DE2626296C2 - Rifamycin-Verbindung und Verfahren zu seiner Herstellung - Google Patents

Rifamycin-Verbindung und Verfahren zu seiner Herstellung

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DE2626296C2
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rifamycin
compound
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rifamycin compound
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DE2626296A
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Leonardo Dr. Marsili
Carmine Dr. Mailand/Milano Pasqualucci
Vittorio Dr. Rossetti
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Pfizer Italia SRL
Original Assignee
Farmitalia Carlo Erba SpA Mailand/milano
Farmitalia Carlo Erba SRL
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07D498/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains four or more hetero rings

Description

CH
CH3
CH3
2. Verfahren zur Herstellung der Rifamycin-S-Verbindung der Formel I gemäß Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Rifamycin-S-Verbindung der Formel II
CH3
NH2
NH
CH3
mit l-Methyl-4-piperidon umsetzt.
Die Erfindung betrifft eine neue Rifamycin-S-Verbindung mit starker antibiotischer Wirkung.
Diese besitzt die nachstehende Formel 1
32 31
CH3 CH3
CH3-C-
CH
CH3-C-
CH
NH2
NH
mit l-Methyl-4-piperidon umgesetzt wird.
Die Verbindung der Formel II und deren Herstellungsverfahren sind in der deutschen Patentanmeldung P 26 20 782.9 der gleichen Anmelderin beschrieben.
Das nachfolgende Beispiel erläutert die Erfindung.
Beispiel
8 g S-Amino^-desoxo-'t-imino-rifamycin-S werden in 25 ml Dioxan gelöst; es werden 6 g l-Methyl-4-piperidon in 5 ml Dioxan gelöst zugegeben und während 10 Minuten auf 70° C erhitzt. Es wird dann in 400 ml 20 g Natriumchlorid enthaltendes Wasser gegossen, der Niederschlag filtriert, dann das Filtrat mit Chloroform ausgezogen, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel verdampft. Der erhaltene Rückstand wird in Benzol gelöst und die Lösung mit einer wäßrigen Lösung von Binatriumphosphat ausgezo-
20
Die erfindungsgemäße Rifamycin-S-Verbindung der Formel I besitzt eine hohe antibakterielle Wirkung, insbesondere gegen Mycobacterium Tuberculosis. Sie ist im Großteil der organischen Lösungsmittel löslich und in Wasser unlöslich.
Diese Rifamycin-Verbindung wird mittels eines Verfahrens erhalten, bei dem die Rifamycin-S-Verbindung der Formel II
35 40 45
gen. Das Benzol wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bis zur Trockne eingedampft Es werden 2,2 g 4-Desoxy-3,4-[2-spiro(N-methyl-4-piperidyl)]-(lH)-imidazo-(2,5-dihydro)rifamycin-S erhalten. Die chemisch-physikalischen Eigenschaften des Produkts sind die folgenden:
— dasUV-SpektruminMethanolzeigtMaximabei485,350(Sch).310und270nm;
— das IR-Spektrum in Vaselinöl zeigt die kennzeichnendsten Maxima bei: 3400 (Sch), 3250, 1730,1670, 1650 (Sch), 1605,1565,1515,1420,1300,1255,1180,1160,1065,1015,975,950(Sch),920,895,815,770und695 cm-';
— das magnetische Kernresonanzspektrum in Deuterochloroform bei Verwendung von Tetramethylsilan als interner Standard zeigt die Maxima bei δ: -0,16 (d), 0,60 (d), 0,86 (d), 1,04 (d), 1,77 (s), 2,02 (s), 2,06 (s), 232 (s), 2,49 (s), 3,10 (s), 4,82 (d), 5,14 (dd), 5,70-6,60 (m), 7,0-7,4 (m), 8,27 (s), 8,97 (s) und 14,67 (s) ppm.
Ein Merkmal ist außerdem das Verschwinden der drei letztgenannten Maxima in Gegenwart von deuteriertem Wasser.
Die minimale Hemmkonzentration der Substanz in vitro MHK (mcg/ml) gegenüber Mycobacterium Tubercu-
iosis H 37 Rv (in Dubos Albumin Broth + 0,02% Tween 80) beträgt 0,0025 im Vergleich zu Rifampicin von nur 0,005. Die akute Toxizität LD50 oral bei der Maus beträgt >6000 mg/kg (Rifampicin 1200 mg/kg). Die Substanz ist in vitro gegenüber 8 von 14 gegenüber Rifampicin residenten Stämmen von E. coli wirksam. Hierbei handelt es sich um Kulturen der Anmelderin aus E. coli Ginetti, die in Gegenwart von 100//1 Rifampicin gezüchtet werden.
Die Substanz liefert bei oraler Gabe von 50 mg/kg bei Ratten nach 4 Stunden in der Lunge Konzentrationen von 54μg/g gegenüber Rifampicin von nur 18μ^. In der Leber sind die entsprechenden Konzentrationen umgekehrt, nämlich 30 μg/g und 140 μg/g. Die erfindungsgemäße Substanz reichert sich somit vorzugsweise im Lungengewebe an.

Claims (1)

Patentansprüche:
1. Rifamycin-S-Verbindung der Formel
.12
CH3 CH3
HO
CH3-C-
DE2626296A 1975-06-13 1976-06-11 Rifamycin-Verbindung und Verfahren zu seiner Herstellung Expired DE2626296C2 (de)

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