DE2253781A1 - Keteniminpenicilline - Google Patents

Description

Pie Erfindung betrifft neue Keteniminpenicilline, die sich als .Zwischenprodukte zur Herstellung von 6-(5-Methyl-3~ph.eiiyl-4-isoxazolylami'äo)penicillansäuren und deren Esterderivate eignen.

Die Verbindungen, die zur Familie der Penicilline gehören, unterscheiden sich untereinander durch die Art des.Substituenten R und.besitzen die unten angegebene allgemeine Formel, in der der Acylrest ~an der 6-Aminopenicillansäure von einer Carbonsäure oder deren funktionellem Derivat, wie einem Acylchlorid oder -anhydrid,stammt..

H H R-C-N

•si

.N-1-

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Die phai'makodynamischen und antibiotischen Eigenschaften eineo Penicillins werden zum größten Teil durch die Art der R-Gruppe bestimmt. Die am meisten verwendeten Penicilline sind diejenigen, in der R einen Benzyl-, Phenoxy- oder ^ Phenoxyäthylrest bedeutet. Während diese wohlbekannten Analogen hoch antagonistische Wirkung gegenüber grampositiven Organismen besitzen, haben sie eine begrenzte Wirksamkeit gegenüber Stapholococcal penicillinase.

Ein solches Penicillinderivat, das sich gegenüber Staphylococcal-Infektionen als v/irksam erwies, ist 6-(5-Methyl-3-Rnenyl-4-isoxazolylamido)penicillansäure (Oxazilin) US-PS 2 996 501, das - durch Acylierung von 6-Aminopenicillansäure mit 5-Methyl· ^-phenylisoxazol-^-carbonylchlorid wie nachstehend synthetisiert wird:

0 .COCl

CIL

■ H 0 CON

^N \> "N:h„ ο

Es wurde gefunden, daß eine Gruppe neuer Penicilline der Formeis

• R-CH=C=N

II "

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M t* M

in der R einen Phenyl- oder Phenoxyrest und FL einen 1-alkanoyloxyalkylrest, worin das Alkanoyloxy 2 bis 5 Kohlenstoffatome und der Alkylanteil 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält; einen Phehacylrest, Benzyl- oder substituierten Benzylest, worin die Substituenten 4-Brom, 4-Nitro oder 3,5-Di-t-butyl-4-hydroxy bedeuten; Bis(ⁱJ-methoxyphenyl)methyl'; THrmethylsilyl^oder einen Benzylideniminooxyrest bedeutet, wertvolle Zwischenprodukte zur Synthese von 6-6-Methyl-3-phenyi-'ii-isOxiizbiyiamidö) penicillansäure darstellen.

Der vorstehend genannte enge Bereich¹bevorzugter Esterblockierungsgruppen, R₁, darf nicht" als Begrenzung angesehen werden, da ein wesentlich größerer Bereich dieser Schutzgruppen erfindungsgemäß verwendbar ist. Beispielsweise kann der Phenacyl-, Benzyl-, Diphenylmethyl- oder Benzylideniminooxyrest ein oder mehrere Kernsubstituenten haben, wobei diese Substituenten diejenigen organischen Reste sind, die am häufigsten an · aromatischen Ringen gefunden werden. *

Außerdem kann R₁ einen Cycloalkyl-, Phenyl- oder mono- oder disubstituierten Phenylrest, Alkyl- oder mit Alkoxy, Alkylthio, Hydroxy, Carboxy, Carboxamido oder Halogen substituierten Alkylrest bedeuten.

Eine bevorzugte Klasse an verwandten Verbindungen innerhalb der Gruppe der Keteniminpenicilline sind diejenigen, in denen R einen Phenylrest und R₁ einen 1-Alkanoyloxyalkylrest bedeuten, worin der Alkylanteil 1 bis ^J Kohlenstoffatome und der Alkanoyloxyanteil 2 bis 5 Kohlenstoffatome enthält oder aber den Trimethylsilyloder *I-Nitrobenzylrest bedeutet.

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Die neuen, wertvollen,erfindungsgemäßen, zur Synthese von Oxa cillin . geeigneten Keteniminpenicilline werden aus dem entsprechenden Penicillinester, wie nachstehend beschrieben hergestellt:

PCI,

Pyridiiv

II

R-CH=C=N

If"

III

CH₃ + R-CH=C=N, '.CIL

IV.

In vorstehend genannten Formeln haben R und R. die vorstehende Bedeutung.

In der Praxis werden die Penicilline der Formel I durch Behandlung mit Phosphorpentachlorid oder Phosgen in ihre Iminochloride umgewandelt. Ein Mol der Verbindung ' der Formel I wird mit einem Mol Phosphorpentachlorid + bis zu 10 % Überschuß und 4 Mol Pyridin in einem wasserfreien reaktionsinerten Lösungs-. mittel, wie Methylenchlorid, Chloroform oder Tetrachloräthylen, behandelt. Die Reaktion, die bei Eisbadtemperatur durchgeführt wird, umfaßt die Zugabe von Phosphorpentachlorid über einen Zeitraum von 20 Minuten zu einer vorgekühlten Lösung von I und Pyridin in dem geeigneten Lösungsmittel. Unter diesen Bedingungen ist die Reaktion nach 20 bis ¹JO Minuten im wesentlichen beendet. In den Fällen, in denen R₁ Trimethylsilyl bedeutet, werden vorzugsweise Phosgen und ein Mol der Base verwendet.

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_mm c _mm

Die vorstehend beschriebeneJReaktion wird mit kalter 2%iger
w'ißriger Natriumbicarbonatlösung abgeschreckt und die das gewünschte Produkt enthaltende organische Schicht anschließend
über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt.
Das Produkt II wird in der nächsten Reaktion ohne weitere
Reinigung verwendet.

Die Umwandlung des Iminochlori'ds (II) in die Keteniminpenicilli· ne wird in einem reaktionsinerten Lösungsmittel unter Verwendung eines tertiären Amins durchgefÜhfc. Die am besten geeigneten Lösungsmittel für diese Reaktion sind flüssige aromatische Kohlenwasserstoffe, wobei das bevorzugte Lösungsmittel
Benzol ist. Obgleich eine Vielzahl von Aminen wirksam zur
Herstellung der Ketenimine verwendet werden kann, ist es vorzuziehen, daß diese Amine eine Basizität besitzen, die größer ist als diejenige des Pyridins. Das unter wirtschaftlichen
Gesich, tspunkten bevorzugte Amin ist Triäthylamin. Das iminochlprid (II) in dem geeigneten Lösungsmittel wird mit etwas
weniger als einem Äquivalent Triäthylamin oder einem ausreichend basischen Amin unter Bildung der Keteniminpenicilline behandelt. Diese Reaktion wird bei Raumtemperatur durchgeführt und erfordert etwa ^5 bis 60 Minuten für ihre Beendigung.

Wenn die vorstehend genannte Reaktion beendet ist, wird das
Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt und der rückständige Stoff, der aus Produkt und Aminhydrochlorid besteht, wird mit Äther extrahiert. Der das gewünschte Keteniminpenicit-

lin enthaltende Äther wird von den rückständigen Peststoffen abgetrennt und anschließend unter Lieferung des gewünschten
Produktes im Vakuum entfernt.

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Da die erfindungsgemäßen Keteniminpenicilline empfindliche organische Verbindungen sind, die sich bei längerem Stehen oder Erhitzen zersetzen, werden diese Verbindungen vorzugsweise in nachfolgenden Reaktionen ohne weitere Reinigung verwendet. Der Nachweis der Struktur der Keteniminpenicilline wird durch die definitive chemische Reaktion, die diese Verbindungen eingehen, erbracht. Außerdem zeigt das Infrarotßpektrum der Keteniminpenicilline eine Cumulenabsorption bei 2030 cm gemäß den Aufzeichnungen für Ketenimine von Krow, Angew. Chem. Internat. Edit., 10, ^35 (1971).

Während,der Umwandlung des Iminchlorids (II) in die Keteniminpenicilline wurde festgestellt, daß sich zwei sehr ähnliche Produkte bilden. Es wurde weiterhin festgestellt, daß diese Produkte das normale Produkt (III) und das epimere Produkt (IV) sind, die durch ihre NMP-Peldposition und Kupplungskonstanten unterscheidbar sind. Wie der Fachmann für Penicillinstruktur feststellen wird, besitzt das normale Isomere eine stereochemische Konfiguration, bei der das.Wasserstoffatom an den CL·- und C^-Stellungen sich auf der gleichen Seite des ß-Lactamringes befindet, was insbesondere nach der -Methode von Cahn et al. Experientia, 12, 8l (1956) als 1S:2R:5R:6r bezeichnet wird, während das epimere Produkt, C/--epi, eine Konfiguration besitzt, in der das C ,--Proton auf die gegenüberliegende Seite des C„-Protons epimerisiert vrurde, bezeichnet als· 1S:2P:5R:6S. Die Konfiguration der natürlich vorkommenden Penicilline, in denen die Wasserstoffe oder Protonen des C , C^ und die Carboxylgruppe am C, auf der gleichen Seite des Penicillinmoleküls liegen, wird als normale Konfiguration bezeichnet. Es sind die normalen Keteniminpenicilline (III), die von besonderem Interesse als Zwischenprodukte für die Synthese von Oxacillin sind.

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Wie vorstehend ausgeführt wurde, ist die Stabilität der hier beschriebenen Keteniminpenicilline derart, daß jeglicher Versuch der Trennung durch/älm Fachmann bekannten Methoden . in vorstehend beschriebener Reaktion vermieden Werden sollte. Vorzugsweise wird dieses Gemisch aus Epimeren in ein Gemisch aus normalen und epimeren Oxa&illinen umgewandelt und das gewünschte normale Oxacillin davon abgetrennt. Die Umwandlung der Keteniminpenicilline in Oxacillin wird wie folgt erläutert:

in + iv + 77"^

CH.

G-

CH,

. \/^H2^R

Ν—/". ' Η«·η Τ f-'CHo

i—N ¹^

^H0' "CH₃ ° · ..' 'CO₂R₁

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V -I- Vi

Il c

¹^ ^CH,

Il C-

CH,

CII.

O '

■Ν

II

"'/CH,

Oxacillin ,

VII

Ij -γ

-N VIII

CH.

CII.

"" ^CO2^R1

CO₂R₁

In vorstehenden Formeln haben R und R₁ vorstehende Bedeutung und R₂ bedeutet einen Alkyl- oder Cycloalkylrest.

Das Gemisch aus Keteniminpenicillinepimeren (III und IV) wird mit einer äquimolaren Menge einer 5-Methyl-3~phenylisoxazol-^-carbonsäure in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie beispielsweise Benzol, Chloroform oder Äther behandelt. Diese Reaktion wird bei Raumtemperatur etwa 12 bis 18 Stunden durchgeführt. Nach Beendigung der Reaktion wird die organische

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Phase mit einer verdünnten Natriumbicarbonatlosung gewaschen über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Das rückständige Diacylprodukt (V und VI), das das Aussehen eines gelblichbraunen Schaums hat, kann von irgendwelchen Nebenprodukten durch Chromat. ographieren an einer Silicagelsäule abgetrennt werden. NMR-Studien zeigen an, daß das gereinigte Gemisch der epimeren Diacylverbinduhgen in einem Verhältnis von etwa 40 % normal und 60 % epimerem Isomer vorliegt.

Durch Behandlung der epimeren Diacylverbindungen V und VI mit einem Alkyl- oder Cycloalkylamin werden die Phenoxy- oder- Phenyl· acetylreste entfernt und die entsprechenden Oxacillinester gebildet. In der Praxis wird das epimere Gemisch in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie Benzol, mit einer äquimolaren Menge eines Amins, wie Cyclohexylamin, plus bis zu 10 % Überschuß behandelt. Nach 3 bis 5 Stunden bei Raumtemperatur ist die Reaktion beendet und die organische Phase wird mit Äther verdünnt und nacheinander mit.verdünnter Salzsäure, Natriumbicarbonat, Wasser und gesättiger Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Schicht wird abgetrennt,'über Natriumsulfat getrocknet,und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt. Das Rohprodukt wird an einer Silicagelsäule chromatographiert und der gewünschte Normalester des Oxacillins eluiert und von seinem epimeren Partner durch ein Eluat getrennt, welches aus etwa 90 % Benzol und 10 % Äther besteht .

, ι

Die zur Entfernung der Esterschutzgruppen R₁ von der Verbindung VII verwendeten Methoden hängen von der Natr]u dieser Gruppen ab und sind in der Technik wohlbekannt.Beispielsweise, wenn R₁

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Benzyl, substituiertes Benzyl oder Bis(p-anisyl)-methyl bedeutet, kann es auf einfache Weise über eine Debenzylierung unter Verwendung von 5 bis 10 % Palladium-auf-Holzkohle und Wasserstoff entfernt werden. Diese Reaktion wird in einem

reaktionsinerten Lösungsmittel wie Äthylacetat und bei einem Wasserstoffdruck zwischen Atmosphärendruck und 5 bis 10 at durchgeführt.

Wenn R Benzylideniminooxy oder Phenacyl ist, wird die Blockierungsgruppe durch Behandlung dieses Esters mit einer äquimolaren Menge an Natriumthiophenoxid in einem geeigneten Lösungsmittel wie Dimethylformamid entfernt.

Sovihl Bis(p-anisyl)methan als auch 3,5-Di-t-butyl-4-hydroxybenzyl werden durch Behandlung dieser Ester mit einer Säure bei einem pH-Wert zwischen 1 und 2 etwa 2 bis 6 Minuten lang entfernt.

Die aus Trimethylsilyl bestehende Schutzgruppe wird im allgemeinen bei der Synthese von Oxacillin früh hydrolysiert. Da es gegenüber Wasser empfindlich ist, wird es während der Aufarbeitung der vorstehend beschriebenen^zur Bildung der Diacylverbindungen führenden Reaktion entfernt und führt zur Isolierung der Verbindungen V und VI, worin R₁ Wasserstoff bedeutet. Die Reaktionsfolge kann mit der unmaskierten Carboxylgruppe fortgesetzt werden, wobei Vorsichtsmaßnahmen getroffen werden müssen, um das Auswaschen mit basischem Wasser in anschließenden Reaktionsstufen zu vermeiden,oder aber die Carboxylgruppe kann wieder geschützt werden unter Verwendung einer der vorstehend genannten Schutzgruppen,und die Reaktionsfolge kann auf vorstehend beschriebene Weise fortgesetzt werden.

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Die aus 1-Alkanoyloxyalkyl bestehenden Schutzgruppen werden durch basische Hydrolyse der entsprechenden Ester entfernt. Dies wird in der Praxis dadurch erreicht, daß man den entsprechenden Ester mit einem Boratpuffer bei einem pH-Wert von 10 bis 10,5 6 bis 10 Minuten zusammenbringt. Ein wassermischbares nichtwäßriges Lösungsmittel,, wie Aceton, wird verwendet, um eine einzige Kontaktphase zu liefern.

Obgleich die 1-Alkanoyloxyalkylester von Oxacillin inaktiv sind oder eine relativ niedrige Aktivität gegenüber Mikroorganismen/besliiSen, werden/zu der Stammsäure metabolisiert, wenn sie oral an Tiere und Menschen verabreicht werden, wobei diese Stammsäure ein breites WirkungsSpektrum gegenüber Bakterien besitzt. Sie dienen daher als Vorformen für die Stammverbindung, da sie biologisch in vivo in diese Verbindungen umwandelbar sind. Die Geschwindigkeit der Stoffwechselumwandlung dieser Ester in'üie .Stammsäure ist derart, daß eine wirksame und langanhaltende Konzentration der Stammsäure im Tierkörper gebildet wird. Derartige Ester wirken als Depotquellen für die Stammsäure.

Nachstehende Tabelle gibt die in vivo-Daten für 6-(5-Methyl-3-phenyl-^-isoxazolylamido)penicillansäurepivaloyloxymethylester gegen verschiedene experimentelle Infektionen in Mäusen. wifler. .

Die Werte !Überlebende/Gesamtanzahl der infizierten Mäuse) wurden unter Standardbedingungen, die dem Fachmann bekannt sind, erhalten. Die Testverbindungen wurden den infizierten Mäusen in Mehrfachdosen verabreicht, wobei die erste Dosis nach¹ 0,5 Stunden nach der Inokulierung verabreicht wurde und vier und 24 Stunden später wiederholt wurde.

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Tabelle

,In vivo-Daten for 6-(5-methyl-3~phenyl-^Jlisoxazolylamido)penicillansäurepivaloyloxymethylester vs. einigen bakteriellen Infektionen in Mäusen*'

Dosis	E. coli	266	S.	aureus	S.	pyogenes
(mg/kg)	PO	SQ	PO	SQ	PO	SQ
200 50	3/10 3/10	2/10 2/10	8/10 4/10	9/10 6/1D	10/10 10/10	10/10 10/10

PO = oal; SQ = subkutane Verabreichung. Verhältnis an überlebenden/Gesaratanzahl der infizierten Mäuse.

Die bevorzugten erfindungsgemäßen zur Synthese von 6-(5~ methyl-3-phenyl-¹l-isoxazolylamido)penicillansäure geeigneten Keteniminpenicilline sind Phenylketen-N-(2-/j?-nitrobenzyloxycarbony]^7-3,3-dimethyl-7-oxo-¹l-thia-l-azabicyclo/^3i2,07-hept-6-y1)imin, Phenylketen-N-(2-trimethylsilyloxycarbonyl-3,3-dimethyl-7-oxo-¹l-thia-l-azabicyclo/3»2,07hept-6-yl)imine und Phenylketen-N-(2-^p"ivaloyloxymethyloxycarbonyl7-3»3~dimethyl-7-oxo-h-thia-1-azabicyclo-/J,2,07hept-6-yl)imin.

Die für die Synthese von I verwendbaren Ausgangsreagentien sind PhenScy- und Benzylpenicillin, die im Handel erhältlich sind. Unter Anwendung der Methoden von Barnden, et al, J.Chem. Soc., 3733 (1953) und Jansen et al. J.Chem. Soc., 2127 (1965) werden die entsprechenden Phenoxy- und Benzy!penicilline in die entsprechenden Ester umgewandelt. Dies umfaßt entweder ^dle direkte Alkylierung der 3-Carboxylgruppe oder die Bildung des gemischten Anhydrids und dessen anschließende Reaktion mit dem entsprechenden Alkohol. '

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Nachstehende Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung. ■

Beispiel 1 '

Phenylketen-N-(2-/pivaloyloxymethyloxycarbonyl7-3,3-dime thy l-7-oxo-4 -thia-1-azabicyclo/3,2,07hept.-6-yl)imin

(III und IV: R = C₅H₅; R₁ = (CH₃) CCO₂CH₂-)

S .

A. N-(2-/jpivaloyloxymethyloxycarbonyl73,3-dimethyl-7-öxo-i|- thia-l-azabicyclo/3,2,07hept-6-yl)phenylacetimidylchlorid (II: R = C₆H₅J R₁ = (CH₃J₃CCO₂CH₂-)

Ein flaiiungetrockheter_/mit einem Trockenrohr und einem Magnetrührer ausgestatteter Kolben wurde mit 20 g (0,044 Mol) ö-Phenylacetamidopenicillansäurepivaloyloxymethylester in 400 ml Methylenchlorid beschickt und auf O⁰C abgekühlt. Die entstehende Lösung wurde mit 15»2 g (0,192 Mol) Pyridin versetztjUnd anschließend wurden portionsweise 0,98 g (0,048 Mol) Phosphorpentachlorid binnen 20 Minuten zugesetzt. Das gelbe Reaktionsgemisch wurde bei 0 C weitere 20 Minuten gerührt, und es wurde dann eine eisgekühlte Lösung von Natriümbicarbonat darüber geschichtet und vorsichtig gerührt. Die organische Phase wurde zwei weitere Male mit der Bicarbonatlösung gewaschen und schließlich mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wurde abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zu einem braunen Gummi eingeengt. Ausbeute 21,0 g. Das Iminochloridprodukt wurde ohne weitere Reinigung verwendet.

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- 1*1 -

B. Phenylketen-N-(2-/pivaloyloxymethyloxycarbonyl7-3»3-dimethyl-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo/3*2 >27hept-6-yl)imin (III und IV: R: ^c6^hrJ ^ri = (CH,) CCO₂CH₂-)

Eine Lösung von 13,1 g (0,028 Mol) N-(2-/Pivaloyloxymethyloxy-

yl)phenylacetimidylchlorid in 80 ml Benzol wurde tropfenweise mit 2,22 g (0,022 Mol) Triäthylamin versetzt. Nachdem das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur 75 Minuten lang gerührt worden war, wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand mehrere Male mit Äther trituriert. Die Ätherwaschflüssigkeiten wurden kombiniert und das Lösungs mittel im Vakuum entfernt. Das gelblich-braune rückständige Produkt wurde ohne weitere Reinigung verwendet. Ausbeute 11,1 g.

Beispiel 2

Ausgehend vom entsprechenden Pepicillines,ter und. nach dem allgemeinen Verfahren des Beispiels 1 wurden folgende Keteniminpenicilline synthetisiert:

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R-CH=ClI=N II _e ACH-

—k NfcH 1 "^CH3

—N \ *

CH₃CO₂CH (!.-C₃H₇)-

CH₃(CII₂) ₂CO₂CH (C₀H₅)-CH₃CO₂ClKn-C₃H₇)-

CH₃CO₂CH(CH₃)-(CH₃)₃CO₂CH(!-C₃H₇)-

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C6H5~	.■■■ "^3CO2C1I2-- ;. ■■:.; . ,
C6U5~	... CIUCH0CO0CH0-
C6H5-	3 2 2 2 " ·*·
C6n5~	CH3CO2CIl(CH3)-
CeV	. (CII3) 2CHC02CH (CH3)-
C6H5-	' (CH3) 2CCO2CH(CH3)- .
C6V	CH3CO2CII(C2H5)- '■.--·":
C6H5-	CH-- (CH-) -CO0CH(C0H-)- * JJ J J _ ·*.
	fCW \ ΓΛΊΠΧί f*r\ Γ*Ϊ7 _
f Ii ··	• CH CO2CII(Ti7C3H7)-

(CH₃)₃CC0₂CH(C₂H₅)- . - ;. -

CH₃CO₂CIl₂- ' . -I

Beispiel.3

Pheny lket en-N-(2-_/p-nitrob enzyloxycarbony 17-3,3-dimethy 1-7 oxo-iJ-thia-l-azabicyclo/J,2,07hept-6-yl)imin

(III und IV: R = C₅H₅; R₁ = P-NO₂C₆H₁₄CH₂-)

A. N-(2-/p-Nitrobenzyloxycarbonyl/-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thial-azabicyclo-^T,2,07hept-6-yl)phenylacetimidylchlorid (II: R = C₆H₅; R₁.= P-NO₂C₆H₄CH₂-)

Ein sorgfältig getrockneter, mit einem Trockenrohr und einem Rührer ausgestatteter.Kolben wurde mit ^,69 g (0,01 Mol) 6-Phenylacetamidopenicillansäure-p-nitrobenzylester_/ gelöst in 85 ml trockenem Methylenchlorid, beschickt und die dabei entstehende Lösung in einem Eisbad gekühlt. 3 und 4/10 g (0,0M Mol) Pyridin wurde der kalten Lösung zugesetzt_;und anschließend wurden 2,3 g (0,011 Mol) Phosphorpentachlorid binnen 10 Minuten zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde in kaltem Zustand weitere 30 Minuten gerührt und wurde dann mit einer eisgekühlten Lösung von Nabriumbicarbonat unter vorsichtigem Rühren behandelt. Die organische Phase wurde nacheinander mit Natriumbicarbonat und einer gesättigten Salzlösung gewaschen, dann abgetrennt und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhielt man das gewünschte Produkt als braunen Schaum, das direkt bei der nächsten Reaktion ohne weitere Reinigung verwendet wurde.

B. Phenylketen-N-(2-^p-nitrobenzyloxycarbony17-3,3-dimethy1-7· oxo-4-thia-l-azabicyclo/^3>2,07hept-6-yl)imin

(III und IV: R = CgH₅; R₁ = P-NO₂C₆H₁,-)

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Eine Lösung von 8,47 C (0,02 Mol) N-(2-_/p-NitrobenzyloxycarbonyjT^^-dimethyl^-oxo-^-thia-l-azabicyclo/J^jO/-hept-6-yl)phenylacetimidylchlorid in 75 ml Benzol wurde tropfenweise mit 1,8 g (0,018 Mol) Triäthylamin behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur eine weitere Stunde gerührt,und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mehrere Male mit Äther extrahiert, die Ätherschichten kombiniert und über wasserfreiem Natriumr sulfat getrocknet* Nach Entfernenpes Äthers erhielt man das gewünschte Produkt als hellbraunen Schaum, das in den nachfolgenden Reaktionen ohne weitere Reinigung verwendet wurde.

Beispiel h ' ■

Nach dem allgemeinen Verfahren des Beispiels 3 und unter Verwendung des jeweiligen Penicillinesters wurden folgende Verbindungen synthetisiert: .

R-CII=C=N. . .„ _AW_ . ί

R	■•CACII2- . -.-■,'
CA-	. CACV · ■" v-:,
C6Ii5O-	4-NO2C6H4CH2-
C6Ii5O-	A-BrC6H4CH2-- · ..
C6H5O- .	.· 4-BrC4-ILCH0- ·
CA- .	C,H_C0CIL·- b j Z
CA"-	' CJl4-COCH0-
C6H5O- -

W- -3p9Mia-f«»*-Hoc₆H₂cH-,·,·"· J

ORIGINALINSPECTED

J R₁

C,H_CCII=N-G j

CJl₁-CH=N-G 5

Beispiel 5

Phenylketen-N-(2-/^trimethylsilyloxycarbonyl7-3_t3-dimethyl-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo/3 >2,07hept-6-yl)imin

(III und IV: R = C₅H₅; R₁ =

A. N-(2^Trimethylsilyloxycarbonyl.7-3»3-dimethyl-7-oxo-¹l-thia· l-azabicyclo-/3|2,07hept-6-yl)phenylacetimidylchlorid

(II: R = CgH j R₁ = (CH ),Si-)

Eine Lösung von 8,1 g (0,02 Mol) 6-Phenylacetamidopenicillansäuretrimethyls ilylester in 175 ml Methylenchlorid, die in einem Eisbad gekühlt wurde, wurde mit 1,58 g (0,02 Mol) Pyridin versetzt. Während die Lösung vorsichtig gerührt wurde, wurden 1»96 g (0,02 Mol) Phosgengas nach und nach unter die Oberfläche des Lösungsmittels eingeleitet. Das entstehende Reaktionsgemisch wurde bei Eisbadtemperaturen weitere 20 bis 30 Minuten gerührt und dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Das rückständige Produkt plus Pyridinhydrochlorid wurde mehrere Male mit Xther extrahiert und die das gewünschte Produkt enthaltenden Xtherextrakte wurden kombiniert und im Vakuum eingeengt. Das rückständige Iminochlorid wurde ohne weitere Reinigung verwendet.

B. Phenylketen-N-(2-/Trimethylsilyloxycarbonyl7-3»3~dlmethyl-7-oxo-4-thia-l-azabicyclö/T,2,07hept~6-yl)imin

(III und IV: R = CgH₅; R₁ =

Eine Lösung von 12,7 g (0,03 Mol) N-(2-/¥rimethylsilyloxycarbonyl)-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo-

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^3»2,o7hept.6.yk)phenylacetimidylchlorid in 75 ml Benzol wurde mit 2,8 g (0,028 Mol) Triäthylamin behandelt,und das entstehende Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 80 Minuten lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und die halbfesten Rückstände wurden mehrere Male mit Äther extrahiert* Die kombinierten ,Ätherschichten wurden dann zur Trockne eingedampft, und zwar unter vermindertem Druck, wobei ein Rohprodukt erhalten wurde, das bei der nächsten Reaktion ohne weitere Reinigung verwendet wurde*

Auf analoge Weise wurden verwandte Verbindungen, in denen R Phenoxy und R₁ Trimethyls ilyl bedeutet, hergestellt.

Beispiel 6 · ' .

6-(S-Methyl-S-phenyl-^-isöxazolylamido)penicillansäure (Oxacillin)

A. N-Phenylacetyl-N-iS-methyl-J-phenyl-li-isoxazolcarbonylJ-oaminopenicillansäurepivaloyloxymethylester (V und VI: R = 05H₅; R₁ - (CH₃)

Eine Lösung von 13,0 g (0,03 Mol) Phenylketen-N-(2-/pivaloyloxymethyloxycarbonyl7~3_>3-dimethyl-7-oxo-^-thia-l-azabicyclo-

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/_p3,2,O/hept-6-yl)-imine des Beispiels IB in 150 ml Äther wurde, mit 6,1 g (0,03 Mol) 5-Methyl-3-phenylisoxazol-'4-carbonsäure versetzt.und die entstehende Aufschlämmung wurde etwa 16 bis 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in einen Scheidetrichter gegeben und nacheinander mit 3 x 2%igem Natriumbicarbonat_/2 χ Wasser und 3 χ gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wurde abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zu einem gelblich-braunen Schaum eingeengt. Ausbeute Ik,5g.-

Die Reinigung einiger kombinierter Versuche £3,7 g) wurde durch Chromatographieren an einer mit 1 200 ml Silicagel in 4:1 Benzol/Äther gefüllten Säule durchgeführt. Es wurden 250 ml-Fraktionen gesammelt, wobei das gleiche Lösungsmittelverhältnis als Eluat verwendet wurde. Fraktionen 2 und 3 wurden kombiniert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das rückständige Produkt,7,1 g, zeigte bei NMR-spektroskopischer Analyse daß es aus einem Qemisch von etwa ¹IO % normal und 60 % epi- . Produkten bestand.

B. 6-(5-Methyl-3-phenyl-i|-isoxazolylamido)penicillansäurepivaloyloxymethylester

(VII: R₁= (CH₃)

Eine Lösung von 7,0 g (0,011 Mol) N-Phenylacetyl-N-(5-methyl-3-phenyl-^Il-asoxazolcarbonyl)-6-aminopenicillansäurepivalbyloxymethylester aus A in 120 ml trockenem Benzol wurde tropfenweise mit 1,18 g (0,012 Mol) Cyclohexylamin versetzt und die entstehende Lösung wurde 4,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Äther verdünnt und

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nacheinander mit 3 x 2 ml 2n Salzsäure in 100 ml Wasser, 3 x mit 2#iger Natriumbicarbonatlösung, 3 χ mit Wasser und schließlich 3 x mit einer gesättigten Salzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde abgetrennt₄ über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Ausbeute 7,1 g.

Der rückständige braune Schaum wurde auf eine mit 700 ml Silicagel gefüllte Säule gegeben und mit einem Lösungsmittel, das aus 90 % Benzol und 10 % Äther bestand, eluiert. Es wurden 25 ml-Praktionen mit einem automatischen Fraktioriensammler mit einer Geschwindigkeit von 6 Fraktionen pro Stunde gesammölt. Die Fraktionen 10.6 - 166 wurden kombiniert und das Lösungsmittel fast vollständig unter vermindertem Druck entfernt. Beim Kratzen und Beimpfen bildete sich nach etwa einer Stunde ein fester Kuchen. Der Feststoff wurde mit einer geeisten Lösung von 75£igem Äther in Hexan trituriert. Ausbeute-901mg. Das Produkt wurde in einer Mindestmenge Benzol gelöst, durch Kohle filtriert und das Filtrat wurde tropfenweise mit Hexan behandelt j bis das Volumen 35 - ¹JO % Hexan betrug. Als das Pro- · dukt anfing zu kristallisieren, wurde das Volumen auf ein Verhältnis von=. IiI Cyclohexan/Benzol eingestellt ,und das Gemisch wurde in einem offenen Behälter gerührt, Das Produkt wurde filtriert und im Vakuum getrocknet. Zwei weitere Umkristallisationen lieferten das reine Normal-Epimer. Ausbeute ¹I¹I? mg, Schmelzpunkt 129 - 131,5°C

Die Widerholung der vorstehenden Behandlung für die Fraktionen 167 bis 200 lieferte weitere 204 mg des gewünschten Produktes

Analyse;

Berechnet für C₁₅H₂₉O₇N S: C 58,2; H 5,7; N 8,1; S 6,2

Gefunden . C 58,2; H 5,7; N 8,1; S 6,2.

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C. 6-(5-Methyl-3-phenyl-4-isoxazolylamido)penicillansäure (Oxacillin)

Eine Lösung von 100 mg 6-(5-Methyl-3-phenyl-ⁱl-isoxazolylamido)penicillansäurepivaloyloxynethylester in Ί ml Aceton wurde mit h ml eines pH-10,5-Boratpuffers versetz^und daa Reaktionsgemisch wurde 8 Minu ten lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch v/urde mit 10 ml Xthylacetat verdünnt und der pH-Wert mit 10?iger Salzsäure auf 2,0 eingestellt. Die organische Phase wurde abgetrennt,die wäßrige Schicht nochmals mit Äthylacetat extrahiert und die organischen Extrakte kombiniert und über Natriumsulfat getrocknet. Ein gleiches Volumen Äther wurde zugesetzt_/und anschließend wurde eine Äthylacetatlösung von Natrium-1-äthylhexanoat zugegeben. Das gewünschte Produkt kristallisierte beim Stehenlassen und Abkühlen über Nacht aus. Ausbeute "5k mg.

Das Produkt ist in jeder Beziehung mit einer Probe eines handelsüblichen Oxacillins identisch.

Beispiel 7

Auf analoge Weise wurde Oxacillin aus den Keteniminpenicillinen des Beispiels 2 unter Anwendung des allgemeinen Verfahrens des Beispiels 6 synthetisiert.

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Beispiel 8

6-(5-Methyl-3~phenyl-^-isQxa2olylaniido)penicillansäure (Oxacillin) über p-Nitrobenzylester

A. N-Phenylacetyl-N-(5-methyl-3-phenyl-¹l-isoxazolcarbonyl)-6-aminopenicillansäure-p-nitrobenzylester

(V und VI: R = CgH₅; R₁ = P-NO₂C₆Hj₁CH₂-)

200 ml einer Ätherlösung, die 18,0 g (0,0¹I Mol) Phenylketen-N-(2-£p-Nitrobenzyloxycarbony.l7-3,3~cliniethyl-7-oxo-¹l-thia-lazabicyclo/3,2,07hept-6-yl)imin des Beispiels 3B enthielt, .wurde portionsweise mit 8,1 g (OyOlJ Mol) 5-Methyl-3-phenylisoxazol-^-carbonsäure versetztiUnd die entstehende Suspension wurde l8 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mehrere Male mit einer 2#igen Natriumbicarbonatlösung, Wasser und schließlich einer gesättigten Salzlösung extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zu einem hellbraunen Schaum eingeengt.

Das Produkt wurde durch Chromatographieren an einer Silicagel" säule₍unter Verwendung eines 4:1 Benzol/Äther Eluats gereinigt. Es wurden jeweils 200 ml Fraktionen gesammelt und durch Dünnschichlichromatographie untersucht. Die produktreichen Fraktioner wurden kombiniert,und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Das rückständige Produkt, bei dem mit Hilfe von NMR-Analyse festgestellt wurde, daß es aus Bpimeren im Verhältnis von 40 % normal und 60 % epi bestand, wurde ohne weitere Reinigung verwendet.

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B. 6-(5-Mcthyl-3-phenyl-¹<-isoxazolylamido)penicillansäurep-nitrobenzylester (VII: R₁ = p-NOpCgH^CHp-)

Eine Lösung von 6,5 β (0,01 Mol) N-Phenylacetyl-N-(5-methyl-3-pheny1-4-Isoxazolearbonyl)-6-aminopenicillansäure-p-nitrobenzylester aus A in 110 ml trockenem Benzol wurde tropfenweise mit 1,1 E (0,011 Mol) Cyclohexylamin behandelt.und das entstehende Reaktionsgemisch wurde fünf Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde mit Äther verdünnt und nacheinander mit einer 2#igen Natriumbicarbonatlösung, Wasser und einer gesättigten Salzlösung gewaschen. Die Lösungsmittelphase wurde abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt.

In einem Verfahren, das dem Verfahren des Beispiels 6B ähnlich war, wurde der rückständige braune Schaum an einer Silicagelsale chromatographiert und die Fraktionen, die reich an normalem Isomeren waren, wie durch NMR-Analyse festgestellt worden war, wurden kombiniert. Das Lösungsmittel wurde aus den kombinierten Fraktionen entfernt und das rückständige Produkt durch Umkristallisierung aus Benzol/Hexan gereinigt.

C. 6-(5-Methyl-3-phenyl-4-isoxazolylamido)penicillansäure (Oxacillin)

Eine Suspension vori 536 mg (0,001 Mol) 6-(5-Methyl-3-phenyl-4-isoxazolylamido)penice(iIlansäure-p-nitrobenzylester aus B und 100 mg lOJJigem Palladium-auf-Holzkohle in 75 ml Äthylacetat wurde in einer Wasserstoffatmosphäre bei einem Anfangsdruck von 10 at geschüttelt. Nachdem die theoretische Menge Wasserstoff (0,00*4 Mol) absorbiert worden war, wurde der Katalysator

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abfiltriert₃und die Äthylacetatschicht wurde auf 20 ml eingeengt , mit Äther verdünnt und tropfenweise mit einer Äthylacetatlösung von Natrium-1-äthylhexanoat behandelt. Das Natriumsalz des Oxacillins, das aus der gerührten abgekühlten Lösung auskristallisierte, wurde abfiltriert und im Vakuum getrocknet. Es ist in jeder Hinsicht mit demjenigen identisch, das aus Beispiel 6C .isoliert worden war und mit einer handelsüblichen Probe. "

BeigSspiel 9

Unter Anwendung des allgemeinen Verfahrens des Beispiels 8 wurde ein n.lt einer handelsüblichen Probe identisches Oxacillin hergestellt, wobei folgende Keteniminpenicilline als Ausg'angsverbindungen verwendet wurden:

Phenylketen-N-(2-/benzyloxycarbonyl7-3 »3-climethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicycIo Λ5,2,07hept-6-yl)-imin;

Phenoxyketen-N-(2-^benzyloxycarbonyl7-3,3-dimethyl'-7-oxo-4-thial-azabicyclo/J,2,07hept-6-yl)imin;

Phenoxyketen-N-(2-^p-nitrobenzyloxycarbonyl7-3,3-dimethyl-7-oxo-Jj-thia-l-azabicyclQ/J^jOThept-ö-yliimin; Phenoxyketen-N-(2-/_p-brombenzyloxycarbonyl7-3,3-dimethyl-7-oxo-

Phenylketen-N-(2-_/p-brombenzyloxycarbonyl7-3,3-dimethyl-7-oxo-

Phenoxyketen-N-(2-bis/p-anisy]_:7methyl-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thial-azabicyclo/3,2,07hept-6-yl)imin und Phenylketen-N-(2-bis/p-anisyl7'methyl-3,3-dimethyl-7-oxo-ⁱ*-thia-,l-azabic'yclo/3,g,07hept-6-yl)imin.

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Beispiel 10

Ausgehend vom entsprechenden Keteniminpeniciilin des Beispiels ^ und unter Anwendung des Verfahrens des Beispiels 6A-B wurden folgende Oxacillinester synthetisiert:

	U	H	>	>CU3
	w rs.		Λ	•J
		—r	V
			CO2R1
O H Λ·
. ι*
α13

CJl.COCH 6 5

3,5-Ct₇C₄Hg)₂-A-

C,H_eCU-N-. ο j

Beispiel 11

6-(5-Methyl-3-phenyl-ⁱl-isoxazolylaraido)penicillansäure (Oxacillin) über den Phenacylester

Eine Lösung von Ι,ΟΊ g (0,002 Mol) 6-(5-Methyl-3-phenyl-1-isoxazolylamido)penicillansäurephenacylester aus Beispiel und 22^ mg (0,002 Mol) Natriumthiophenoxid in 5 ml Dimethylformamid wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt.

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Das Reaktionsgemisch wurde mit Äther verdünnt und weitere 10 Äinuten bei Eisbadtemperatur gerührt. Das Natriumsalz des Oxacillins wurde abfiltriert und mehrere Male mit Äther gewaschen. Das isolierte Produkt war mit einer handelsüblichen Probe und mit demjenigen, das in den vorhergehenden Beispielen hergestellt worden war, identisch.

Beispiel 12 . ■

6-(5-Methyl-3-phenyl-4-isoxazolylamido)penicillansäure (Oxacillin) über den Benzylideniminoester

Auf ähnliche Weise wie im Verfahren des Beispiels 11 wurde Oxacillin durch Behandeln von 504 mg (0,001 Mol) 6-(5-Methyl-3-phenyl-Ji-isoxazolylamido)penicillansäurebenzylideniminoester aus Beispiel 10 mit 112 mg (0,001 Mol) Natriumthiophenoxid in 2 ml Dimethylformamid hergestellt.

Beispiel 13

6-_£5~Methyl-;3-phenyl-ⁱl-isoxazolylamido)penicillansäure (Oxacillin) über den 3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzylester

10 ml einer,Äthylacetatlösung von 1,24 g (0,002 Mol) 6-(5-Methyl-3~phenyl-ⁱl-isoxazolylamido)penicillansäure-3 >5''di-tbutyl-Jj-hydroxybenzylester aus Beispiel 10 wurde tropfenweise mit einer mit Chlorwasserstoffgas gesättigten Äthylacetatlösung behandelt bis die Lösung auf feuchtem Indikatorpapier einen pH-Wert von 2 zeigte. Die Lösung wurde 60 bis 90 Sekunden gerührt und dann mit Wasser abgeschre%t .und die abgetrennte Äthylacetatschicht wurde mit einer gesättigten Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Es wurde tropfen-

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weise eine fithylacetatlösung von Natriuip-1-äthylhexanoat unter Rühren der gekühlten Oxacillinlösung zugesetzt bis ein Niederschlag sich zu bilden begann. Das Rühren und Kühlen wurde weitere IO Minuten fortgesetzt, und anschließend wurde das gewünschte Produkt abfiltriert und im Vakuum getrocknet Das Produkt war das gleiche wie das in vorhergehenden Beispielen isolierte.

Beispiel I^

6-(5-Me thy 1-3-phenyl-¹J-isoxazolylamidojpenicillansäure (Oxacillin) über den Trimethylsilylester

A. N-Phenylacetyl-N-(5-methyl-3-phenyl-^-isoxazolcarbony],)-6-aminopenicillansäure (V und VI: R = C/-H,.: R₁ = H)

Eine Lösung von 15,5 g (0,04 Mol) Phenylketen-N-(2-/tfrimethylsiIyloxycarbonyl7-3,3-dimethy1-7-OXO-4-thia-1-azabicyclo-/3,2,07hept-6-yl)imin aus Beispiel 5B in 200 ml Äther wurde mit 8,1 g (0,04 Mol) 5-Methyl-3-phenylisoxazol-4-carbonsäure versetzt,und die entstehende Aufschlämmung wurde l8 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend mit Wasser gewaschen und das Produkt in eine wäßrige Nabriumbicarbonatlösung extrahiert. Die wäßrige Phase wurde mit Äther ausgewaschen und schließlich mit In Salzsäure auf einen sauren pH-Wert von 2 eingestellt und das Produkt in Kthylacetat extrahiert, das abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem amorphen Feststoff eingeengt wurde. Das entstehende Produkt wurde ohne weitere Reinigung verwendet.

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B. 6- (5-Methyl-3-phenyl-¹J-isoxazolylamido)penicillansäure (Oxacillin)

1j98 β Cyclohexylamin (0,04 Mol) wurden tropf enweise unter Rühren einer Lösung von 15,5 g (0,02 Mol) N-Phenylacetyl-N-(5-niethyl-3-phenyl-ⁱl-isoxazolcarbonyl) -6-aminopenicillansäure aus A in 350 ml Benzol zugesetzt,und das entstehende Reaktionsgemisch wurde 5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch· wurde"mit Äthylaeetat und Wasser verdünnt und zweimal mit einer Lösung von 2n Salzsäure, die mit 100 ml Wasser verdünnt war, extrahiert. Die organische Phase, die ein Gemisch aus den Epimeren VII und VIII (R₁ = H) enthielt, wurde abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und das Epimerengemisch durch Zugabe einer Äthylacetatlösung von Nätrium-1-äthylhexanoat in ihre Natriumsalze übergeführt.

Die abfiltrierten Salze wurden in Wasser gelöst und an.einer Sephadex LH-20-Säule. in Wasser chromatographiert. Es,wurde etwa ein Verhältnis von 200 ml des Säienfüllmaterials je 500 mg der Natriumsalze verwendet,und als Eluat wurde Wasser verwendet. Die Fraktionen wurden nach ähnlichen Verfahren wie in den Beispielen 6Bind 8B untersucht und diejenigen Fraktionen, die reich an normalem Epimeren waren wurden kombiniert und gefriergetrocknet. Die weitere Reinigung wurde durch Wiedereinbringen der Salze in Wasser und "Wiederholen des Chromatographierens vorgenommen. . .

Das gereinigte Produkt ist identisch mit denjenigen, die in vorstehenden Beispielen hergestellt worden waren.

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Herstellung Λ
Penic illinester

a) Propionyloxymethylbenzylpenicillinat

Ein Gemisch aus 310 mg Brommethylpropionat, hergestellt nach dem Verfahren von Ulich et al, J.Am.Chem.Soc. Ί3, 662 (1921) und Triäthylammoniumbenzylpenicillinat in 5 ml trockenem Dimethylformamid wurde eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt und dann in Wasser gegossen. Das Produkt wurde mit Chloroform extrahiert, welches über Natriumsulfat'getrocknet wurde und zu einem öl eingeengt wurde, das beim Triturieren mit Äthylacetat/Hexan kristallisierte. Durch Umkristallisation aus dem gleichen Gemisch erhielt man das reine Produkt. Schmelzpunkt 152 - ⁰

b) Unter Anwendung des vorstehenden Verfahrens, das im wesentlichen das von Jansen et al, J.Chem.Soc., 2127 (1965)/und ausgehend entweder vom Benzyl- oder Phenoxymethylpenicillin und dem entsprechendenden Halogenid wurden folgende Penicillinester synthetisiert.*

R-CONH,

"'CH.

'■^ΛΛ.

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vs-

vs°

τ*

VS- CIi₃CO₂CiI₂-

Οτι _ fru } ητρπ PH — ■ oi> ό ί L JL

C₆H₅- CH₃CO₂CH(CH₃)- C_rH_c- (CIO₀CHcO₀CII(CHJ- C₆H₅- (CH₃) 3CCO₂CH (CH₃) - C₆H₅- CH₃CO₂CH(C₂Il₅)- VS- cH₃(ca₂)₂co₂CH(c-₂H₅)-

vs-

C₆H₅- - · CH₃COCHa-C₃II₇)-

VS0'	• . CH3CO2CIKn-C3H7)-
C^H «.Ο υ j	• * ' "·..' (CH ) CIIC0oCH(CH„)- .··.·. ... J Λ 4. · J
C6II5O-	. · " -' ... CH3CO2CH(CH3)- - ■ .
·. vs°-	(r*xx \ πγτ\ Γ*ΧΧ f ■$ Π Xt \ —
0G1S"	' ·- .'·-. ■ >Η50Η2- ., ' ' .,':.,
°6Η5*"	- · 4-BrC ,11, CH0- 6 4.2.

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- 32 -

,II CH I) 't /

C₆II₅O- " . 3,5-(^-C₄H₉) 2-4-K

C₆H₅O- _β (4-CH₃OC₆II₄) ₂CH-

CJI₁-O- (CH ) Si-

C₆H₅- (CH₃)3SI- _

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Herstellung B
1-Alkanoyloxyalkylhalogenide

(a) Chlarmethylacetat.

Ein Gemisch aus 78,5 g Acetylchlorid, 30 g trockenem Paraformaldehyd und einer kleinen Menge geschmolzenem Zinkchlorid wurde auf einem Wasserbad erhitzt, bis eine vollständige Auflösung erreicht worden war. Das Reaktiohsgemisch wurde dann im Vakuum destilliert und lieferte das gewünschte Produkt. Siedepunkt 113 - 115°C/748 mm. "

(b) Unter Anwendung des vorstehenden Verfahrens, welches dasjenige ist, welches von Ulrich et al, J..Am.Ghent.Soc., 43, 660 (1921) gelehrt wird, und unter Verwendung der entsprechenden handelsüblichen Ausgangsreagentien wurden folgende 1-Alkanoyloxyalkylhalogenide hergestellt:

: Ί ■

-t-Chlor'äthylacetat, Ct-chloräthylisabutyrat, q^-chloräthy 1-pivalat, ctrChlor-n-propylacetat, «-ϊί-Brom-n-propylbutyrat, OC-Chlormethylisovalerat, <fcrChlor-n-propyIpivalat,CC-Chlorn-butylacetat und <3fChlorisobutylacetat.

(c) ö-Phenylacetamidopenicillansäurebenzylideniniinoester.

Eine Suspension von 3»72 g (0,01 Mol) Benzylpeniciilinkaliumsalz, auf -5⁰Cgekühlt, wurde tropfenweise mit 0,9-6 ml Äthylchlorformiat und einem Tropfen Pyridin versetzt..

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Nach 30minütigem Rühren des Gemischs im Kalten wurden 1,2 g (0,01 Mol) Benzaldehydoxim in 7 ml Aceton zugesetzt^und das entstehende Reaktionsgemisch wurde dann 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde filtriert und die Filtrate im Vakuum zur Trockne eingedampft. Das Rohprodukt wurde in Äthylacetat gelöst und anschließend nacheinander mit 10 ml-Portionen Wasser, Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet, auf ein kleines Volumen eingeengt und mit Äther verdünnt. Das ausgefallene Produkt wurde filtriert und getrocknet. Schmelzpunkt 1*10 - l42°C.

Das vorstehende Verfahren, das im wesentlichen dasjenige von Fosker et al, J.Chem. Soc. (c) 1917 (1971)ist, wurde zur Herstellung von o-Phenoxyacetamidopenicillansäurebenzylideniminoester angewendet.

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Claims (7)

1. Pat entansprüche:

   Keteniminpenicillin der allgemeinen Formel

   ~Ί _J*' CH, O . CO T

   in der R einen Phenyl- oder Phenoxyrest und R₁ einen 1-Alkanoyloxyalkylrest, worin der Alkanoyloxyanteil 2 bis 5 Kohlenatoffatome und der Alkylanteil 1 bis *J Kohlenstoffatome enthält, einen Phenacyl-, Benzyl- oder substituierten Benzylrest, worin der Substituent 4-Brom, 4-Nitro oder 3,5-Di-t-butyl-4-hydroxy ist, den Bisi^-methoxyphenyljmethyl-, Trimethylsilyl- oder Benzylideniminorest bedeuten.
2. 2. Verbindung nach Anspruch 1, in der R einen Phenylrest und R. einen substituierten Alkylrest, worin der Alkylanteil 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält und der Substituent ein' 1-Alkanoyloxyrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen ist, bedeuten.
3. 3t Verbindung.nach Anspruch 2, in der R den Rest CH₂- bedeutet.
4. 4. Verbindung nach Anspruch 1, in der R₁ den Trimethylsilylrest bedeutet.
5. 5. Verbindung nach Anspruch 4, worin R den Phenylrest bedeutet

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6. 6. Verbindung nach Anspruch 1, worin R den Phenylrest und R. den iienzyl- oder einen substituierten Benzylrest, worin der oubstituent ^-Brom,·^-Nitro oder 3,5-Di-t-butyl-^-hydroxy iüt j bedeuten.
7. 7. Verbindung nach Anspruch 6, worin R₁ den ^-Nitrobenzylrest

   bedeutet.

   Für

   Pfizer Inc. New York, N.Y., V.St.A.

   (Dr. H. Jr'. Wolff) Rechtsanwalt

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