DE1146061C2 - Verfahren zur herstellung von derivaten der 6-aminopenicillansaeure - Google Patents

Verfahren zur herstellung von derivaten der 6-aminopenicillansaeure

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DE1146061C2 DE1958B0067338 DEB0067338A DE1146061C2 DE 1146061 C2 DE1146061 C2 DE 1146061C2 DE 1958B0067338 DE1958B0067338 DE 1958B0067338 DE B0067338 A DEB0067338 A DE B0067338A DE 1146061 C2 DE1146061 C2 DE 1146061C2
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • D—TEXTILES; PAPER
    • D06—TREATMENT OF TEXTILES OR THE LIKE; LAUNDERING; FLEXIBLE MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
    • D06L—DRY-CLEANING, WASHING OR BLEACHING FIBRES, FILAMENTS, THREADS, YARNS, FABRICS, FEATHERS OR MADE-UP FIBROUS GOODS; BLEACHING LEATHER OR FURS
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    • D06L4/60—Optical bleaching or brightening
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Description

Es ist bekannt, Substanzen mit antibiotischer Wirksamkeit durch Züchtung gewisser Pilzarten, beispielsweise von Pilzen des Penicilliumstammes, wie Penicillium chrysogenum, in einem geeigneten Nährmedium zu erzeugen. Eine Gruppe dieser Substanzen mit antibiotischer Wirksamkeit ist als Penicillingruppe bekannt. Diese Penicilline weisen die allgemeine Strukturformel
R Pn-COOH
(I)
auf, in welcher Pn den Rest C8Hi0O2N2S bedeutet, welchem nach allgemeiner Auffassung die folgende Struktur zugeschrieben werden muß:
S CH1
/ \ /
— CO —NH-CH-CH C (II)
CH,
CO-N CH-
Frühere Arbeiten auf dem Penicillingebiet haben gezeigt, daß der Anteil des in Form eines metabolitischen bzw. eines penicillinerzeugenden Schimmelpilzes erhaltenen antibiotischen Stoffes nur einen kleineren Prozentsatz der insgesamt erzeugten Produkte ausmacht. Später wurde gefunden, daß die Ausbeute an Penicillinen beträchtlich erhöht werden kann, wenn man die betreffenden Pilze in Gegenwart spezieller chemischer Verbindungen züchtet, welche in der Literatur als »Precursoren« bezeichnet werden. Diese Verbindungen scheinen derart zu wirken, daß sie die Einführung der Gruppe R der allgemeinen Formel 1 in das Penicillinmolekül erleichtern. Alle bisher im technischen Maßstab erzeugten Penicilline sind unter Verwendung eines solchen Precursors erhalten worden.
Es wurde nun gefunden, daß Substanzen mit antibiotischer Wirksamkeit dadurch erhalten werden können, daß man eine aus der oben angegebenen Fermentationsbrühe isolierte spezielle Aminosäure mit einem geeigneten Acylierungsmittel unisetzt.
Es wurde nämlich festgestellt, daß diese Fermenuitionsbrühe eine Verbindung der nachstehenden Strukturformel enthalt:
II,N CH CW C
CO N Cl
Cl
πι,
COOIl
die als 6-Aminopenicillansäure bezeichnet worden ist. Diese Bezeichnung ist dann auch von anderen Forschern auf diesem Gebiet übernommen worden.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von Derivaten der 6-Aminopenicillansäure ist dadurch gekennzeichnet, daß man isolierte 6-Aminopenicillansäure bei Temperaturen nicht über 300C und bei einem pH-Wert von 6 bis 9 in einem Lösungsmittel mit einem Carbonsäurechlorid oder -bromid, einem Suifonsäurechlorid, einem Chlorkohlensäureester, einem Carbonsäureanhydrid oder einem von einer Carbonsäure abgeleiteten gemischten Anhydrid umsetzt.
Die so erhältlichen Verbindungen mit antibiotischer Wirksamkeit können beispielsweise als Zusatzstoffe für Viehfutter, als Therapeutica für Geflügel und Haustiere sowie auch zur Behandlung menschlicher Erkrankungen und insbesondere für die Bekämpfung solcher Erkrankungen verwendet werden, welche durch grampositive Bakterien verursacht worden sind.
Das technisch erfolgreiche Gelingen dieser Arbeitsweise war nicht zu erwarten, da noch zu einem späteren Zeitpunkt in der Fachliteratur die Meinung vertreten wurde, daß die 6-Aminopenicillansäure infolge ihrer besonderen Struktur, besonders wegen der Instabilität ihres ß-Lactamringes, eine sehr labile Verbindung sein muß.
Die betreffenden Fermentationsmedien, aus welchen die 6-Aminopenicillansäure isoliert wird, können in üblicher Weise durch Züchtung eines Penicilliumstammes, insbesondere von Penicillium chrysogenum 5! 200, in der üblichen Weise erhalten werden, wobei die Züchtung vorzugsweise unter aerobischen Tauchbedingungen durchgeführt wird. Ein solches Verfahren ist Gegenstand des prioritätsälteren Patents 10 75 799. Für die Herstellung einer solchen Fermentationsbrühe wird jedoch im Rahmen der Erfindung ein Schutz nicht beansprucht.
Da einige der erfindungsgemäß herstellbaren Substanzen mit antibiotischer Wirksamkeit verhältnismäßig unbeständig sind und leicht chemischen Veränderungen unterliegen, müssen die jeweils angewandten Reaktionsbedingungen so milde gewählt werden, daß eine Zersetzung der Verbindungen vermieden wird. Im einzelnen hängen jedoch die Reaktionsbedingungen von der Reaktivität der jeweils verwendeten Acylierungsmittel ab. In den meisten Fällen muß man einen Kompromiß schließen zwischen der Anwendung sehr milder Reaktionsbedingungen und einer dadurch bedingten langen Reaktionszeit und der Anwendung schärferer Reaktionsbedingungen, wodurch die Reaktionszeit verkürzt wird, aber gleichzeitig in gewissem Ausmaß Zersetzungserscheinungen auftreten.
Die Reaktionstemperatur darf 300C nicht überschreiten, und die Umsetzung läßt sich in vielen Fällen schon bei Zimmertemperatur mit Erfolg durchführen. Um den pH-Wert des Reaktionsgemisches im Bereich zwischen
6 und 9 /u halten, kann eine geeignete Pul'fer.substanz, beispielsweise eine Natriumcarbonatlösung oder ein Natriumphosphatpuffer, verwendet werden.
Als Acylicrungsmittel eignen sich beispielsweise Adipylchlorid, Propionsäureanhydrid, Carbobcnzoxyglycinäthoxy-ameisensäureanhydrid, Chlorkohlensäurebenzylcster und p-Toluolsulfonsäurechlorid.
Die Erfindung wird durch die nachstehenden Beispiele näher erläutert:
Da die 6-Aminopenicillarisäure in verhältnismäßig reiner Form eingesetzt wird, braucht nur ein verhältnismäßig kleiner Überschuß von etwa 20% der Acylierungsmittel angewendet zu werden, und die so erhaltenen Substanzen mit antibiotischer Wirksamkeit weisen einen verhältnismäßig hohen Reinheitsgrad auf, wie es sich aus der manometrischen Bestimmung unter Verwendung von Penicillinase ergibt.
Beispiel 1
Dieses Beispiel beschreibt die Herstellung von Phenoxymethylpenicillin (Penicillin V) und ist typisch für die Reaktion der isolierten 6-Aminopenicillansäure mit Monocarbonsäurechloriden.
360 mg einer Lösung von Phenoxyacetylchlorid in 5 ml wasserfreiem Aceton wurden unter Rühren tropfenweise im Verlauf von 10 Minuten einer Lösung von 450 mg 6-Aminopenicillansäure (etwa 75% Reinheit) in 18 ml einer 3%igen wässerigen Natriumbicarbonatlösung und 12 ml Aceton hinzugesetzt. Nach vollendetem Zusatz wurde das Gemisch bei Zimmertemperatur 30 Minuten lang gerührt und dann mit Äther (30 ml in drei Teilmengen) extrahiert, wobei man nur die wässerige Phase zurückbehielt. Diese wässerige Lösung wurde mit 5 ml Butanol überschichtet und durch den Zusatz von η-Salzsäure auf einen pH-Wert von 2 eingestellt. Nach dem Trennen der Schichten wurde die wässerige Phase mit zwei Teilmengen von je 2,5 ml Butanol extrahiert, wobei jedesmal der pH-Wert auf 2 eingestellt wurde. Die vereinigten Butanollösungen, welche in diesem Stadium die freie Penicillinsäure enthielten, wurden mit 3 · 2 ml Wasser gewaschen und dann mit 10 ml Wasser geschüttelt, welchem man genügend 3%ige Natriumbicarbonatlösung hinzugesetzt hatte, um die wässerige Phase auf einen pH-Wert von 7 zu bringen. Die Butanollösung wurde weiterhin mit zwei Teilmengen Wasser von je 5 m! extrahiert, wobei man jeder Teilmenge genügend Bicarbonatlösung hinzugesetzt hatte, um die wässerige Phase auf einen pH-Wert von 7 zu halten. Die vereinigten wässerigen Lösungen wurden mit 20 ml Äther gewaschen und dann bei niedriger Temperatur und niedrigem Druck eingedampft, wobei das rohe Natriumsalz von Phenoxymethylpenicillin zurückblieb. Nach dem Trocknen in einem Vakuum-Exsikkator erhielt man 591 mg eines etwas zerfließlichen Pulvers.
Die Reinheit des Produkts betrug nach dem Penicillinase-Test 73% und nach dem Bio-Test 68%. In seinem chromatographischen Verhalten und in seinem antibakteriellen Wirkungsbereich zeigte das Produkt keinen wesentlichen Unterschied gegenüber dem auf biolog:schem Wege hergestellten Phenoxymethylpenicillin. Es zeigte auch die relative Beständigkeit gegenüber Säuren, welche für dieses besondere: Penicillin kennzeichnend ist. Nach 2stündigem Aufbewahren des Produktes bei einem pH-Wert von 2 war noch kein Verlust an Wirksamkeit festzustellen
B e i s ρ i ι; Ι 2
Dieses Beispiel beschreibt die Herstellung von rt-Carboxybutylpenicillin und ist typisch für die Reaktion - der isolierten 6-Aminopenicillansäure mit einem Dicarbonsäurechlorid.
Die Anteilsmengen der Reagenzien und die Art des Zusatzes wurden dabei so gewählt, daß eher die Bildung eines Mono-Derivats als eines Bis-Dcrivats der
ι,, Adipinsäure begünstigt wurde.
Zwei getrennte Lösungen, die eine aus 500 mg 6-Aminopencillansäure in 6,4 ml 3%iger wässeriger Natriumbicarbonatlösung, die andere aus 420 mg Adipylchlorid in 6 ml wasserfreiem Aceton bestjhend,
>5 wurden im Verlauf von 10 Minuten unter Rühren in jeweils gleichen Anteilmengen einem Gemisch aus 25 ml 3%iger Natriumbicarbonatlösung und 25 ml Aceton hinzugesetzt.
Das Gemisch wurde 30 Minuten lang bei Zimmertemperatur gerührt und dann mit Äther (60 ml in drei Teilmengen) extrahiert, worauf die Extrakte verworfen wurden. Das Produkt wurde durch Aufnehmen der freien Penicillinsäure in Butanol und nochmaligem Extrahieren mit Wasser bei einem pH-Wert von 7, wie es im Beispie! 1 beschrieben ist, isoliert. Die Ausbeute an trockenem Na.triumsalz von ö-Carboxybulylpenicillin belief sich auf 445 m^, welches durch den manometrischen Penicillinase-Test als zu 52% rein bestimmt wurde. Bei der Papierchromatographie zeigte das Produkt nur eine einzelne Zone antibiotischer Wirksamkeit. Nach 2stündigem Aufbewahren des Produkt? bei einem pH-Wert von 2 sank die Wirksamkeit auf weniger als 25%.
Beispiel 3
Dieses Beispiel beschreibt die Herstellung von Äthylpenicillin und ist typisch für die Reaktion der isolierten 6-Aminopenicillansäure mil einem einfachen Carbonsäureanhydrid.
400 mg 6-Aminopenicillansäure wurden wie im Beispiel 1 aeyliert, abgesehen von der Verwendung von 140 mg Propionsäureanhydrid an Stelle des Phenoxyacetylclilorids. Nach dem Aufarbeiten wie im Beispiel 1 erhielt man eine Ausbeute von 2(50 mg an rohem Natriumsalz von Äthylpenicillin, welches durch den manometrischen Penicillinase-Test als zu 53% rein befunden wurde. Die nach 2stündigem Aufbewahren des Produkts bei einem pH-Wert von 2 verbleibende Wirksamkeit belief sich auf weniger al:; 3%.
B e i s ρ i e 1 4
Dieses Beispiel beschreibt die Herstellung von N-Carbobenzoxyaminomeihylpenicillin und ist typisch für die Reaktion der isolierten 6-Aminopenicillarisäure mit einem an sich unbeständigen gemischten Anhydrid.
Eine Lösung von 450 mg N-Carbobi;nzoxy-glycin und 0,3 ml Triäthylamin in 10 ml trockenen Acetons wurde gerührt und auf -50C gekühlt. Eine Lösung von 0,2 ml Chiorkohlensäureäthylester in 2 ml trockenem Aceton
do wurde unter dauerndem Kühlen und Rühren tropfenweise hinzugesetzt. Nach 10 Minuten wurde das resultierende Gemisch, welches N-Carbobenzoxyglycinäthoxy-ameisensäureanhydrid und suspendiertes Trimethylamin-hydrochlorid enthielt, auf —5°C gekühlt
f.s und langsam unter Rühren emem eiskulten Gemisch aus 430 mg 6-Aminopenicillansäure, 17 ml 3%iger Natriumbicarbonatlösung und 5 ml Aceton hinzugesetzt. Man ließ dar Gemisch ZimmertemDeratur annehmen und
ί 1 46 061 T
hielt es 30 Minuten king unter dauerndem Rühren auf dieser Temperatur. Das Produkt wurde dann, wie es im Beispiel 1 beschrieben ist, isoliert, wodurch das rohe Natriumsalz von Carbobenzoxyaminomethylpenieillin (469 mg mit einer Reinheit vor· 63%) anfiel. Die nach 2sl.ündigem Aufbewahren des Produkts bei einem pH-Wert von 2 verbleibende Wirksamkeit belief sich auf 94%.
Beispiel 5
Dieses Beispiel beschreibt die Herstellung von Benzyloxypenicillin und ist typisch für die Reaktion der isolierten 6-Aminopenicillansäure mit einem Ester der Chlorkohlensäure
500 mg 6-Aminopenicillansäure wurden, wie es im Beispiel ! beschrieben ist, behandelt, jedoch wurden 430 mg ClilorkoLlensäurebenzylester statt des Phenoxyacetylchlorids als Ausgangsverbindung verwendet, und das Gemisch wurde 100 Minuten lang bei Zimmertemperatur gerührt, bevor dasselbe in der üblichen Weise aufgearbeitet wurde. Die Ausbeute an dem sehr zerfließlichen rohen Natriumsalz von Benzyloxypenicillin belief sich auf 445 mg mit einer Reinheit von 90%. Die nach 2stündigem Aufbewahren des Produkts bei einem pH-Wert von 2 verbleibende Wirksamkeit belief sich auf 71 %.
Beispiel 6
Dieses Beispiel beschreibt die Herstellung des Natrium-e-p-toluolsulfonamido-penicillar.ats und ist typisch für die Reaktion der isolierten 6-Aminopenicillansäure mit einem Sulfonsäurechlorid.
400 mg 6-Aminopenicillansäure wurden behandelt, wie es im Beispiel 1 beschrieben ist, jedoch unter Verwendung von 350 mg p-Toluolsulfonylchlorid statt des Phenoxyacetylchlorids als Ausgangsverbindung. Die Ausbeuie an rohem Natrium-6-p-toluolsulfonamido-penicillanat belief sich auf 402 mg mit einer Reinheit von 57%. Nach 2stündigem Aufbewahren des Produkts bei einem pH-Wert von 2 sank die Wirksamkeit auf 77%.
Beispiel 7
Das Natriumsalz von Methylpenicillin erhielt man durch Wiederholung des Verfahrens von Beispiel 1, jedoch unter Verwendung von Acetylchlorid an Stelle von Phenoxyacetylchlorid. Die Ausbeute an dem rohen Natriumsalz mit einer Reinheit von 32% belief sich auf 27 mg je 100 mg 6-Aminopenicillansäure.
Beispiel 8
Das Natriumsalz von 1-Propenylpenicillin erhielt man durch Wiederholung des Verfahrens von Beispiel 1, jedoch unter Verwendung von Crotonylchlorid an Stelle von Phenoxyacetylchlorid. Die Ausbeute an dem rohen Natriumsalz mit einer Reinheit von 29% belief sich auf 77 mg je 100 mg 6-Aminopenicillansäure. Nach 2stündigem Aufbewahren des Produkts bei einem pH-Wert von 2 sank die Wirksamkeit auf 24%.
Beispiel 9
Das Natriumsalz von Chlormethylpenicillin erhielt man durch Wiederholung des Verfahrens von Beispiel 1, jedoch unter Verwendung von Chloracetylchlorid an Stelle von Phenoxyacetylchlorid. Die Ausbeute an dem rohen Natriumsalz von 77% Reinheit belief sich auf 79 mg je 100 mg 6-Aminopenicillansäure. Nach 2stündigem Aufbewahren des Produkts bei einem pH-Wert von 2 sank die Wirksamkeit auf 80%.
!I e i s ρ i c I IU
Das Natriumsulz von Diclilormcthylpenicillin erhielt man durch Wiederholung des Verfahrens von Beispiel I, jedoch unter Verwendung von Dichlorajetylchlorid an Stelle vor. Phenoxyacetylchlorid. Die Ausbeute an dem rohen Natriumsalz mit einer Reinheit von 31% belief sich auf 80 mg je 100 mg b-Aminopcnicillansäure. Bei 2stündigem Aufbewahren des Produkts bei einem pH-Wert von 2 veränderte sich die Wirksamkeit nicht.
Beispiel 11
Das Natriumsalz von Brommethylpenicillin erhielt man nach dem Verfahren von Beispiel 1, jedoch unter Verwendung von Bromacetylchlorid an Stelle von Phenoxyacetylchlorid. Die Ausbeute an dem rohen Natriumsalz von 69% Reinheit belief sich auf 107 mg je 100 mg 6-Aminopenicillansäure. Nach 2stündigem Aufbewahren des Produkts bei eii:em pH-Wert von 2 sank die Wirksamkeit auf 95%.
Beispiel 12
Das Natriumsalz von Cyclohexylpenicillin erhielt man nach dem Verfahren von Beispiel 1, jedoch unter Verwendung von Hexahydrobenzoylchlorid an Stelle von Phenoxyacetylchlorid. Die Ausbeute an dem rohen Natriumsalz von 70% Reinheit belief sich auf 76 mg je 100 mg 6-Aminopenicillansäure.
Beispiel 13
Das Natriumsalz von Phenylpenicillin erhielt man durch das Verfahren von Beispiel 1, jedoch unter Verwendung von Benzoylchlorid an Stelle von Phenoxyacetylchlorid. Die Ausbeute an dem rohen Natriumsalz mit einer Reinheit von 69% belief sich auf 109 mg je 100 mg 6-Aminopenicillansäure. Nach 2stündigem Aufbewahren des Produkts bei einem pH-Wert von 2 sank die Wirksamkeit auf weniger als 15%.
Beispiel 14
Das Natriumsalz von Benzylpenicillin erhielt man nach dem Verfahren nach Beispiel 1, jedoch unter Verwendung von Phenylacetylchlorid an Stelle von Phenoxyacetylchlorid. Die Ausbeute an dem rohen Natriumsalz mit einer Reinheit von 70% belief sich auf 81 mg je 100 mg 6-Aminopenicillansäure. Nach 2stündigem Aufbewahren des Produkts bei einem pH-Wert von 2 sank die Wirksamkeit auf weniger als 5%.
Beispiel 15
Das Natriumsalz von Benzhydrylpeniciliin erhielt man nach dem Verfahren von Beispiel 1, jedoch unter Verwendung von Diphenylacetylchlorid an Stelle von Phenoxyacetylchlorid. Die Ausbeute an dem rohen Natriumsalz mit einer Reinheit von 68% belief sich auf 111 mg je 100 mg 6-Aminopenicillansäure. Nach 2stündigem Aufbewahren des Produkts bei einem pH-Wert von 2 sank die Wirksamkeit auf 65%.
Beispiel 16
Das Natriumsalz von Styrylpenicillin erhielt man nach dem Verfahren von Beispiel 1. jedoch unter Verwendung von Zimtsäufcehlorid an Stelle von Phenoxyacetylchlorid. Die Ausbeute an rohem Natriumsalz mit einer Reinheit von 24% belief sich auf 106 mg je 100 mg 6-Aminopenicillansäure. Nach 2stündigem Aufbewahren des Produkts bei einem pH-Wert von 2 sank die Wirksamkeit auf wenieer als 4%.
Beispiel 17
Das Natriumsalz von aChlorbenzylpenicillin erhielt man nach dem Verfahren von Beispiel 1, jedoch unter Verwendung von a-Chlorphenylacetylchlorid an Stelle von Phenoxyacetylchlorid. Die Ausbeute an rohem Natriumsalz belief sich auf 121 mg je 100 mg 6-Aminopenicillansäure. Nach 2stündigem Aufbewahren des Produkts bei einem pH-Wert von 2 sank die Wirksamkeit auf 98%.
Beispiel 18
Das Natriumsalz von Phenylmercaptomethylpenicillin erhielt man nach dem Verfahren von Beispiel 1, jedoch unter Verwendung von Phenylmercaptoacetylchlorid an Stelle von Phenoxyacetylchlorid. Die Ausbeute an rohem Natriumsalz mit einer Reinheit von 72% belief sich auf 150 mg je 100 mg 6-Aminopenicillansäure. Nach 2stündigem Aufbewahren des Produkts bei einem pH-Wert von 2 sank die Wirksamkeit auf 82%.
Beispiel 19
Das Natriumsalz von m-Sulfophenylpenicillin erhielt man nach dem Verfahren von Beispiel 1, jedoch unter Verwendung von m-Sulfobenzoylchlorid an Stelle von Phenoxyacetylchlorid. Die Ausbeute an rohem Natriumsalz mit einer Reinheit von 42% belief sich auf 62 mg je 100 mg 6-Aminopenicillansäure. Nach 2stündigem Aufbewahren des Produkts bei einem pH-Wert von 2 sank die Wirksamkeit auf 39%.
Beispiel 20
Das Natriumsalz von «-Furylpenicillin wurde erhalten nach dem Verfahren von Beispiel I1 jedoch unter Verwendung von «-Furoylchlorid an Stelle von Phenoxyacetylchiorid. Die Ausbeute an rohem Natriumsalz mit einer Reinheit von 51 % belief sich auf 101 mg je 100 mg 100 mg 6-Aminopenicillansäure. Nach 2stündi gern Aufbewahren des Produkts bei einem pH-Wer von 2 sank die Wirksamkeit auf 34%.
Das freie Penicillin kann aus den Natriumsalzen ii jedem Falle durch Ansäuern erhalten werden.
In den vorstehenden Beispielen wurde nur da: Natriumsalz angeführt, aber selbstverständlich kam man, falls es gewünscht werden sollte, mit ähnlicher Mitteln auch andere Salze, z. B. die Kalium- unc Calciumsalze, erhalten.
Die das Bakterienwachstum hemmenden Eigenschaf ten einiger in den Beispielen angeführten Produkte sine in der nachstehenden Tabelle angegeben:
Bei Grenzverdünnung Proteus für die Hemmung bakteriellen Staph. Bacillus 8 · 106
spiele Wachstums*) vulgaris aureus subtilis 20 000
Esch. 20 000 Salm. 80 · 106 20· 106 32 000
coli 8000 typhi 800 000 800 000 40000
1 8000 20 000 16000 4· 106 2 ■ 106
20 2 4 000 8000 160 000 8 · 106 4 · 106
3 40 000 16000 80 000 20· 106 400 000
4 4000 8000 16000 800 000 400 000
5 8000 8000 20 000 2 · 106 800 000
6 4 000 8000 4000 2· ΙΟ6 1 1600 000
25 7 20 000 4000 40 000 4 · 106 800 000
.8 16 000 4000 40 000 8-106 1 600 000
9 20 000 1600 80 000 2 · 106 1 600 000
10 16 000 4000 80 000 16 · 106 2 · 106
11 1600 20 0CO 40 000 8 · 106 800 000
.ΙΟ 12 4 OCIO 200 000 20 000 40 · 106 40 · 106
13 4000 4000 4000 40· 106 —
14 200 000 4000 400 000 16000 000800 000
15 8000 8000 8000 40- 106
16 4000 20 000 4000 160 · 106
35 17 IGO(IO 8000 80 000 320 000
18 16000 20 000 160 000 1 6000 000
19 8000 8000
20 4000 8000
*) Ohne Korrektur hinsichtlich Reinheit.

Claims (1)

  1. i 1 46 061
    Patentanspruch:
    Verfahren zur Herstellung von Derivaten der 6-Aminopenieillansäure, dadurch gekennzeichnet, daß man isolierte 6-Aminopenicillansäurc bei Temperaturen nicht über 300C und bei cinjm pH-Wert von 6 bis 9 in einem Lösungsmittel mit einem Carbonsäurechlorid oder -bromid, einem Sulfonsäurechlorid, einem Chlorkohlensäureester, einem Carbonsäureonhydricl oder einem von einer Carbonsäure abgeleiteten gemischten Anhydrid umsetzt und das erhaltene Penicillin in üblicher Weise isoliert.
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