CH639100A5

CH639100A5 - Verfahren zur herstellung neuer beta-lactam antibiotika.

Info

Publication number: CH639100A5
Application number: CH52982A
Authority: CH
Inventors: Peter Dr Feyen; Michael Dr Preiss; Karl Georg Dr Metzger
Original assignee: Bayer Ag
Priority date: 1976-12-24
Filing date: 1982-01-28
Publication date: 1983-10-31
Also published as: US4251524A; CH633802A5; NL7714277A; AU3192077A; GB1584400A; FR2378785A1; JPS5379895A; US4200576A; AU518666B2

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer ß-Lactam-Antibiotika, die als Arzneimittel, insbesondere als antibakterielle Mittel und als Mittel zur Förderung des Wachstums und zur Verbesserung der Futterver-30 wertung bei Tieren verwendet werden können.

Es ist bereits bekannt geworden, dass bestimmte a-(Imida-zolidin-2-oxo-1 -y 1-carbony lamino)-benzylpenicilline antibakteriell wirksam sind (vgl. belgische Patentschriften 767 647 und 767 648 sowie niederländische Patentschrift 35 7 114 254 und deutsche Offenlegungsschrift 2 152 968).

Die erfindungsgemäss herstellbaren neuen ß-Lactam-Antibiotika unterscheiden sich chemisch von den bekannten Verbindungen des Standes der Technik vor allem dadurch, dass das N3 des Imidazolidinon-Restes mit dem N-Atom einer 40 Iminogruppe verbunden ist.

Die erfindungsgemäss erhältlichen neuen ß-Lactam-Antibiotika weisen die folgende Formel auf

0

ii r yC j z-n, 2 1n-co-nh-çh-co-nh-c7

^ J è ^

V A 0^

(I)

in welcher

R einen Rest -UR' bezeichnet, in dem U für Sauerstoff oder Schwefel steht und R' einen Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Aralkyl-, Aryl- oder Cycloalkyl-Rest bezeichnet, wobei die genannten Kohlenwasserstoffreste substituiert sein können, Z für die Gruppen

R> R1

~^-C=N- oder C-NH- steht, worin

R^ R2/^ I

OH

R1 und R2 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl oder Alkenyl, gegebenenfalls substituiertes Cycloalkyl, Cycloalkenyl und Cycloalka-dienyl, gegebenenfalls substituiertes Aralkyl, gegebenenfalls substituiertes Aryl, gegebenenfalls substituiertes Heterocy-clyl, Carboxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Cyano, 55 Nitro, Niedrigalkylcarbonyl, -conh2, -CONHCH3, -CON(CH3)2, -so2nh2, -so2-NHCH3 oder -S02N(CH3)2 bedeuten und

R1 und R2 gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an welches 60 sie gebunden sind, einen 3- bis 7gliedrigen gesättigten oder ungesättigten carbocyclischen oder heterocyclischen Ring bilden können, welcher substituiert sein kann;

A für -ch2-ch2-, -ch2-ch2-ch2- oder

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4

steht;

B für gegebenenfalls substituiertes Phenyl, für Cyclohexenyl oder Cyclohexadienyl steht;

X für S, O, SO, so2 oder -ch2- steht; und Y für die Gruppen

\

-CH.V

COOE

CHj

CHj und

CH2

3C-CH2-T steht.

substituierten heterocyclischen 5- oder ógliedrigen Ring steht; und wobei

E für Wasserstoff oder ein salzbildendes Kation steht;

wobei diese Verbindungen der Formel I bezüglich des Chira-litätszentrums (Ï in den beiden möglichen R- und S-Konfi-gurationen sowie als Gemische der daraus resultierenden Diastereomeren vorliegen können, und wobei die Verbindungen der Formel I, falls Z für die Gruppe

10 R1

R2^

C-N-

15

20

in welchen das Kohlenstoffatom, welches die Carboxylgruppe trägt, an das Stickstoffatom des ß-Lactamringes gebunden ist und

T Wasserstoff, Alkyl-CO-O-, Pyridinium, Aminopyridi-nium, Carbamoyloxy, Azido, Cyano, Hydroxy, die Gruppe -S-Phenyl, welche substituiert sein kann, oder die Gruppe -S-Het bedeutet, in welcher Het für einen gegebenenfalls steht und R1 und R2 verschieden sind, bezüglich der Imino-

0

ii

•

z-n, 1n-co-nh-çh-co-A ^ 1

steht und R1 und R2 verschieden sind, bezüglich der Imino-gruppe sowohl in der syn-Form als auch in der anti-Form vorliegen können und wobei diese Verbindungen der Formel I auch in den verschiedenen Hydratformen vorliegen können.

Das Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen der Formel I ist dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel

(ia)

worin Z, A, B, X und Y weiter oben definiert sind, und E Wasserstoff oder ein Kation ist, mit 2-10 Äquivalenten pro 1 Äquivalent der Verbindung der Formel IA, einer Base in Anwesenheit eines Überschusses des Alkohols bzw. Thioal-kohols der Formel RH und in Gegenwart von zwischen 1 bis 8 Äquivalenten, bezogen auf 1 Äquivalent der Verbindung der Formel 1A, eines Halogenierungsmittels, in einem inerten organischen, wasserfreien Lösungsmittel, bei einer Temperatur unterhalb — 10°C umsetzt, das substituierte ß-Lactamoid aus der Reaktionsmischung isoliert und erhaltene Verbindungen, die als freie Säure vorliegen, gegebenenfalls in die entsprechenden Salze überführt.

Als Basen können Phenyl Li, Phenyl MgBr, Alkyl MgBr und vorzugsweise LiH, NaH oder Butyl Li verwendet werden.

In dieser Form unterscheidet sich das beschriebene Verfahren von den bisher bekannt gewordenen Verfahren, bei denen ausschliesslich Verbindungen mit einer geschützten Carboxylfunktion methoxyliert wurden.

Es ist als ausgesprochen überraschend anzusehen, dass selbst an empfindlichen Penicillinen und Cephalosporinen, die ungeschützte funktionelle Gruppen enthalten, praktisch keine Nebenreaktionen eintreten, sondern nur die stereospezifische Substitution am Kohlenstoffatom in 6-Stellung im ho-

Falle von Penicillin-Gerüsten und im Falle von Cephalosporin-Gerüsten am Kohlenstoffatom in 7-Stellung.

Der Stand der Technik setzt einen Schutz der Carboxylfunktion als essentiell voraus. Auch weiter im Molekül vor-35 handene Gruppen (wie OH, NH, weitere Carboxylgruppe), die nach bestehendem Wissen geschützt werden mussten, stören die Reaktion nicht. Das erfindungsgemässe Verfahren ist in seiner Einstufigkeit, seiner Stereoselektivität und seinen hohen Ausbeuten zweifelfrei unerreicht und somit eine Berei-40 cherung gegenüber dem Stand der Technik.

Überraschenderweise zeigen die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen eine erheblich höhere und vor allem breitere antibakterielle Wirkung, d.h. Wirkung gegenüber mehreren Bakterienfamilien im gram-negativen Bereich, als 45 z.B. die aus dem Stand der Technik bekannten ß-Lactam-Antibiotika. Aufgrund ihrer starken antibakteriellen Eigenschaften und aufgrund ihrer Fähigkeit, das Wachstum und die Futterverwertung bei Tieren zu verbessern, stellen die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen somit eine so Bereicherung der Technik dar.

In einer bevorzugten Ausführungsform kann das erfindungsgemässe Verfahren folgendermassen ausgeführt werden:

,och3

ho-

0=.

/

n —1

\

n" n=ch

O-

°\

c=o

I

n

^CH"0

Bevorzugt bezeichnet der Rest R' in Verbindungen der Formel I einen durch Halogen, vorzugsweise Chlor und Brom, Amino, Monoalkylamino, Dialkylamino, wobei die Alkylsubstituenten am N-Atom der Aminogruppe je 1 bis 6 C-Atome enthalten können, oder Alkoxy mit 1 bis 6 C-Atomen substituierten Alkylrest; einen Alkenylrest mit 3 bis 6 C-Atomen, einen Alkinylrest mit 3 bis 6 C-Atomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 7 C-Atomen, einen Benzyl-, Phenyl- oder Naphthylrest.

Besonders bevorzugt ist jedoch die Herstellung von Verbindungen bei denen R' einen unsubstituierten Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen wie Methyl, Äthyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i-Butyl, oder -CH2CH:N(CH3)2 und U Sauerstoff bezeichnet und ganz besonders solche, bei denen -UR' für Methoxy steht.

In den allgemeinen Formeln können als gegebenenfalls substituiertes Alkyl R' und R2 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit vorzugsweise 1 bis 6, insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatomen stehen. Beispielhaft seien gegebenenfalls substituiertes Methyl, Äthyl, n- und i-Propyl, n-, i- und t-Butyl genannt.

Als gegebenenfalls substituiertes Alkenyl R1 und R2 kann geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl mit vorzugsweise 2 bis 6, insbesondere 2 bis 4 Kohlenstoffatomen stehen. Beispielhaft seien gegebenenfalls substituiertes Äthenyl, Pro-penyl-(l), Propenyl-(2) und Butenyl-(3), Butenyl-2- genannt.

Gegebenenfalls substituiertes Cycloalkyl, Cycloalkenyl und Cycloalkadienyl R1 und R2 ist insbesondere mono-, bi-und tricyclisch und enthält vorzugsweise 3 bis 10, insbesondere 3, 5 oder 6 Kohlenstoffatome. Beispielhaft seien gegebenenfalls substituiertes Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclo-pentyl, Cyclopentenyl, Cyclohexyl, Cyclohexenyl, Cyclohe-xadienyl, Cycloheptyl, BicycIo-[2.2.1]-heptyl, Bicyclo-[2.2.2]-octyl und Adamantyl genannt.

Als gegebenenfalls substituiertes Aryl R1 und R2 steht Aryl mit vorzugsweise 6 bis 10 Kohlenstoffatomen im Arylteil. Beispielhaft seien gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Naphthyl genannt. Substituenten im Phenylring können in o-, m- oder p-Stellung stehen. Weiterhin seien die Reste und genannt.

Als gegebenenfalls substituiertes Aralkyl R1 und R2 kann gegebenenfalls im Arylteil und/oder Alkylteil substituiertes Aralkyl mit vorzugsweise 6 oder 10, insbesondere 6 Kohlenstoffatomen im Arylteil und vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, wobei der Alkylteil geradkettig oder verzweigt sein kann, stehen. Beispielhaft seien gegebenenfalls substituiertes Benzyl und Phe-nyläthyl genannt.

Als gegebenenfalls substituiertes Heterocyclyl R1 und R2 können heteroparaffinische, heteroaromatische und hetero-olefinische 5- bis 7gliedrige, vorzugsweise 5- oder ögliedrige Ringe mit vorzugsweise 1 bis 3, insbesondere 1 oder 2 gleichen oder verschiedenen Heteroatomen stehen. Als Hete-roatome stehen bevorzugt Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff. Als Beispiele seien gegebenenfalls substituiertes Thienyl, Furyl, Oxazolyl, I'soxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Oxdiazolyl, Thiadiazolyl, Triazolyl, Oxtriazolyl, Thiatriazolyl, Tetrazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Tetrahydrofuranyl, Dioxanyl, Pyrro-lidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Pyronyl-2 und -4.

Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Cycloalka-

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dienyl, Aryl und Aralkyl R1 und R2 können einen oder mehrere, vorzugsweise 1 bis 3, insbesondere 1 oder 2 gleiche oder verschiedene Reste R3 tragen. Ganz besonders bevorzugt sind die genannten Reste R1 und R2 unsubstituiert oder enthalten einen Substituenten R3.

Heterocyclyl R1 und R2 kann einen oder mehrere, vorzugsweise 1 bis 3, insbesondere 1 oder 2 gleiche oder verschiedene Reste R4 tragen. Ganz besonders bevorzugt ist Heterocyclyl R1 und R2 unsubstituiert oder enthält einenSubstituenten R4.

Bei den folgenden Darlegungen bedeutet der Ausdruck «Niederalkyl» überall, auch in Verbindung mit anderen Atomen oder Gruppen (z.B. Niederalkoxy, HCON-(Nieder-alkyl) usw.) geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit vorzugsweise 1 bis 6, insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft seien gegebenenfalls substituiertes Methyl,

Äthyl, n- und i-Propyl, n-, i- und t-Butyl genannt. «Niederalkyl» kann durch 1 bis 5, insbesondere 1 bis 3 gleiche oder verschiedene Halogenatome, wobei als Halogenatome vorzugsweise Fluor, Chlor und Brom, insbesondere Fluor und Chlor stehen, substituiert sein. Beispielhaft seien Trifluor-methyl, Chlor-di-fluormethyl, Brommethyl, 2,2,2-Tri-fluor-äthyl und Pentafluoräthyl genannt.

R3 bedeutet vorzugsweise Halogen, vorzugsweise Fluor, Chlor, Brom und Jod, insbesondere Fluor, Chlor und Brom; Amino; Mononiedrigalkylamino, vorzugsweise Methyla-mino, Äthylamino, insbesondere Methylamino; Diniedrigal-kylamino, vorzugsweise Dimethylamino, Diäthylamino, insbesondere Dimethylamino; Pyrrolidyl; Piperidyl; HCO-NH-; Niederalkyl-CO-NH-, vorzugsweise CH3-CO-NH-; H-CO-N(Niederalkyl)-, vorzugsweise H-CO-N(CH3)-, H-CO-N(C2H5)-; Niederalkyl-CO-N(Niederalkyl)-, vorzugsweise CH3-CO-N(CH3)-; (Niederalkyl)2c=N-; Nieder-alkyl-SCh-NH-, vorzugsweise CH3-so2-NH-, c2h5-so2-NH-, insbesondere CH3-so2-NH-; Niederalkyl-SCh-N(Niederalkyl)-, vorzugsweise CH3-SCh-N(CH3)-; HO-so2-NH-; H0-s02-N(NiederalkyI)-, vorzugsweise HO-s02-N(CH3)-, H0-S02-N(C2Hs)-; Amidino; (Niederalkyl)2-N-CH=N-, insbesondere (CH3)2N-CH=N-;

(^\-ch=n-,

Guanido, Nitro, Azido, Hydroxy, Niederalkyl-oxy-, vorzugsweise CH3-O-, c2hî-O-, insbesondere CH3O-, H-CO-O-, Niederalkyl-CO-O-, vorzugsweise CH3-CO-O-, C2H5-CO-O-, (CH3)3C-C0-0-; Niederalkyl-O-CO-O-, vorzugsweise CH3-O-CO-O-, C2H5-O-CO-O-, (CH3)3C-0-C0-0-; h2n-CO-O-; Niederalkyl-NH-CO-O-, vorzugsweise CH3-NH-CO-O-, C2H5-NH-CO-O-; (Niederalkyl)2N-C0-0, vorzugsweise (CH3)2N-CO-O-, (C2HS)2N-C0-0-,

I^Jn-co-o-,

h2-so2-O-; Niederalkyl-NH-SCh-O-, vorzugsweise CH3-NH-so2-O-, C2H5-NH-so2-O-; (Niederalkyl)2 N-so2-O-, vorzugsweise (CH3)2 N-so2-O-, (C>H5)2 N-so2-O-; HOOC-, h2n-CO-; (Niederalkyl)2n-CO-, insbesondere (CH3)2n-CO- und (c2h5)2n-CO-; OHC-, HO-so2-O-, HS-; Niederalkyl-S-, vorzugsweise CH3-S-, CF3-S-, C2H5-S-, (CH^CH-S-;

Niederalkyl-S-,

II

O

vorzugsweise

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

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6

CHs-S-, c2h5-S-; HO3S-;

II II

O O

Niederalkyl-SCh-, vorzugsweise CH3-so2-, CF3-s02-,C2Hs--so2-; die Gruppe h2n-so2-; Niederalkyl-NH-S02, vorzugsweise CH3-NH-so2, C2H5-NH-so2; (Nieder-alkyl)2n-s02-, vorzugsweise (CHb)2 N-so2-, (C2Hs)2 N-so2-;

1 N-S02-;

die Gruppe HO-so2-S-; geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl, vorzugsweise Methyl; und Phenyl oder Phenoxy.

Im Falle, dass R4 an einem oder mehreren Kohlenstoff -atomen im Heterocyclyl R1 und R2 steht, bedeutet R4 vorzugsweise Niederalkyl, vorzugsweise Methyl, Äthyl, Isopropyl, insbesondere Methyl; die Gruppe Trifluormethyl; Halogen, vorzugsweise Fluor, Chlor, Brom; Amino; Niederalkyla-mino, vorzugsweise CH3-NH-, C2H5-NH-; Diniederalkyla-mino, vorzugsweise (CH3)2N-, (C2Hs)2N; Formylamino; Ace-tylamino; CH3-O-CO-NH-, GiHsO-CO-NH-sCHa-SCh-NH-; Hydroxy; Methoxy, Äthoxy; Methylthio, Äthylthio;

CH3-so2-; CH3-SO-; die Gruppen HOOC-; HO3S-; HCO-; Niederalkyl-CO-, vorzugsweise CH3-O-CO-, C2H5O-CO-; und-CN.

Im Falle, dass R4 in einem stickstoffhaltigen Heterocyclyl 5 R1 und R2 als Substituent an einem oder mehreren Stickstoffatomen steht, bedeutet R4 vorzugsweise Niederalkyl, vorzugsweise Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, insbesondere Methyl und Äthyl; die Gruppe -C=N; -CHO; -COO-Niederalkyl, vorzugsweise -COO-CH3, -COOC2H5, -COOCH(CH3)2, 10 -COO-C(CH3)3; -CO-nh2; -CO-NH-Niederalkyl, vorzugsweise -CO-NH-CH3, -CO-NH-C2H5, -CO-NH-CH(CH3)2; und -CO-Niederalkyl, vorzugsweise -CO-CH3, -CO-C2H5, -CO-CH(CH3)2.

Die Ringe, welche durch R1 und R2 gemeinsam mit dem 15 Kohlenstoffatom, an welches sie gebunden sind, gebildet werden können, sind gesättigt oder ungesättigt. Ungesättigte Ringe enthalten vorzugsweise 1 oder 2 Doppelbindungen. Die Ringe können 1 oder mehrere, vorzugsweise 1 oder 2, insbesondere 1 Heteroatom oder Heterogruppe enthalten. 20 Als Heteroatome seien Sauerstoff, Schwefel und/oder Stickstoff genannt. Als Heterogruppen seien beispielhaft die so2-Gruppe sowie die Niederalkyl-N-Gruppe genannt, wobei im Falle von 6 Ringen vorzugsweise ein Heteroatom oder eine Heterogruppe sich in 4-Stellung (bezogen auf das Kohlen-25 stoffatom, an welches R1 und R"2 gebunden sind) befindet. Als besonders bevorzugte Ringe seien aufgeführt:

0-. O

<0~, O-, O, D", O-, €> ,

O. Nlederalkyl-l/~~^= °äSvZ)^ °\ ^

vO

und Ni edera lkyl-N"

Die Ringe, welche durch R1 und R2 gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an welches sie gebunden sind, gebildet werden, können einen oder mehrere, vorzugsweise 1 bis 3, insbesondere 1 oder 2 gleiche oder verschiedene Substituenten R5 enthalten. R5 bedeutet vorzugsweise Halogen, vorzugsweise Fluor, Chlor, Brom; Hydroxy; Niederalkoxy, vorzugsweise Methoxy und Äthoxy; Niederalkylthio, vorzugsweise Methylthio, Äthylthio; Amino; Niederalkylamino, vorzugsweise CH3-NH-, C2H5-NH; Diniederalkylamino, vorzugsweise Dimethylamino und Diäthylamino; die Gruppen -CN; -COOH; -COOCH3, -COOC2H5; und geradkettiges oder verzweigtes Niederalkyl, vorzugsweise Methyl und Äthyl.

Besonders bevorzugt steht wenigstens einer der Reste R1 und R2 für Wasserstoff.

Besonders bevorzugt steht Z für die Gruppe

Pl1\

£>=N-.

R ^

Phenyl B kann einen oder mehrere, vorzugsweise 1 bis 3, so insbesondere 1 oder 2 gleiche oder verschiedene Substituenten tragen. Die Substituenten können in o-, m- und/oder p-Stellung stehen. Vorzugsweise befindet sich ein Substituent in p- oder m-Stellung. Als Substituenten seien beispielhaft Halogen, wie Fluor, Chlor, Brom und Jod, vorzugsweise ss Fluor, Chlor und Brom; Alkyl mit 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatomen; Cyano und Methylsulfonyl aufgeführt. Insbesondere seien als substituierte Phenylreste B der Hydroxyphenylrest (vorzugsweise p-Hydroxyphenyl), der Methylphenylrest (vorzugsweise 60 p-Methylphenyl), der Cyanophenylrest (vorzugsweise m-und p-Cyanophenyl), der Methylsulfonylrest (vorzugsweise p-Methylsulfonylphenyl) und der Fluorphenylrest (vorzugsweise o-Fluorphenyl und m-Fluorphenyl) genannt.

In der Definition von T bedeutet Alkyl in Alkyl-CO-O-«s vorzugsweise Alkyl mit 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatome. Beispielhaft seien Methyl und Äthyl genannt, wobei Methyl besonders bevorzugt ist.

Der heterocyclische Ring Het in -S-Het (Definition von T)

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besteht aus 5 oder 6 Ringgliedern und enthält insbesondere 1 bis 4, vorzugsweise 1 bis 3 gleiche oder verschiedene Heteroa-tome, wobei als Heteroatome bevorzugt Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff stehen. Bevorzugt ist der heterocyclische Ring ungesättigt und enthält besonders bevorzugt 2 Doppelbindungen. Der heterocyclische Ring kann einen oder mehrere, vorzugsweise 1 oder 2, insbesondere einen Substituenten enthalten. Als Substituenten seien beispielhaft aufgeführt:

Halogen, wie Fluor, Chlor, Brom und Jod, vorzugsweise Chlor und Brom, Amino, Niederalkylamino, Diniederalkyl-amino, Niederalkyl, Cycloalkyl (mit 3 bis 7, vorzugsweise 5 oder 6 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylteil), Niederalkyl-s oxy (Bedeutung von «Niederalkyl» siehe oben), Trifluor-methyl, Phenyl, Benzyl und Acylamino mit vorzugsweise 2 bis 5, insbesondere 2 oder 3 Kohlenstoffatomen. Als -S-Het seien als besonders bevorzugt aufgeführt:

N—N

Il il

'S

l

CHj

N— N

i? "1

pH; -S-hs.N

N

II M -SA_ N

X2H5

- S

N — N N—N N — N

-Ì 0 y CH. -S -l «. /-NH-CH, - S -Il - jJ-NH-CO-H

N —N

s -IL o^-NH-C0-CH3

N — N

-S-l" Ji-N

CH,

\

CH*

Der -S-Phenylrest in der Definition von T kann einen oder mehrere, vorzugsweise 1 bis 3, insbesondere 1 oder 2 gleiche oder verschiedene Substituenten tragen, wobei als Substituenten diejenigen bevorzugt werden, welche oben als mögliche Substituenten des Restes -S-Het aufgeführt werden.

Ganz besonders bevorzugt sind erfindungsgemäss erhaltene Verbindungen, in welchen £ in der D-Konfiguration vorliegt.

Alle Kristallformen und Hydratformen der erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen der allgemeinen Formel 1 und ihrer Salze sind in gleicher Weise antibakteriell wirksam.

Nichttoxische, pharmazeutisch verträgliche Salze der Verbindungen der Formel 1 sind insbesondere Salze dieser Verbindungen mit anorganischen und organischen Basen an der sauren Carboxylgruppe beziehungsweise den sauren Car-boxyl- und Sulfonsäuregruppen. Als Basen können hierzu alle in der pharmazeutischen Chemie, insbesondere in der Chemie der Antibiotika, üblicherweise verwendeten Basen eingesetzt werden. Als anorganische Basen seien beispielhaft genannt: Alkali- und Erdalkalihydroxide, Alkali- und Erdal-kalicarbonate und Alkalihydrogencarbonate, wie Natrium-und Kaliumhydroxid, Calcium- und Magnesiumhydroxid, Natrium- und Kaliumcarbonat, Calciumcarbonat, Natrium-und Kaliumhydrogencarbonat; Aluminiumhydroxid und Ammoniumhydroxid. Als organische Amine können primäre, sekundäre und tertiäre aliphatische Amine sowie heterocyclische Amine eingesetzt werden. Beispielhaft seien genannt: Di- und Triniedrigalkylamine, z.B. Diethylamin, Triethylamin, Tri-ß-hydroxyethylamin, Procain, Dibenzyl-amin, N,N'-Dibenzylethylendiamin, N-Benzyl-ß-phenyl-ethylamin, N-Methyl- und N-Ethylmorpholin, 1-Ephen-amin, Dehydroabietylamin, N,N'-Bis-dehydroabietylethy-lendiamin, N-Niedrigalkylpiperidin.

Auch sogenannte basische Aminosäuren wie Lysin oder Arginin können vorteilhaft als Basen Verwendung finden. Besonders bevorzugte Salze sind die Natriumsalze.

Ganz besonders bevorzugt ist die Herstellung von neuen Verbindungen der Formel I, in welchen die Definition der Reste wie folgt lautet:

R steht für Alkoxy mit 1-4 C-Atomen, insbesondere Meth-

30

35

45

50

60

oxy, oder den Rest -OCH2CH2N(CH3)2,

Z steht für die Gruppen

R' R1

^ C=N- oder C-NH-, worin

R2 R2/' |

OH

R1 Wasserstoff bedeutet; und

R2 gegebenenfalls durch Halogen (insbesondere Fluor, Chlor und Brom), Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen (insbesondere Methyl), Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen (insbesondere Methoxy), Nitro, Cyano, Alkylsulfonyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen (insbesondere Methylsulfonyl) oder CH3OOC-, substituiertes Phenyl bedeutet oder gegebenenfalls durch Halogen (insbesondere Chlor oder Brom), NO2, Alkyl oder Alkoxycarbonyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder CH3COOCH2-, vorzugsweise in der 4- oder 5-Stellung substituiertes Furyl oder Thienylring bevorzugt in 2- und 3-Stellung gebunden ist; oder Pyridyl (vorzugsweise Pyridyl-3) bedeutet; oder für gegebenenfalls substituiertes, geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches Alkyl oder Alkenyl mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen, insbesondere für Cyclohe-xenyl oder Alkyl oder Alkenyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht, wobei die genannten Alkyl- und Alkenyl-gruppen gegebenenfalls substituiert sind, wobei als vorzugsweise Substituenten Halogen und Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methoxy, in Frage kommen; und A steht für -CH2-CH2-; und

B steht für Phenyl, Hydroxyphenyl (vorzugsweise p-Hydro-xyphenyl) oder Cyclohexadienyl (vorzugsweise Cyclohexa-1,4-dien-l-yl); und Y steht für die Gruppen

CH2

und ^jjC-CHî-T,

COOH

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8

wobei

T für Wasserstoff, -O-CO-CH3, Hydroxyl oder für gegebenenfalls durch Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder CF3 substituiertes Thiadiazolylthio oder Tetrazolylthio steht; und (? liegt in der D-Konfiguration vor; s sowie die Natriumsalze dieser Verbindungen.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel IA sind bereits bekannt und nach dem in der DE-OS 2 525 541 beschriebenen Verfahren herstellbar.

Bei dem erfindungsgemässen Verfahren zur direkten Ein- 10 führung der Substituenten -UR' in die Verbindungen der Formel IA mit E=H oder Kation verwendet man als Lösungsmittel chemisch inerte Verbindungen, wie z.B. Ether, Kohlenwasserstoffe, Halogenwasserstoff, vorzugsweise Tetrahydrofuran. 1S

Die Temperaturen sind unterhalb — 10°C zu halten, vorzugsweise zwischen —40 und —90°C.

Als N-Chlorierungsmittel wird bevorzugt t-Butylhypo-chlorit verwendet, aber auch andere Verbindungen, die positives Chlor enthalten, wie N-Chloracetamid, sind geeignet. 20

Diese Base kann sein z.B.: LiH, NaH, Butyl Li, Phenyl Li, Alkyl, MgBr, Borax, Natriumcarbonat. Vorzugsweise verwendet wird LiH oder Butyl Li. Bei der Durchführung des Verfahrens setzt man 1 Mol Äquivalent der Verbindung mit 25 der Formel IA (E=H oder ein Salz-bildendes Kation) vorzugsweise mit dem 3-6fachen Überschuss an Base und normalerweise äquimolarer Menge t-Butylhypochlorit bei tiefen Temperaturen um, wobei gleichzeitig ein Überschuss (2-100 molar) der Verbindung RH (Definition von R siehe oben) 30 zusammen mit dem Lösungsmittel vorgelegt wird. Man kann auch Base, Lösungsmittel und die Verbindung RH, die vorzugsweise ein Alkohol wie Methanol, Ethanol ist, bei tiefen Temperaturen vorlegen und dann die Verbindung der Formel IA und t-Butylhypochlorid kurz hintereinander zugeben. 3s

Die Reaktionsdauer richtet sich nach der Grösse der einzuführenden Gruppe. Wird z.B. eine Methoxygruppe eingeführt, so sind normalerweise bei Cephalosporinen 60 Minuten und bei Penicillinen 2 Stunden zur vollständigen Reaktion ausreichend.

Die Reaktionsgeschwindigkeit kann aber durch Verwendung eines Überschusses t-Butylhypochlorit günstig verkürzt werden, allerdings treten dann auch vermehrt Nebenreaktionen ein. Sind weitere funktionelle Gruppen wie OH, NH, COOH im Molekül vorhanden, kann man für jede weitere vorhandene Gruppe im Molekül ein Äquivalent t-Butylhypochlorit mehr verwenden. Entsprechend ist auch der Basen-Zusatz zu erhöhen.

Die Menge der verwendeten Basen ist z.B. durch die gewünschte Einhaltung eines bestimmten pH-Wertes festgelegt. Wo eine pH-Messung und Einstellung nicht erfolgt oder wegen des Fehlens von ausreichenden Mengen Wasser im Verdünnungsmittel nicht möglich ist oder nicht sinnvoll ist, werden vorzugsweise 2 moläquivalente Base zugesetzt.

Die Aufarbeitung der Reaktionsansätze zur Herstellung der beschriebenen Verbindungen und ihrer Salze kann durchweg in der bei diesen Körpern allgemein bekannten Art und Weise erfolgen. Auch die Isolierung und Reinigung der erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen sowie die Freisetzung der freien Säuren aus Salzen oder die Umwandlung der freien Säuren in Salze können nach allgemein üblichen Methoden der organischen Chemie, welche jedem Fachmann geläufig sind, vorgenommen werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind in Form der freien Säure sowohl kristallin wie amorph und sowohl wasserfrei wie in verschiedenen Hydratformen in gleicher Weise antibakteriell wirksam. Ebenfalls sind die Verbindungen der allgemeinen Formel I in Form ihrer Salze, z.B. Natriumsalze, sowohl kristallin wie amorph und sowohl wasserfrei wie wasserhaltig, beispielsweise als Hydrat, in gleicher Weise antibakteriell wirksam.

Als im erfindungsgemässen Verfahren einsetzbare Verbindungen der Formel IA sowie als neue Wirkstoffe seien genannt (Formeln IV und V):

(a)

r

(R)

c=n-n " ^n-co-nh-ch-co-

2/ \_/

nh b

0

9"

cooh

(IV)

CH?

(A) 1) R1 steht für Wasserstoff

R2

B

R

(A) la) ^—

■K>

Rs

R'

H

4-C1

4-HO-

H

4-CH3O

H

4-NO2

H

4-CN

H

4-CH3SO2

H

4-CH3SO2

4-HO-

H

9

639100

R2

(A)lb) H

r8

^ "'"O"

R'

R8

R6

H

4-OH

OCH3

H

CHj

H

C2H5

H

Ì-C3H7

H

CH3OCH2

H

C2H5OCH2

H

(C2H50)2CH

H

CH3S

H

CH30

H

CjHsO

H

OHC-

H

O2N

H

CH2SO2

H

CH3CO

H

CH3OCOCH2

H

CHÎOCO

H

C2H5OCO

H

F

H

Cl

H

Br

H

CH3SO2NH

H

Ì-C3H7

H

HOCH3

H

CH3NHSO2

H

il c

^ 0 — ch=n-

H

HL

H <L rvLL H H

R2 B R

R- ° R8 R6

H

OCH3

H

Cl

4-OH

OCH3

H

OC2H5

H

OCH2CH2CH3

H

OCH(CH3)2

H

0-CH2-CH(CH3)2

H

0-CH2-CH2-N(CH3)2

H

4-OH

OC2H5

H

4-OH

OCH2CH2N(CH3)2

H

4-OH

OCH2CH2CH3

(A) 2) R und R' steht für Wasserstoff; B steht für Phenyl; R2 steht für:

639100

10

O. .o. ri.

Br

■N I

CH

U: U-' "CI1JJ.. JUf

CH

Ì5 , 57Ì » Ö" >

CH,

O

SD

CHs; C2H5; Ì-CjHT;

CHj-CH=CH-; (CHj)2NC0-; (CH3)3C-

CHj,

ch3

-CH-

(A) 3) B steht für Phenyl;

I

CH-

KoXH, Ì „ „-0- '

3 H3C

(A) 4) B steht für 2-Furyl, R für H

30

R'

R2

H

35

Q

(A) 5) B steht für p-Hydroxyphenyl,

RfürH

ri r2

H (CH3)3C-

40 H CH3-

H CHB-CH=CH-

(A) 6) B steht für Cyclohexa-1,4-dien-1 -yl; r für H

45 Ri

R2

H H H

CôHS

4-CH3OC6H4 4-CH3SO2C6H4

50

R1

R2

CH3

nL

U

UL

cf3

C2H5

Cyclohexyl

H

ni

^o^co-

H

(A) 7) B steht für Phenyl; R für H und Methoxy R'\

ss =N- steht für:

R2^

Q

0=N-i[>N- îQ^N-; V h_;

60

u

(J-N- ; Qj,- l^O8-

11

639100

(B)

R.

'C=N-N

(R) \

N-CO-NH-CH-CO-NH

i

(V)

COOK

(B) 1) R, R' steht für Wasserstoff; T steht für -O-COCH3;

R:

B

R5

R6

<b» ">

«'O

H

4-C1

4-CH3O

4-NOz

H

4-HO-

H

4-CN

4-CH3SO2

H H

4-HO-

(B) 1b) R

I I

R

8 0

R8

R6

H

OCH3

H

4-OH

OCH3

H

CH3

H

C2H5

H

OCHs

H

Ì-C3H7

H

t>"

H

CH3OCH2

H

C2H5OCH2

H

(C2H50)2CH

H

CHbS

H

CH30

H

C2H50

H

OHC-

H

O2N

H

CH3SO2

H

CH3SO2

H

OCH3

H

CH3CO

H

CH3OCOCH2

H

CH3OCO

H

C2H5OCO

H

F

H

OCH3

H

4-OH

O-C2H5

H

4-OH

OCH2CH2CH3

H

4-OH

OCH2CH2N(CH3)2

H

4-OH

OCH2CH(CH3)2

H

OC2H5

H

OCH2CH2CH3

H

OCH(CH3)2

H

OCH2CH2CH2CH3

H

OCH2CH(CH3)

H

OCH2CHN(CH3)2

639 100

12

R' R8 R6 R

H Cl H H

H Br H H

H CHsSChNH H H

1-C3H7 H H H

H HOCH2 H H

H CH3NHSO2 H H

H ^Ô^CH=N- H H

H H H

(B) 2) R1 steht für Wasserstoff; B steht für Phenyl; T steht für -O-CO-CH3;

R2 steht für (in Klammern die Bedeutung von R)

CX0 ; 0*0^ ! ; ^N-^- ! '

(H) (H) <H> k (H) (H)

3

N r. N-

Br

KJL ■ CXÎ OL« ijb jr^

(h) (h) (k;0ch3) (h) (h)

: : G ! : Inf ;

(hicchj) (h) ^ (h) !h;0ch3) (h)

CH,

FT ; nrf

KoX

CH3 H3CT-N^

(h) (h) (h)

CH3» C2Hy i-CjHyî O- ; CH3-CH=CK; (CH^NCO-;

(h) (h) (h) (h) (h;0ch3) (h>

ch, ch.

f~\-

ch3-c- , c=ch ,

/ /

ch3 ch3 \ /

(h) (h) (h)

13

639100

(B) 3) B steht für Phenyl; T steht für -O-CO-CH3

R.

R2

CH3

ch3

R2

CH3

OL

CF3

Cyclohexyl l „Ji-

Cl

H H H

C6H5

4-CH3OC6H4 4-CH3SO2C6H4

n co»

>0

C2H5 H

H

10

(B) 6) B steht für Phenyl; T steht für -O-COCH3, R steht für H R'-s.

;C=N- steht für

R2-

(B) 4) B steht für 2-Furyl; T steht für -0-C0-CH3

R'

R2

R

H

u

H

OCH3

20

25

[>N- ; Q>=N_ i 0=

O

(B) 5) B steht für Cyclohexa-1,4-dien-l-yl; T steht für (B) 7)

-O-COCH3, R=H

°20=N

H-

ç»*- ■ rt- o- <

R2

H

h

H

LJl

HOCH.

CH^S

o.

CL

CôHS

OH

H

CeHs

OH

H

CéHs

OH

H

Cyclohexa-1,4-dien-1 -yl

H

OCH3

Cyclohexa-1,4-dien-1 -yl

H

(B) 8) B steht für Phenyl; R steht für H

R1

RI

Rv^""

1 c=n-

55

R2^"

O"-

4-

b

-N-

-OCOCH3

n -

60 h.

65

VO

-OCOCH3

639 100

Die erfindungsgemäss erhaltenen Wirkstoffe weisen bei geringer Toxizität eine starke und breite antimikrobielle Wirksamkeit auf. Diese Eigenschaften ermöglichen ihre Verwendung als chemotherapeutische Wirkstoffe in der Medizin sowie als Stoffe zur Konservierung von anorganischen und organischen Materialien, insbesondere von organischen Materialien aller Art, z.B. Polymeren, Schmiermitteln, Farben, Fasern, Leder, Papier und Holz, von Lebensmitteln und von Wasser.

Die genannten Wirkstoffe sind gegen ein sehr breites Spektrum von Mikroorganismen wirksam. Mit ihrer Hilfe können gramnegative und grampositive Bakterien und bakterienähnliche Mikroorganismen bekämpft sowie die durch diese Erreger hervorgerufenen Erkrankungen verhindert, gebessert und/oder geheilt werden.

Besonders wirksam sind die erfindungsgemäss hergestellten Wirkstoffe gegen Bakterien und bakterienähnliche Mikroorganismen. Sie sind daher besonders gut zur Prophylaxe und Chemotherapie von lokalen und systemischen Infektionen in der Human- und Tiermedizin geeignet, die durch diese Erreger hervorgerufen werden.

Beispielsweise können lokale und/oder systemische Erkrankungen behandelt und/oder verhindert werden, die durch die folgenden Erreger oder durch Mischungen der folgenden Erreger verursacht werden:

Micrococcaceae, wie Staphylokokken, z.B. Staphylo-coccus aureus, Staph.epidermidis, Staph.aerogenes und Gaffkya tetragena (Staph. = Staphylococcus);

Lactobacteriaceae, wie Streptokokken, z.B. Streptococcus pyogenes, a- bzw. ß-hämolysierende Streptokokken, nicht (y-)-hämolysierende Streptokokken, Str.viridans, Str.faecalis (Enterokokken), Str.agalactiae, Str.lactis, Str.equi, Str.an-aerobis und Diplococcus pneumoniae (Pneumokokken) (Str. = Streptococcus);

Neisseriaceae, wie Neisserien, z.B. Neisseria gonorrhoeae (Gonokokken), N.meningitidis (Meningokokken), N.catar-rhalis und N.flava (N. = Neisseria);

Corynebacteriaceae, wie Corynebakterien, z.B. Coryne-bacterium diphtheriae, C.pyogenes, C.diphtheroides, C.acnes, C.parvum, C.bovis, C.renale, C.ovis, C.murisep-ticum.

Mycobacteriaceae, wie Erreger von Mykobakteriosen, z.B. Mycobacterium tuberculosis, M.bovis, M.avium, sogenannte atypische Mykobakterien der Runyon-Gruppen I, II, III und IV, M.leprae (M. = Mycobacterium);

Enterobacteriaceae, wie Escherichiae-bakterien der Coli-Gruppe: Escherichia-Bakterien, z.B. Escherichia coli, Entero-bacter-Bakterien, z.B. E.aerogenes, E.cloacae, Klebsiella-Bakterien, z.B. K.pneumoniae, K.pneumoniae, K.ozaenae, Erwiniae, z.B. Erwinia spec., Serratia, z.B. Serratia marces-cens (E. = Enterobacter) (K. = Klebsiella), Proteae-Bakte-rien der Proteus-Gruppe: Proteus, z.B. Proteus vulgaris, Pr.morganii, Pr.rettgeri, Pr.mirabilis, Providencia, z.B. Providentia sp. (Pr. = Proteus), Salmonelleae: Salmonella-Bakte-rien, z.B. Salmonella paratyphi A und B, S.typhi, S.enteri-tidis, S.cholerae suis, S.typhimurium (S. = Salmonella, Shigella-Bakterien, z.B. Shigella dysenteriae, Sh.ambigua, Sh.flexneri, Sh.boydii, Sh.sonnei (Sh. = Shigella);

Pseudomonadaceae, wie Pseudomonas-Bakterien, z.B. Pseudomonas aeruginosa, Ps.pseudomallei (Ps. = Pseudomonas), Aeromonas-Bakterien, z.B. Aeromonas liquefaciens, A.hydrophila (A. = Aeromonas);

Parvobacteriaceae, wie Pasteurella-Bakterien, z.B. Pasteu-rella multocida, Past.pestis (Yersinia), Past.pseudotubercu-losis, Haemophilus-Bakterien, z.B. Haemophilus influenzae, H.ducreyi, H.suis, H.canis, H.aegypticus (H. = Haemophilus), Bordetella-Bakterien, z.B. B.bronchiseptica (B. = Bordetella).

14

Bacteroidaceae, wie Bacteroides-Bakterien, z.B. Bacte-roides fragilis, B.serpens (B. = Bacteroides), Fusiforme-Bak-terien, z.B. Fusobacterium fusiforme, Sphaerophorus-Bakte-rien,z.B. Sphaerophorus necrophorus, Sph.necroticus, Sph.pyrogenes (Sph. = Sphaerophorus);

Bacillaceae, wie aerobe Sporenbildner, z.B. Bacillus anthracis (B.subtilis, B.cereus) (B. = Bacillus), Anaerobe Sporenbildner-Chlostridien, z.B. Clostridium perfringens, Cl.septicium, Cl.oedematien, Cl.histolyticum, Cl.tetani, Cl.botulinum (Cl. = Clostridium).

Die obige Aufzählung von Erregern ist lediglich beispielhaft und keineswegs beschränkend aufzufassen.

Als Krankheiten, die durch die erfindungsgemäss erhaltenen Wirkstoffe verhindert, gebessert und/oder geheilt werden können, seien beispielsweise genannt:

Erkrankungen der Atmungswege und des Rachenraumes; Otitis; Pharyngitis; Pneumonie; Peritonitis; Pyelonephritis; Cyctitis, Endocarditis, Systeminfektionen; Bronchitis; Arthritis; lokale Infektionen.

Pharmazeutische Zubereitungen enthalten gewöhnlich neben nichttoxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen einen oder mehrere erfindungsgemäss hergestellte Wirkstoffe oder sie können aus einem oder mehreren erfindungsgemäss erhaltenen Wirkstoffen bestehen. Pharmazeutische Zubereitungen bedeuten, dass die Zubereitungen in Form einzelner Teile, z.B. Tabletten, Dragees, Kapseln,

Pillen, Suppositorien und Ampullen vorliegen, deren Wirkstoffgehalt einem Bruchteil oder einem Vielfachen einer Einzeldosis entsprechen. Dosierungseinheiten können z.B. 1,2,3 oder 4 Einzeldosen oder Vi, Vi oder Vu einer Einzeldosis enthalten. Eine Einzeldosis enthält vorzugsweise die Menge Wirkstoff, die bei einer Applikation verabreicht wird und die gewöhnlich einer ganzen, einer halben oder einem Drittel oder einem Viertel einer Tagesdosis entspricht.

Unter nichttoxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen sind feste, halbfeste oder flüssige Verdünnungsmittel, Füllstoffe und Formulierungshilfsmittel jeder Art zu verstehen.

Als bevorzugte pharmazeutische Zubereitungen seien Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Granulate, Suppositorien, Lösungen, Suspensionen und Emulsionen, Pasten, Salben, Gele, Cremes, Lotions, Puder und Sprays genannt.

Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können den oder die Wirkstoffe neben den üblichen Trägerstoffen enthalten, wie (a) Füll- und Streckmittel, z.B. Stärken, Milchzucker, Rohrzucker, Glukose, Mannit und Kieselsäure, (b) Bindemitel, z.B. Carboxymethylcellulose, Alginate, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, (c) Feuchthaltemittel, z.B. Glycerin, (d) Sprengmittel, z.B. Agar-Agar, Calciumcarbonat und Natri-umcarbonat, (e) Lösungsverzögerer, z.B. Paraffin und (f) Resorptionsbeschleuniger, z.B. quarternäre Ammoniumverbindungen, (g) Netzmittel, z.B. Cetylalkohol, Glycerinmono-stearat, (h) Adsorptionsmittel, z.B. Kaolin und Bentonit und (i) Gleitmittel, z.B. Talkum, Calcium- und Magnesiumstearat und feste Polyäthylenglykole oder Gemische der unter (a) bis (i) aufgeführten Stoffe.

Die Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können mit den üblichen gegebenenfalls Opakisierungsmittel enthaltenden Überzügen und Hüllen versehen sein und auch so zusammengesetzt sein, dass sie den oder die Wirkstoffe nur oder bevorzugt in einem bestirnten Teil des' Intestinal-traktes gegebenenfalls verzögert abgeben, wobei als Einbettungsmassen z.B. Polymersubstanzen und Wachse verwendet werden können.

Der oder die Wirkstoffe können gegebenenfalls mit einem

15

639100

oder mehreren der oben angegebenen Trägerstoffe auch in mikroverkapselter Form vorliegen.

Suppositorien können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Trägerstoffe enthalten, z.B. Polyäthylenglykole, Fette, z.B. Kakao- s fett und höhere Ester (z.B. Ci4-Alkohol mit Ciö-Fettsäure)

oder Gemische dieser Stoffe!

Salben, Pasten, Cremes und Gele können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe enthalten, z.B. tierische und pflanzliche Fette, Wachse, Paraffine, Stärke, Tra- io gant, Cellulosederivate, Polyäthylenglykole, Silicone, Bentonite, Kieselsäure, Talkum und Zinkoxid oder Gemische dieser Stoffe.

Puder und Sprays können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe enthalten, z.B. Milchzucker, is Talkum, Kieselsäure, Aluminiumhydroxid, Calciumsilikat und Polyamidpulver oder Gemische dieser Stoffe. Sprays können zusätzlich die üblichen Treibmittel z.B. Chlorfluorkohlenwasserstoffe enthalten.

Lösungen und Emulsionen können neben dem oder den 20 Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe wie Lösungsmittel, Lösungsvermittler und Emulgatoren,z.B. Wasser, Äthylalkohol, Isopropylalkohol, Äthylcarbonat, Äthylacetat, Benzyl-alkohol, Benzylbenzoat, Propylenglykol, 1,3-Butylenglykol, Dimethylformamid, Öle, insbesondere Baumwollsaatöl, Erd- 25 nussöl, Maiskeimöl, Olivenöl, Ricinusöl und Sesamöl, Gly-cerin, Glycerinformal, Tetrahydrofurfurylalkohol, Polyäthylenglykole und Fettsäureester des Sorbitans oder Gemische dieser Stoffe enthalten.

Zur parenteralen Applikation können die Lösungen und 30 Emulsionen auch in steriler und blutisotonischer Form vorliegen.

Suspensionen können neben dem oder den Wirkstoffen, die üblichen Trägerstoffe wie flüssige Verdünnungsmittel, z.B. Wasser, Ethylalkohol, Propylenglykol, Suspendier- 35 mittel, z.B. ethoxylierte Isostearylalkohole, Polyoxyethylen-sorbit- und Sorbitanester, mikrokristalline Cellulose, Alumi-niummetahydroxid, Bentonit, Agar-Agar und Tragant oder Gemische dieser Stoffe enthalten.

Die genannten Formulierungsformen können auch Färbe- 40 mittel, Konservierungsstoffe sowie geruchs- und geschmacksverbessernde Zusätze, z.B. Pfefferminzöl und Eukalyptusöl und Süssmittel, z.B. Saccharin, enthalten.

Die therapeutisch wirksamen Verbindungen sollen in den oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen vor- 45 zugsweise in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 99,5, vorzugsweise von etwa 0,5 bis 95 Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein.

Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können ausser den erfindungsgemäss erhaltenen Wirkstoffen 50 auch weitere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.

Die Herstellung der oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen kann in üblicher Weise nach bekannten Methoden, z.B. durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit dem oder den Trägerstoffen, erfolgen. ss

Die Wirkstoffe oder die pharmazeutischen Zubereitungen können lokal, oral, parenteral, intraperitoneal und/oder rectal, vorzugsweise oral oder parenteral wie intravenös oder intramuskulär appliziert werden.

Im allgemeinen hat es sich sowohl in der Human- als auch 60 in der Veterinärmedizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die erfindungsgemäss hergestellten Wirkstoffe in Gesamtmengen von etwa 5 bis etwa 1000, vorzugsweise 20 bis 200 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben, zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse 6s zu verabreichen. Eine Einzelgabe enthält den oder die neuen Wirkstoffe, vorzugsweise in Mengen von etwa 1 bis etwa 250, insbesondere 10 bis 100 mg/kg Körpergewicht. Es kann jedoch erforderlich sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von der Art und dem Körpergewicht des zu behandelnden Objektes, der Art und der Schwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung und der Applikation des Arzneimittels sowie dem Zeitraum bzw. Intervall, innerhalb welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der oben genannten Menge Wirkstoff auszukommen, während in anderen Fällen die oben angeführte Wirkstoffmenge überschritten werden muss. Die Festlegung der jeweils erforderlichen optimalen Dosierung und Applikationsart der Wirkstoffe kann durch jeden Fachmann aufgrund seines Fachwissens leicht erfolgen.

Im Falle der Anwendung als Futterzusatzmittel können die erfindungsgemäss erhaltenen neuen Verbindungen in den üblichen Konzentrationen und Zubereitungen zusammen mit dem Futter bzw. mit Futterzubereitungen oder mit dem Trinkwasser gegeben werden. Dadurch kann eine Infektion durch gramnegative oder grampositive Bakterien verhindert, gebessert und/oder geheilt werden und ebenso eine Förderung des Wachstums und eine Verbesserung der Verwertung des Futters erreicht werden.

Die erfindungsgemäss hergestellten neuen Penicilline und Cephalosporine zeichnen sich durch starke antibakterielle Wirkungen, die in vivo und in vitro geprüft wurden, aus.

Die erfindungsgemäss hergestellten Penicilline und Cephalosporine können zum Zwecke der Erweiterung des Wirkungsspektrums und um eine Wirkungssteigerung speziell bei ß-lactamasebildenden Bakterien zu erzielen, mit anderen antimikrobiellen Wirkstoffen, z.B. mit Penicillinen, die besonders penicillinasefest sind, kombiniert werden. Eine solche Kombination wäre z.B. die mit Oxacillin oder Dicloxacillin.

Die genannten Penicilline und Cephalosporine können zum Zweck der Erweiterung des Wirkungsspektrums und um eine Wirkungssteigerung zu erreichen auch mit Aminoglyko-sidantibiotika, wie z.B. Gentamicin, Kanamicin, Sisomicin, Amikacin oder Tobramicin, kombiniert werden.

Die Wirksamkeit der erfindungsgemäss erhaltenen ß-Lac-tamantibiotika kann durch die folgenden in vitro-Versuche beispielhaft demonstriert werden:

1. In vitro-Versuche

Die Beispiele 1.3., 2.3. und 2.4., welche als typische Vertreter der erfindungsgemässen Verbindungen betrachtet werden können, wurden mit Müller-Hinjton-Nährbrühe unter Zusatz von 0,1% Glucose auf einen Gehalt von 100 (ig/ml verdünnt. In der Nährlösung befanden sich jeweils 1 x 105 bis 2 x 105 Bakterien pro Milliliter. Die Röhrchen mit diesem Ansatz wurden jeweils 24 Stunden bebrütet und anschliessend wurde der Trübungsgrad bestimmt. Trübungsfreiheit gibt Wirkung an. Bei der Dosierung von 100 (ig/ml waren die folgenden Bakterienkulturen trübungsfrei (sp. = species):

Klebsiella pneumoniae; Enterobacter aerogenes sp.; Providentia; Serratia marcescens; E.coli BE; Salmonella sp.; Shigella sp.; Proteus, indolnegativ und indolpositiv; Pasteurella pseudotuberculosis; Brucella sp.; Haemophilus influenzae; Bordetella bronchiseptica; Staphylococcus aureus 133; Neisseria catarrhalis sp.; Diplococcus poneumoniae sp.; Streptococcus pyogenes W.; Enterococcus sp.; Lactobacillus sp.; Corynebacterium diphtheriae gravis; Corynebacterium pyogenes M; Clostridium tetani; Pseudomonas aeruginosa sp.

2. In vivo-Versuche

Aus der folgenden Tabelle 1 geht die Wirkung einer der erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen gegen eine Reihe von Bakterien im Tierversuch mit der weissen Maus

639 100

16

hervor. Die weissen Mäuse vom Stamm CFi wurden intraperitoneal mit der jeweils angegebenen Bakterienart infiziert.

Tabelle 1

Tierversuche mit der weissen Maus Bestimmung der EDioo nach 24 Stunden

Keim

Dosis in mg des ß-Lactamantibiotikums der

Beispiele l .3,2.3.2.4 pro kg Körpergewicht

(subcutan)

Escherichia coli

2x150

C 165

Klebsiella 63

2x 150

Therapie: zweimalig: 30 und 90 Minuten nach der Infektion. Die EDiuo ist die Dosis, bei der 100% der infizierten Tiere nach 24 Stunden noch überleben.

Die Verbindungen der nachfolgenden Beispiele wurden ebenfalls in dem oben beschriebenen in vitro-Test untersucht. Es zeigt sich, dass in diesem Test ebenfalls alle oben genannten Bakterienkulturen trübungsfrei bleiben.

Ausserdem wurde die Verbindung 7-Methoxy-7-[D-cc-[(2-oxo-3-furfurylidenamino-imidazolidin-1 -yl)-carbonyl-amino]-phenylacetamido]-3-acetoxymethyl-ceph-3-em-4-car-bonsäure im Agar-Verdünnungstest mit OXOID DST-Agar als Wachsmedium mit dem Handelsprodukt Cefazolin verglichen. Bei diesem Vergleich wurden die Substanzen in Zweierschritten in flüssigem Agar verdünnt; nach Erstarrung des Agars wurden die Bakterien mit einem Vielfachbeimp-fungsgerät auf die Agaroberfläche aufgetragen und die Platten bei 37°C für 24 Stunden bebrütet. Nach 24 Stunden wurde als die minimale Hemmkonzentration (MHK) die Konzentration abgelesen, bei der keine Koloniebildung erfolgte.

Die folgende Tabelle zeigt die Ergebnisse dieses Vergleiches.

MHKinmcg/ml

Keim

Beispiel Nr. 37

Cefazolin

E.COli T 7

^ 0,25

16,0

E.coli A 261

^ 0,25

4,0

E.coli F 14

4,0

16,0

Klebsiella pneumoniae

57 US

1,0

4,0

1852

1,0

16,0

Proteus vulgaris 1017

16,0

>256

Das erfindungsgemässe Verfahren sei durch die folgenden Beispiele erläutert:

Das in den folgenden Beispielen verwendete a-Aminoben-zylpenicillin enthielt etwa 14% Wasser, man kann aber auch ebensogut wasserfreies a-Aminobenzylpenicillin [vergi. US-Patent 3 144 445] verwenden.

Das in den Beispielen verwendete a-Arnino-p-hydroxy-benzylpenicillin enthielt etwa 13% Wasser, man kann aber ebensogut auch wasserfreies a-Amino-p-hydroxybenzylpeni-cillin verwenden.

Die in den Beispielen verwendete 6-[2-Amino-2-(l,4-cyclo-hexadien-l-yI)-acetamido]-penicillansäure war weitgehend wasserfrei.

Die in den Beispielen verwendete 7-(a-Amino-phenylacet-amido)-3-methyl-ceph-3-em-4-carbonsäure enthielt etwa 5%

Wasser, man kann aber ebensogut auch wasserfreie 7-(a-Amino-phenylacetamido)-3-methyl-ceph-3-em-4-carbon-säure verwenden.

Die in den Beispielen verwendete 7-(a-Amino-phenylace-s tamido)-3-acetoxymethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure enthielt 8% Wasser, man kann aber ebensogut auch wasserfreie 7-(a-Amino-phenyIacetamido)-3-acetoxymethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure verwenden.

Der Wassergehalt der Ausgangsverbindungen ist für die io Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens ohne Belang.

Mit «Ampicillin» ist dasjenige a-Aminobenzylpenicillin, mit «Amoxicillin» dasjenige a-Amino-p-hydroxy-benzylpe-nicillin und mit «Epicillin» dasjenige cc-Amino-a-(l,4-cyclo-15 hexadien-l-yl)-methylpenicillinmitderD = R-Konfiguration in der Seitenkette gemeint.

Mit «Cefalexin» ist diejenige 7-(a-Amino-phenylaceta-mido)-3-methyl-ceph-3-em-4-carbonsäure und mit «Cepha-loglycin» diejenige 7-(a-Amino-phenylacetamido)-3-acetox-2o ymethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure mit der D = R-Konfiguration in der Seitenkette gemeint.

Die NMR-Spektren der erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen wurden, wenn nicht anders angegeben, in CDsOD-Lösung aufgenommen. Dabei bedeuten die Bezeich-25 nungen in Klammern:

s = Singulett d = Dublett t = Triplett 30 q = Quartett m = Multiplett AB = AB-System

Die IR-Spektren der erfindungsgemäss erhaltenen Verbin-35 düngen wurden, wenn nicht anders angegeben, in Paraffinöl-Suspensionen aufgenommen.

Erläuterung der in den Beispielen verwendeten Abkürzungen:

40 Vol. = Volumen Gew.-Tle. = Gewichtsteile Vol.-Tle. = Volumenteile Std. = Stunden Stde. = Stunde 45 THF = Tetrahydrofuran DMF = Dimethylformamid Ether = Diethylether Essigester = Essigsäureethylester Raumtemperatur = ca. 20°C so abs. = absolut Zers.-p = Zersetzungspunkt

Die Ausbeuteangaben in % bedeuten Ausbeuten in % der Theorie.

ss

60

Präparat

.—. 9

C >CH=N-N NH 0 I I

l.

15,8 Gew.-Tle. 2-Oxo-imidazolidin, 12,6 Gew.-Tle. Natri-«s umnitrit und 27,5 Gew.-Tle. Zinkstaub sowie 15,8"Gew.-Tle. Furan-2-aldehyd werden umgesetzt. Man erhält 17,5 Gew.-Tle. l-Furylidenamino-2-oxo-imidazolidin vom Fp. 218-220°C.

17

639 100

IR(Kbr): 3200,3110,1715,1585 cm"1.

NMR(d6-DMSO): 7,70 (m, 1 H), 7,50 (s, 1 H), 7,15 (breites s, 1 H), 6,50-6,75 (m, 2H), m, zentriert bei 3,55 (4H)8.

Ber.: C 53,63; H 5,06; N 23,45 Gef.: C 53,7 ; H 5,0 ; N 23,2 '

O

2.

c~wn-n^ n-coc1 o i i

3.

11,5 Gew.-Tle. 1 -furylidenamino-2-oxo-imidazolidin, 10,0 nicht entfernt wurde.

O (R)

^~\ch=n-n ^n-conh-çh-con^—(s

L—' fft >N-TCH3

^ CT C0(

Gew.-Tle. Triethylamin, 13,2 Gew.-Tle. Trimethylchlorsilan und 6,2 Gew.-Tle. Phosgen werden umgesetzt. Man erhält 3,8 Gew.-Tle. 1 -Chlorcarbonyl-2-oxo-3-furylidenaminoimidazo-lidin vom Zers.-p 130°C.

IR (Paraffinöl): 1800,1700 cm"

i« Die Chlorcarbonyl-Verbindung enthält noch Ausgangsmaterial, das, da es die nachfolgenden Reaktionen nicht'stört,

""o"

COONa

6,1 Gew.-Tle. l-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-(furan-2-alda- aromat. Protonen, 8H), 5,55 (s, IH), 5,40 (q, 2H), 4,12 (s, 1H),

mino)-imidazolidin und 20,4 Gew.-Tle. Ampicillin-Trihydrat m, zentr. bei 3,75 (4H), 1,55 (s, 3H), 1,48 (s, 3H)8. in 200 Vol.-TIn. 80 Vol.-% wässrigem THF werden umgesetzt.

Man erhält 2,3 Gew.-Tle. Natrium-6-[D-a-[2-oxo-3-furyliden-amino-imidazolidin-1 -yl)-carbonylamino]-phenylacetam-

ido]-penicillanat vom Zers.-p. 200-207°C mit einem ß-Lac- 25 C24H25NöNa07S • 1,5 h2o • 0,25 Ether '

tamgehalt von 81%.

IR(KBr): 1760, 1715, 1660, 1600 cm"1. Ber.: C 49,22; H 5,04 N 13,76; S 5,26

NMR(CDjOD): 7,60 (s, 1H), 7,50-6,35 (aromat. & hetero- Gef.: C 49,5 ; H 4,8 ; N 13,5 ; S 5,2.

4.

0 ç

ch=n-n^n-conh-ch—conh

0 w

2 ococh3

COOQ q - h, Na

10,0 Gew.-Tle. Cephaloglycin-Dihydrat von 100 Vol.-Tln. ceph-3-em-4-carboxylat vom Zersp.-p. 215-220°C mit einem

80% wässrigem THF und 6,1 Gew.-Tle. 1 -Chlorcarbonyl-2- ß-Lactamgehalt von 95%.

oxo-3-furylidenamino-imidazolidin werden umgesetzt und 40

aufgearbeitet. Beim langsamen Ansäuern mit0,l N HCLbei IR(KBr): 1765,1730,1670,1615,1530, 1480, 1390, 1265,

5-10°C fallen 13,1 Gew.-Tle. kristalline Säure (Q=H) aus. 1230,1020,740, 695 cm-1.

Diese wird in 500 Vol.-Tln. Aceton gelöst, von geringen NMR(D20/CD30D): 7,50 (s, 2H), 7,30 (s, 5H), 6,65 (1H),

Anteilen Unlöslichem abfiltriert und eingeengt. Der Rück- 6,45 (1H), 5,56 (d, 1H), 5,38 (s, 1H), 4,91 (Pseudo-d, überla-

stand wird in 120 Vol.-Tln. Wasser suspendiert und bis zur 45 gert vom Signal der austauschbaren Protonen), 3,76 (6H), Auslösung mit 1,5 N Natronlauge versetzt, wobei der pH zwi- 2,03 (s, 3H)5.

sehen 7,5 und 8,0 gehalten wird. Es wird filtriert, mit 940 Vol.-Tln. Aceton, dann mit 190 Vol.-Tln. Essigester versetzt und anschliessend durch Zutropfen von 380 Vol.-Tln. Ether GnHusNóNaC^S • H2O

das Natriumsalz gefällt. Man erhält 7,8 Gew.-Tle. kristallines 50

Natrium-7-[D-a-[(2-oxo-3-furylidenamino-imidazolidin-l- Ber.: C 49,84; H 4,18; N 12,91; S 4,92

yl)-carbonylamino]-phenylacetamido]-3-acetoxymethyl- Gef.: C 49,4 ; H 4,6 ; N 12,9 ; S 4,9.

5.

0

(R)

ch=n-n^^n-conh-ch-CONH

w

?^S. CH,

V

COONa

9,4 Gew.-Tle. Amoxicillin-Trihydrat in 100 Vol.-Tln. 80% xyphenylacetamido]-penicillanat.

wässrigem THF werden mit 5,5 Gew.-Tln. 1 -Chlorcarbonyl- 65

2-oxo-3-(furan-2-aldimino)-imidazolidin wie üblich umge- IR(KBr): 1775,1730,1670,1615 cm-1.

setzt. Man erhält (0,1 Gew.-Tle. Natrium-6-[D-a-[(2-oxo-3- NMR (CDjOD): 7,7-6,6 (8H), 5,5 (3H), 4,18 (s, 1H), 3,90 (s,

furylidenamino-imidazolidin-l-yl)-carbonylamino]-4-hydro- 4H), 1,58 (s, 3H), 1,50 (s, 3H)5.

639 100

18

Beispiel 1

O

och-

-CH=N-N N-CONH-CK-Ca^«

0

j-^v^x3i20c ch.

o cooh

100 MHz -1 H-NMR-Spektrum Aceton (D2O) der hergestellten Verbindung:

s 2,0 3H, A,B 3,3 2H, s 3,45 3H, s 3,8 2H, A,B 4,8 2H, s 4,9 1 H,s5,7 IH,q6,5 lH,d6,8 IH,s7,45H,d7,55 1H,s7,7 1H.

1. 30,5 Gew.-Teile der nach dem Präparat hergestellten Säure werden mit 15,5 Gew.-Teilen Biphenyldazomethan an der Carboxylgruppe verestert.

Als Lösungsmittel dienen 600 Vol.-Teile THF. Nach 12 Stunden wird die Lösung eingeengt und mit n-Pentan so lange gewaschen, bis eine farblose Substanz zurückbleibt. Man erhält so 37,2 Gew.-Teile Biphenylmethyl-7-methoxy-7-[D-2-[(2-oxo-3-furfurylidenamino-imidazolidin-l-yl)-carbo-nylamino]-phenylacetamido]-3-acetoxymethyl-ceph-3-em-4-carboxylat.

2. 34,1 Gew.-Teile dieser Verbindung versetzt man unter Stickstoff mit 500 Vol.-Teilen absolutem THF; dieses Gemisch kühlt man auf — 65 °C und tropft zuerst eine Lösung aus 1,35 Gew.-Teilen LiH in 200 Vol.-Teilen Methanol und sofort anschliessend 7,16 Gew.-Teile tert.-Butylhypochlorit zu.

Man rührt noch 20 Minuten nach, wobei man auf —40°C kommen lässt. Sodann gibt man 72 Vol.-Teile Eisessig und 7,2 Gew.-Teile Triäthylphosphit zu, anschliessend lässt man auf Raumtemperatur erwärmen.

Die Lösung wird in 41 Essigsäureäthylester gegeben und nacheinander mit je einem Liter 5%iger NaCl-Lösung, 10%iger Na2S203-Lösung, gesättigter NaHCCb-Lösung, Zitronensäure-Lösung, Wasser und gesättigter NaCl-Lösung gewaschen.

Nach dem Trocknen über MgSCU engt man die Lösung ein und fällt aus CH-2ci2 (n-Pentan) um. Dieses Produkt wird an 600 Gew.-Teilen Kieselgel mit ch2c1:/Essigester Chromatographien.

Man erhält schliesslich 25,3 Gew.-Teile der entsprechenden 7-Methoxy-Verbindung.

10 Weiterhin lässt sich diese Verbindung auch folgender-massen herstellen:

48,8 Gew.-Teile 7-[D-a-[(2-oxo-3-furfurylidenamino-imi-dazolidin-1 -yl)-carbonylamino]-phenylacetamido]-3-aceto-xymethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure in wasserfreiem Tetrahy-15 drofuran werden zu einer auf -70°C gekühlten Lösung aus 1000 Volumenteilen wasserfreiem Tetrahydrofuran, 2,54 Gew.-Teilen Lithiumhydrid und 1000 Volumenteilen abs. Methanol gegeben.

Sofort anschliessend fügt man zu der klaren Lösung 8,68 20 Gew.-Teile t-Butylhypochlorit und rührt das Gemisch 20 Minuten bei -70°C nach.

Anschliessend gibt man die Reaktionslösung unter gleichzeitiger Zugabe von halbkonzentrierter Salzsäure in Wasser, so dass der ph-Wert ca. bei 7 liegt.

25 Nach Klärung mit A-Kohle engt man im Vakuum ein, überschichtet mit Essigester, stellt den pH-Wert auf 7,5, trennt die wässrige Phase ab und extrahiert sie nochmals mit Essigester.

Dann wird die wässrige Phase mit Essigester überschichtet 30 und der pH-Wert unter Rühren auf 1,8 gestellt. Nach Abtrennung der organischen Phase und noch zweimaliger Extraktion mit Essigester werden die organischen Phasen über MgS04 getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der ausgefallene weisse Niederschlag wird abgesaugt, mit Äther gut gewa-35 sehen und im Exsiccator im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 39 Gew.-Teile (76%).

Die Verbindung erscheint im DC einheitlich, mit praktisch gleichem Rf-Wert wie die entsprechende Verbindung ohne Methoxygruppe.

40

[Laufmittel: 200 ml n-Butylacetat, 36 ml n-Butanol, 100 ml Essigsäure (behandelt mit Phosphatpuffer pH 6)]

100 MHz -'H-NMR-Spektrum (Aceton D2O) s 2,0 3H, a, b 45 3,3 2H, s 3,45 3H, s 3,8 2H, a, b 4,8 2H, s 4,9 1 H, s 5,7 lH,g 6,5 1 H, d 6,8 1 H, m 7,4 5H, d 7,55 1 H, 5 7,7 1 H.

3. Die Entfernung der Esterschutzgruppe gelingt mit Tri-fluoressigsäure/Anisol wie z.B. in DOS 2 555 159 beschrieben wird.

Die Säure fällt schliesslich in vergleichbarer Reinheit, wie weiter oben beschrieben, an.

Nach den Arbeitsweisen dieses Beispiels lassen sich die folgenden Verbindungen herstellen. Arbeitet man nach dem 50 ersten Teil von Verfahren von Beispiel 1, so wird die eingeführte Schutzgruppe Wasserstoff in Gegenwart eines Platinkatalysators entfernt.

Beispiele 2-9

och-

J-V*o

O

o -ch=n-n'^" n-ccmi-ch-conh'

ro

0

ch2oc ch3

cooh

19

639 100

Beispiele 4-9

OCH,

CH3S°2

O ^ T"3

^ 0^CH=N-^ ^-CONH-CH-OONH-

O

CH2OC CH3

OCH-

JTjl r-3

F/VN CH=N-rj p-CONH-CH-CONH-

GOOH

»

CH-OC CH COOH

o

Ox

ST CH=N-N

OCH3

r f-CCNH-CH-CCNH-

0

CH„OC CH0 N 1 L 3

0 COOH

—ch=n-n

0

OCH3

NHXNH-CH-CCNH-f—?

j—Ky^CH2OC CH.

0 COOH

OCH-

A J2e-

CH=N-N N-OCMi-CH-OONH-^-^5

O

CH2OC CH3

0

Jk 9e83

CH=N-N ' N-CONH-CH-OCMi-f

0

COOH

ch2oc ch3

COOH

Beispiel 10 OCH.

N=CH-^>

8,1 Gew.-Teile Natrium 6-[D-a-[2-oxo-3-(furfurylidena-mino)-imidazolidinin-1 -yl)-carbonylamino]-p-hydroxy-phe-nylacetamido]-penicillanat gelöst in abs. Methanol werden zu einer aus — 70°C gekühlten Lösung aus 150 Vol.-Teilen THF/100 Vol.-Teilen Methanol (beide wasserfrei) und 0,52 Gew.-Teilen LiH innerhalb 5 Minuten gegeben. Anschliessend werden bei gleicher Temperatur 3,1 Gew.-Teile t-Butyl-

45 hypochlorit zugefügt und 2 h bei —70°C bis —60°C nachgerührt.

Die Aufarbeitung ist zunächst wie in Beispiel 1 beschrieben.

Die dann im Essigester durch saure Extraktion bei pH 1,8

50 enthaltene 6-Methoxy-penicillinsäure wird nun folgender-massen in das Natriumsalz überführt:

Man unterschichtet die Essigesterlösung mit Wasser, stellt mit verdünnter Natronlauge einen pH-Wert von 7,2 ein, trennt die wässrige Phase ab und wiederholt die Prozedur.

55 Die vereinigten wässrigen Phasen werden mit Äther extrahiert und schliesslich die wässrige Phase einer Gefriertrocknung unterworfen.

Ausbeute: 6,2 Gew.-Teile (73%)

60 Das weisse Salz ist im DC einheitlich, geringfügig grösserer Rf-Wert als das entsprechende unmethoxylierte Ausgangsmaterial.

65

100 MHz -'H-NMR-Spektrum (d-Aceton/D20)

s 1,1 3H, s 1,43H, s3,5 3H, s3,95 4H,s4,l 1H,s5,5 lH,s 5,55 1H, m 6,5 lH,d6,85 1H, m 6,7-7,05 3H, m 7,25-7,55 2H, d7,7 IH, s7,8 IH.

639 100

20

IR-Spektrum, Banden [cm"1]: 3418,1762,1721,1667, 1608, 1526, 1476,1415,1272,1234,1096,1015,913, 882,741.

Beispiel 11

OCH.

Beispiel 13 OCH-,

CH-CONH-NH

. C

C=0

N_N

I

COONa

CH2-S"0

CH3 COONa

10

15

<1

CH.

N=CH-^^

N=CH-^V

Diese Verbindung erhält man, wenn man

20 a) die Verbindung aus Beispiel 1 in wässriger Lösung bei einem pH-Wert von 6,5 3 h bei 70°C mit einer äquimolaren Menge l-Methyltetrazol-5-thiol behandelt.

4 Gew.-Teile 6-[D-a-[(2-oxo-3-furfurylidenaminoimidazo- b) die Verbindung aus Beispiel 8.4 direkt nach Beispiel 1 lidinin-1 -yl)carbonylamino]phenylacetamido]-penicillan- 25 methoxyliert.

säure, 0,23 Gew.-Teile LiH, 0,78 Gew.-Teile t-Butylhypo-chlorit je 50 Volumenteile Methanol und Tetrahydrofuran werden in der in Beispiel 1 beschriebenen Weise umgesetzt.

Die Reaktionszeit beträgt 2 h.

Ausbeute: 3,7 Gew.-Teile (80%)

60 MHz 'H-NMR-Spektrum (d-Aceton/D:0)

s0,953H, s 1,353H,s3,53 3H,s3,954H,s4,1 IH, s5,6 IH, s 5,65 1 H, g 6,6 1 H, d 6,9 1 H, multip. 7,3-7,8 7H. 35

Die Verbindung ist im DC einheitlich.

Beispiel 12

NMR-Spektrum: (d-Aceton/D20)

s 3,4 3H, s 3,55 2H, breites s 3,85 4H, s 3,95 3H, s 4,4 2H, s 4,9 IH, s 5,7 IH, g6,5 IH, d 6,8 IH, m 7,45H, d 7,55 1 H, s7,7 30 1H.

Beispiel 14

HO

<ÖW

OCH

CONH

NH

0=c

40

45

H20-C-CH3

-CH-O

•0

N=CH-^^-Cl

50 Nach der in Beispiel 10 beschriebenen Weise wird obige Verbindung aus folgenden Stoffmengen hergestellt:

7 Gew.-Teile 7-[D-a-[(2-oxo-3-furylidenamino-imidazo-lidin-l-yl)-carbonylamino]-phenylacetamido]-3-acetoxy-55 methyl-ceph-3-em-4-carbonsäure, 0,36 Gew.-Teile LiH in 150 Vol.-Teilen abs. Äthanol, 1,25 Gew.-Teile t-Butylhypochlorit, 100 Vol.-TeileTHF.

Reaktionszeit 2 h bei —50 bis —65°C.

9,1 Gew.-Teile 6-[D-a-[(2-oxo-3-{5-chlorfiurylidenamino}-imidazolidin-1 -yl)-carbonylamino]p-hydroxyphenylacet-

amido]-penicillansäure, 0,5 Gew.-Teile LiH, 3,3 Gew.-Teile 60 Ausbeute: 4,8 Gew.-Teile (70%) t-Butylhypochlorid in Methanol, THF werden wie in Beispiel 1 zur Reaktion gebracht.

Ausbeute: 6,7 Gew.-Teile (68%). Nach DC saubere Verbindung.

NMR-Spektrum (in d-Aceton/D20)

s 1,03H,s 1,35 3H,s3,5 3H,s3,954H,s4,05 IH, s5,5 IH, s 5,53 1 H, d 6,5 1 H, m 6,8-7,0 3H, m 7,2-7,55 2H, s 7,8 1 H.

Die Verbindung ist diinnschichtchromatographisch einheitlich, mit grösserem Rr(lipophiler) als das Ausgangsmaterial und auch als die Verbindung aus Beispiel 1.

65 NMR-Spektrum wie Verbindung aus Beispiel 1 nur zusätzlich ein Triplett (3H) bei 5 = 1,3 und statt des Singuletts bei S = 3,5 nun ein Quartett (2H) durch Überlagerung allerdings undeutlich.

Beispiel 15

och2ch2ch

9,15 Gew.-Teile 7-[D-a-[(2-oxo-3-furylidenamino-imidazo-lidin-1 -yl)-carbonylamino]phenylacetamido]-3-acetoxy-methyl-ceph-3-em-4-carbonsäure, 0,5 Gew.-Teile LiH gelöst unter Erwärmung in 250 Vol.-Teile n-Propanol, 1,6 Gew.-Teile t-Butylhypochlorit, 150 Vol.-Teile THF werden nach Beispiel 16 2 h lang bei —60°C zur Reaktion gebracht. Ausbeute: 8 Gew.-Teile (77%).

DC: Einheitlich deutlich grösserer Rr-Wert als Ausgangsmaterial.

NMR: Ähnliche Veränderung wie beim Übergang von Verbindung aus Beispiel 1 — Verbindung aus Beispiel 14.

Beispiel 16

CH-CONH

NH

c=0

COONa

N=CH-^^

Herstellung wie Beispiel 15; nur wird die Alkoholatlösung aus i-Propanol und BuLi zuvor hergestellt.

Reaktionszeit ca. 3 h bei -55°C.

639 100

Beispiel 17

.CH

CH

CH-CONH—

NH

C=0

I

'OONa

O

Herstellung analog Beispiel 16, nur i-Butanol statt i-Pro-panol.

Reaktionszeit 4 h bei -55°C.

Beispiel 18

CH

CH-CONH-f

CHo0-C-CH*.

nh c=0

f

N—i

COOH

I

N=CH-^^

Unter Stickstoff werden 200 Vol.-Teile abs. THF, 150 Vol.-Teile frisch destillierter 2-Dimethylaminoäthanol vorgelegt und 39 Vol.-Teile einer 15%igen Lösung von n-Butyllithium in n-Hexan zugetropft (zusammen mit 20 Vol.-Teilen THF). Zu dieser auf —70°C gekühlten Lösung gibt man 9,8 Gew.-Teile 7-[D-a-[(2-oxo-3-furylidenamino-imidazolidin-1 -yl)-carbonylamino]-phenylacetamido]-3-acetoxymethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure, gelöst in 100 Vol.-Teilen THF. Schliesslich tropft man langsam 1,9 Vol.-Teile t-Butylhypochlorit zu und rührt 3 h bei —60°C nach.

Anschliessend giesst man die Reaktionslösung in 200 ml Wasser, extrahiert mehrmals bei pH 7-7,5 mit Essigester org. Verunreinigungen, säuert dann langsam auf pH 4,5-4,7 an und saugt den Niederschlag ab, der gut mit Aceton/HiO gewaschen wird.

Nach dem Trocknen erhält man 5,7 g (51 %) der gewünschten Verbindung.

21

s

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

Claims

639 100

2

PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung neuer ß-Lactamantibiotika der Formel

0

ii

*

2-n, 1n-co-nh-çh-co-nh-c

A ^ Ï

(I)

worin

R einen Rest -UR' bezeichnet, in dem U für Sauerstoff oder Schwefel steht und R' einen Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Aralkyl-, Aryl- oder Cycloalkyl-Rest bezeichnet, wobei die genannten Kohlenwasserstoffreste substituiert sein können, Z für die Gruppen

R,\ RL\

j;C=N- oder C-NH- steht, worin

R2^ R2" |

OH

R1 und R2 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl oder Alkenyl, gegebenenfalls substituiertes Cycloalkyl, Cycloalkenyl und Cycloalka-dienyl, gegebenenfalls substituiertes Aralkyl, gegebenenfalls substituiertes Aryl, gegebenenfalls substituiertes Heterocy-clyl, Carboxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Cyano, Nitro, Niedrigalkylcarbonyl, -conh2, -CONHCH3, -CON(CHj)2, -so2nh2, -so2-NHCH3 oder -s02N(CH3)2 bedeuten und

R1 und R2 gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen 3- bis 7gliedrigen gesättigten oder ungesättigten carbocyclischen oder heterocyclischen Ring bilden können, welcher substituiert sein kann;

A für -ch2-ch2-, -ch2-ch2-ch2- oder

Y für die Gruppen

15

-CRlT

I

20 COOE

?C

CHJ

CH3

^CHz und 4 3C-CH2-T steht,

in welchen das Kohlenstoffatom, welches die Carboxyl-gruppe trägt, an das Stickstoffatom des ß-Lactamringes 25 gebunden ist und

T Wasserstoff, Alkyl-CO-O-, Pyridinium, Aminopyridi-nium, Carbamoyloxy, Azido, Cyano, Hydroxy, die Gruppe -S-Phenyl, welche substituiert sein kann, oder die Gruppe -S-Het bedeutet, in welcher Het für einen gegebenenfalls 30 substituierten heterocyclischen 5- oder ógliedrigen Ring steht; und wobei

E für Wasserstoff oder ein salzbildendes Kation steht;

wobei diese Verbindungen der Formel I bezüglich des Chira-litätszentrums CÜ in den beiden möglichen R- und S-Konfi-35 gurationen sowie als Gemische der daraus resultierenden Diastereomeren vorliegen können, und wobei die Verbindungen der Formel I, falls Z für die Gruppe

R1

40

;c=n-

R2'

steht;

B für gegebenenfalls substituiertes Phenyl, für Cyclohexenyl oder Cyclohexadienyl steht;

X für S, O, SO, so2 oder -ch2- steht; und steht und R1 und R2 verschieden sind, bezüglich der Imino-gruppe sowohl in der syn-Form als auch in der anti-Form 45 vorliegen können und wobei diese Verbindungen der Formel I auch in den verschiedenen Hydratformen vorliegen können, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel h

0

ii z-n, 1n-co-nh-çh-co-nh-c -

v* J l i8_

B 0^C

v

H

(ia)

worin Z, A, B, X und Y weiter oben definiert sind, und E Wasserstoff oder ein Kation ist, mit 2-10 Äquivalenten pro 1 Äquivalent der Verbindung der Formel IA, einer Base in Anwesenheit eines Überschusses des Alkohols bzw. Thioal-kohols der Formel RH.und in Gegenwart von zwischen 1 bis 8 Äquivalenten, bezogen auf 1 Äquivalent der Verbindung der Formel IA, eines Halogenierungsmittels, in einem inerten organischen, wasserfreien Lösungsmittel, bei einer Temperatur unterhalb - 10°C umsetzt, das substituierte ß-Lacta-moid aus der Reaktionsmischung isoliert und erhaltene Verbindungen, die als freie Säure vorliegen, gegebenenfalls in 60 die entsprechenden Salze überführt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Halogenierungsmittel t-Butylhypochlorit verwendet.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, 65 dass man als Base Phenyl Li, Phenyl MgBr, Alkyl MgBr und vorzugsweise LiH, NaH oder Butyl Li verwendet.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Alkohol einen Ci-C4-Alkohol verwendet.

3

639 100
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Alkohol Methanol oder Ethanol verwendet.
6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als organisches Lösungsmittel Tetrahydrofuran verwendet.
7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man bei Temperaturen zwischen —50°C und —70°C arbeitet.
8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel 1 herstellt, worin

R für Alkoxy mit 1-4 C-Atomen oder -OCH2CH2N(CH3)2 steht,

Z für die Gruppen

R1^. R1

^C=N- oder

R2^ R2.

-NH-, worin

OH

R' Wasserstoff bedeutet; und

R: gegebenenfalls durch Halogen (insbesondere Fluor, Chlor oder Brom), Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen (insbesondere Methyl), Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen (insbesondere Methoxy), Nitro, Cyano, Alkylsulfonyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen (insbesondere Methylsulfonyl) oder CHjOOC-, substituiertes Phenyl bedeutet oder gegebenenfalls durch Halogen (insbesondere Chlor oder Brom), no2, Alkyl oder Alkoxycarbonyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder CHïCOOCH:-, vorzugsweise in der 4- oder 5-Stellung substituiertes Furyl oder Thienyl bedeutet, wobei der Furyl-und Thienylring bevorzugt in 2- oder 3-Stellung gebunden ist; oder Pyridyl (vorzugsweise Pyridyl-3); oder für gegebenenfalls substituiertes, geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches Alkyl oder Alkenyl mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen, insbesondere für Cyclohexenyl oder Alkyl oder Alkenyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht, wobei die genannten Alkyl- und Alkenylgruppen gegebenenfalls substituiert sind, wobei als vorzugsweise Substituenten Halogen und Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methoxy, in Frage kommen;

A steht für -ch2-ch2-;

B steht für Phenyl, Hydroxyphenyl (vorzugsweise p-Hydro-

xyphenyl) oder Cyclohexadienyl (vorzugsweise Cyclohexa-1,4-dien-l-yl); und Y steht für die Gruppen

CH3

"CHj ch2

I

und ^JC-CH2-T,

COOH

wobei

T für Wasserstoff, -O-CO-CH3, Hydroxyl oder für gegebe-is nenfalls durch Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder CF3 substituiertes Thiadiazolylthio oder Tetrazolylthio steht; und C in der D-Konfiguration vorliegt.
9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I herstellt, worin R Meth-20 oxy bedeutet.

25