CH525898A - Verfahren zur Herstellung mehrbasischer Verbindungen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung mehrbasischer Verbindungen

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CH525898A
CH525898A CH423470A CH423470A CH525898A CH 525898 A CH525898 A CH 525898A CH 423470 A CH423470 A CH 423470A CH 423470 A CH423470 A CH 423470A CH 525898 A CH525898 A CH 525898A
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sep
dihydrochloride
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acid
alkyl
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CH423470A
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Rudolf Dr Hirt
Rudolf Dr Fischer
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Wander Ag Dr A
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
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    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/24—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
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    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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    • C07D233/50—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical with carbocyclic radicals directly attached to said nitrogen atoms

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description


  
 



  Verfahren zur Herstellung mehrbasischer Verbindungen
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung mehrbasischer Verbindungen der Formel
EMI1.1     

EMI1.2     
 sowie von Säure-Additionssalzen davon. In Formel I ist n 0 oder 1.   Rl    bedeutet eine Di- oder Trimethylengruppe, worin einzelne Wassertoffatome durch Alkylgruppen mit zusammen höchstens 6 C-Atomen ersetzt sein kön nen.   R2    stellt ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit höchstens 6 C-Atomen dar. A bedeutet -CO- oder  -CO-B-CO-, wobei B Phenylen R4-substituiertes Pheny len, Phenylenamino, R4-substituiertes Phenylenamino,
Phenylendiamino, R4-substituiertes Phenylendiamino od.



   Styrylen darstellt. R4 ist Halogen, Amino, Nitro, Hy droxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Acylamino oder Ami    nocarbonyl.   



   Die Verbindungen der Formel I werden erhalten.



   wenn man eine Verbindung der Formel
EMI1.3     

EMI1.4     
  worin A, R2 und n die genannte Bedeutung-haben, mit einem Diamin der Formel
H2N-R1-NH2 (III) worin R1 die genannte Bedeutung hat, umsetzt, wobei man das Reaktionsprodukt in Form der freien Base oder eines Additionssalzes mit einer geeigneten anorganischen oder organischen Säure isoliert.



   Die Verbindungen entsprechend Formel I können als freie Basen oder in Form ihrer Salze mit anorganischen oder organischen Säuren gewonnen werden. Als Salze der Basen gemäss Formel I seien diejenigen der Schwefelsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Weinsäure, Maleinsäure, Oxalsäure, Citronensäure, Salicylsäure und dergleichen erwähnt. Durch besonders gute Löslichkeit zeichnen sich die Salze von Hydroxycarbonsäuren, Ketocarbonsäuren und Aminocarbonsäuren aus, insbesondere die Salze der Glykolsäure, Milchsäure, Zuckersäure, Schleimsäure, Ascorbinsäure, Heptagluconsäure, Galactosidogluconsäure, Galactosido-heptagluconsäure, Lävulinsäure und der Glutaminsäure.



   Die Herstellung löslicher Salze erfolgt zweckmässig, indem man die mehrbasische Verbindung in Wasser aufschlämmt und die zur Neutralisation erforderliche Menge der gewünschten Säure zusetzt, wobei die Base in Lösung geht. Gewünschtenfalls kann man das Salz durch Eindampfen oder Acetonzusatz in fester Form gewinnen. Die erhaltenen löslichen Salze ergeben haltbare, Sterilisierbare Lösungen, die sich für Injektionszwecke eignen. Die Lösungen können auch weitere Substanzen enthalten, doch ist zu beachten, dass diese keine Fällungsmittel sein dürfen. So ist zur Herstellung isotonischer Lösungen Kochsalz nicht verwendbar. wenn das   Chlorion    die mehrbasische Verbindung ausfällen würde; in solchen Fällen eignet sich für diesen Zweck   z.B.    Glucose.



   Die in der beschriebenen Weise erhaltenen mehrbasischen Verbindungen und ihre Salze sind neue Verbindungen. Sie besitzen pharmakologische Wirkung und eignen sich vor allem als Chemotherapeutika, insbesondere Tuberkulostatika und zur Therapie von Trypano   sómenerkrankungen,    sowie zur Krebsbekämpfung, ins   besol;ídere    zur Bekämpfung der Leukämie. Ausserdem können sie als Zwischenprodukte zur Herstellung weiterer, insbesondere pharmakologisch wirksamer Verbindungen benutzt werden.



   Die antileukämische Wirkung wird bei der durch übertragung von Krebszellen künstlich leukämisch gemachten Maus mit Wirkstoffmengen von etwa 1 bis 500 mg/kg/Tag erzielt und äussert sich in einer Verlängerung der überlebenszeit gegenüber unbehandelten Kontrolltieren. Die Überlebenszeit der Kontrolltiere zu 100% gesetzt, beträgt die Überlebenszeit bei täglicher Verabreichung von 1 bis 500mg/kg erfindungsgemäss erhaltener Produkte bis zu 400% und mehr. Der Wirkstoff kann in gegebenenfalls isotonisch gemachter wässeriger Lösung beziehungsweise Suspension i.v. oder i.p. gespritzt werden.



   Zur   Bekämpfung    anderer Krebsarten sowie für allgemein chemotherapeutische Zwecke, insbesondere zur Tu   berkulosebekämpfung    eignen sich auch andere Arzneiformen und Applikationsweisen. Zum Beispiel können Carcinome, Sarcome oder Tuberkuloseherde lokal behandelt werden, wobei eine Depotwirkung auftreten kann.



  Neben Lösungen beziehungsweise Suspensionen kommen für solche Zwecke auch pulver- oder salbenförmige Präparate in Frage, die ausser dem Wirkstoff die üblichen Hilfsstoffe enthalten.



   Beispiel I
15 g 4,4'-Bis-iminoäther-terephthalanilid-Dihydrochlorid, welches durch Stägiges Stehenlassen des entsprechenden Dinitrils in gesättigter alkoholischer Salzsäure erhalten wurde, werden mit 30 ml Äthylendiamin 8 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen und anschliessend
1 Stunde unter Rückfluss erhitzt. Dann saugt man überschüssiges Äthylendiamin ab, suspendiert den Rückstand in   200ml    Wasser, setzt kalte wässerige 2n Sodalösung im   Überschuss    zu und nutscht ab. Man löst das noch feuchte Produkt unter Erwärmen in verdünnter Essigsäure, versetzt mit Eisessig und kühlt ab. Das ausgefallene Salz wird abgenutscht, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 11,5g des Diacetats der Base der Formel
EMI2.1     
 vom Schmelzpunkt grösser als 3600C.



   In gleicher Weise wie im Beispiel 1 erhält man ferner die in der nachfolgenden Tabelle I angegebenen Produkte.  



     Tabelle I   
EMI3.1     

 Bei- <SEP> Produkt <SEP> # <SEP> Smp.
<tb>



  spiel <SEP> * <SEP> unter <SEP> Zersetzung
<tb>  <SEP> 2 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 370  <SEP> *
<tb>  <SEP> 3 <SEP> # <SEP> dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 340  <SEP> C*
<tb>  <SEP> 4 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 350 C <SEP> *
<tb>  <SEP> 5 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 350 C <SEP> *
<tb>  <SEP> 6 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 340 C
<tb>      Tabelle I (Fortsetzung)   
EMI4.1     

 7 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 315 C <SEP> *
<tb> 8 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 350 C <SEP> *
<tb> 9 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 280 C <SEP> *
<tb> 10 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 360 C <SEP> *
<tb> 11 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 400 C
<tb> 12 <SEP> Diformiat
<tb>  <SEP> 360 C <SEP> *
<tb> 13 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 340 C
<tb> 14 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  

   <SEP> 296 C <SEP> *
<tb>      Tabelle I (Fortsetzung)   
EMI5.1     

 15 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 300 C <SEP> *
<tb> 16 <SEP> # <SEP> Diformiat
<tb>  <SEP> 260 C
<tb> 17 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 280 C <SEP> *
<tb> 18 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 310 C
<tb> 19 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 260  <SEP> C
<tb> 20 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 210 C
<tb> 21 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 320 C <SEP> *
<tb>      Tabelle I (Fortsetzung)   
EMI6.1     

 22 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 340  <SEP> C <SEP> *
<tb> 23 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 240 C
<tb> 24 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> ab <SEP> 340 C <SEP> Braun  <SEP> färbung
<tb> 25 <SEP> # <SEP> dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 410 C <SEP> *
<tb> 26 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 400 C  

   <SEP> *
<tb> 27 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 265 C <SEP> (glasig)
<tb> 28 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 362 C <SEP> *
<tb>      Tabelle I (Fortsetzung)   
EMI7.1     

 29 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 290 C <SEP> *
<tb> 30 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 365 C <SEP> *
<tb> 31 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 255 C <SEP> *
<tb> 32 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 285 C <SEP> *
<tb> 33 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 275 C <SEP> *
<tb> 34 <SEP> # <SEP> Base
<tb>  <SEP> 330 C
<tb> 35 <SEP> # <SEP> Base
<tb>  <SEP> 292 <SEP> - <SEP> 296 C
<tb>      Tabelle I (Fortsetzung)   
EMI8.1     

 36 <SEP> # <SEP> Base
<tb>  <SEP> 330 C <SEP> *
<tb> 37 <SEP> # <SEP> Base
<tb>  <SEP>  > 300 C <SEP> *
<tb> 38 <SEP> # <SEP> Base
<tb>  <SEP> 305-308 C <SEP> *
<tb> 39 <SEP> # <SEP> 

   Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 288 C
<tb> 40 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 280 C <SEP> *
<tb> 41 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 260 C <SEP> *
<tb> 42 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP>  > 330 C <SEP> *
<tb>      Tabelle I (Fortsetzung)   
EMI9.1     

 43 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid-Hydrat
<tb>  <SEP> ca.

  <SEP> 360 C
<tb> 44 <SEP> # <SEP> Dihydrat
<tb>  <SEP> 242-246 C
<tb> 45 <SEP> # <SEP> Hydrat
<tb>  <SEP> 256 C
<tb> 46 <SEP> # <SEP> Base
<tb>  <SEP> 240 C <SEP> *
<tb> 47 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 255-270 C
<tb> 48 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 284 C <SEP> *
<tb> 49 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 240-250 C
<tb>      Tabelle I (Fortsetzung)   
EMI10.1     

 50 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 255 C
<tb> 51 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid-Hydrat
<tb>  <SEP>  > 300 C
<tb> 52 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 320-330 C <SEP> *
<tb> 53 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 295 C <SEP> *
<tb> 54 <SEP> # <SEP> Base
<tb>  <SEP>  > 400 C <SEP> *
<tb> 55 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 298 C <SEP> *
<tb> 56 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 365 C <SEP> *
<tb>      Tabelle I 

   (Fortsetzung)   
EMI11.1     

 57 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 275 C <SEP> *
<tb> 58 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 255 C <SEP> *
<tb> 59 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 292 C <SEP> *
<tb> 60 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 290 C <SEP> *
<tb> 61 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 352 C <SEP> *
<tb> 62 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 280 C <SEP> *
<tb> 63 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 295 C <SEP> *
<tb>      Tabelle I (Fortsetzung)   
EMI12.1     

 64 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 245 C
<tb> 65 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 255 C <SEP> *
<tb> 66 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 268 C <SEP> *
<tb> 67 <SEP> # <SEP> Base
<tb>  <SEP> 290-295 C
<tb> 68 <SEP> # <SEP> Base
<tb>  <SEP>  > 300 C <SEP> *
<tb> 69 <SEP> # <SEP> Base
<tb>  <SEP> 287 C <SEP> *
<tb> 70 <SEP> # 

   <SEP> Base
<tb>  <SEP>  > 360 C <SEP> *
<tb>      Tabelle I (Fortsetzung)   
EMI13.1     

 71 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 355 C <SEP> *
<tb> 72 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 330-335 C <SEP> *
<tb> 73 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 284 C <SEP> *
<tb> 74 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 265 C <SEP> *
<tb> 75 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 265 C <SEP> *
<tb> 76 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 360 C <SEP> *
<tb> 77 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 325 C <SEP> *
<tb>      Tabelle I (Fortsetzung)   
EMI14.1     

 78 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 245 C
<tb> 79 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 265 C
<tb> 80 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 280 C
<tb> 81 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 285 C
<tb> 82 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 280 C 

   <SEP> *
<tb> 83 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 335 C <SEP> *
<tb> 84 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 310 C <SEP> *
<tb>      Tabelle I (Fortsetzung)   
EMI15.1     

 85 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 295 C <SEP> *
<tb> 86 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 280 C <SEP> *
<tb> 87 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 300 C <SEP> *
<tb> 88 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 300 C <SEP> *
<tb> 89 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 235 C <SEP> *
<tb> 90 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 300 C <SEP> *
<tb>      Tabelle I (Fortsetzung)   
EMI16.1     

 91 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 354 C <SEP> *
<tb> 92 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 328 C <SEP> *
<tb> 93 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 300 C
<tb> 94 <SEP> # <SEP> Base
<tb>  <SEP> 290 C
<tb> 95 <SEP> # <SEP> 

   Base
<tb>  <SEP> 300 C <SEP> *
<tb> 96 <SEP> # <SEP> Base
<tb>  <SEP> 325 C <SEP> *
<tb>      Tabelle I (Fortsetzung)   
EMI17.1     

 97 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 310 C <SEP> *
<tb> 98 <SEP> # <SEP> Base
<tb>  <SEP> 315 C <SEP> *
<tb> 99 <SEP> # <SEP> Base <SEP> 285 C
<tb>  <SEP> 285 C
<tb> 100 <SEP> # <SEP> Base
<tb>  <SEP> 330 C <SEP> *
<tb> 101 <SEP> # <SEP> Base
<tb>  <SEP>  > :

  :350 C <SEP> *
<tb> 102 <SEP> # <SEP> Base
<tb>  <SEP> 360 C
<tb> 103 <SEP> # <SEP> Base
<tb>  <SEP>  > 360 C <SEP> *
<tb>      Tabelle I (Fortsetzung)   
EMI18.1     

 104 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 304 C
<tb> 105 <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 260 C <SEP> *
<tb>  Chemotherapeutische Wirkung der Produkte
In der folgenden Tabelle II sind Angaben über die tuberkulostatische bzw. cancerostatische Wirkung erfindungsgemäss erhältlicher Produkte zusammengestellt.



   Die tuberkulostatische Wirkung wurde in vitro bestimmt durch Messung der niedrigsten molaren Konzentration (Molekulargewicht in mg/ml) des Wirkstoffes, welche eben noch das Wachstum von Mycobacterium tuberculosis zu hemmen vermag. Die in der zweiten Kolonne angegebenen Werte entsprechen dem negativen Logarithmus dieser geringsten molaren Hemmungskonzentration.



   Die cancerostatische Wirkung wurde an Mäusen bestimmt, in welchen künstlich verschiedene Krebs arten hervorgerufen worden waren.



   Bei leukämisch gemachten Mäusen (Leukämie 1210*) wurde die überlebenszeit der mit einem erfindungsgemäss erhaltenen Produkt behandelten Tiere gegenüber unbehandelten Kontrolltieren bestimmt, wobei die durchschnittliche Überlebenszeit der Kontrolltiere zu 100% gesetzt wurde. Zum Beispiel bedeutet eine mit der angegebenen Dosis erreichte Überlebenszeit von 200%, dass die behandelten Leukämie-Tiere doppelt so lange überlebten wie die unbehandelten.

 

   An soliden Tumoren, deren Typus in der dritten Kolonne von rechts angegeben ist, wurden Adenocarcinom   755*    (= Ca), Ehrlich   Astes    (= EA) und Sarcom 180* (= Sa) untersucht. Hier wurde das Gewicht der Tumoren von mit erfindungsgemäss erhaltenen Produkten behandelten Tieren mit dem Tumorgewicht von unbehandelten Tieren verglichen, wobei letzteres zu 100% gesetzt wurde.   Einen    der Kolonne rechts angegebene Gewichtsreduktion auf z.B. 27% bedeutet also, dass das Gewicht der Tumoren behandelter Mäuse lediglich 27% desjenigen bei den Kontrollen ausmachte.



  * Die Angaben beziehen sich auf das beim CCNSC benützte
Klassierungssystem     Tabelle II   
EMI19.1     

  <SEP> Cancerostatische <SEP> Wirkung
<tb> Produkt <SEP> Tuberkulo- <SEP> Leukämie <SEP> Solide <SEP> Krebsarten
<tb> gemäss <SEP> statische
<tb> Beispiel <SEP> Wirkung <SEP> Dosis <SEP> i.p. <SEP> Ueberlebens- <SEP> Typus <SEP> Dosis <SEP> i.p. <SEP> Gewichtsre  <SEP> mg/kg/Tag <SEP> zeit <SEP> % <SEP> mg/kg/Tag <SEP> duktion <SEP> %
<tb>  <SEP> Cancerostatische <SEP> Wirkung
<tb> Produkt <SEP> Tuberkulo- <SEP> Leukämie <SEP> Solide <SEP> Krebsarten
<tb> gemäss <SEP> statische
<tb> Beispiel <SEP> Wirkung <SEP> Dosis <SEP> i.p. <SEP> Ueberlebens- <SEP> Typus <SEP> Dosis <SEP> i.p.

  <SEP> Gewichtsre  <SEP> mg/kg/Tag <SEP> zeit <SEP> % <SEP> mg/kg/Tag <SEP> duktion <SEP> %
<tb>  <SEP> Cancerostatische <SEP> Wirkung
<tb> Produkt <SEP> Tuberkulo- <SEP> Leukämie <SEP> Solide <SEP> Krebsarten
<tb> gemäss <SEP> statische
<tb> Beispiel <SEP> Wirkung <SEP> Dosis <SEP> i.p. <SEP> Ueberlebens- <SEP> Typus <SEP> Dosis <SEP> i.p. <SEP> Gewichtsre  <SEP> mg/kg/Tag <SEP> zeit <SEP> % <SEP> mg/kg/Tag <SEP> duktion <SEP> %
<tb>  <SEP> Cancerostatische <SEP> Wirkung
<tb> Produkt <SEP> Tuberkulo- <SEP> Leukämie <SEP> Solide <SEP> Krebsarten
<tb> gemäss <SEP> statische
<tb> Beispiel <SEP> Wirkung <SEP> Dosis <SEP> i.p. <SEP> Ueberlebens- <SEP> Typus <SEP> Dosis <SEP> i.p.

  <SEP> Gewichtsre  <SEP> mg/kg/Tag <SEP> zeit <SEP> % <SEP> mg/kg/Tag <SEP> duktion <SEP> %
<tb>  <SEP> 1 <SEP> 15 <SEP> 270
<tb>  <SEP> 2 <SEP> 5,0
<tb>  <SEP> 3 <SEP> 5,6 <SEP> 5,5 <SEP> 250
<tb>  <SEP> 4 <SEP> 5,8 <SEP> 10 <SEP> 350
<tb>  <SEP> 5 <SEP> 6,6 <SEP> 20 <SEP> 400
<tb>  <SEP> 6 <SEP> 6,8
<tb>  <SEP> 7 <SEP> 6,0
<tb>  <SEP> 8 <SEP> 6,2
<tb>  <SEP> 9 <SEP> 5,2
<tb> 10 <SEP> 6,0
<tb> 11 <SEP> 5,5 <SEP> 30 <SEP> 380
<tb> 12 <SEP> 30 <SEP> 367 <SEP> Ca <SEP> 120 <SEP> 37
<tb> 13 <SEP> 5,7 <SEP> 315 <SEP> 250
<tb> 14 <SEP> 6,1 <SEP> 250 <SEP> 170
<tb> 15 <SEP> 5,4
<tb>      Tabelle II (Fortsetzung)   
EMI20.1     

  <SEP> Cancerostatische <SEP> Wirkung
<tb> Produkt <SEP> Tuberkulo- <SEP> Leukämie <SEP> Solide <SEP> Krebsarten
<tb> gemäss <SEP> statische
<tb> Beispiel <SEP> Wirkung <SEP> Dosis <SEP> i.p. <SEP> Ueberlebens- <SEP> Typus <SEP> Dosis <SEP> i.p.

  <SEP> Gewichtsre  <SEP> mg/kg/Tag <SEP> zeit <SEP> % <SEP> mg/kg/Tag <SEP> duktion <SEP> %
<tb> 16 <SEP> 6,8
<tb> 18 <SEP> 5,2
<tb> 19 <SEP> 5,1
<tb> 20 <SEP> 5,0
<tb> 21 <SEP> 6,8 <SEP> 5 <SEP> 300
<tb> 22 <SEP> 5,7 <SEP> 30 <SEP> 180
<tb> 23 <SEP> 6,0
<tb> 25 <SEP> 6,8 <SEP> 21 <SEP> 140
<tb> 26 <SEP> 5,8
<tb> 28 <SEP> 6,4
<tb> 29 <SEP> 6,3
<tb> 30 <SEP> Sa <SEP> 125 <SEP> 62
<tb> 31 <SEP> 330 <SEP> 360
<tb> 32 <SEP> 5,8 <SEP> 74 <SEP> 280
<tb> 33 <SEP> 25 <SEP> 160
<tb>      Tabelle II (Fortsetzung)   
EMI21.1     

  <SEP> Cancerostatische <SEP> Wirkung
<tb> Produkt <SEP> Tuberkulo- <SEP> Leukämie <SEP> Solide <SEP> Krebsarten
<tb> gemäss <SEP> statische
<tb> Beispiel <SEP> Wirkung <SEP> Dosis <SEP> i.p. <SEP> Ueberlebens- <SEP> Typus <SEP> Dosis <SEP> i.p.

  <SEP> Gewichtsre  <SEP> mg/kg/Tag <SEP> zeit <SEP> % <SEP> mg/kg/Tag <SEP> duktion <SEP> %
<tb> 34 <SEP> 30 <SEP> 212
<tb> 35 <SEP> 60 <SEP> 275
<tb> 36 <SEP> 5,2 <SEP> 60 <SEP> 266
<tb> 37 <SEP> 5,1
<tb> 38 <SEP> 30 <SEP> 198
<tb> 39 <SEP> 6,0
<tb> 40 <SEP> 7,3 <SEP> 15 <SEP> 271
<tb> 41 <SEP> 5,3
<tb> 42 <SEP> 6,4 <SEP> 3,7 <SEP> 306
<tb> 43 <SEP> 7,0 <SEP> 7,5 <SEP> 148
<tb> 44 <SEP> 6,0
<tb> 45 <SEP> 6,2
<tb> 48 <SEP> 5,0 <SEP> 60 <SEP> 216
<tb> 50 <SEP> 5,6
<tb> 52 <SEP> 5,6 <SEP> 60 <SEP> 218
<tb>      Tabelle II (Fortsetzung)   
EMI22.1     

  <SEP> Cancerostatische <SEP> Wirkung
<tb> Produkt <SEP> Tuberkulo- <SEP> Leukämie <SEP> Solide <SEP> Krebsarten
<tb> gemäss <SEP> statische
<tb> Beispiel <SEP> Wirkung <SEP> Dosis <SEP> i.p. <SEP> Ueberlebens- <SEP> Typus <SEP> Dosis <SEP> i.p.

  <SEP> Gewichtsre  <SEP> mg/kg/Tag <SEP> zeit <SEP> % <SEP> mg/kg/Tag <SEP> duktion <SEP> %
<tb> 53 <SEP> 5.9 <SEP> 15 <SEP> 245
<tb> 54 <SEP> 5,6 <SEP> 31 <SEP> 195
<tb> 55 <SEP> 6,7 <SEP> 15 <SEP> 268
<tb> 56 <SEP> 6,5 <SEP> 7,5 <SEP> 318
<tb> 57 <SEP> 5,6 <SEP> 60 <SEP> 234
<tb> 58 <SEP> 6,2 <SEP> 480 <SEP> 192
<tb> 59 <SEP> 4,7 <SEP> 60 <SEP> 250
<tb> 60 <SEP> 6,9 <SEP> 15 <SEP> 277
<tb> 61 <SEP> 6,9 <SEP> 7,5 <SEP> 219
<tb> 62 <SEP> 5,6 <SEP> 9 <SEP> 205
<tb> 63 <SEP> 6,0 <SEP> 50 <SEP> 157
<tb> 64 <SEP> 5,9 <SEP> 31 <SEP> 286
<tb> 65 <SEP> 6,3 <SEP> 8 <SEP> 286
<tb> 66 <SEP> 5,6 <SEP> 18 <SEP> 202
<tb> 67 <SEP> 60 <SEP> 196
<tb>      Tabelle II (Fortsetzung)   
EMI23.1     

  <SEP> Cancerostatische <SEP> Wirkung
<tb> Produkt <SEP> Tuberkulo- <SEP> Leukämie <SEP> Solide <SEP> Krebsarten
<tb> gemäss <SEP> statische
<tb> Beispiel <SEP> Wirkung <SEP> Dosis <SEP> 

   i.p. <SEP> Ueberlebens- <SEP> Typus <SEP> Dosis <SEP> i.p. <SEP> Gewichtsre  <SEP> mg/kg/Tag <SEP> zeit <SEP> % <SEP> mg/kg/Tag <SEP> duktion <SEP> %
<tb> 68 <SEP> 150 <SEP> 241
<tb> 69 <SEP> 180 <SEP> 256
<tb> 70 <SEP> 45 <SEP> 291
<tb> 71 <SEP> 6,4
<tb> 74 <SEP> 6,5
<tb> 75 <SEP> 6,1
<tb> 78 <SEP> 6,5
<tb> 79 <SEP> 5,0 <SEP> 250 <SEP> 150
<tb> 80 <SEP> 6,2
<tb> 81 <SEP> 5,7
<tb> 82 <SEP> 5,4
<tb> 83 <SEP> 5,2
<tb> 84 <SEP> 4,9
<tb> 85 <SEP> 5,1
<tb> 86 <SEP> 5,3
<tb>      Tabelle II (Fortsetzung)   
EMI24.1     

  <SEP> Cancerostatische <SEP> Wirkung
<tb> Produkt <SEP> Tuberkulo- <SEP> Leukämie <SEP> Solide <SEP> Krebsarten
<tb> gemäss <SEP> statische
<tb> Beispiel <SEP> Wirkung <SEP> Dosis <SEP> i.p. <SEP> Ueberlebens- <SEP> Typus <SEP> Dosis <SEP> i.p. 

  <SEP> Gewichtsre  <SEP> mg/kg/Tag <SEP> zeit <SEP> % <SEP> mg/kg/Tag <SEP> duktion <SEP> %
<tb> 87 <SEP> 5,1
<tb> 88 <SEP> 6,2
<tb> 93 <SEP> 6,4 <SEP> 30 <SEP> 132
<tb> 97 <SEP> 5,3
<tb> 100 <SEP> 6,7
<tb> 102 <SEP> 6,1
<tb> 103 <SEP> 6,2
<tb> 104 <SEP> 6,2
<tb> 105 <SEP> 5,4
<tb>

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung mehrbasischer Verbindungen der Formel EMI25.1 oder von Säure-Additionssalzen davon, worin n 0 oder 1 ist, R1 Di- oder Trimethylen bedeutet, worin einzelne Wasserstoffatome durch Alkylgruppen mit zu'sammen höchstens 6 C-Atomen ersetzt sein können, R2 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit höchstens 6 C Atomen darstellt, A -CO- oder -CO-B-CO- ist, wobei B Phenylen, R4-substituiertes Phenylen, Phenylenamino, R4-substituiertes Phenylenamino, Phenylendiamino, R4substituiertes Phenylendiamino oder Styrylen bedeutet, und R4 Halogen, Amino, Nitro, Hydroxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Acylamino oder Aminocarbonyl darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI25.2 worin A, R2 und n die genannte Bedeutung haben, mit einem Diamin der Formel H2N-R1-NH2 worin R1 die genannte Bedeutung hat,
    umsetzt, wobei man das Reaktionsprodukt in Form der freien Base oder eines Additionssalzes mit einer geeigneten anorganischen oder organischen Säure isoliert.
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