DE3106229A1 - 3. amidinorifamycine - Google Patents

3. amidinorifamycine

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DE3106229A1
DE3106229A1 DE19813106229 DE3106229A DE3106229A1 DE 3106229 A1 DE3106229 A1 DE 3106229A1 DE 19813106229 DE19813106229 DE 19813106229 DE 3106229 A DE3106229 A DE 3106229A DE 3106229 A1 DE3106229 A1 DE 3106229A1
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carbon atoms
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rifamycin
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Giovanni Milano Franceschi
Leonardo 731 Milano Marsili
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Farmitalia Carlo Erba SRL
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    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/08—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
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    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis

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Description

Beschreibung
Die Erfindung betrifft neue 3-Amidinorifamycine und insbesondere S- und SV-Rifamycinderivate mit antibiotischer Aktivität. Die Erfindung betrifft weiterhin Herstellungsverfahren für diese Verbindungen und Arzneimittel und pharmazeutische Zubereitungen, die diese Verbindungen enthalten.
Die neuen Rifamycinverbindungen der Erfindung haben die allgemeine Formel:
CH3 CH3
YO
H3C CH3O^ \| CH3
CH3 O
in der Y für -H oder -COCH, steht, R1 aus der Gruppe lineare oder verzweigte' Alkylgruppen mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen und Alkenylgruppen mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen ausgewählt ist, R2 aus der Gruppe lineare oder verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, Chloralkylgruppen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkenylgruppen mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylgruppen mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen im Ring, Cycloalkylalkylgruppen mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen im Ring, Phenylgruppen, Bornylgruppen, unsubstituierte Arylalkylkohlenwasserstoffgruppen mit 7 oder 8 Kohlenstoffatomen und Arylalkylkohlenwasserstoffgruppen mit 7 oder 8 Kohlenstoffatomen, die
130010/0612
mit einem Halogenatom in der Arylgruppe substituiert sind, ausgewählt ist und FL und R£ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine unsubstituierte cyclische Gruppierung mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine cyclische Gruppierung mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, die mit 1 oder 2 Methylradikalen substituiert ist, 4-Alkylpiperazin, Morpholin oder 1,2,3f4-Tetrahydroisochinolin bilden.
Die Erfindung betrifft weiterhin die Verbindungen, die durch Reduktion von Verbindungen der Formel I erhalten werden und die die allgemeine Formel:
HO
CH, CH:
CH3O
CH3 O
in der Y, R* und aufweisen.
°ben angegebenen Bedeutungen haben,
Die erfindungsgemäßen Rifamycinverbindungen haben eine antibakterielle Aktivität gegen gram-positive und gram-negative Bakterien und gegen Mycobacterium Tuberculosis. Die Verbindungen der Formel I sind graue bis dunkle Feststoffe, während diejenigen der Formel II orange Feststoffe sind. Die Verbindungen sind im allgemeinen in den meisten organischen Lösungsmitteln, wie chlorierten Lösungsmitteln, Alkoholen und Estern, löslich. Die
130-0
Verbindungen der Formel I sind in wäßrigen Lösungen unlöslich, jedoch in aromatischen Kohlenwasserstoffen löslich, während
die Verbindungen der Formel II in Wasser mit einem pH-Wert zwischen 7 und 8 geringfügig löslich sind.
Die Verbindungen der Formel I werden durch Reaktion von 3-Aminorifamycin S der Formel:
(III)
NH3
CH3 O
worin Y für -H oder -COCH3 steht, in Gegenwart eines tertiären Amins und eines aprotischen Lösungsmittels mit einem Chlorformiminochlorid der Formel:
CHCl
(IV)
in der R1 und R£ die oben angegebenen Bedeutungen haben, erhalten.
Nach der gleichen Reaktion, jedoch unter Verwendung von 3-Aminorifamycin SV anstelle von 3-Aminorifamycin S werden die re-
duzierten Verbindungen der Formel II direkt erhalten. Die Verbindungen der Formel III werden in der DE-PS 1 670 377 und in der US-PS 4 007 169 beschrieben.
Die Verbindungen der Formel IV werden in der GB-PS 1 293 590 und der entsprechenden FR-PS 2 073 338 und DE-PS 2 055 531 beschrieben.
Die erfindungsgemäßen Rifamycinverbindungen können in herkömmlicher Weise formuliert werden, wie es für den Fachmann auf der Hand liegt. So können sie z.B. zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel verwendet werden.
Die Verbindungen, gegebenenfalls zusammen mit einem Träger oder Verdünnungsmittel, können zur Verabreichung in herkömmliche Einheitsdosisformen formuliert werden.
Die C-Atome in den PMR-Spektren werden nach den IUPAC-Regeln gezählt.
Die Erfindung wird in den Beispielen erläutert.
Beispiel 1
^-Γ(Hexahvdro-1H-azepin-1-yl)-methylenamino]-rifamycin S
16 g 3-Aminorifamycin S werden in 150 ml CHCl, aufgelöst und 2,5 ml Triäthylamin werden zu der Lösung gegeben.
Nach dem Abkühlen auf -300C werden 9,5 g Chlorhexahydroazepinylformininochlorid, gelöst in 150 ml CHCl,, tropfenweise unter Rühren zugesetzt.
130ÖSä/ÖS12
Die Lösung wird mäßig auf 200C erwärmt, mit Wasser gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Filtrieren wird das Lösungsmittel im Vakuum eingedampft und der Rückstand wird in 100 ml Dichlormethan aufgelöst. Die Lösung wird mit 300 ml Cyclohexan verdünnt und sodann im Vakuum auf 250 ml eingeengt.
Der Niederschlag wird abfiltriert und das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wird in 100 ml Äthyläther aufgelöst und die Lösung wird mit 200 ml Petroläther verdünnt, mit einer Phosphatpufferlösung mit einem pH-Wert von 7,5 und sodann mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockene eingedampft.
Ausbeute: 1,5 g der Verbindung der Formel I, worin Y = -COCH, /«1
und -N<w = Hexahydroazepinyl.
R2
PMR (CDCl3): 0,43 S [d, 03^-0(22)]; 0,77 S [d, CH3-C^O)]; 0,87 6 [d, CH3-C(16)]; 1,07 6 [d, CH3-C(Ie)]; 1,80 6 [s, CH3-C(2)]; 2,03 6 Cs, CH3COO-C(21)]; 2,13 6 fs, CH3-C(I2)Jj 2,30 S Cs, CH3-C(4))]; 3,15 & Cs, CH3O-]; 3,3 bis 3,9 6 im,
CH2-
-N\ 3ϊ 4»5 bis 5,4 <S Cm, C(21)H und C(24)H]; 5,8 bis 6,8 £
CH2-
Cm, C(13)H, C(14)H, C(15)H, C(25)h]; 7,40 S [bs, NH-CO]; 8,12 6 [s, N=CH-N].
MS: 819 (M+).
Beispiel 2
5- Γ ( Piperidin-1 -vl) -methylenamino !-rifamycin S
θ g 3-Aminorifamycin S werden in 100 ml Dichlormethan aufgelöst. Es werden 7 ml Triäthylamin zugesetzt und die Lösung wird auf -400C abgekühlt. Eine Lösung von 8 g Chlorpiperidylformiminochlorid in 50 ml Dichlormethan wird tropfenweise zugesetzt und die Temperatur wird 60 min lang bei -400C gehalten. Die Lösung wird mäßig bis auf Raumtemperatur erwärmt, mit verdünnter Essigsäure und sodann mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen mit Natriumsulfat wird die Lösung im Vakuum eingedampft und der Rückstand wird mit 400 ml Äthyläther extrahiert. Die ätherische Lösung wird mit einer Phosphatpufferlösung mit einem pH-Wert von 7,5 und sodann mit Wasser gewaschen.
Nach dem Trocknen mit-Natriumsulfat wird die Lösung mit 100 ml Petroläther verdünnt und sodann im Vakuum auf 50 ml eingeengt. Der Niederschlag wird filtriert, wodurch 2 g einer Verbindung der Formel I erhalten werden, in der Y = -COCH, und
= Piperidyl.
PMR (CDCl3): 0,43 6 [d, CH3-C(22)]; 0,68 <5 [d, CH3-C(20)]; 0,79 6 [d, CH3-C(16)]; 0,97 6 [d, CH3-C(18)]; 1,75 6 [s, CH3-C(2)]; 1,98 S Cs, CH3COO-C^I)]; 2,08 ei fs, CH3-C(12)]; 2,27 S Cs, CH3-C(4)J; 3,14 d [s, CH3O-]; 3,3 bis 3,9 cf[m,
CH2-
-N(T ]; 4,7 bis 5,3 <S [m, C(21)H und C(24)Hj; 5,5 bis 6,7 ei
CH2"
Cm1 C(13)H, C(14)H, C(15)H und C(25)H]; 7,67 <S Cbs, NH-COj; 8,20 £ Cs, N=CH-N].
MS: 805 (M+)
Beispiel 3
13OO5O/QS12
3- Γ (Hexahydro-1 H-azepin-1 -yl)«-methylenami.no ]-rlfamycln SV
0,250 g 3-C(Hexahydro-1H-azepin-1-yl)-methylenamino]-rifamycin S, erhalten im Beispiel 1, werden in 10 ml Methanol aufgelöst und mit einer Lösung von 0,5 g Natriumascorbat in 10 ml Wasser umgesetzt. Nach 20-minütigem Rühren werden 30 ml Dichlormethan zugefügt und die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand wird mit Petroläther behandelt. Der Niederschlag wird filtriert. Es werden 0,200 g einer Verbindung der Formel II erhalten, bei der Y =
-GOCH, und -Nn^ = Hexahydroazepinyl.
R2
PMR (CDCl3): -0,09 S [d, CH3-C^)]; 0,48 6 [d, CH3-C(20)]; 0,83 £ [d, CH3-C(16)]; 1,01 6 [d, CH3-C(18)]; 1,77 6 Cs, CH3-C(2)]; 1,97 S Cs, CH3COO-CUi)]; 2,03 S Cs, CH3-C(12)]; 2,1O<5 Cs, CH3-C(4)]j 3,04 6 Cs, CH3O-]; 3,5 bis 4,0 h, Cm,
CH2-
-N<" ]j 4,7 bis 5,6 6 Cm, C(21)H und C(24)H]; 6,0 bis 6,5<T
Cm, C(13)H, C(14)H, C(15)H, C(25)H]j 8,53 6, Cs, -N=CH-N<:]; 8,63 L C^s, NH-CO].
MS: 821 (M+).
Beispiel 4
3-C(Pirrolidin-1-yl)-methvlenamino]-rifamycln SV
8 g 3-Aminorifamycin S werden in 40 ml Tetrahydrofuran aufgelöst und mit 10 ml Triethylamin versetzt. 7,5g Chlorpirroli-
130QSO/Ql
dinylformiminochlorid werden bei 150C zugesetzt. Die Lösung wird 20 min lang bei Raumtemperatur gerührt und mit 100 ml Chloroform versetzt. Die resultierende Lösung wird mit verdünnter Essigsäure und sodann mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen mit Natriumsulfat wird die Lösung filtriert und im Vakuum eingedampft.
Der Rückstand wird in 50 ml Methanol aufgelöst und mit einer Lösung von 1 g Natriumascorbat in 20 ml Wasser umgesetzt. Nach 10-minütigem Rühren werden 100 ml Chloroform zugefügt und die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wird mit 200 ml Äthyläther 15 min lang gerührt. Nach dem Filtrieren wird die ätherische Lösung mit einer Hiosphatpufferlösung mit einem pH-Wert von 7,5 extrahiert. Die wäßrige Phase wird mit Äthyläther gewaschen und es wird Essigsäure bis zu einem pH-Wert von 3,5 zugesetzt. Die wäßrige Lösung wird mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformphase, die mit Wasser gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet worden ist, wird filtriert und mit zwei Volumina Petroläther verdünnt. Es werden 0,500 g einer orangen Verbindung der Formel
II erhalten, in der Y « -COCH5 und N<T » Pirrolidinyl.
R2
PMR (CDCl3): -0,05 S [d, CH3-C(22)]; 0,54 ά [d, CH3-CUO)]; 0,82 6 [d, CH3-C(Io)]; 1,04 ei [d, CH3-C(IO)]; 1,76 £ [s, CH3-C(2)];, 1,97 6 [s, CH3-COO-C(21)]; 2,07 6 [s, CH3-C(12)]; 2,15 ά Cs, CH3-C(4)]; 3,05 6 Cs, CH3O-]; 3,77 6 0>s,
CH2-
-NCT ]; 4,8 bis 5,5 S im, C(21)H und C(24)H]; 6,0 bis 6,56 CH2-
Cm, C(13)H, C(14)H, C(15)H, C(25)H]; 8,74 6 Cs, -N=CH-N<]; 8,83 6 Cbs, -NH-CO-].
MS: 793 (M+).
13ÖÖ5G/GS12
Beispiel 5
5-Γ(4-Methvlpjperazin-1-vl)-methylenamino]-rifamvcin SV
Nach der gleichen Verfahrensweise wie im Beispiel 4 wird durch Umsetzung von 3-Aminorifamycin S mit Chlor-(4-methylpiperazin-1-yl)-formiminoChlorid eine Verbindung der Formel II erhalten,
bei der Y = -COCH, und -NC = 4-Methylpiperazinyl
R2
MS: 822 (M+).
Die in-vitro-Aktivität der neuen Rifamycinverbindung, erhalten im Beispiel 4, wurde mittels einer Zweifach-Reihenverdünnungstechnik im festen Medium (gram+- und gram—Bakterien) oder in einem flüssigen Medium (Mycobacterium tuberculosis) getestet.
Nach Inkubierung bei 37°C wurden die MHK-Werte als minimale Konzentrationen aufgezeichnet, die dazu imstande waren, irgendein sichtbares Wachstum der Teststämme zu verhindern.
Die erhaltenen Versuchsergebnisse sind zusammen mit den Werten für Rifampicin in der nachstehenden Tabelle zusammengestellt. Die Zahlen sind die Werte der minimalen Hemmkonzentration (MHK), ausgedrückt als mcg/ml.
13(SOSO/06-12
Stämme Beispiel 4 Rifampicin
Staphylococcus aureus 0,0045 0,009
Streptococcus faecalis 1,25 0,3
Streptococcus pyogenes 0,6 0,6
Sarcina lutea 0,0045 0,009
Mycobacterium tuberculosis 0,0025 0,01
Escherichia coli 200 10
Klebsiella pneumoniae 200 5
Proteus vulgaris 2,5 2,5
Pseudomonas aeruginosa 200 10
Salmonella abort!voequina 200 2,5
Die Verbindung des Beispiels 4 hemmt das Wachstum von gram-positiven Bakterien und von Mycobacterium tuberculosis bei sehr niedrigen Konzentrationen. Die Hemmwirkung gegen Mycobacterium tuberculosis ist erwähnenswert, da sie viermal höher ist als diejenige von Rifampicin.
Das Aktivitätsspektrum der Verbindung des Beispiels 4 ist begrenzter als dasjenige von Rifampicin. Tatsächlich sind einige gram-negative Stämme gegenüber der neuen Verbindung unempfindlich.

Claims (8)

KRAUS & WHISERT PATENTANWÄLTE DR. WALTER KRAUS DIPLOMCHEMIKER · DR.-ING. ANNEKÄTE WEISERT DIPL-ING. FACHRICHTUNG CHEMIE IRMGARDSTRASSE 15 ■ D-8OOO MÜNCHEN 71 · TELEFON 089/797077-797078 · TELEX 05-212156 kpatd TELEGRAMM KRAUSPATENT 2802 WK/rm FARMITALIA CARLO ERBA S.P.A. Mailand / Italien 3-Amidinorifamycine Patentansprüche
1.
3-Amidinorifamycine der allgemeinen Formel:
CH3O,
CH3 O
130060/0612
in der Y für -H oder -COCH, steht, IL aus der Gruppe lineares oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen und Alkenyl mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen ausgewählt ist, R2 aus der Gruppe lineares oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, Chloralkyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen im Ring, Cycloalkylalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen im Ring, Phenyl, Bornyl, unsubstituierter Arylalkylkohlenwasserstoff mit 7 oder 8 Kohlenstoffatomen, Arylalkylkohlenwasserstoff mit 7 oder 8 Kohlenstoffatomen, der mit einem Halogenatom in der Arylgruppe substituiert ist, ausgewählt ist und R.. und R2 zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, eine unsubstituierte cyclische Gruppierung mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine cyclische Gruppierung mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, die mit 1 oder 2 Methylradikalen substituiert ist, 4-Alkylpiperazin, Morpholin oder 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin bilden.
2. Reduzierte Derivate der Verbindung der Formel I mit der allgemeinen Formel:
CH3O1
in der Y, R^ und R2 die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben.
150050/0612
3. Verfahren zur Herstellung von Rifamycinverbindungen
der Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeich
daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel:
HO
YO
CH3O,
-KH2
in der Y für -H oder -COCH, steht, in Gegenwart eines tertiären Amins und eines aprotischen Lösungsmittels mit einem Chlorformiminochlorid der Formel:
V-V
CHCl
4- _
(IV)
in der R1 und
ben, umsetzt.
die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen ha-
4. Verfahren nach Anspruch 3» dadurch gekennzeichnet, daß das tertiäre Amin Triäthylamin ist.
5. Verfahren nach Anspruch 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet , daß das aprotische Lösungsmittel aus der Gruppe Tetrahydrofuran und Dioxan ausgewählt ist.
130080/0*1*
6. Verfahren nach Anspruch 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet , daß das aprotische Lösungsmittel aus der Gruppe Methylenchlorid, Benzol und Toluol ausgewählt ist.
7. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß es eine Rifamycinverbindung nach Anspruch 1 oder 2 und
einen pharmazeutisch annehmbaren Träger oder ein pharmazeutisch annehmbares Verdünnungsmittel hierfür enthält.
8. Pharmazeutische Zubereitung, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Rifamycinverbindung nach Anspruch 1 oder 2 oder ein Arzneimittel nach Anspruch 7 in Einheitsdosisform enthält.
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