DE1670163B2 - Cephaloglycinderivat und verfahren zu seiner herstellung - Google Patents
Cephaloglycinderivat und verfahren zu seiner herstellungInfo
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Description
Die Erfindung betrifft 7-<2,2-Dimethyl-5-oxo-4phenyl-l-imidazolidinyl)-3-acetoxymethyl-8-oxo-54hia-I-azdbicyclo-[4,2,0]-oct-2-en-2-carbonsäure
mit der Strukturformel
die auch 7-(2,2-Dimethyl-5-oxo-4-phenyl-l-imidazoli- Verbindung zeigt in vitro eme hohe Wirksamkeit
dinyl)-cephalosporansäure genannt werden kann, so- 40 gegenüber gram-positiven sowie gram-negativen Bak-
wie ihre nichttoxischen, pharmazeutisch brauchbaren terien, leidet jedoch unter dem ernsten Nachteil
Salze und ein Verfahren zu ihrer Herstellung. einer raschen Zersetzung in wäßrigen Lösungen, wie
Die neue Verbindung ist als antibakterielles Mittel, in der Fußnote von C h a u ν e 11 e et al, J. Amer.
als Mittel für die Behandlung von Mastitis bei Rin- Chem. Soc. 84, 3401-3402 (1962), und durch Wick
dem und als therapeutisches Mittel für Geflügel und 45 und B ο η i e c e, Applied Microbiology 13 (2), 248-253
Tiere, einschließlich dem Menschen, bei der Be- (März 1965), angegeben wird,
handlung von durch gram-positive und gram-negative Es war ein Zweck der Erfindung, Cephaloglycin zu
Bakterien hervorgerufenen Infektionskrankheiten einer neuen chemischen Verbindung umzuwandeln,
wertvoll. die in wässeriger Lösung sehr stabil sein würde und
Die Herstellung der allgemein Cephaloglycin oder 50 troUdem nichttoxisch ist und eine gute orale Absorp-7-D-a-Aminophenyiacetamido-cephalosporansäure
tion und eine hohe antibakterielle Wirksamkeit gegenannten Verbindung ist beispielsweise in der briti- genüber gram-positiven sowie gram-negativen Bakschen
Patentschrift 985 747 beschrieben worden. Diese terien zeigt.
Erfindungsgemäß wurde dieser Zweck erzielt durch die Schaffung eines Verfahrens zur Herstellung der
Verbindung der Formel
N C-CH2O-C-CH3
C
C
COOH
und ihrer nichttoxischen, pharmazeutisch brauchbaren Salze, bei welchem Cephaloglycin oder ein Salz hier-
und ihrer nichttoxischen, pharmazeutisch brauchbaren Salze, bei welchem Cephaloglycin oder ein Salz hier-
1 67Ό
von, in an sich bekannter Weise mit wenigstens einer
äquimolaren-Gewichtsinenge an Aceton bei einem
pH-Wert im Bereich von 5 bis 9 und bei einer Temperatur im Bereich von —20 bis +500C umgesetzt
wird.
Die nichttoxischen, pharmazeutisch brauchbaren Salze umfassen beispielsweise (1) nichttoxische, pharmazeutisch
brauchbare Salze der sauren Carbonsäuregruppe, wie die Natrium-, Kalium-, Kalzium-, Aluminium-
und Ammoniumsalze, und die nichttoxischen, substituierten Ammoniumsalze mit Ammen, wie Tri-(niederej-alkylamine,
Procain, Dibenzylamin, N-Benzyl-/J-phenäthylamin,
1-Ephenamin, N,N'-Dibenzyläthylendiamin,
Dehydroabietylamin, N,N'-Bis-dehydroabietyläthylendiamin,
N-(niederes)Alkylpiperidin,
wie N-Äthylpiperidin, und andere Amine, weiche
zur Bildang von Salzen von Benzylpenicillin verwendet worden sind, und (2) nichttoxische, pharmazeutisch
brauchbare Salze mit Säuren (d. h. Salze des basischen Stickstoffs), wie (a) die Salze mit Mineralsäuren, wie
das Hydrochloric!, Hydrobromid, Hydrojodid, Sulfat, Sulfamat, Sulfonat, Phosphat, und (b) die Salze mit
organischen Säuren, wie das Maleat, Acetat, Citrat, Tartrat, Oxalat, Succinat, Benzoat, Fumarat, Malat,
Mandelat, Ascorbat, /f-Naphthalinsulfonat oder p-Toluolsulfonat.
Das die freie Aminogruppe von Cephaloglycin tragende Kohlenstoffatom ist ein asymmetrisches Kohlenstoffatom,
so daß Cephaloglycin und auch die erfindungsgemäße Verbindung in zwei optisch aktiven isomeren
Formen (den D- und L-Diastereomeren) sowie in einer Mischung der beiden optisch aktiven Formen
bestehen können, welche sämtlich im Rahmen der Erfindung liegen.
Zur Erzielung maximaler Ausbeuten wird beim erfindungsgemäßen Verfahren vorzugsweise ein molarer
Überschuß des Acetons verwendet. Obgleich die Reaktion in irgendeinem inerten organischen Lösungsmitti!
(z. B. Tetrahydrofuran, Methylenchlorid, Dioxan oder Benzol) durchgeführt werden kann, wird die
Reaktion vorzugsweise in überschüssigem Aceton als Lösungsmittel durchgeführt. Während der Reaktion
wird Wasser abgespalten, so daß es bevorzugt wird, keine größere Wassermenge im Reaktionsmedium zu
haben. Der pH-Wert der Reaktionsmischung soll zwischen etwa 5 und 9 und vorzugsweise auf der alkalischen
Seite liegen. Gegebenenfalls kann der pH-Wert durch Zugabe eines alkalischen Materials, wie beispielsweise
Natriumhydroxyd, Natriumcarbonat, Kaliumhydroxyd, Kaliumcarbonat, Ammoniumhydroxyd,
Ammoniumcarbonat oder eines organischen Amins (z. B. Triäthylamin) auf einen Wert
innerhalb dieses Bereiches eingeregelt werden.
Die Temperatur während der Reaktion ist nicht kritisch. Die Reaktion verläuft bei Raumtemperatur
zufriedenstellend und kann durch Erhitzen beschleunigt werden.
7-(2,2-Dimethyl-5-oxo-4-phenyl-l-imidazolidinyl)-
S-acetoxymethyl-e-oxo-S-thia-1 -azabicyclo-[4,2,0]-oct-2-en-2-carbonsä!iire-Triäthylaminsalz
durch Filtration entfernt, und bei 35° C wurde das Lösungsmittel von dem klaren, hellbraunen Filtrat
auf einem Umlaufverdampfer entfernt Der Rückstand wurde abermals mit etwa 50 ml trockenemÄthylacetat
s eingedampft und mit 200 ml trockenem Äther aus dem Kolben herausgespült. Das leicht hygroskopische kristalline
Produkt (Triäthylüminsalz) hatte eine Gewichf von 2,40 g (90,5% Ausbeute). Ein Versuch zur
Bestimmung des Schmelzpunktes zeigte, daß es bei irgendeiner Temperatur oberhalb 1000C allmählich
sich zersetzte. Sein Infrarotspektrum (KBr) hatte intensive Banden bei 2^5 (NH), 3,66,3,75 und 4,02 (Triäthylammonium),
5,67 (0-Lactam), 5,78 (Ester), 5,86 und 5,91 (Imidazolidinon), 6,26 (Carboxylat) und
7,12 Mikron (Ester).
Analyse (C27H38N4O6S · H2O):
Berechnet ... C 57,42, H 7,14, N 9,92%;
gefunden C 57,34, H 7.98, N 9.85%.
7-(2,2-Dimethyl-5-oxo-4-phenyl-l-imidazolidinyl)-i-acetoxymethyl-S-oxo-S-thia-1
-azabicyclo-
[4,2,0]-oct-2-en-2-carbonsäure
2,40 g des Triäthylaminsalzes von 7-(2,2-Dimethyl-5 - oxo - 4 - phenyl -1 - imidazolidinyl) - cephalosporansäure
wurden in 110 ml Wasser gelöst, filtriert, mit 110 ml Äthylacetat beschichtet und mit 42%iger
Phosphorsäure auf einen pH-Wert von 2 angesäuert. Die freie Säure wurde rasch in das Lösungsmittel
extrahiert, und die wässerige Schicht zweimal mit 60-ml-Anteilen Äthylacetat extrahiert. Die vereinten
Extrakte wurden einmal mit 50 ml gesättigtem Natriumchlorid und zweimal mit 40-ml-Anteilen Wasser
gewaschen. Die Lösung wurde kurz über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und bei 35 C auf einem
Umlaufverdampfer auf etwa 3 ml eingedampft. Die konzentrierte Lösung wurde mit Petroläther (Kp. 60
bis 70" C) verdünnt, und das feste Produkt wurde durch Filtrieren isoliert, 450 mg (23,4% Ausbeute). Sein Infrarotspektrum
(KBr) hatte die nachstehenden Banden:
2,94 (NH und H2O), 3,35 und 3,40 (aliphatisches CH),
4,0 (Säurehydroxyl), 5,62 (^-Lactam), sowie eine breite Bande mit einem Zentrum bei 5,75 Mikron (umfaßt
Carbonyle freier Säure, Ester und Imidazolidinon). Das Infrarotspektrum zeigte die vollständige Abwesenheit
einer Amid(II)-Bande bei nahe 6,5 Mikron. Das NMR-Spektrum dieses Produkts in D2O enthüllte
nur die erwarteten Protonen: 7,4 ppm, aromatisches H.
5,8 ppm, H2O, und Säure-OH. 3,0 ppm, /i-Lactam H,
4,75 ppm, = C — CH2 — O. 5,0 ppm,
55 N-CHlC6H5)C-O
Eine Mischung von 3,92 g 7-[ d-(—)-2-Phenylglycyl]-cephalosporansäure
(mit einem Gehalt an 50% Natriumchlorid) und 0,69 ml wasserfreiem Aceton wurde in einem geschlossenen Gefäß 14,5 Stunden lang bei
250C gerührt. Das unlösliche Natriumchlorid wurde 3,4 ppm, S — CH2 —, 2,0 ppm, CH3C = O, 1,4 ppm,
(CH3)2C.
Analyse (C21H23N3O6S · V2 H2O):
Berechnet:
C 55,49, H 5,32, N 9,24, H2O 1,98%;
gefunden:
gefunden:
C 55,37, H 5,37, N 8,95, H,O 2,44%.
Die vorstehend hergestellte Verbindung zeigte in witro hemmende Mindestkonzentrationen gegenüber
S. aureus Smith von etwa 1,0 meg/ml, gegen den
BenzylpenidUin-beständigen S. aureus Bs-1633-2 von
etwa 6,2 mcg/ml, gegen S. ententidis von etwa 3,1 meg/
ml, gegen S. typhosa von etwa 6,2 mcg/ml und gegen
Shig. sonnei von etwa 3,1 mcg/ml, bei intramuskulärer
Injektion (Lm.) oder oraler Verabreichung (p.o.) an Mäuse zeigte es CDSO-Werte von etwa 5,2 ung/kg
L m. und 6,S mg/kg p. o. gegen Staph. aureus Smith,
etwa 45 mg/kg Lm. und etwa 26 mg/kg p.o. gegen
S. aureus BX-1633-2 und etwa 38 mg/kg p.o. gegen
S. ententidis.
Wie die folgende Tabelle zeigt, ist die erfindungsgemäße
Verbindung in wäßriger Lösung wesentlich stabiler als Cephaloglycin (es wurden jeweils die
Triäthylaminsalze in einer Konzentration von angenähert 10 mg/ml verwendet):
| - | 0 | 2 | 9,8 | 7,3 | mg/ml | 4,8 | 8 |
| Verbindung | — | 25,5 | 4 | 51,0 | |||
| 13,0 | 13,1 | Stunden | 11,6 | 5,1 | |||
| Cephaloglycin | 6,6 | 48,0 | |||||
| Verlust (%) | 32,6 | 12,5 | |||||
| 7-(2,2-Dimethyl- | 13,2 | ||||||
| 5-oxo-4-phenyl- | |||||||
| 1-imidazolidi- | |||||||
| nyl)-3-acetoxy- | |||||||
| methyl-8-oxo- | |||||||
| 5-thia-l-aza- | |||||||
| bicyclo-[4,2,0> | — | 0,7 | 10,7 | ||||
| oct-2-en-2-car- | |||||||
| bonsäure | 3,9 | ||||||
| Verlust (%) | 1,5 | ||||||
Claims (2)
1. Verbindung der Formel
C-CH2O-C-CH3
COOH
und deren nichttoxische, pharmazeutisch verträgliche Sake.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung gemäß Anspruch I. dadurch gekennzeichnet, daß man
Cephaloglycin oder ein Salz davon in an sich bekannter Weise mit wenigstens einer äquimolaren Gewichtsmenge an Aceton bei einem pH-Wert im Bereich von 5 bis 9 und bei einer Temperatur im Bereich von -20
bis +500C umsetzt.
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