DE1745619B1 - Verfahren zur Herstellung von halbsynthetischen 6-Acylaminopenicillansaeuren - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von halbsynthetischen 6-AcylaminopenicillansaeurenInfo
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
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Description
haben. Durch Variation des Acylrestes ist es dabei 5 propionsäure beschrieben, die auch nach dem ermöglich,
die verschiedenen halbsynthetischen Penicil- findungsgemäßen Verfahren (Beispiel 1) erhalten
line zu gewinnen. wird. Nach diesem bekannten Verfahren ist es
Die bisher verwendeten Verfahren zur chemischen jedoch erforderlich, das Endprodukt durch Lyo-Acylierung
der 6-Aminopenicillansäure sind als philisierung zu isolieren, wobei ein amorphes Proallgemeinere Reaktionen seit langer Zeit bekannt. 10 dukt erhalten wird. Solche lyophilisierten amorphen
So geht man z. B. gemäß deutscher Auslegeschrift Produkte sind wesentlich weniger haltbar als kristalli-1
146 061 so vor, daß man 6-Aminopenicillansäure sierte Produkte und enthalten zahlreiche Verbei
pH 6 bis 9 in einem Lösungsmittel mit einem unreinigungen, die bei Penicillinen durchaus ver-Carbonsäurechlorid
oder -bromid, einem Sulfon- mieden werden müssen. Dagegen wird nach dem
säurechlorid, einem Chlorkohlensäureester, einem 15 erfindungsgemäßen Verfahren ein kristallisiertes Pro-Carbonsäureanhydrid
oder einem von einer Carbon- dukt erhalten.
säure abgeleiteten gemischten Anhydrid umsetzt Außerdem ist das erfindungsgemäße Verfahren
und das erhaltene Penicillin in üblicher Weise isoliert. dem Verfahren des Beispiels 1 der bekanntgemachten
Außer den chemischen sind auch enzymatische Unterlagen des belgischen Patents 611 817 bezüglich
Acylierungsverfahren für 6-Aminopenicillansäure aus- 20 der auf Einheiten berechneten Gesamtausbeute
gearbeitet worden (deutsche Auslegeschriften weit überlegen, wie aus folgender Nacharbeitung
1 149 361, 1 151 803; Naturwissenschaften 47, S. 469 dieses Beispiels klar erkennbar wird:
[I960]). Diese Verfahren basieren auf der Beob- 2,9 g p-Nitrophenylester der n-Phenoxypropion-
achtung, daß 6-Aminopenicillansäure in Gegenwart säure wurden in 30 ml trockenem Pyridin und 1.0 ml
geeigneter Bakterienzellen bzw. in Gegenwart von 25 trockenem Triäthylamin gelöst. Dazu gab man
Enzympräparaten aus diesen Zellen in 6-Steilung 925 mg93°/oige 6-Aminopenicillansäure unter Rühren,
acyliert werden kann, wenn man dem Ansatz als Der Ansatz wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur
Acylüberträger Carbonsäuren oder Carbonsäure- weitergerührt, dann 16 Stunden bei Raumtemperatur
derivate, wie Ester, Thioester, Amide oder N-Acyl- aufbewahrt. Danach war alles in Lösung gegangen,
aminosäuren, zusetzt. 3° wobei sich der Farbton nach dunkelgelb vertieft
Es wurde nun gefunden, daß man halbsynthe- hatte. Das Pyridin wurde im Rotationsverdampfer
tische o-Acylaminopenicillansäuren erhält, wenn man bei 30 C Badtemperatur im Vakuum abdestilliert,
6-Aminopenicillansäure mit N-Acylsaccharinen der der klebrige Rückstand in 70 ml Wasser aufgeallgemeinen
Formel nommen und der pH-Wert mit verdünnter Schwefel-
35 säure auf 5,0 eingestellt. Es wurde dreimal mit peroxydfreiem Äther extrahiert, wobei das freigesetzte
p-Nitrophenol in die organische Phase überging. Die organische Phase wurde verworfen, die
wäßrige Phase bei pH 2,0 mit Chloroform extrahiert 40 und dann dem Chloroformextrakt die sauren Bestandteile
mit Wasser, das durch Zusatz von Natriumhydrogencarbonat auf pH 7,0 eingestellt wurde, entzogen.
Die Extraktion wurde erst mit 50 ml Wasser, dann mit 30 ml Wasser durchgeführt. Die ver-
zolin-l,l-dioxiden), in denen Acyl den Rest einer 45 einigten wäßrigen Phasen ergaben nach der Gefrierdisubstituierten
Essigsäure bedeutet, wurden Ver- trocknung 477 mg eines sehr voluminösen Pulvers,
bindungen aufgefunden, deren außerhalb des heterocyclischen Ringes befindlicher Acylrest sich sehr
leicht abspalten und auf 6-Aminopenicillansäure
übertragen läßt. 50
leicht abspalten und auf 6-Aminopenicillansäure
übertragen läßt. 50
Die Umsetzung der aktiven Acylderivate mit
6-Aminopenicillansäure erfolgt zweckmäßig bei
Raumtemperatur oder unter Eiskühlung. Als Lösungsmittel kommen wasserfreie, z. B. Methylenchlorid, oder wasserhaltige, wie z. B. wäßriges 55
Aceton, wäßriges Acetonitril oder wäßriges Tetrahydrofuran in Betracht. Die dabei entstehenden
Penicilline werden in üblicher Weise gewonnen. 2,16 g 6-Aminopenicillansäure und 5,0 g u-Phen-
6-Aminopenicillansäure erfolgt zweckmäßig bei
Raumtemperatur oder unter Eiskühlung. Als Lösungsmittel kommen wasserfreie, z. B. Methylenchlorid, oder wasserhaltige, wie z. B. wäßriges 55
Aceton, wäßriges Acetonitril oder wäßriges Tetrahydrofuran in Betracht. Die dabei entstehenden
Penicilline werden in üblicher Weise gewonnen. 2,16 g 6-Aminopenicillansäure und 5,0 g u-Phen-
Die als Ausgangsmaterial für die Penicillin- oxypropionylsaccharin werden in 50 ml Methylensynthesen
dienenden aktivierten Acylderivate werden 60 chlorid suspendiert, mit 2,8 ml Triäthylamin unter
zweckmäßig durch Umsetzung von Saccharin-Kalium Eiskühlung zur Lösung gebracht und 5 Stunden
mit den entsprechenden Säurechloriden gewonnen. gerührt. Die organische Phase wird mit eiskalter
Noch einfacher können sie durch Umsetzung von n/10-Salzsäure extrahiert und aus der organischen
Pseudosaccharinchlorid mit carbonsauren Salzen Phase durch Einengen, Verdünnen mit Diisopropylerhalten
werden. fi5 äther und Fällen mit acetonischer Kalium-2-äthyl-
Aus den bekanntgemachten Unterlagen des belgi- hexoatlösung kristallisiertes Kaliumsalz der H-Phenschen
Patentes 611 817 ist ebenfalls ein Verfahren oxypropionyl-6-aminopenicillansäure gewonnen.Auszur
Herstellung von o-Acylaminopenicillansäuren beute: 2,0 g Kaliumsalz mit einem Gehalt von
in der Acyl den Rest einer disubstituierten Essigsäure bedeutet, umsetzt.
In den N-Acylbenzoesäuresulfimiden (N-Acylsaccharinen
bzw. 2-Acyl-3-oxo-4,5-benzo-l,2-thia-
Es enthielt 375 E/mg (bestimmt nach der jodometrischen Methode). Gesamtausbeute auf Einheiten
berechnet: 7,5°/» der Theorie.
Demgegenüber liefert das erfindungsgemäße Verfahren (Beispiel 1) eine auf Einheiten berechnete
Gesamtausbeute von 41 °/o der Theorie.
Beispiel 1
fi-Phenoxypropionyl-6-aminopenicillansäure
fi-Phenoxypropionyl-6-aminopenicillansäure
1219 E/mg. Gesamtausbeute auf Einheiten berechnet: 41% der Theorie.
Das als Acylierungsmittel verwendete ./-Phenoxypropionylsaccharin
wird nach E. Stephen,
H. Stephen, J. Chem. Soc. (London) (1957).
S. 492 bis 493, erhalten. F. 140 C nach Sinterung.
Beispiel 2
rj-Phenoxybutyryl-6-aminopenicillansäure
rj-Phenoxybutyryl-6-aminopenicillansäure
2,16 g 6-Aminopenicillansäure und 5,3 g n-Phenoxybutyrylsaccharin
(hergestellt aus Saccharin-Kalium und M-Phenoxybutyrylchlorid; F. 108"C) werden
in 100 ml Methylenchlorid suspendiert, mit 2,8 ml Triäthylamin in 10 ml Methanol in Lösung gebracht
und 2 Stunden gerührt.
Die Aufarbeitung der so erhaltenen Reaktionslösung nach Beispiel 1 ergibt 1,0 g Kaliumsalz der
<i-Phenoxybutyryl-6-aminopcnicillansäure mit einem
Gehalt von 920 E/mg.
Claims (1)
- Patentanspruch:Verfahren zur Herstellung von halbsynthetischen 6-AcylaminopeniciIlansäuren, dadurch gekennzeichnet, daß man 6 - Aminopenicillansäure mit N-Acylsaccharinen der allgemeinen FormelCON—AcylSO/in der Acyl den Rest einer disubstituierten Essigsäure bedeutet, umsetzt.
Applications Claiming Priority (1)
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|---|---|---|---|
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Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
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1964
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Also Published As
| Publication number | Publication date |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| E77 | Valid patent as to the heymanns-index 1977 | ||
| EHV | Ceased/renunciation |