錠のコアを得るための適当な補助剤を添加後、固形の賦形剤を添加し、場合により生成される混合物を粉砕しそして顆粒の混合物を加工することにより得ることができる。適当な賦形剤は、それらに限定はされないが、ラクトース、スクロース、マニトール及びソルビトールを包含する糖のような充填剤；それらに限定はされないが、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントガム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ナトリウムカルボキシメチルセルロース（ＮａＣＭＣ）及びポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）のようなセルロース調製物を包含する。所望される場合は、それらに限定はされないが、架橋ポリビニルピロリドン、寒天あるいはアルギン酸又はアルギン酸ナトリウムのようなその塩のような崩壊剤を添加することができる。
糖衣錠のコアには適当なコーティングを提供することができる。この目的のために、場合によりアラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カーボポールゲル、ポリエチレングリコール及び／又は二酸化チタン、ラッカー溶液並びに適当な有機溶媒又は溶媒混合物を含有することができる濃厚化糖溶液を使用することができる。染料又は顔料は識別のため又は活性化合物の用量の異なる組み合わせを特徴付けるために錠剤又は糖衣錠のコーティングに添加することができる。
経口使用することができる製薬学的調製物は、それらに限定はされないが、ゼラチンで製造されたプッシュ−フィットカプセル並びにゼラチン及びグリセロール又はソルビトールのような可塑化剤で製造された軟らかいしシールカプセルを包含する。プッシュ−フィットカプセルは例えばラクトースのような充填剤、例えばデンプンのような結合剤、及び／又は例えばタルクもしくはステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤及び場合により安定剤と混合した有効成分を含有することができる。軟らかいカプセル中には、有効化合物は脂肪油、流動パラフィン又は液体ポリエチレングリコールのような適当な液体中に溶解又は懸濁することができる。更に、安定剤を添加することができる。経口投与のためのすべての調製物はこのような投与に適した用量になければならない。
舌下投与に対しては、ポリマー及びオリゴマー組成物は通常の方法で調製された例えば、錠剤又は糖衣錠の形態を採ることができる。
吸入による投与のためには、本発明に従う使用のためのポリマー及びオリゴマーは好都合には、適当な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素又は他の適当なガスの使用を伴って、加圧パック又はネブライザーからのエアゾールスプレイ提供物の形態で送達される。加圧エアゾールの場合には、投与単位は計量された量を送達するための弁を提供することにより決定することができる。吸入剤又は吹き入れ装置（ｉｎｓｕｆｆｌａｔｏｒ）に使用のためには、化合物及び、ラクトース又はデンプンのような適当な粉末基剤の粉末混合物を含有する、例えば、ゼラチンのカプセル及びカートリッジを調製することができる。
本発明のポリマー及びオリゴマーはまた、例えば、ココアバター又は他のグリセリドのような通常の座薬基剤を含有する座薬又は滞留浣腸剤のような直腸用組成物に調製することができる。
前記の調製物に加えて、該ポリマー及びオリゴマーはまた、デポー調製物として調製することができる。このような長時間作用性調製物は移植（例えば、皮下又は筋肉内）により又は筋肉内注射により投与することができる。デポー注射は約１〜約６カ月以上の間隔で投与することができる。従って、例えば、該ポリマー及びオリゴマーは適当なポリマー又は疎水性物質（例えば、許容できる油中のエマルションとして）又はイオン交換樹脂とともに、あるいはほとんど溶解しない誘導体として、例えば、ほとんど溶解しない塩として調製することができる。
経皮的投与において、該ポリマー及びオリゴマーは例えば、プラスターに適用することができるか又は結果的に生体（ｏｒｇａｎｉｓｍ）に供給される経皮的、治療的システムにより適用することができる。
本発明のポリマー及びオリゴマーの製薬学的組成物はまた、適当な固相又はゲル相の担体又は賦形剤を含んでなることができる。このような担体又は賦形剤の例は、それらに限定はされないが、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、種々の糖、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチン及び、例えばポリエチレングリコールのようなポリマーを包含する。
ポリマー及びオリゴマーはまた、例えば、補助剤、プロテアーゼインヒビターのような他の有効成分又は、このような組み合わせが本明細書に記載の方法の所望の効果（例えば、有害な微生物により惹起された感染症を抑制する又はヘパリン治療に伴う出血性合併症を処置すること）を達成するのに望ましい又は有利であると認められる他の適合する薬剤又は化合物と組み合わせて投与することができる。例えば、本発明のポリマー及びオリゴマーは、それらに限定はされないが、バンコマイシン、シプロフロキサシン、メラペネム、オキシシリン及びアミカシンを包含する他の抗生物質とともに投与することができる。
本発明のポリマー及びオリゴマーが消毒剤及び／又は保存剤として、例えば、クレンザー、研磨剤、塗料、スプレー、石鹸、ハンドローション又は洗剤中に使用される適用に対しては、ポリマー及びオリゴマーは場合により適当な１種又は複数の溶媒、１種又は複数の担体、増粘剤、顔料、香料、脱臭剤、乳化剤、界面活性剤、湿潤剤、ワックス又は油と組み合わせて、クレンザー、研磨剤、塗料、スプレー、石鹸、ハンドローション又は洗剤調製物中に取り入れられる。ポリマー又はオリゴマーが食品中の保存剤として使用される場合は、ポリマー又はオリゴマーは食品中への好都合な混合又は溶解に適した溶媒又は担体をも包含することができる任意の食料品調製物の一部として食品に添加することができる。クレンザー、研磨剤、石鹸、等の調製物中又は食品中に添加される又は取り込まれるポリマー又はオリゴマーの量は所望される微生物の種を殺す又はその増殖を阻害するのに十分な量であろうし、当業者により容易に決定することができる。
本発明のポリマー及びオリゴマーが例えば、殺菌剤としてそして保存剤としての幾つかの適用（例えば、それらに限定はされないが、カテーテル、包帯及び移植された装置のような医療装置又は食品容器及び食品処理具を包含する）における表面媒介殺菌剤として使用される適用に対しては、ポリマー及びオリゴマーは、共有結合、イオン相互作用、クーロンの相互作用、水素結合又は架橋を包含する適当な方法により、それらに限定はされないが、木材、紙、合成ポリマー（プラスチック）、天然及び合成繊維、天然及び合成ゴム、布、ガラス及びセラミックを包含するほとんどすべての基材に結合、それらの上に適用又はそれらの中に取り入れることができる。
本発明のポリマー及びオリゴマーを適当な材料及び基材に結合、適用及びそれらの中に取り込む方法はその内容が、引用により本明細書に完全に取り込まれている国際公開第０２／０７２００７号パンフレットに開示されている。適当な基材及び材料もまた国際公開第０２／０７２００７号パンフレットに開示されている。
以下の実施例は限定せずに本発明の方法及び組成物を例証する。通常遭遇され、当業者に明白な種々の条件及びパラメーターの他の適当な変更及び適応は本発明の精神及び範囲内にある。
フェニルアルキニルオリゴマーの合成
以下の一般的方法をフェニルアルキニル三量体のオリゴマーを合成するために使用することができる。
ジブロモ安息香酸から出発して、適当なジブロミドカルボキシレートモノマーを対応するシアナイドに転化させ、次にアミンに還元する。ジブロミドはＳｏｎｏｇａｓｈｉｒａカプリングによりジエチニルベンゼンと反応して最終的三量体を与える。グアニジニル誘導体はアミンをＮ，Ｎ’−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシアミジンと処理し、次にＢｏｃ脱保護により得られる。実験法及び化合物の特徴表示を包含する支援情報（７６６５ページ参照）を伴う、例えば、Ａｒｎｔ，Ｌ．，ａｎｄ Ｔｅｗ，Ｇ．Ｎ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１２４：７６６４−７６６５（２００２）を参照されたい（ｈｔｔｐ：／／ｐｕｂｓ．ａｃｓ．ｏｒｇにおいてインターネット上で利用可能である）。
フェニルアルキニル三量体３は図２に示されるように、この方法に従って合成された。ジブロモ安息香酸から出発して、ジブロモ安息香酸モノマーが対応するシアナイドに転化され、次にアミンに還元された（総収率５０％）。次にジブロミドをＳｏｎｏｇａｓｈｉｒａカプリングによりジエチニルベンゼンと反応させて３０％の収率を伴って最終的三量体を与えた。グアニジニル誘導体はアミンをＮ，Ｎ’−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシアミジンで処理し、次にＢｏｃ脱保護により得られた。
フェニルアルキニルオリゴマーの抗微生物活性
一連のフェニルアルキニル三量体のオリゴマーをインビトロの抗菌活性及びバクテリア又は哺乳動物細胞に対する選択性につき試験した。
抗菌アッセイはカチオン物質のインビトロの抗微生物活性を決定するために開発された、国民臨床実験室基準委員会（ＮＣＣＬＳ）により推奨された標準ミクロブロス希釈アッセイの修正法を使用して実施した（Ｌｉｅ，Ｄ．，ａｎｄ ＤｅＧｒａｄｏ，Ｗ．Ｆ．，Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１２３：７５５３−７５５９（２００１）；Ｓｔｅｉｎｂｅｒｇ，Ｄ．Ａ．，ｅｔ ａｌ．，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．４１：１７３８−１７４２（１９９７）；Ｙａｎ，Ｈ．，ａｎｄ Ｈａｎｃｏｃｋ，Ｒ．Ｅ．Ｗ．，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．４５：１５５８−１５６０（２００１）；Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，Ｄ．，”Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ ｔｅｓｔｉｎｇ ｏｆ ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌｓ ｉｎ ｌｉｑｕｉｄ ｍｅｄｉａ（液体溶媒中の抗微生物剤の感受性試験），”ｉｎ Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ ｉｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（実験室医学における抗生物質），第４版，Ｌｏｍａｎ，Ｖ．，ｅｄ．，Ｗｉｌｌｉａｍｓ ａｎｄ Ｗｉｌｋｅｎｓ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，ＭＤ（１９９６），ｐｐ．５２−１１１）。ガラス又はプラスチック表面上への吸着によるそして高濃度における沈殿による抗微生物剤の喪失を最少にするための修正を実施した。この方法は、カチオン物質の作用を阻害することができるが、ヒト宿主における活性をよりよく反映する増殖培地の高いイオン強度のために、抗菌活性の厳格な試験である。バクテリア細胞の増殖はミクロプレート読み取り装置上で６００ｎｍの培養物の光学密度を測定することにより、各化合物を含むインキュベートの１８〜２０時間後に測定された。ＭＩＣ（最少阻害濃度）値を各化合物につき決定した。
哺乳動物細胞に対するバクテリアの細胞毒性の選択性を、試験されているオリゴマーの存在下で１時間のインキュベート後にヒトの赤血球の溶血を測定し（Ｌｉｅ，Ｄ．，ａｎｄ ＤｅＧｒａｄｏ，Ｗ．Ｆ．，Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１２３：７５５３−７５５９（２００１））、そしてオリゴマーに対するＨＣ５０値を決定することによりアッセイした。ＨＣ５０は５０％のヘモグロビン放出をもたらすオリゴマーの濃度を表わす。
結果は表１及び表２に提示される。
表１及び表２のデータは、化合物１がグラム陰性の大腸菌及びグラム陽性の枯草菌の増殖を阻害したが、ヒトの赤血球に高度に細胞毒性であったことを示す。Ｒ１における疎水性の減少が強度を改善し、そしてより僅かではあるが、赤血球の細胞毒性を減少した（化合物２及び化合物４）。Ｒ２における正の電荷の更なる修正がこれも効力を改善しながら、赤血球毒性を著明に減少し、５９５のみの分子量を伴う高度に強力で選択性の化合物をもたらした（化合物３）。大腸菌Ｄ３１に対する化合物３のＭＢＣ（バクテリア滴定量において＞３ｌｏｇの減少と定義）は０．８μｇ／ｍｌであることが認められ、殺菌活性を立証した。
次に化合物３を増殖阻害（ＭＩＣ）活性に付きグラム陽性及びグラム陰性菌のパネルに対してスクリーニングした。スクリーニングに包含されたグラム陽性菌はバシラス、リステリア及びブドウ球菌種であった。表３に示した結果は、化合物３が広域スペクトル及び、全部とは言えないがパネル中のバクテリアの多数に対して強力な活性を有することを示す。化合物３は幾つかの重要なヒトの病原体（リステリア・モノサイトゲネス（Ｌｉｓｔｅｒｉａ ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ）、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）及び黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）を包含する）の増殖を強力に阻害し、そして更に抗微生物性ペプチドの作用に通常、耐性であるバクテリア［大腸球菌（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃａｌｉｓ）及びネズミチフス菌（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｔｙｐｈｙｍｕｒｉｕｍ）］の増殖をも阻害した。枯草菌及びセレウス菌（ＡＴＣＣ ２１９２９）に対する強力な活性は、化合物３がまた、これら３種のバクテリア株の系統的関連に基づいて炭疽菌の増殖をも阻害する可能性があることを示唆している。
カテゴリーＡの生物病原体の炭疽菌（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ａｎｔｈｒａｃｉ
ｓ）、ノウサギ病菌（Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ）及びペスト菌（Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｐｅｓｔｉｓ）に対するフェニルアルキニル・オリゴマーの抗菌活性
強力な細菌戦の病原体に対する効果を測定するために、炭疽菌及びペスト菌に対するＭＩＣ１００値を前記実施例２のフェニルアルキニル・オリゴマーの化合物３に対して決定した。
炭疽菌及びペスト菌の培養物を以下のように生成した：ペスト菌培養物に対しては、血液寒天プレートを冷凍ペスト菌（ＹＰ．ＮＭ４ストック）の試験管からストリークし、３７℃、５％ＣＯ２において４８時間インキュベートした。２日目の終わりに、Ｍｕｅｌｌｅｒ Ｈｉｎｔｏｎ ＩＩ Ｂｒｏｔｈ（ＢＢＬ，Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ，Ｌｏｔ＃３３３８７４３）１０ｍｌ中に前以て調製された血液寒天プレートからのコロニーを添加することによりミニカルチャーを生成し、３７℃、５％ＣＯ２で１晩インキュベートした。１：１０の希釈でミニカルチャーを希釈することによりマキシカルチャーを生成し、ＯＤ６００が０．１１５（約４×１０７ｃｆｕ／ｍｌ）に達するまで、３７℃、５％ＣＯ２で、３時間インキュベートした。次にアッセイに使用のために、培養物のアリコートを約５×１０５ｃｆｕ／ｍｌに希釈した。炭疽菌培養物に対しては、血液寒天プレートを冷凍炭疽菌（ＢＡ−ＮＳ−２の芽胞ストック）の試験管からストリークし、３７℃、５％ＣＯ２において１晩インキュベートした。翌日の朝、Ｍｕｅｌｌｅｒ Ｈｉｎｔｏｎ ＩＩ Ｂｒｏｔｈ（ＢＢＬ，Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ，Ｌｏｔ＃０３２７０００）５ｍｌ中に前以て調製された血液寒天プレートからの分離コロニーによりミニカルチャーを生成し、３７℃、５％ＣＯ２でインキュベートした。その日の終わりにブロス中に１：１０００の希釈で前の培養物を希釈することにより新規のミニカルチャーを生成し、３７℃、５％ＣＯ２で１晩インキュベートした。１：１０００希釈でミニカルチャーを希釈することによりマキシカルチャーを生成し、ＯＤ６００が０．３（約２×１０６ｃｆｕ／ｍｌ）に達するまで、３７℃、５％ＣＯ２で６時間インキュベートした。
ＭＩＣ（最少阻害濃度）決定を、化合物３及び正の対照物質（シプロフロキサシン）の連続的２倍希釈物（二重試験で実施）を使用して９６−ウェルのプレート中で実施した。アッセイウェル中の接種材料はペスト菌に対して４．１×１０５ｃｆｕ／ｍｌそして炭疽菌に対して８×１０４ｃｆｕ／ｍｌ（総容量２００ｕｌ）であった。アッセイプレートをＢｉｏｓｃｒｅｅｎ Ｒｅａｄｅｒ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｌａｂｓｙｓｔｅｍｓ，Ｆｒａｎｋｌｉｎ，ＭＡ，ＵＳＡ）中に挿入し、３７℃、５％ＣＯ２でインキュベートした。最終ＭＩＣ値をペスト菌及び炭疽菌対しそれぞれ３０時間及び２４時間に記録した（表４）。ＭＩＣ値は微生物単独を含有する対照ウェルで認めたＯＤ６００の≦１０％を示した各化合物の最小濃度を表わす。
第２のスクリーニングにおいて、化合物３を炭疽菌及びペスト菌の複数の臨床的／フィールド（ｆｉｅｌｄ）分離物に対してスクリーニングした。ＭＩＣ決定を前記と同様な条件下でＮＣＣＬＳ指針に従って実施した。ノウサギ病菌（Ｆ．ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ）を２％Ｉｓｏ Ｖｉｔａｌｅｘを補填したＣａ２＋−調整したＭｕｅｌｌｅｒ Ｈｉｎｔｏｎブロス中で試験し、２４時間及び４８時間に吸収値を読み取った。シプロフロキサシンを正の対照の抗生物質として使用し、黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）を対照の微生物物質とし使用した。ＭＩＣ１００値は濁度により判定される可視的増殖をもたらさない化合物の最低濃度を表わした。
双方のスクリーニングのセットにおいて（表４及び表５）化合物３による強力で匹敵する増殖阻害作用が細菌戦の病原体のすべての試験株につき認められた。アッセイの完全性は平行アッセイで測定された黄色ブドウ球菌に対する化合物３及び生物病原体株に対するシプロフロキサシン（Ｃｉｐｒｏ）に対する期待されたＭＩＣ１００値により支持される。
表４に要約された炭疽菌のＭＩＣ研究はロボットスクリーニングにより実施され、微生物の増殖を合計２４時間にわたり２時間毎に記録した。化合物３は急速な殺菌活性と一致した初期の時点及び後期の時点における増殖の完全な阻害を示した（図３Ａ）。正の対照の抗生物質のＣｉｐｒｏに対して、増殖阻害の非常に異なる時間経過を認め、そこではＭＩＣ及び２×ＭＩＣ濃度の初期の時点で一過性の細胞増殖を認めた（図３Ｂ）。ＣｉｐｒｏはＤＮＡ合成に関与する細胞内酵素を標的にする殺菌性抗生物質であり、炭疽菌感染症の治療の標準である。これらの結果は化合物３がＣｉｐｒｏより非常に重要な利点を示すことを示す。炭疽菌及び他の生物病原体感染症に対し、有効な治療に必要な重要な条件は、感染症が、抗生物質治療が無効になる段階（しばしば症状が起る前の）に到達する前の、露出直後の処置である。従って、急速に殺菌性の化合物が著しく好ましい。
院内獲得感染症に伴うヒトの病原体に対するフェニルアルキニル・オリゴマ
ーの抗菌活性
化合物３を大腸菌、黄色ブドウ球菌及びメチシリン−耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）に対する抗菌活性につきスクリーニングした。結果は表６に示す。
増殖阻害アッセイはカチオン物質のインビトロの抗微生物活性を決定するために開発された国民臨床実験室基準委員会（ＮＣＣＬＳ）により推奨された標準ミクロブロス希釈アッセイの修正法に従って実施した（Ｓｔｅｉｎｂｅｒｇ，ｅｔ ａｌ．，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．４１：１７３８（１９９７）；Ｙａｎ ａｎｄ Ｈａｎｃｏｃｋ，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．４５：１５５８（２００１））。ガラス又はプラスチック表面上への吸着によるそして高濃度における沈殿による抗微生物剤の喪失を最少にするための修正を実施した。寒天プレートからのバクテリアのコロニーを５ｍｌのＤＩＦＣＯ Ｍｕｅｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎ培地中に接種し、シェーカー台（１８０ｒｐｍ）上で３７℃で２〜３時間インキュベートした。懸濁液を約４×１０５ｃｆｕ／ｍｌに希釈し、平底ポリプロピレン（Ｃｏｓｔａｒ）の９６ウェルのプレート（９０μｌ容量）中に接種した。化合物のストック溶液をＤＭＳＯ中に調製し、化合物の連続２倍希釈物をポリプロピレンのエッペンドルフ試験管中の０．０１％酢酸、０．２％のコウシ血清アルブミン中で調製し、プレート（１０μｌ容量）に添加すると、２００〜３．１２５μｇ／ｍｌの範囲の最終濃度をもたらした。ＤＭＳＯ濃度はアッセイ中１％を超えなかった。すべてのサンプリングは三重試験で実施した。１組みの対照ウェルは無菌性を試験し、そして吸収の読取り値のブランク値を提供するために希釈バッファーを含むブロスのみのサンプルを包含した。ＤＭＳＯを含むバクテリア懸濁液（化合物を含まない）を含有するベヒクル対照ウェルも包含した。１晩のインキュベート（２０時間）後、マイクロプレート読取り装置上で６００ｎｍで培養物の光学密度を測定することにより細胞増殖を測定した（ＯＤ６００）。ＭＩＣ１００値は可視的増殖をもたらさない、化合物の最低濃度を表わす。
表６に示した結果は、広域アミノグリコシドのアミカシンに匹敵する強力な活性が薬剤感受性大腸菌及び黄色ブドウ球菌株に対する化合物３について認められ、他方アミカシンより優れた活性が薬剤耐性の黄色ブドウ球菌に対して認められたことを示す。ＭＲＳＡは最近、院内獲得感染症の主要部分の原因となる主要なヒト病原体である。
第２のスクリーニング（表７）において、化合物３の増殖阻害活性を、院内獲得感染症に一般に関連する薬剤耐性バクテリア株を包含するグラム陽性及びグラム陰性病原体の臨床分離物に対して試験した。更に、非フィラメント状カビ・真菌（酵母）のカンジダ・アルビカンス（Ｃ．ａｌｂｉｃａｎｓ）の臨床分離物も試験した。アッセイの正当性を立証するために３種の正の対照の抗生物質、レボフロキサシン、リネゾリド及びバンコマイシン及び１種の抗カビ・真菌剤のアンホテリシンＢをそのスクリーニングに包含した。増殖条件は増殖培地中に以下の変更を伴って前記のような修飾ＮＣＣＬＳ条件下で実施した：１）肺炎ブドウ球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎａｉｅ）及びスタフィロコッカス・ピオゲネス（Ｓ．ｐｙｏｇｅｎｅｓ）：Ｍｕｅｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎ＋ＮＡＤ＋２〜５％溶解ウマ血液；２）ヘモフィラス（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ）：Ｍｕｅｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎ＋酵母抽出物＋ヘマチン；並びに３）カンジダ・アルビカンス（Ｃ．ａｌｂｉｃａｎｓ）：ＲＰＭＩ合成培地（ＧＩＢＣＯ）。
表７に提示された結果は、化合物３がコアグラーゼ陰性のブドウ球菌のオキシリン耐性（ＯＸ−Ｒ）の黄色ブドウ球菌、バンコマイシン耐性（ＶＡＮ−Ｒ）のエンテロコッカス・フェカリス、ペニシリン耐性（ＰＥＮ−Ｒ）の肺炎連鎖球菌及び非フィラメント状酵母のカンジダ・アルビカンスのすべての株を包含する、試験されたほとんどすべての株に対して強力な、広域の抗微生物活性を示したことを示す。多剤耐性（ＭＤＲ）の緑膿菌の種々の分離物に対して強力な、中程度の抗微生物活性を認めた。アッセイの正当性は、すべての対照抗生物質がＮＣＣＬＳ指針に従って期待された感受性の結果を与えた所見により支持された。更に、化合物３は以前のアッセイでしばしば試験されてきたバクテリアの２種の対照のＡＴＣＣ株、エンテロコッカス・フェカリスＡＴＣＣ２９２１２及び肺炎連鎖球菌ＡＴＣＣ４９６１９に対して期待されたＭＩＣ１００値を与えた。グラム陽性及びグラム陰性菌、薬剤耐性株及び酵母に対する化合物３の広域活性は、本発明のフェニルアルキニル化合物が全身及び局所双方の適用に対する治療的使用に好ましい抗微生物物質であることができることを示す。
バクテリア耐性。フェニルアルキニル・オリゴマーの抗微生物活性に対するバクテリアによる耐性の発達（又はその欠落）を実験的に測定するために、黄色ブドウ球菌をＭＩＣ未満（ｓｕｂ−ＭＩＣ）の濃度（０．５×）の化合物３の存在下で連続的に通過させた（ｐａｓｓａｇｅｄ）。ＭＩＣ１００を連続的１７回の通過に対して各２４時間の時点で測定し、各通過時に化合物の濃度を前回の通過に対して測定されたＭＩＣ１００の０．５×に設定した。正の対照として、これらも０．５×の濃度の２種のフルオロキノロン（シプロフロキサシン及びノルフロキサシン）をアッセイに包含した。黄色ブドウ球菌を包含するバクテリアはこの実験系列においてこれら双方の抗生物質に容易に耐性を発達させる。
シプロフロキサシン及びノルフロキサシン双方に対する耐性は３又は４通過で早くも容易に認められ、ＭＩＣの増加は通過１６までにそれぞれ１２５倍及び１６０倍に達した。実験の全経過にわたり、化合物３によりＭＩＣの一貫した増加を認めず、それはバクテリアがフェニルアルキンの抗微生物作用を有効に回避することができないことを示した。
ポリウレタンフィルム中に埋封されたフェニルアルキニル・オリゴマーの抗
菌活性
ポリウレタンフィルム中への取り入れ後のフェニルアルキニル・オリゴマーの抗微生物活性の保持を研究した。製造経費を抑制するための、材料適用のための抗菌ポリマー及びオリゴマーの好ましい形態はポリマーである。しかし、フェニルアルキニルポリマーに対する構造／活性の相関を決定するためにもっとも信頼できるデータをもたらすために、この最初の研究においてはオリゴマーを使用した。
オリゴマーをポリウレタンフィルムのシートに取り入れた後に、フェニルアルキニル三量体の化合物３の抗微生物活性の保持を試験した。結果は図４に示される。
未処理のガラススライド、未処理のポリウレタンフィルム及び抗微生物オリゴマーを含有するポリウレタンフィルムを３７℃で７２時間、増殖しているバクテリア（大腸菌Ｄ３１）の培養物中に浸漬した。化合物３−誘導ポリウレタンは抗微生物化合物を含有する溶媒でフィルムを膨潤させ、それを乾燥することにより生成した。この工程において、フィルムを化合物３で浸潤させた。６２時間のインキュベート期間の終結時に、未処理ガラス及びポリウレタン表面上に有意なバクテリア増殖を容易に認めた。しかし、化合物３−ポリウレタンフィルム上にはほとんど明白な増殖を認めず、これはオリゴマーがプラスチックフィルムの表面中に取り込まれた時にその抗菌活性を保持していたことを示した。
実験を大腸菌の代わりにＬ．モノサイトゲネスを使用して実施し、同様な結果を認めた。
オリゴマーの抗ウイルス活性
１種又は複数の本発明のオリゴマー（例えば、フェニルアルキニルオリゴマーの化合物３）を前記のように合成し、細胞培養物中でＨＩＶ複数を阻害するそれらの能力を試験する。感染アッセイには２種のウイルス：それぞれ、コレセプターとしてＣＸＣＲ４又はＣＣＲ５を使用するＮＬＨＸ又はＹＵ２を使用する。感染の前日に３×１０４個の細胞／ウェルで４８−ウェルのプレートにＵ８７／ＣＤ４／ＣＣＲ５又はＵ８７／ＣＤ４／ＣＸＣＲ４細胞を播種する。培養上澄み液を細胞から除去し、記載された最終濃度のシュードタイプ化したルシフェラーゼレポーターウイルス単独又はシュードタイプ化したルシフェラーゼレポーターウイルス及びオリゴマーで置き換える。ウイルスと化合物を感染の約１６時間後に細胞から除去し、細胞を洗浄し、次に培地を補充する。細胞を溶解し、感染３日後にルシフェラーゼ活性をアッセイする。結果は化合物の不在下で認めたルシフェラーゼ活性のパーセントとして表わされる。
オリゴマーの抗カビ・真菌活性
カビ・真菌の幾つかの異なる属を本発明の１組のオリゴマー（例えば、フェニルアルキニル三量体の化合物３のような本発明の１種又は複数のオリゴマー）に対するそれらの感受性につき試験する。非フィラメント状（酵母）及びフィラメント状カビ・真菌双方を試験し、種々のタイプのヒトの感染症と関連する特定のカビ・真菌をスクリーニングのために選択する（表８）。それらの抗カビ・真菌活性につき１種又は複数のオリゴマーを試験する。抗カビ・真菌アッセイは増殖の完全な阻害をもたらす最低阻害濃度（ＭＩＣ１００）を決定するために実施される。すべての増殖アッセイは総量１ｍｌの容量で実施され、増殖は濁度測定値により算定する。更なる抗カビ・真菌アッセイの条件は表９に示される。
フェニルアルキニルオリゴマーの抗カビ・真菌活性
ＭＩＣ（最小阻止濃度）及びＭＦＣ（最小殺カビ・真菌濃度）値を４種のカビ・真菌、Ａ．フミガートス、Ｐ．フニキュロスム（Ｐ．ｆｕｎｉｃｕｌｏｓｕｍ）、Ｃ．グロボスム（Ｃ．ｇｌｏｂｏｓｕｍ）及びＴ．ビレンス（Ｔ．ｖｉｒｅｎｓ）それぞれに対して、上記の実施例２における化合物３について決定した。化合物３のＭＩＣ値は酵母のＣ．アルビカンスについても決定した。結果は下記の表１０及び１１に示される。
Ａ．フミガートスを試験するために規定された最近のＮＣＣＬＳ指針（ＮＣＣＬＳ Ｍ３８−Ａ，２００２）に従ってＡ．フミガートス、Ｐ．フニキュロスム、Ｃ．グロボスム及びＴ．ビレンスにつきＭＩＣのエンドポイントを決定した。酵母種（Ｃ．アルビカンス）に対しては、Ｃ．アルビカンスを試験するために規定された最近のＮＣＣＬＳ指針（ＮＣＣＬＳ Ｍ２７−Ａ２，２００２）に従ってＭＩＣのエンドポイントを決定した。Ｃ．アルビカンスを含むスクリーニングにおける正の対照としてアンフォテリシンＢを包含した。
すべてのＭＩＣ試験を増殖培地としてＲＰＭＩ １６４０（グルタミンを含みバイカーボネートを含まない）を使用して９６ウェルの微量滴定パネル中で実施した。インキュベートは３５℃で実施され、増殖を４８、７２時間（及び幾つかの遅い増殖のカビ・真菌種に対しては９６時間）後に読取った。各研究化合物を１１種の二重希釈物の範囲で（例えば、１２８〜０．１２μｇ／ｍｌ）試験した。
ＭＦＣ（最小カビ・真菌濃度）のエンドポイントを最小殺菌濃度（ＭＢＣ）測定用にＮＣＣＬＳが規定した方法に基づいた修飾法を使用して計算した。ＭＦＣを計算する実験はＭＦＣのエンドポイントが満足に計算された微生物に対してのみ実施した。ＭＦＣは少なくとも９０％だけ生存可能な微生物数を減少するのに要する濃度と定義される。
低分子量ヘパリンの抗凝固効果を阻害するポリマー及びオリゴマーの能力
本発明の幾つかの両親媒性ポリマー及びオリゴマーを合成し、ヘパリンの抗凝固効果を阻害するそれらの能力を試験した。ヘパリン中和作用は大部分、それらの疎水性よりもむしろポリマー及びオリゴマーの電荷及び電荷の分布の特徴に左右されると推定される。
ヘパリンの固定濃度により惹起される活性化血漿の凝固時間の遅延を各ポリマー又はオリゴマーの増加する濃度の存在下で試験する。１単位（０．２μｇ／ｍｌ）のヘパリンの存在下の活性化血漿の凝固時間を４濃度（４４．４μｇ／ｍｌ、４．４μｇ／ｍｌ、１．５μｇ／ｍｌ及び０．４μｇ／ｍｌ）のポリマー又はオリゴマーの存在下及び不在下で測定する。アッセイはポリマー又はオリゴマーの各濃度に対して４回実施し、平均凝固時間を決定する。用量反応データを収集する。
活性化された部分的トロンボプラスチン時間アッセイ（凝固アッセイ）を使用して凝固時間を決定する。アッセイは以下のように実施する：ヘパリンあるいはヘパリン及び試験されるポリマー又はオリゴマーを含有する血漿のサンプル（０．１ｍＬ）を試験キュベット中にピペットで充填し、３７℃で約２分間インキュベートする。血漿サンプルにＲｅｃｏｎｓｔｉｔｕｔｅｄ Ｃｅｐｈａｌｉｎｅｘ（Ｂｉｏ／Ｄａｔａ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから得ることができるリン脂質血小板代用物）（０．１ｍＬ）を添加する。混合物を約３７℃で５分間インキュベートする。３７℃に前以て暖めた２５ｍＭ塩化カルシウム溶液を混合物に添加し（０．１ｍＭ）、フィブロメーターを使用して凝固時間を記録する。
低分子量ヘパリン（ＬＭＷＨ）により惹起された凝固時間の遅延のアンタゴニスムも研究される。４．６μｇ／ｍｌのＬＭＷＨの存在下での活性化血漿の凝固時間をポリマー又はオリゴマーの３濃度（１４．８μｇ／ｍｌ、１．５μｇ／ｍｌ及び０．４μｇ／ｍｌ）の不在及び存在下で測定する。用量反応データを収集する。
ポリマー及びオリゴマーのＬＭＷＨ−拮抗作用もまた、１種又は複数の濃度のポリマー又はオリゴマーの存在下又は不在下で、３種の異なる濃度のＬＭＷＨ（ＬｅｏＰｈａｒｍ，１μｇ／ｍｌ）により誘発された全血中の凝固時間の遅延を測定することにより研究する。このようなアッセイは、インビボの生物学的活性に影響を与えることができると考えられるポリマー又はオリゴマーによる可能な血清タンパク質結合が問題であるかどうかを示すので、全血中のアッセイは、製薬学的適用を考慮して実施される。アッセイは活性化血漿を使用するアッセイと同様に実施され、用量反応データを収集する。
低分子量ヘパリンの抗凝固効果を阻害するフェニルアルキニル・オリゴマ
ーの能力
低分子量ヘパリン（ＬＭＷＨ）のアンタゴニストとして働く、フェニルアルキニルオリ
ゴマーの効力を測定するために、化合物３を、ＬＭＷＨのＬｏｖｅｎｏｘによるファクターＸａ（ＦＸａ）活性の抑制に拮抗するその効力につきアッセイした。簡単には、Ｌｏｖｅｎｏｘ及びインヒビターの存在下でのＦＸａ活性はＤｉａＰｈａｒｍａから購入された試薬を使用する発色アッセイで測定された。試薬はｐＨ＝８．４における０．０２Ｍのトリスバッファー中に再形成し、最終アッセイ条件は：０．００４ＩＵ／ｍＬのＡＴ、０．１４ｎｋａｔ／ウェルのＦＸａ、０．０１Ｍのトリス、０．１５ＭのＮａＣｌであり、最終容量は１１２μＬであった。Ｓｃｈｉｌｄ−プロット分析（ＫＢデターミネーション）のためのアッセイ設定において、変動する濃度のＬｏｖｅｎｏｘをＡＴにおいて５分間インキュベートした。異なる濃度のインヒビターをウェルの各列に添加して、固定されたインヒビター濃度曲線を形成し、そして軽度に震盪し、２０分間インキュベートした。次にＦＸａを添加し、反応物を震盪し、１０分間インキュベートした。次に凝固カスケードを開始するための基質（Ｓ−２７６５）を添加し、次に９６−ウェルのプレートを震盪し、ＴｈｅｒｍｏＬａｂｓｙｓｔｅｍｓ Ｍｕｌｔｉｓｋａｎ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ上で４０５ｎｍで７分間３０秒毎に読取った。単一曲線Ｌｏｖｅｎｏｘ滴定実験（ＩＣ５０デターミナーション）は同様な方法からなったが、固定濃度のＬｏｖｅｎｏｘ（インヒビターの不在下の滴定曲線により決定された）を伴った。各曲線の分析をＷｉｎｄｏｗｓに対するＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍバージョン４．００を使用して実施した。
ファクターＸａ活性のＬｏｖｅｎｏｘ阻害に対する化合物３の強力なアンタゴニズム（ＩＣ５０＝５．０７μＭ）はＬＭＷＨアンタゴニストとしての本発明のフェニルアルキンの治療的使用を支持する。
今や本発明を詳細に説明したので、本発明又はその任意の態様の範囲に影響を与えずに広範なそして同等な範囲の条件、調製物及び他のパラメーター内で本発明を実施することができることが当業者に理解されるであろう。
本明細書に引用されたすべての文献、例えば、科学刊行物、特許、特許出願物及び特許公開物は、あたかも各個別の文献がその全体を引用により取り入れられていると特にそして個別に記述されると同程度にそれらの全体を引用により本明細書に取り入れられている。引用された文献が文献の最初のページのみを提供する場合は、その文献の残りのページを包含する文献全体が意図される。
カチオン性の両親媒性α−ヘリックス状宿主防御ペプチドのマガイニン１の構造のスキーム図を示す。疎水性残基は黒く、塩基性残基は淡色である。 フェニルアルキニル三量体化合物３の合成のための合成スキームを表わす。 化合物３が長期間にわたり、炭疽菌の増殖を阻害するその能力につき試験された、実施例３に記載の増殖阻害経時実験の結果を示す。 化合物３で得られたデータを与える。 正の対照抗生物質、シプロフロキサシンで得たデータを与える。 フェニルアルキニル三量体の化合物３がポリウレタンフィルム中に取り入れられた場合のアッセイの結果を示す。図は、大腸菌の存在下でそれぞれ６２時間インキュベート後の、未処理ガラス（一番上の図）、未処理ポリウレタンフィルム（中間の図）及び化合物３を含有するポリウレタンフィルム（一番下の図）を表わす。

Claims (63)

  1. 処置を必要とする動物における微生物感染症を処置する方法であって、式Ｉ：
    Ｒ１−［−Ａ１−ｓ−Ａ２−ｓ−］ｍ−Ｒ２
    （Ｉ）
    ［式中、
    Ａ１及びＡ２は独立に、場合により置換されていてもよいアリーレン又は場合により置換されていてもよいヘテロアリーレンであり、かつ、
    （ｉ）Ａ１及びＡ２は独立に、場合により、１個又は複数の極性（ＰＬ）の基、１個又は複数の非極性（ＮＰＬ）の基あるいは１個又は複数の極性（ＰＬ）の基及び１個又は複数の非極性（ＮＰＬ）の基の組み合わせ物で置換されているか、あるいは
    （ｉｉ）Ａ１又はＡ２の一方が前記に定義された通りであり、そして場合により、１個又は複数の極性（ＰＬ）の基、１個又は複数の非極性（ＮＰＬ）の基あるいは１個又は複数の極性（ＰＬ）の基及び１個又は複数の非極性（ＮＰＬ）の基の組み合わせ物で置換されていてもよく、そしてＡ１又はＡ２の他方が基−Ｃ≡Ｃ（ＣＨ２）ｐＣ≡Ｃ−（ここでｐは０〜８であり、そして−（ＣＨ２）ｐ−アルキレン鎖は場合により１個又は複数のアミノ又はヒドロキシル基で置換されていてもよい）であり、
    Ｓは存在しないか又は−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−又は−Ｃ≡Ｃ−を表わし、
    Ｒ１は
    （ｉ）水素、極性の基（ＰＬ）又は非極性の基（ＮＰＬ）であり、そしてＲ２は−Ａ１−Ｒ１であり、かつ、Ａ１は前記に定義の通りであり、そして場合により１個又は複数の極性（ＰＬ）の基、１個又は複数の非極性（ＮＰＬ）の基あるいは１個又は複数の極性（ＰＬ）の基及び１個又は複数の非極性（ＮＰＬ）の基の組み合わせ物で置換されていてもよく、あるいは
    （ｉｉ）水素、極性の基（ＰＬ）又は非極性の基（ＮＰＬ）であり、そしてＲ２が−Ａ１−ｓ−Ａ２−Ｒ１であり、かつ、Ａ１及びＡ２はそれぞれ前記に定義の通りであり、そして場合により１個又は複数の極性（ＰＬ）の基、１個又は複数の非極性（ＮＰＬ）の基あるいは１個又は複数の極性（ＰＬ）の基及び１個又は複数の非極性（ＮＰＬ）の基の組み合わせ物で置換されていてもよく、あるいは
    （ｉｉｉ）Ａ’−ｓ−であり、そしてＲ２が−Ａ１−ｓ−Ａ’であり、かつ、Ａ’はアリール又はヘテロアリールであり、それらのいずれも場合により１個又は複数の極性（ＰＬ）の基、１個又は複数の非極性（ＮＰＬ）の基あるいは１個又は複数の極性（ＰＬ）の基及び１個又は複数の非極性（ＮＰＬ）の基の組み合わせ物で置換されていてもよく、あるいは
    （ｉｖ）Ａ’−ｓ−であり、そしてＲ２が−Ａ’であり、かつ、Ａ’はアリール又はヘテロアリールであり、それらのいずれも場合により１個又は複数の極性（ＰＬ）の基、１個又は複数の非極性（ＮＰＬ）の基あるいは１個又は複数の極性（ＰＬ）の基及び１個又は複数の非極性（ＮＰＬ）の基の組み合わせ物で置換されていてもよく、あるいは
    （ｖ）Ｒ１及びＲ２が一緒になって単結合を形成し、
    ＮＰＬは−Ｂ（ＯＲ４）２又は−（ＮＲ３’）ｑｌＮＰＬ−ＵＮＰＬ−（ＣＨ２）ｐＮＰＬ−（ＮＲ３”）ｑ２ＮＰＬ−Ｒ４から独立に選択される非極性基であり、かつ、
    Ｒ３、Ｒ３’及びＲ３”は独立に、水素、アルキル及びアルコキシからなる群から選択され、
    Ｒ４は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され、それらのいずれも場合により１個又は複数のアルキル又はハロ基で置換されていてもよく、
    ＵＮＰＬは不在であるか又は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、ＮＲ３、−（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ＝Ｎ−ＮＲ３−、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ３−Ｎ＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｎ−ＮＲ３−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｎ（Ｒ３）２）−、−Ｃ（＝ＮＲ３）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、
    −Ｃ（＝Ｏ）Ｓ−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）２Ｏ−、−Ｒ３Ｏ−、−Ｒ３Ｓ−、−Ｓ−Ｃ＝Ｎ−及び−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ３−Ｏ−からなる群から選択され、ここで２個の化学的に同等でない末端をもつ基は双方の可能な配置を採用することができ、
    −（ＣＨ２）ｐＮＰＬ−アルキレン鎖は場合により１個又は複数のアミノ又はヒドロキシル基で置換されているかあるいはアルキレン鎖が不飽和であり、
    ｐＮＰＬは０〜８であり、
    ｑ１ＮＰＬ及びｑ２ＮＰＬは独立に０〜２であり、
    ＰＬはハロ、ヒドロキシエトキシメチル、メトキシエトキシメチル、ポリオキシエチレン及び−（ＮＲ５’）ｑ１ＰＬ−ＵＰＬ−（ＣＨ２）ｐＰＬ−（ＮＲ５’）ｑ２ＰＬ−Ｖからなる群から選択される極性基であり、かつ、
    Ｒ５、Ｒ５’及びＲ５”は独立に、水素、アルキル及びアルコキシからなる群から選択され、
    ＵＰＬは不在であるかあるいは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、ＮＲ５、−（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ＝Ｎ−ＮＲ５−、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ５−Ｎ＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｎ−ＮＲ５−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｎ（Ｒ５）２）−、−Ｃ（＝ＮＲ５）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）２Ｏ−、−Ｒ５Ｏ−、−Ｒ５Ｓ−、−Ｓ−Ｃ＝Ｎ−及び−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ５−Ｏ−からなる群から選択され、ここで２個の化学的に同等でない末端をもつ基は双方の可能な配置を採用することができ、
    Ｖはニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）２、ジアゾアミノ、アミジノ、グアニジノ、グアニル、セミカルバゾン、アリール、ヘテロシクル及びヘテロアリールからなる群から選択され、それらのいずれも場合により１個又は複数のアミノ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）２、アミジノ、グアニジノ、グアニル、アミノスルホニル、アミノアルコキシ、アミノアルキルチオ、低級アシルアミノ又はベンジルオキシカルボニルで置換されていてもよく、
    −（ＣＨ２）ｐＰＬ−アルキレン鎖は場合により１個又は複数のアミノ又はヒドロキシル基で置換されていてもよいかあるいはアルキレン鎖が不飽和であり、
    ｐＰＬは０〜８であり、
    ｑ１ＰＬ及びｑ２ＰＬは独立に０〜２であり、そして
    ｍは１〜約２５である、ただし、
    Ａ１及びＡ２がチオフェンである場合は、極性基が３−（プロピオン酸）又はメトキシ（ジエトキシ）エチルであることはできず、そして非極性基がｎ−ドデシルであることはできないこととする］
    のオリゴマー又はその許容できる塩もしくは溶媒和物及び製薬学的に許容できる担体又は希釈剤を含んでなる有効量の製薬学的組成物を動物に投与する方法を含んでなる方法。
  2. Ａ１及びＡ２が独立に、場合により置換されていてもよいｏ−、ｍ−又はｐ−フェニレンである、請求項１の方法。
  3. Ａ１及びＡ２が場合により置換されていてもよいｍ−フェニレンである、請求項２の方法。
  4. Ａ１又はＡ２の一方が１個又は複数の極性（ＰＬ）の基及び１個又は複数の非極性（ＮＰＬ）の基で置換され、そしてＡ１又はＡ２の他方が未置換である、請求項１の方法。
  5. Ａ１又はＡ２の一方が１個又は複数の極性（ＰＬ）の基で置換され、そしてＡ１又はＡ２の他方が未置換である、請求項１の方法。
  6. ｓが−ＣＨ＝ＣＨ−又は−Ｃ≡Ｃ−である、請求項１の方法。
  7. ｓが−Ｃ≡Ｃ−である、請求項６の方法。
  8. Ｒ１が
    （ｉ）水素、極性の基（ＰＬ）又は非極性の基（ＮＰＬ）であり、そしてＲ２が−Ａ１−Ｒ１であり、かつ、Ａ１は前記に定義の通りであり、そして場合により１個又は複数の極性（ＰＬ）の基、１個又は複数の非極性（ＮＰＬ）の基あるいは１個又は複数の極性（ＰＬ）の基及び１個又は複数の非極性（ＮＰＬ）の基の組み合わせ物で置換されていてもよく、あるいは
    （ｉｉ）Ａ’−ｓ−であり、そしてＲ２が−Ａ１−ｓ−Ａ’であり、かつ、Ａ’はアリール又はヘテロアリールであり、それらのいずれも場合により１個又は複数の極性（ＰＬ）の基、１個又は複数の非極性（ＮＰＬ）の基あるいは１個又は複数の極性（ＰＬ）の基及び１個又は複数の非極性（ＮＰＬ）の基の組み合わせ物で置換されていてもよい、
    請求項１の方法。
  9. Ｒ１が水素又は極性基（ＰＬ）であり、そしてＲ２が−Ａ１−Ｒ１であり、かつ、Ａ１が場合により１個又は複数の極性（ＰＬ）の基で置換されていてもよい、請求項８の方法。
  10. ｑ１ＮＰＬ、ｑ２ＮＰＬ、ｑ１ＰＬ及びｑ２ＰＬが独立に０又は１である、請求項１の方法。
  11. ｑ１ＮＰＬ、ｑ２ＮＰＬ、ｑ１ＰＬ及びｑ２ＰＬがそれぞれ０である、請求項１０の方法。
  12. ＮＰＬが−（ＮＲ３’）ｑ１ＮＰＬ−ＵＮＰＬ−（ＣＨ２）ｐＮＰＬ−（ＮＲ３”）ｑ２ＮＰＬ−Ｒ４であり、そしてＲ３、Ｒ３’、Ｒ３”、Ｒ４、ＵＮＰＬ、ｐＮＰＬ、ｑ１ＮＰＬ及びｑ２ＮＰＬが請求項１に定義の通りである、請求項１の方法。
  13. Ｒ３、Ｒ３’及びＲ３”が独立に、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル及びＣ１−Ｃ６アルコキシからなる群から選択される、請求項１の方法。
  14. Ｒ４が水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１８分枝アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され、それらすべてが場合により１個又は複数のＣ１−Ｃ６アルキル又はハロ基で置換されていてもよい、請求項１の方法。
  15. ＵＮＰＬがＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、ＮＨ、−（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ＝Ｎ−ＮＨ−、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−Ｎ＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｎ−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｎ（Ｒ３）２）−、−Ｃ（＝ＮＲ３）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）２Ｏ−、−Ｒ３Ｏ−、−Ｒ３Ｓ−、−Ｓ−Ｃ＝Ｎ−又は−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ３−Ｏ−であり、ここで２個の化学的に同等でない末端をもつ基は双方の可能な配置を採用することができる、請求項１の方法。
  16. ＵＮＰＬがＯ、ＮＨ、−（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ＝Ｎ−ＮＨ−、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−Ｎ＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｎ−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｎ（Ｒ３）２）−、−Ｃ（＝ＮＲ３）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−又は−Ｒ３Ｏ−である、請求項１５の方法。
  17. ＰＬが−（ＮＲ５’）ｑ１ＰＬ−ＵＰＬ−（ＣＨ２）ｐＰＬ−（ＮＲ５”）ｑ２ＰＬ−Ｖであり、そしてＲ５、Ｒ５’、Ｒ５”、Ｖ、ＵＰＬ、ｐＰＬ、ｑ１ＰＬ及びｑ２ＰＬが
    請求項１において前記定義の通りである、請求項１の方法。
  18. Ｒ５、Ｒ５’及びＲ５”が独立に水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６アルコキシである、請求項１の方法。
  19. Ｒ５、Ｒ５’及びＲ５”がそれぞれ水素である、請求項１８の方法。
  20. ＵＰＬがＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、ＮＨ、−（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ＝Ｎ−ＮＨ−、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−Ｎ＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｎ−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｎ（Ｒ５）２）−、−Ｃ（＝ＮＲ５）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）２Ｏ−、−Ｒ５Ｏ−、−Ｒ５Ｓ−、−Ｓ−Ｃ＝Ｎ−又は−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ５−Ｏ−であり、ここで２個の化学的に同等でない末端をもつ基は双方の可能な配置を採用することができる、請求項１の方法。
  21. ＵＰＬがＯ、ＮＨ、−（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ＝Ｎ−ＮＨ−、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−Ｎ＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｎ−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｎ（Ｒ５）２）−、−Ｃ（＝ＮＲ５）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−又は−Ｒ５Ｏ−である、請求項２０の方法。
  22. Ｖがアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）２、ジアゾアミノ、アミジノ、グアニジノ、グアニル及びセミカルバゾンからなる群から選択され、それらのいずれも場合により１個又は複数のアミノ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）２、アミジノ、グアニジノ、グアニル、アミノスルホニル、アミノアルコキシ、低級アシルアミノ又はベンジルオキシカルボニルで置換されていてもよい、請求項１の方法。
  23. ヘテロアリールが１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、５−アミノ−１，２，４−トリアゾール、イミダゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、１，２，３−オキサジアゾール、１，２，４−オキサジアゾール、３−アミノ−１，２，４−オキサジアゾール、１，２，５−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、ピリジン及び２−アミノピリジンからなる群から選択される、請求項２２の方法。
  24. ｐＰＬ及びｐＮＰＬが独立に０〜４である、請求項１の方法。
  25. ｍが１〜約１０である、請求項１の方法。
  26. ｍが１〜約５である、請求項１の方法。
  27. ｍが１、２又は３である、請求項２６の方法。
  28. Ａ１及びＡ２が独立に場合により置換されていてもよいｏ−、ｍ−又はｐ−フェニレンであり、かつ、
    （ｉ）Ａ１又はＡ２の一方が１個又は複数の極性（ＰＬ）の基及び１個又は複数の非極性（ＮＰＬ）の基で置換され、そしてＡ１又はＡ２の他方が未置換であるかあるいは
    （ｉｉ）Ａ１又はＡ２の一方が１個又は複数の極性（ＰＬ）の基で置換され、そしてＡ１又はＡ２の他方が未置換であるかあるいは
    （ｉｉｉ）Ａ１又はＡ２の一方が１個又は複数の極性（ＰＬ）の基で置換され、そしてＡ１又はＡ２の他方が１個又は複数の非極性（ＮＰＬ）基で置換されており、
    ｓが−Ｃ≡Ｃ−であり、
    Ｒ１が
    （ｉ）水素、極性の基（ＰＬ）又は非極性の基（ＮＰＬ）であり、そしてＲ２が−Ａ１−Ｒ１であり、かつ、Ａ１が前記に定義の通りであり、そして場合により１個又は複数の極性（ＰＬ）の基、１個又は複数の非極性（ＮＰＬ）の基あるいは１個又は複数の極性（ＰＬ）の基及び１個又は複数の非極性（ＮＰＬ）の基の組み合わせ物で置換されていてもよく、あるいは
    （ｉｉ）Ａ’−ｓ−であり、そしてＲ２が−Ａ１−ｓ−Ａ’であり、かつ、Ａ’がアリール又はヘテロアリールであり、それらのいずれも場合により１個又は複数の極性（ＰＬ）の基、１個又は複数の非極性（ＮＰＬ）の基あるいは１個又は複数の極性（ＰＬ）の基及び１個又は複数の非極性（ＮＰＬ）の基の組み合わせ物で置換されていてもよく、
    ＮＰＬが−（ＮＲ３’）ｑｌＮＰＬ−ＵＮＰＬ−（ＣＨ２）ｐＮＰＬ−（ＮＰ３”）ｑ２ＮＰＬ−Ｒ４であり、かつ、
    Ｒ３、Ｒ３’及びＲ３”が独立に、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル及びＣ１−Ｃ６アルコキシからなる群から選択され、
    Ｒ４が水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１８分枝アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され、それらのいずれも場合により１個又は複数のＣ１−Ｃ６アルキル又はハロ基で置換されていてもよく、
    ＵＮＰＬが不在であるか又は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、ＮＨ、−（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ＝Ｎ−ＮＨ−、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−Ｎ＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｎ−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｎ（Ｒ３）２）−、−Ｃ（＝ＮＲ３）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）２Ｏ−、−Ｒ３Ｏ−、−Ｒ３Ｓ−、−Ｓ−Ｃ＝Ｎ−及び−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ３−Ｏ−からなる群から選択され、ここで２個の化学的に同等でない末端をもつ基は双方の可能な配置を採用することができ、
    アルキレン鎖−（ＣＨ２）ｐＮＰＬ−が場合により１個又は複数のアミノ又はヒドロキシル基で置換されていてもよく、
    ｐＮＰＬが０〜６であり、
    ｑ１ＮＰＬ及びｑ２ＮＰＬが独立に０又は１であり、
    ＰＬがハロ又は−（ＮＲ５’）ｑ１ＰＬ−ＵＰＬ−（ＣＨ２）ｐＰＬ−（ＮＲ５”）ｑ２ＰＬ−Ｖであり、かつ、
    Ｒ５、Ｒ５’及びＲ５”が独立に、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル及びＣ１−Ｃ６アルコキシからなる群から選択され、
    ＵＰＬが不在であるかあるいは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、ＮＨ、−（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ＝Ｎ−ＮＨ−、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−Ｎ＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｎ−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｎ（Ｒ５）２）−、−Ｃ（＝ＮＲ５）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）２Ｏ−、−Ｒ５Ｏ−、−Ｒ５Ｓ−、−Ｓ−Ｃ＝Ｎ−及び−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ５−Ｏ−からなる群から選択され、ここで２個の化学的に同等でない末端をもつ基は双方の可能な配置を採用することができ、
    Ｖがニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）２、ジアゾアミノ、アミジノ、グアニジノ、グアニル、セミカルバゾン、Ｃ６−Ｃ１０アリール、ヘテロシクル及びヘテロアリールからなる群から選択され、それらのいずれも場合により１個又は複数のアミノ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）２、アミジノ、グアニジノ、グアニル、アミノスルホニル、アミノアルコキシ、低級アシルアミノ又はベンジルオキシカルボニルで置換されていてもよく、
    アルキレン鎖−（ＣＨ２）ｐＰＬ−が場合により１個又は複数のアミノ又はヒドロキシル基で置換されていてもよく、
    ｐＰＬが０〜６であり、
    ｑ１ＰＬ及びｑ２ＰＬが独立に０又は１であり、そして
    ｍが１〜約５である、
    請求項１の方法。
  29. 微生物感染症がバクテリア感染症、カビ・真菌感染症又はウイルス感染症である、請求項１の方法。
  30. 微生物を殺す又はその増殖を妨げる方法であって、式Ｉ：
    Ｒ１−［−Ａ１−ｓ−Ａ２−ｓ−］ｍ−Ｒ２
    （Ｉ）
    ［式中、
    Ａ１及びＡ２は独立に、場合により置換されていてもよいアリーレン又は場合により置換されていてもよいヘテロアリーレンであり、かつ、
    （ｉ）Ａ１及びＡ２が独立に場合により、１個又は複数の極性（ＰＬ）の基、１個又は複数の非極性（ＮＰＬ）の基あるいは１個又は複数の極性（ＰＬ）の基及び１個又は複数の非極性（ＮＰＬ）の基の組み合わせ物で置換されていてもよく、あるいは
    （ｉｉ）Ａ１又はＡ２の一方が前記に定義された通りであり、そして場合により、１個又は複数の極性（ＰＬ）の基、１個又は複数の非極性（ＮＰＬ）の基あるいは１個又は複数の極性（ＰＬ）の基及び１個又は複数の非極性（ＮＰＬ）の基の組み合わせ物で置換されていてもよく、そしてＡ１又はＡ２の他方が基−Ｃ≡Ｃ（ＣＨ２）ｐＣ≡Ｃ−（ここでｐは０〜８であり、そして−（ＣＨ２）ｐ−アルキレン鎖は場合により１個又は複数のアミノ又はヒドロキシル基で置換されていてもよい）であり、
    Ｓは存在しないか又は−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−又は−Ｃ≡Ｃ−を表わし、
    Ｒ１は
    （ｉ）水素、極性の基（ＰＬ）又は非極性の基（ＮＰＬ）であり、そしてＲ２は−Ａ１−Ｒ１であり、かつ、Ａ１は前記に定義の通りであり、そして場合により１個又は複数の極性（ＰＬ）の基、１個又は複数の非極性（ＮＰＬ）の基あるいは１個又は複数の極性（ＰＬ）の基及び１個又は複数の非極性（ＮＰＬ）の基の組み合わせ物で置換されていてもよく、あるいは
    （ｉｉ）水素、極性の基（ＰＬ）又は非極性の基（ＮＰＬ）であり、そしてＲ２が−Ａ１−ｓ−Ａ２−Ｒ１であり、かつ、Ａ１及びＡ２はそれぞれ前記に定義の通りであり、そして場合により１個又は複数の極性（ＰＬ）の基、１個又は複数の非極性（ＮＰＬ）の基あるいは１個又は複数の極性（ＰＬ）の基及び１個又は複数の非極性（ＮＰＬ）の基の組み合わせ物で置換されていてもよく、あるいは
    （ｉｉｉ）Ａ’−ｓ−であり、そしてＲ２が−Ａ１−ｓ−Ａ’であり、かつ、Ａ’はアリール又はヘテロアリールであり、それらのいずれも場合により１個又は複数の極性（ＰＬ）の基、１個又は複数の非極性（ＮＰＬ）の基あるいは１個又は複数の極性（ＰＬ）の基及び１個又は複数の非極性（ＮＰＬ）の基の組み合わせ物で置換されていてもよく、あるいは
    （ｉｖ）Ａ’−ｓ−であり、そしてＲ２が−Ａ’であり、かつ、Ａ’はアリール又はヘテロアリールであり、それらのいずれも場合により１個又は複数の極性（ＰＬ）の基、１個又は複数の非極性（ＮＰＬ）の基あるいは１個又は複数の極性（ＰＬ）の基及び１個又は複数の非極性（ＮＰＬ）の基の組み合わせ物で置換されていてもよく、あるいは
    （ｖ）Ｒ１及びＲ２が一緒になって単結合を形成し、
    ＮＰＬは独立に−Ｂ（ＯＲ４）２又は−（ＮＲ３’）ｑｌＮＰＬ−ＵＮＰＬ−（ＣＨ２）ｐＮＰＬ−（ＮＰ３”）ｑ２ＮＰＬ−Ｒ４から選択される非極性基であり、かつ、
    Ｒ３、Ｒ３’及びＲ３”は独立に、水素、アルキル及びアルコキシからなる群から選択され、
    Ｒ４は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され、それらのいずれも場合により１個又は複数のアルキル又はハロ基で置換されていてもよく、
    ＵＮＰＬは不在であるか又は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、ＮＲ３、−（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ＝Ｎ−ＮＲ３−、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ３−Ｎ＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｎ−ＮＲ３−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｎ（Ｒ３）２）−、−Ｃ（＝ＮＲ３）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）２Ｏ−、−Ｒ３Ｏ−、−Ｒ３Ｓ−、−Ｓ−Ｃ＝Ｎ−及び−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ３−Ｏ−からなる群から選択され、ここで２個の化学的に同等でない末端をもつ基は双方の可能な配置を採用することができ、
    −（ＣＨ２）ｐＮＰＬ−アルキレン鎖は場合により１個又は複数のアミノ又はヒドロキシル基で置換されているかあるいはアルキレン鎖が不飽和であり、
    ｐＮＰＬは０〜８であり、
    ｑ１ＮＰＬ及びｑ２ＮＰＬは独立に０〜２であり、
    ＰＬはハロ、ヒドロキシエトキシメチル、メトキシエトキシメチル、ポリオキシエチレン及び−（ＮＲ５’）ｑ１ＰＬ−ＵＰＬ−（ＣＨ２）ｐＰＬ−（ＮＲ５’）ｑ２ＰＬ−Ｖからなる群から選択される極性基であり（ここで
    Ｒ５、Ｒ５’及びＲ５”は独立に、水素、アルキル及びアルコキシからなる群から選択され、
    ＵＰＬは不在であるかあるいは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、ＮＲ５、−（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ＝Ｎ−ＮＲ５−、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ５−Ｎ＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｎ−ＮＲ５−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｎ（Ｒ５）２）−、−Ｃ（＝ＮＲ５）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）２Ｏ−、−Ｒ５Ｏ−、−Ｒ５Ｓ−、−Ｓ−Ｃ＝Ｎ−及び−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ５−Ｏ−からなる群から選択され、ここで２個の化学的に同等でない末端をもつ基は双方の可能な配置を採用することができ、
    Ｖはニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）２、ジアゾアミノ、アミジノ、グアニジノ、グアニル、セミカルバゾン、アリール、ヘテロシクル及びヘテロアリールからなる群から選択され、それらのいずれも場合により１個又は複数のアミノ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）２、アミジノ、グアニジノ、グアニル、アミノスルホニル、アミノアルコキシ、アミノアルキルチオ、低級アシルアミノ又はベンジルオキシカルボニルで置換されていてもよく、
    −（ＣＨ２）ｐＰＬ−アルキレン鎖は場合により１個又は複数のアミノ又はヒドロキシル基で置換されていてもよいかあるいはアルキレン鎖が不飽和であり、
    ｐＰＬは０〜８であり、
    ｑ１ＰＬ及びｑ２ＰＬは独立に０〜２であり、そして
    ｍは１〜少なくとも約５００である、ただし、
    Ａ１及びＡ２がチオフェンである場合は、極性基が３−（プロピオン酸）又はメトキシ（ジエトキシ）エチルであることはできず、そして非極性基がｎ−ドデシルであることはできないこととする］
    の有効量のオリゴマーあるいは許容できるその塩又は溶媒和物と微生物を接触させる方法を含んでなる方法。
  31. 微生物がバクテリア細胞、カビ・真菌又はウイルスである、請求項３０の方法。
  32. 動物における低分子量ヘパリン過剰投与に対する解毒剤を提供する方法であって、式Ｉ：
    Ｒ１−［−Ａ１−ｓ−Ａ２−ｓ−］ｍ−Ｒ２
    （Ｉ）
    ［式中、
    Ａ１及びＡ２は独立に、場合により置換されていてもよいアリーレン又は場合により置換されていてもよいヘテロアリーレンであり、かつ、
    （ｉ）Ａ１及びＡ２は独立に、場合により、１個又は複数の極性（ＰＬ）の基、１個又
    は複数の非極性（ＮＰＬ）の基あるいは１個又は複数の極性（ＰＬ）の基及び１個又は複数の非極性（ＮＰＬ）の基の組み合わせ物で置換されていてもよく、あるいは
    （ｉｉ）Ａ１又はＡ２の一方が前記に定義された通りであり、そして場合により、１個又は複数の極性（ＰＬ）の基、１個又は複数の非極性（ＮＰＬ）の基あるいは１個又は複数の極性（ＰＬ）の基及び１個又は複数の非極性（ＮＰＬ）の基の組み合わせ物で置換されていてもよく、そしてＡ１又はＡ２の他方が基−Ｃ≡Ｃ（ＣＨ２）ｐＣ≡Ｃ−（ここでｐは０〜８であり、そして−（ＣＨ２）ｐ−アルキレン鎖は場合により１個又は複数のアミノ又はヒドロキシル基で置換されていてもよい）であり、
    Ｓは存在しないか又は−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−又は−Ｃ≡Ｃ−を表わし、
    Ｒ１は
    （ｉ）水素、極性の基（ＰＬ）又は非極性の基（ＮＰＬ）であり、そしてＲ２は−Ａ１−Ｒ１であり、かつ、Ａ１は前記に定義の通りであり、そして場合により１個又は複数の極性（ＰＬ）の基、１個又は複数の非極性（ＮＰＬ）の基あるいは１個又は複数の極性（ＰＬ）の基及び１個又は複数の非極性（ＮＰＬ）の基の組み合わせ物で置換されていてもよく、あるいは
    （ｉｉ）水素、極性の基（ＰＬ）又は非極性の基（ＮＰＬ）であり、そしてＲ２が−Ａ１−ｓ−Ａ２−Ｒ１であり、かつ、Ａ１及びＡ２はそれぞれ前記に定義の通りであり、そして場合により１個又は複数の極性（ＰＬ）の基、１個又は複数の非極性（ＮＰＬ）の基あるいは１個又は複数の極性（ＰＬ）の基及び１個又は複数の非極性（ＮＰＬ）の基の組み合わせ物で置換されていてもよく、あるいは
    （ｉｉｉ）Ａ’−ｓ−であり、そしてＲ２が−Ａ１−ｓ−Ａ’であり、かつ、Ａ’はアリール又はヘテロアリールであり、それらのいずれも場合により１個又は複数の極性（ＰＬ）の基、１個又は複数の非極性（ＮＰＬ）の基あるいは１個又は複数の極性（ＰＬ）の基及び１個又は複数の非極性（ＮＰＬ）の基の組み合わせ物で置換されていてもよい）であるか、あるいは
    （ｉｖ）Ａ’−ｓ−であり、そしてＲ２が−Ａ’（ここでＡ’はアリール又はヘテロアリールであり、それらのいずれも場合により１個又は複数の極性（ＰＬ）の基、１個又は複数の非極性（ＮＰＬ）の基あるいは１個又は複数の極性（ＰＬ）の基及び１個又は複数の非極性（ＮＰＬ）の基の組み合わせ物で置換されていてもよく、あるいは
    （ｖ）Ｒ１及びＲ２が一緒になって単結合を形成し、
    ＮＰＬは独立に−Ｂ（ＯＲ４）２又は−（ＮＲ３’）ｑｌＮＰＬ−ＵＮＰＬ−（ＣＨ２）ｐＮＰＬ−（ＮＲ３”）ｑ２ＮＰＬ−Ｒ４から選択される非極性基であり、かつ、
    Ｒ３、Ｒ３’及びＲ３”は独立に、水素、アルキル及びアルコキシからなる群から選択され、
    Ｒ４は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され、それらのいずれも場合により１個又は複数のアルキル又はハロ基で置換されていてもよく、
    ＵＮＰＬは不在であるか又は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、ＮＲ３、−（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ＝Ｎ−ＮＲ３−、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ３−Ｎ＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｎ−ＮＲ３−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｎ（Ｒ３）２）−、−Ｃ（＝ＮＲ３）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）２Ｏ−、−Ｒ３Ｏ−、−Ｒ３Ｓ−、−Ｓ−Ｃ＝Ｎ−及び−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ３−Ｏ−からなる群から選択され、ここで２個の化学的に同等でない末端をもつ基は双方の可能な配置を採用することができ、
    −（ＣＨ２）ｐＮＰＬ−アルキレン鎖は場合により１個又は複数のアミノ又はヒドロキシル基で置換されていてもよいかあるいはアルキレン鎖が不飽和であり、
    ｐＮＰＬは０〜８であり、
    ｑ１ＮＰＬ及びｑ２ＮＰＬは独立に０〜２であり、
    ＰＬはハロ、ヒドロキシエトキシメチル、メトキシエトキシメチル、ポリオキシエチレン及び−（ＮＲ５’）ｑ１ＰＬ−ＵＰＬ−（ＣＨ２）ｐＰＬ−（ＮＲ５’）ｑ２ＰＬ−Ｖ
    からなる群から選択される極性基であり、かつ、
    Ｒ５、Ｒ５’及びＲ５”は独立に、水素、アルキル及びアルコキシからなる群から選択され、
    ＵＰＬは不在であるかあるいは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、ＮＲ５、−（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ＝Ｎ−ＮＲ５−、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ５−Ｎ＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｎ−ＮＲ５−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｎ（Ｒ５）２）−、−Ｃ（＝ＮＲ５）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）２Ｏ−、−Ｒ５Ｏ−、−Ｒ５Ｓ−、−Ｓ−Ｃ＝Ｎ−及び−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ５−Ｏ−からなる群から選択され、ここで２個の化学的に同等でない末端をもつ基は双方の可能な配置を採用することができ、
    Ｖはニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）２、ジアゾアミノ、アミジノ、グアニジノ、グアニル、セミカルバゾン、アリール、ヘテロシクル及びヘテロアリールからなる群から選択され、それらのいずれも場合により１個又は複数のアミノ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）２、アミジノ、グアニジノ、グアニル、アミノスルホニル、アミノアルコキシ、アミノアルキルチオ、低級アシルアミノ又はベンジルオキシカルボニルで置換されていてもよく、
    −（ＣＨ２）ｐＰＬ−アルキレン鎖は場合により１個又は複数のアミノ又はヒドロキシル基で置換されていてもよいかあるいはアルキレン鎖が不飽和であり、
    ｐＰＬは０〜８であり、
    ｑ１ＰＬ及びｑ２ＰＬは独立に０〜２であり、そして
    ｍは１〜少なくとも約５００である、ただし、
    Ａ１及びＡ２がチオフェンである場合は、極性基が３−（プロピオン酸）又はメトキシ（ジエトキシ）エチルであることはできず、そして非極性基がｎ−ドデシルであることはできないこととする］
    のオリゴマーあるいは許容できるその塩又は溶媒和物及び製薬学的に許容できる担体又は希釈剤を含んでなる有効量の製薬学的組成物を動物に投与する方法を含んでなる方法。
  33. 式Ｉａ、
    Ｒ１−Ａ１−ｓ−Ａ２−ｓ−Ａ１−Ｒ２
    （Ｉａ）
    ［式中、
    Ａ１及びＡ２は独立に、場合により置換されていてもよいアリーレン又は場合により置換されていてもよいヘテロアリーレンであり、かつ、
    （ｉ）Ａ１及びＡ２は独立に、場合により、１個又は複数の極性（ＰＬ）の基、１個又は複数の非極性（ＮＰＬ）の基あるいは１個又は複数の極性（ＰＬ）の基及び１個又は複数の非極性（ＮＰＬ）の基の組み合わせ物で置換されていてもよく、あるいは
    （ｉｉ）Ａ１又はＡ２の一方が前記に定義された通りであり、そして場合により、１個又は複数の極性（ＰＬ）の基、１個又は複数の非極性（ＮＰＬ）の基あるいは１個又は複数の極性（ＰＬ）の基及び１個又は複数の非極性（ＮＰＬ）の基の組み合わせ物で置換されていてもよく、そしてＡ１又はＡ２の他方が基−Ｃ≡Ｃ（ＣＨ２）ｐＣ≡Ｃ−（ここでｐは０〜８であり、そして−（ＣＨ２）ｐ−アルキレン鎖は場合により１個又は複数のアミノ又はヒドロキシル基で置換されていてもよい）であり、
    Ｓは存在しないか、あるいは−ＣＨ＝ＣＨ−又は−Ｃ≡Ｃ−であり、
    Ｒ１は水素、極性の基（ＰＬ）、非極性の基（ＮＰＬ）又は−ｓ−Ａ’であり、かつ、Ａ’はアリール又はヘテロアリールであり、それらのいずれも場合により、場合により１個又は複数の極性（ＰＬ）の基、１個又は複数の非極性（ＮＰＬ）の基あるいは１個又は複数の極性（ＰＬ）の基及び１個又は複数の非極性（ＮＰＬ）の基の組み合わせ物で置換されていてもよく、
    Ｒ２はＲ１であり、
    ＮＰＬは−Ｂ（ＯＲ４）２又は−（ＮＲ３’）ｑｌＮＰＬ−ＵＮＰＬ−（ＣＨ２）ｐＮＰＬ−（ＮＰ３”）ｑ２ＮＰＬ−Ｒ４から独立に選択される非極性基であり、かつ、
    Ｒ３、Ｒ３’及びＲ３”は独立に、水素、アルキル及びアルコキシからなる群から選択され、
    Ｒ４は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され、それらのいずれも場合により１個又は複数のアルキル又はハロ基で置換されていてもよく、
    ＵＮＰＬは不在であるか又は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、ＮＲ３、−（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ＝Ｎ−ＮＲ３−、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ３−Ｎ＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｎ−ＮＲ３−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｎ（Ｒ３）２）−、−Ｃ（＝ＮＲ３）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）２Ｏ−、−Ｒ３−Ｏ−、−Ｒ３−Ｓ−、−Ｓ−Ｃ＝Ｎ−及び−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ３−Ｏ−からなる群から選択され、ここで２個の化学的に同等でない末端をもつ基は双方の可能な配置を採用することができ、
    アルキレン鎖の−（ＣＨ２）ｐＮＰＬ−は場合により１個又は複数のアミノ又はヒドロキシル基で置換されていてもよいかあるいはアルキレン鎖が不飽和であり、
    ｐＮＰＬは０〜８であり、
    ｑ１ＮＰＬ及びｑ２ＮＰＬは独立に０〜２であり、
    ＰＬはハロ、ヒドロキシエトキシメチル、メトキシエトキシメチル、ポリオキシエチレン及び−（ＮＲ５’）ｑ１ＰＬ−ＵＰＬ−（ＣＨ２）ｐＰＬ−（ＮＲ５’）ｑ２ＰＬ−Ｖからなる群から選択される極性基であり、かつ、
    Ｒ５、Ｒ５’及びＲ５”は独立に、水素、アルキル及びアルコキシからなる群から選択され、
    ＵＰＬは不在であるかあるいは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、ＮＲ５、−（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ＝Ｎ−ＮＲ５−、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ５−Ｎ＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｎ−ＮＲ５−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｎ（Ｒ５）２）−、−Ｃ（＝ＮＲ５）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）２Ｏ−、−Ｒ５Ｏ−、−Ｒ５Ｓ−、−Ｓ−Ｃ＝Ｎ−及び−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ５−Ｏ−からなる群から選択され、ここで２個の化学的に同等でない末端をもつ基は双方の可能な配置を採用することができ、
    Ｖはニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）２、ジアゾアミノ、アミジノ、グアニジノ、グアニル、セミカルバゾン、アリール、ヘテロシクル及びヘテロアリールからなる群から選択され、それらのいずれも場合により１個又は複数のアミノ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）２、アミジノ、グアニジノ、グアニル、アミノスルホニル、アミノアルコキシ、アミノアルキルチオ、低級アシルアミノ又はベンジルオキシカルボニルで置換されていてもよく、
    アルキレン鎖の−（ＣＨ２）ｐＰＬ−は場合により１個又は複数のアミノ又はヒドロキシル基で置換されていてもよいかあるいはアルキレン鎖が不飽和であり、
    ｐＰＬは０〜８であり、そして
    ｑ１ＰＬ及びｑ２ＰＬは独立に０〜２であるが、ただし、
    Ａ１及びＡ２がチオフェンである場合は、極性基が３−（プロピオン酸）又はメトキシ（ジエトキシ）エチルであることはできず、そして非極性基がｎ−ドデシルであることはできないこととする］
    のオリゴマーあるいは許容できるその塩又は溶媒和物。
  34. Ａ１及びＡ２が独立に、場合により置換されていてもよいｏ−、ｍ−又はｐ−フェニレンである、請求項３３のオリゴマー。
  35. Ａ１及びＡ２が場合により置換されていてもよいｍ−フェニレンである、請求項３４のオリゴマー。
  36. Ａ１又はＡ２の一方が１個又は複数の極性（Ｐ）基及び１個又は複数の非極性（ＮＰ）基で置換され、そしてＡ１又はＡ２の他方が未置換である、請求項３３のオリゴマー。
  37. Ａ１又はＡ２の一方が１個又は複数の極性（Ｐ）基で置換され、そしてＡ１又はＡ２の他方が未置換である、請求項３３のオリゴマー。
  38. ｓが−Ｃ≡Ｃ−である、請求項３３のオリゴマー。
  39. Ｒ１が水素、極性基（Ｐ）又は非極性基（ＮＰ）であり、そして
    Ｒ２がＲ１である、
    請求項３３のオリゴマー。
  40. Ｒ１が水素、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル及びベンジルオキシカルボニルからなる群から選択される、請求項３９のオリゴマー。
  41. Ｒ１及びＲ２がハロである、請求項４０のオリゴマー。
  42. ｑ１ＮＰＬ、ｑ２ＮＰＬ、ｑ１ＰＬ及びｑ２ＰＬが独立に０又は１である、請求項３３のオリゴマー。
  43. ＮＰＬが−（ＮＲ３’）ｑｌＮＰＬ−Ｕ−（ＣＨ２）ｐＮＰＬ−（ＮＰ３”）ｑ２ＮＰＬ−Ｒ４であり、そしてＲ３、Ｒ３’、Ｒ３”、Ｒ４、ＵＮＰＬ、ｐＮＰＬ、ｑ１ＮＰＬ及びｑ２ＮＰＬが請求項３３に定義の通りである、請求項３３のオリゴマー。
  44. Ｒ３、Ｒ３’及びＲ３”が独立に水素又はＣ１−Ｃ４アルキルである、請求項３３のオリゴマー。
  45. Ｒ３、Ｒ３’及びＲ３”がそれぞれ水素である、請求項４４のオリゴマー。
  46. Ｒ４が水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１８分枝アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール又はヘテロアリールであり、それらすべてが場合により１個又は複数のＣ１−Ｃ６アルキル又はハロ基で置換されていてもよい、請求項３３のオリゴマー。
  47. Ｒ４が水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル又はＣ３−Ｃ１８分枝アルキルであり、それらすべてが場合により１個又は複数のＣ１−Ｃ４アルキル又はハロ基で置換されていてもよい、請求項４６のオリゴマー。
  48. ＵＮＰＬがＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、ＮＨ、−（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ＝Ｎ−ＮＨ−、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−Ｎ＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｎ−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｎ（Ｒ３）２）−、−Ｃ（＝ＮＲ３）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）２Ｏ−、−Ｒ３Ｏ−、−Ｒ３Ｓ−、−Ｓ−Ｃ＝Ｎ−又は−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ３−Ｏ−であり、ここで２個の化学的に同等でない末端をもつ基は双方の可能な配置を採用することができる、請求項３３のオリゴマー。
  49. ＵＮＰＬが不在である、請求項３３のオリゴマー。
  50. ＰＬが−（ＮＲ５’）ｑｌＮＰＬ−ＵＰＬ−（ＣＨ２）ｐＰＬ−（ＮＲ５”）ｑ２ＮＰ
    Ｌ−Ｖであり、そしてＲ５、Ｒ５’、Ｒ５”、Ｖ、ＵＰＬ、ｐＰＬ及びｑ１ＰＬ及びｑ２ＰＬが請求項３３に定義の通りである、請求項３３のオリゴマー。
  51. Ｒ５、Ｒ５’及びＲ５”が独立に水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６アルコキシである、請求項３３のオリゴマー。
  52. ＵＰＬがＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、ＮＨ、−（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ＝Ｎ−ＮＨ−、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−Ｎ＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｎ−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｎ（Ｒ５）２）−、−Ｃ（＝ＮＲ５）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｒ５Ｏ−、−Ｒ５Ｓ−、−Ｓ−Ｃ＝Ｎ−又は−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ５−Ｏ−であり、ここで２個の化学的に同等でない末端をもつ基は双方の可能な配置を採用することができる、請求項３３のオリゴマー。
  53. ＵＰＬが不在である、請求項３３のオリゴマー。
  54. Ｖがアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）２、ジアゾアミノ、アミジノ、グアニジノ又はグアニルであり、それらのいずれも場合により１個又は複数のアミノ、ハロ、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）２、アミジノ、グアニル、グアニジン又はアミノアルコキシで置換されていてもよい、請求項３３のオリゴマー。
  55. ＰＬがハロ、グアニジノメチル、グアニジノエチル、グアニジノプロピル、アミノメチル、アミノエチル、アミノプロピル、アミノエチルアミノカルボニル又はアミノメチルアミノカルボニルである、請求項３３のオリゴマー。
  56. ｐＰＬ及びｐＮＰＬが独立に０〜４である、請求項３３のオリゴマー。
  57. のうちの１種又は生理学的に許容できるその塩である、請求項３３のオリゴマー。
  58. 請求項３３〜５７の任意の１項のオリゴマー及び製薬学的に許容できる担体又は希釈剤を含んでなる製薬学的組成物。
  59. 有効量の請求項５８の製薬学的組成物を動物に投与する方法を含んでなる、処置を要する動物における微生物感染症を処置する方法。
  60. 微生物感染症がバクテリア感染症、カビ・真菌感染症又はウイルス感染症である、請求項５９の方法。
  61. 微生物を有効量の請求項３３のオリゴマーと接触させる方法を含んでなる、微生物を殺す又はその増殖を妨げる方法。
  62. 微生物がバクテリア細胞、カビ・真菌又はウイルスである、請求項６１の方法。
  63. 請求項５８の製薬学的組成物を動物に投与する方法を含んでなる、動物における低分子量ヘパリンの過剰投与に対する解毒剤を提供する方法。
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