AT234903B - Verfahren zur Herstellung von Kanamycin-N, N'-dimethansulfonsäure - Google Patents

Description

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   Verfahren zur Herstellung von Kanamycin-N, N'-dimethansulfonsäure 
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Kanamycin-N, N'-dimethansulfonsäure.
Kanamycin ist ein wasserlösliches basisches Antibioticum, das als Verarbeitungsprodukt des Streptomyces kanamyceticus gemäss dem in der Veröffentlichung von H. Umezawa u. a. im "Journal of Anti-   biotics"SeriesA,   10   [1957] S. 181 -188   beschriebenen Verfahren hergestellt wird. Wie von H. Umezawa   u. a. im"Journal   of Antibiotics", Series A, 11 [1958], S. 120 - 121 gezeigt wurde, besitzt das Kanamycin folgende Struktur : 
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Wie hieraus ersichtlich, hat Kanamycin vier freie Aminogruppen im Molekül und kann mit vielen Säuren ein Säureadditionssalz bilden.

   Kanamycin wird gewöhnlich aus Fermentationsbrühen gewonnen und ist im Handel in Form seines Monosulfats erhältlich. Dieses Monosulfat ist jedoch zur Herstellung einer Lösung für intramuskuläre Injektionen zufolge seiner ungenügenden Wasserlöslichkeit ungeeignet. 



   Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Herstellung eines neuen, gegen grampositive und - negative Bakterien wirksamen Stoffes. 



   Ein weiteres Ziel der Erfindung ist die Herstellung eines neuen Kanamycinderivates, das weniger giftig ist und eine bessere Wasserlöslichkeit aufweist als Kanamycin. Ein weiteres Ziel der Erfindung besteht in der Herstellung einer Kanamycin-N,   N'-dimethansulfonsäure,   die keine physiologisch   unnötigen   oder schädlichen Metalle in das System, in dem sie angewendet wird, hineinbringt. Ferner soll eine Verfahrensmethode zur Herstellung einer Kanamycin-N, N'-dimethansulfonsäure geschaffen werden, welche eine hohe Ausbeute und hohe Reinheit des Produktes ermöglicht. 



   Es wurde nun gefunden, dass Kanamycin-N, N'-dimethansulfonsäure weniger giftig als Kanamycin selbst und seine daraus hergestellten Derivate ist und eine grössere Wasserlöslichkeit als Kanamycinmonosulfat besitzt. Eine derartige Lösung besitzt einen optimalen pH-Wert für intramuskuläre Injektionen und gleichwohl eine äquivalente Aktivität gegenüber vielen von Kanamycin gehemmten Bakterien. Kanamy- 

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   cin-N,     N'-dimet-hansulfonsäure   besitzt einen   Methansulfbnylanieil,   der an die zwei Aminogruppen des
Kanamycinmoleküls gebunden ist, während die restlichen zwei Aminogruppen in freier Form vorliegen. 



   Daher ist Kanamycin-N, N'-dimethansulfonsäure ein inneres Salz, das kein Metallion besitzt. 



   Kanamycin-N,N'-dimethansulfonsäure ist in reiner Form eine farblose, hygroskopische Kristalle bildende, in Wasser leicht lösliche, jedoch in vielen organischen Lösungsmitteln unlösliche Substanz. Eine   tige     wässerige Lösung der Substanz besitzt einen pH-Wert von 6, 8   bis 7, 1. Gemessen nach der Standard- präfmethode   für Kanamycin besitzt   die   Kanamycin-N, N'-dimethansulfonsäure   eine Wirksamkeit von 700 bis   730/lg/mg.   Kanamycin-N, N'-dimethansulfonsäure ist weniger stark toxisch als alle andern bekann- ten sauren Salze oder Derivate des Kanamycins. 



  Dosen von Kanamycin-N,   N'-dimethansulfonsäure   in der Grösse von. 6000 mg/kg verursachen-in die
Schwanzvene von Mäusen injiziert-weder den Tod der Versuchstiere noch irgendwelche Vergiftungser- scheinungen. 



   Nach einem nicht zum Stand der Technik gehörenden Vorschlag ist es möglich,   Hydroxyalkansulfin-     säure- und Hydroxyalkansulfonsäurederivate   verschiedener basisch reagierender Antibiotika, die minde- stens eine freie Aminogruppe enthalten, wie z. B. Neomycin, Framycetin, Kanamycin und Dihydrostrep- tomycin, zu gewinnen. Bei der Umsetzung von Kanamycinmonosulfat mit Formaldehyd-Natriumbisulfit erhält man das Monosulfat des Kanamycin-dimethan-Natriumsulfonats, welches in einer zweiten Ver- fahrensstufe von den Na+ und SO4 - Ionen befreit werden kann.

   Bei dem erfindungsgemässen Verfahren wird hingegen die Kanamycin-N, N'-dimethansulfonsäure in einer einzigen Verfahrensstufe durch meta- thetische Reaktion hergestellt, indem äquimolare Mengen eines zweibasischen   Säureadditionssalzes des  
Kanamycins und ein Metallsalz der   Hydroxymethansulfonsäure   umgesetzt werden, wobei die Säure ein wasserunlösliches Salz mit dem Metall zu bilden imstande ist. Die Reaktion geht beispielsweise nach fol- gender Gleichung vor sich : 
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 worin die freie Base Kanamycin als    KM (NH2) " dargestellt   ist. 



   Die hierin verwendeten Hydroxymethansulfonate umfassen die Salze der Erdalkalimetalle, wie z. B. 



  Calcium, Barium, Strontium usw. Es kann irgend ein zweibasisches Säureadditionssalz des Kanamycins verwendet werden, vorausgesetzt, dass die Säure dieses Salzes mit dem genannten Metall ein Salz zu bilden vermag, das im Wasser wesentlich weniger löslich ist als das Salz der Kanamycin-N,   N'-dimethan-   sulfonsäure. 



   Vorzugsweise wird ein Salz des Kanamycins mit einer zweibasischen Säure verwendet, wie   z. B.   



  Schwefelsäure, Oxalsäure, Citronensäure, Weinsäure u. dgl. Es ist jedoch nicht notwendig, reine Kristalle des genannten Säure-Salzes zu verwenden. Es kann vielmehr auch eine Lösung zur Anwendung kommen, die sowohl äquimolare Mengen des Kanamycins als freie Base als auch die genannte Säure in Wasser enthält. Die Reaktion wird üblicherweise so durchgeführt, dass man eine Lösung einer der Reaktionskomponenten unter Rühren einer Lösung zusetzt, welche die andere Komponente enthält. Unter diesen Bedingungen fällt gewöhnlich das Metallsalz der Säure aus, während Kanamycin-N, N'-dimethansulfonsäure in Lösung bleibt und nach üblichen Methoden gewonnen werden kann.

   Kristalline Kanamycin-N,   N'-dimethansulfonsäure   wird gewöhnlich durch Filtration des Reaktionsgemisches zur Entfernung unlöslicher Metallsalze, durch Zusatz eines organischen Lösungsmittels, wie z. B. Methanol, Äthanol und Aceton zum Filtrat, wodurch Kanamycin-N,   N'-dimethansulfonsäure   ausfällt und durch Filtrieren oder Zentrifugieren desselben gewonnen. 



   Das Produkt kann dann mit einem Lösungsmittel, z. B. Methanol, gewaschen, bei Zimmertemperatur oder darüber getrocknet und - falls erwünscht - durch Umkristallisieren weiter gereinigt werden, um die Kanamycin-N, N'-dimethansulfonsäure in im wesentlichen reiner Form zu erhalten. 



     Beispiel l :   2, 8 g Calciumhydroxymethansulfonat wird einem Gemisch von   6,     0 g   Kanamycinmonosulfat in 25 ml Wasser zugesetzt. Das Gemisch wird im siedenden Wasserbad 2 h lang erhitzt. Das 
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 methansulfonsäure durch Filtration gewonnen, mit Methanol gewaschen und getrocknet ; Gewicht   6, 7 g ;   Zers. P. etwa   210-220 C.   
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  Analyse <SEP> ber, <SEP> für <SEP> C20H40N4O17S2; <SEP> C <SEP> 35, <SEP> 71 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 99 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 8, <SEP> 33 <SEP> ; <SEP> S <SEP> 9,53.
<tb> Gef. <SEP> : <SEP> C <SEP> 35, <SEP> 55 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 34 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 7, <SEP> 98 <SEP> ; <SEP> S <SEP> 9, <SEP> 28. <SEP> 
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     Beispiel 2 :   Ein Gemisch von 6, 0 g Kanamycinmonosulfat in 25 ml Wasser wird einer Lösung von 3, 95 g Bariumhydroxymethansulfonat in 10 ml zugesetzt und das resultierende Gemisch im Wasserbad 1 h lang erhitzt. 

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   Nach Abkühlung wird das ausgefallene Bariumsulfat abfiltriert. Das Filtrat wird in 200 ml Methanol gegossen und das anfallende kristalline Kanamycin-N, N'-dimethansulfonsäure durch Filtration gewonnen und mit Methanol gewaschen. Gewicht 6,7 g. 



     Beispiel 3 : 4, 85   g Kanamycin in Form der-freien Base werden in 15 ml Wasser mit 1, 26 g Oxalsäure neutralisiert. Der resultierenden Lösung wird eine Lösung von 2, 8 g   Calciumhydroxymethansulfonat   zugefügt und das Gemisch im siedenden Wasserbad 1 h lang erhitzt. Durch Behandlung des Reaktionsproduktes gemäss Beispiel 1 werden 6, 7 g Kanamycin-N, N'-dimethansulfonsäure erhalten. 



     Beispiel 4 ;   Eine Lösung von Bariumhydroxymethansulfonat wird hergestellt, indem man Schwefeldioxyd in ein Gemisch von 3, 3 g Bariumcarbonat, 28 g   zigue   wässerige Lösung von Formaldehyd und 8, 5 ml Wasser 45 min in einem eisgekühlten Wasserbad einleitet. Diesem Gemisch wird eine Lösung von 8, 7 g Kanamycinmonosulfat in 61 ml Wasser zugesetzt. Das Gemisch wird im Wasserbad 1 h lang erhitzt und dann gekühlt. Nach Entfernung des Bariumsulfats durch Filtration werden 250 ml Methanol dem Filtrat zugesetzt. Kanamycin-N,   N'-dimethansulfonsäure   kristallisiert aus und wird durch Filtration abgetrennt. Ausbeute : 9, 5 g   (98go).   



    PATENTANSPRÜCHE ;    
1. Verfahren zur Herstellung von Kanamycin-N, N'-dimethansulfonsäure, dadurch gekennzeichnet, dass man in wässeriger Lösung ein Additionssalz des Kanamycins mit einer zweibasischen Säure und ein Metallsalz der Hydroxymethansulfonsäure, dessen Metall ein wasserunlösliches Salz mit der zweibasischen Säure zu bilden imstande ist, metathetisch zur Reaktion bringt. 



   2. Verfahren zur Herstellung von Kanamycin-N, N'-dimethansulfonsäure, dadurch gekennzeichnet, dass man in wässeriger Lösung ein Additionssalz des Kanamycins mit einer zweibasischen Säure und ein   ErdalkalirÌ1etallhydroxymethansulfoat   metathetisch zur Reaktion bringt.

Claims (1)

1. 3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Erdalkalimetall Calcium ist.

   4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Erdalkalimetall Barium ist.

   5. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Erdalkalimetall Strontium ist.

   6. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass das zweibasische Säure-Additionssalz Kanamycinmonosulfat ist.

   7. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass das zweibasische Säure-Additionssalz Kanamycinmonooxalat ist.

   8. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass das zweibasische Säure-Additionssalz Kanamycinmonocitrat ist.

   9. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass das zweibasische Säure-Additionssalz Kanamycinmonotartrat ist.