DE1149361B - Verfahren zur Herstellung von 6-Acylaminopenicillansaeuren auf enzymatischem Wege - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 6-Acylaminopenicillansaeuren auf enzymatischem Wege

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DE1149361B
DE1149361B DEF29459A DEF0029459A DE1149361B DE 1149361 B DE1149361 B DE 1149361B DE F29459 A DEF29459 A DE F29459A DE F0029459 A DEF0029459 A DE F0029459A DE 1149361 B DE1149361 B DE 1149361B
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Dr Klaus Bauer
Dr Hans Albert Offe
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    • C07D499/04—Preparation
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    • C07D499/12—Acylation

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Description

DEUTSCHES
PATENTAMT
INTERNAT.KL. C 07 d
F 29459 IVd/12p
ANMELDETAG: 24. SEPTEMBER 1959
BEKANNTMACHUNG DER ANMELDUNG UNDAUSGABEDER AUSLEGESCHRIFT: 30. MAI 1963
Alle bekannten Penicilline leiten sich als Acylderivate von der, erstmalig von F. R. Batchelor und Mitarbeiter (»Nature«, Bd. 183, 1959, S. 257) isolierten 6-Aminopenicillansäure ab. Die bis vor kurzer Zeit in der Chemotherapie gebräuchlichen Penicilline beschränkten sich hauptsächlich auf das Penicillin G, das Phenylacetylderivat der 6-Aminopenicillansäure, und auf das Penicillin V, das Phenoxyacetylderivat der 6-Aminopenicillansäure. Das konventionelle technische Verfahren zur Herstellung dieser beiden Penicilline besteht in der Züchtung des Pilzes Penicillium chrysogenum in Maisquellwassernährlösungen, denen als sogenannte Praecursoren für die genannten Penicilline Phenylessigsäure bzw. Phenoxyessigsäure zugesetzt wird. In solchen Kulturen wird das Penicillin von den atmenden und gleichzeitig wachsenden Pilzzellen in das flüssige Kulturmedium ausgeschieden, und es kann mit bekannten chemischen Methoden daraus isoliert werden. Durch Zusatz anderer Säuren als Praecursoren war es möglich, eine Reihe weiterer Penicilline herzustellen (O. K. Behrens und Mitarbeiter, »Journal of Biological Chemistry«, Bd. 175, 1948, S. 771 und 798), doch waren die Ausbeuten oft recht unbefriedigend. Darüber hinaus ist dieses sogenannte Fermentationsverfahren, bei dem die Biosynthese der Penicilline an die intakte, zum Wachstum befähigte Pilzzelle gebunden ist, in seiner allgemeinen Anwendbarkeit sehr beschränkt, da auf diesem Wege nur monosubstituierte Essigsäuren in die 6-Aminopenicillansäure eingebaut werden. So wird z. B. Λ-Phenoxypropionsäure nicht als Praecursor verwertet.
Ein Verfahren, auf »halbsynthetischem« Wege neue Penicilline herzustellen, besteht darin, 6-Aminopenicillansäure mit energiereichen Säurederivaten, insbesondere mit Säurechloriden umzusetzen (bekanntgemachte Unterlagen des belgischen Patents 569 728).
Gegenstand der nicht vorveröffentlichten deutschen Auslegeschrift 1111 778 ist ein Verfahren zur Herstellung von 6-Aminopenicillansäure, das darauf beruht, daß man Suspensionen oder Extrakte von solchen penicillinspaltenden Bakterien, welche bevorzugt die Amidbindung in der 6-Stellung des Penicillinmoleküls angreifen, auf Penicilline einwirken läßt. Diese enzymatisch^ Reaktion findet in einem pH-Bereich ab etwa 6,0 in Richtung auf das alkalische Gebiet statt.
Es wurde nun gefunden, daß solche Bakterien oder aus diesem gewonnene Extrakte oder enzymhaltige Präparate bei pn-Werten unterhalb von etwa 5,5 und bei Temperaturen zwischen etwa 10 und 45 0C die Verfahren zur Herstellung
von o-Acylaminopenicillansäuren
auf enzymatischem Wege
Anmelder:
Farbenfabriken Bayer Aktiengesellschaft, Leverkusen
Dr. Wilfried Kaufmann, Wuppertal-Vohwinkel, Dr. Klaus Bauer und Dr. Hans Albert Offe,
Wuppertal-Elberfeld, sind als Erfinder genannt worden
6-ständige Aminogruppe der 6-Aminopenicillinsäure mit im Überschuß eingesetzten Carbonsäuren, deren Salzen oder deren am Aminostickstoffatom substituierten Amiden unter Wasseraustritt amidartig verknüpfen. Dabei entstehen 6-Acylaminopenicillansäuren, also Verbindungen von der Konstitution der Penicilline.
Von zahlreichen Bakterienarten ist es bekannt, daß sie Penicilline allenfalls zu inaktivieren vermögen. Um so überraschender ist es, daß es Bakterien gibt, die im lebendigen oder abgetöteten, enzymatischjedoch aktiven Zustand befähigt sind, aus 6-Aminopenicillansäure und Carbonsäuren o-Acylaminopenicillansäuren zu bilden. Während die Einführung von Aminoacylresten in die 6-Aminopenicillansäure nach den bekanntgemachten Unterlagen des belgischen Patents 569 728 wegen der bekannten methodischen Schwierigkeiten der Peptidchemie nur sehr schwer möglich ist, läßt sich nach dem erfindungsgemäßen Verfahren z. B. p-Aminophenylessigsäure ohne Schwierigkeiten mit der 6-Aminopenicillansäure enzymatisch verknüpfen. Auch die als Praecusor für die biologische Penicillinsynthese nicht verwendbare «-Phenoxypropionsäure ist nach der Erfindung verwertbar.
Da diejenigen Bakterien zur erfindungsgemäßen Synthese befähigt sind, die bei höheren pH-Werten die Amidbildung in der 6-Stellung des Penicillinmoleküls unter Bildung von 6-Aminopenicillansäure angreifen, kann man auch so vorgehen, daß man die gleichen Bakterien zunächst zur Abspaltung von
309 598/320
3 4
6-Aminopenicillansäure aus Penicillin und sodann zur bei 37° C aufbewahrt. Nach dieser Zeit enthält der Acylierung von 6-Aminopenicillansäure verwendet. Ansatz 420 J. E. Penicillin G je Kubikzentimeter.
Die synthetisierende Aktivität der Bakterien kann
ebenso wie bei den Bakterien, die zur Herstellung Beispiel 2
von 6-Aminopenicillansäure verwendet werden, da- 5
durch gesteigert werden, daß man die Bakterien nach Das Reaktionsgemisch des Beispiels 1 enthält statt
dem Verfahren der nicht vorveröffentlichten deutschen Kaliumphenylacetat das Kaliumsalz der p-Nitro-Auslegeschrift 1 114 760 unter Belüftung in solchen phenylessigsäure. Die weitere Behandlung des Revorzugsweise Maisquellwasser enthaltenden Nähr- aktionsgemisches geschieht wie im Beispiel 1. Es lösungen züchtet, die höchstens unbedeutende Mengen io entsteht bei der enzymatischen Reaktion 6-(p-Nitrovon Kohlenhydraten und nur geringe Mengen orga- phenylacetyl)-aminopenicillansäure. Gemessen an nischer Säuren enthalten und denen Phenylessigsäure einem Penicillin-G-Standard im Plattentest gegen oder deren Derivate in Mengen von 0,002 bis 2% Bac. subtilis ATCC 6633 beträgt die Penicillinaktivität zugesetzt sind, wobei während des Wachstums dieses Reaktionsgemisches 75 E/ccm. gegebenenfalls Kohlendioxyd eingeleitet wird. 15
Als Reaktionspartner der 6-Aminopenicillansäure Beispiel 3
sind besonders die N-substituierten Amide dieser
Carbonsäuren geeignet, insbesondere solche Amide, Das Reaktionsgemisch des Beispiels 1 enthält statt
die als Substituenten einen Carboxyalkylrest tragen, Kaüumphenylacetat das Natriumsalz der p-Aminoz. B. die von den entsprechenden Carbonsäuren sich 20 phenylessigsäure. Die weitere Behandlung des Reableitenden Acylglycokolle und Acylglutaminsäuren. aktionsgemisches geschieht wie im Beispiel 1. Bei der Die Synthesen werden bei pH-Werten unterhalb enzymatischen Reaktion entsteht 6-(p-Aminophenyletwa 5,5, zweckmäßig bei pH-Werten zwischen 4,0 acetyl)-aminopenicillansäure, welche das im »Bio- und 5,5, vorzugsweise bei pH 4,5 in Gegenwart von chemical Journal«, Bd. 69, 1959, S. 478, beschriebene Toluol, Chloroform oder anderen bei Enzymarbeiten 25 antibakterielle Wirkungsspektrum zeigt. Gemessen an gebräuchlichen Konservierungsmitteln durchgeführt. einem Penicillin-G-Standard im Plattentest gegen Die Reaktionstemperatur beträgt etwa 10 bis 45°C, Bac. subtilis ATCC 6633 beträgt die Penicillinaktivität doch arbeitet man vorzugsweise bei 37°C. dieses Reaktionsgemisches 160 E/ccm.
Die zur Acylierung der 6-Aminopenicillansäure .
verwendeten Carbonsäuren und deren oben bezeich- 30 Beispiel 4
neten Derivate sollen im Reaktionsgemisch in ver- Das Reaktionsgemisch des Beispiels 1 enthält statt
dünnter Lösung, z. B. in Konzentrationen von 0,1 bis Kaliumphenylacetat das Kaliumsalz der p-Chlor-10% vorliegen. Die Konzentrationen der Reaktions- phenylessigsäure. Die weitere Behandlung des Reteilnehmer können im übrigen beliebig abgeändert aktionsgemisches geschieht wie im Beispiel 1. Bei der werden. 35 enzymatischen Reaktion entsteht 6-(p-Chlorphenyl-
Die gebildeten 6-Acylaminopenicillansäuren lassen acetyl)-aminopenicillansäure. Gemessen an einem sich aus den Reaktionsgemischen nach den zur Penicillin-G-Standard im Plattentest gegen Bac. subtilis Isolierung von Penicillinen üblichen Methoden ge- ATCC 6633 beträgt die Penicillinaktivität dieses winnen. Reaktionsgemisches 65 E/ccm.
Die Herstellung der enzymatisch aktiven Bakterien- 40 . 1
suspensionen, bzw. Bakterienextrakte sind nicht Beispiel
Gegenstand der vorliegenden Erfindung. Das Reaktionsgemisch des Beispiels 1 enthält statt
Kaliumphenylacetat das Kaliumsalz der o-Chlor-
Beispiel 1 phenylessigsäure. Die weitere Behandlung des Re-
45 aktionsgemisches geschieht wie im Beispiel 1. Bei der
1601 2volumprozentige Maisquellwasserlösung, ent- enzymatischen Reaktion entsteht 6-(o-Chlorphenylhaltend 0,2% Kaliumphenylacetat, werden mit Ka- acetyl)-aminopenicillansäure. Gemessen an einem liumhydroxyd auf ph 7,0 eingestellt und 30 Minuten Penicillin-G-Standard im Plattentest gegen Bac. subtilis auf 1200C erhitzt. Nach Abkühlung wird die Lösung ATCC 6633 beträgt die Penicillinaktivität dieses durch Zentrifugieren geklärt und 40 Minuten bei 50 Reaktionsgemisches 50 E/ccm. 110° C im Fermenter sterilisiert. Diese Nährlösung .
wird nach Abkühlung mit 400 ecm einer 18stündigen Beispiel 6
Schüttelkultur von E. coli ATCC 11105 beimpft. Das Reaktionsgemisch des Beispiels 1 enthält statt
Der Ansatz wird dann mit 1501 Luft je Minute bei Kaliumphenylacetat das Natriumsalz der m-Chlor-150 Umdrehungen des Rührwerkes je Minute belüftet 55 phenylessigsäure. Die weitere Behandlung des Re- und 17 Stunden bei 31° C ohne Überdruck kultiviert. aktionsgemisches geschieht wie im Beispiel 1. Bei der Während der gesamten Wachstumszeit werden durch enzymatischen Reaktion entsteht 6-(m-Chlorphenyleine von der Luftleitung des Fermenters getrennte acetyl)-aminopenicillansäure. Gemessen an einem Leitung 5 1 Kohlendioxyd je Minute in die Kultur Penicillin-G-Standard im Plattentest gegen Bac. subtilis eingeleitet. Die Bakterienzellen werden aus der Kultur- 60 ATCC 6633 beträgt die Penicillinaktivität dieses lösung abzentrifugiert, in 16 1 V15 molarer Phosphat- Reaktionsgemisches 55 E/ccm. pufferlösung von pH 6,0 gewaschen und nach dem -17
Abzentrifugieren zu einer dichten Suspension in Beispiel 7
Vismolarer Phosphatpufferlösung von pH 6,0 resus- Das Reaktionsgemisch des Beispiels 1 enthält statt
pendiert. Zu dieser dichten Suspension setzt man 65 Kaliumphenylacetat das Kaliumsalz der 3,4-Dichlor-0,025 % 6-Aminopenicillansäure, 1,0% Kaliumphenyl- phenylessigsäure. Die weitere Behandlung des Reacetat und 0,2 % Toluol. Das Reaktionsgemisch wird aktionsgemisches geschieht wie im Beispiel 1. Bei der dann mit Salzsäure auf ph 4,5 eingestelltund 2 Stunden enzymatischen Reaktion entsteht 6-(3,4-Dichlorphenyl-
acetyrj-aminopenicillansäure. Gemessen an einem Penicillin-G-Standard im Plattentest gegen Bac. subtilis ATCC 6633 beträgt die Penicillinaktivität dieses Reaktionsgemisches 10 E/ccm.
Beispiel 8
geschieht wie im Beispiel 1. Bei der enzymatischen Reaktion entsteht 6-Isocaproylaminopenicillansäure. Gemessen an einem Penicillin-G-Standard im Plattentest gegen Bac. subtilis ATCC 6633 beträgt die Penicillinaktivität dieses Reaktionsgemisches 3 E/ccm.
Das Reaktionsgemisch des Beispiels 1 enthält statt Kaliumphenylacetat das Kaliumsalz der Phenoxyessigsäure. Die weitere Behandlung des Reaktionsgemisches geschieht wie im Beispiel 1. Bei der enzy- matischen Reaktion entsteht 6-(Phenoxyacetyl)-aminopenicillansäure, welche das für Penicillin V charakteristische antibakterielle Wirkungsspektrum zeigt. Gemessen an einem Penicillin-G-Standard im Plattentest gegen Bac. subtilis ATCC 6633 beträgt die Penicillinaktivität dieses Reaktionsgemisches 2 E/ccm.
Beispiel 9
Das Reaktionsgemisch des Beispiels 1 enthält statt Kaliumphenylacetat das Natriumsalz der n-Valeriansäure. Die weitere Behandlung des Reaktionsgemisches geschieht wie im Beispiel 1. Bei der enzymatischen Reaktion entsteht 6-n-Valeroylaminopenicillansäure. Gemessen an einem Penicillin-G-Standard im Plattentest gegen Bac. subtilis ATCC 6633 beträgt die Penicillinaktivität dieses Reaktionsgemisches 14 E/ccm.
Beispiel 10
Das Reaktionsgemisch des Beispiels 1 enthält statt Kaliumphenylacetat das Natriumsalz der n-Capronsäure. Die weitere Behandlung des Reaktionsgemisches geschieht wie im Beispiel 1. Bei der enzymatischen Reaktion entsteht 6-n-Caproylaminopenicillansäure. Gemessen an einem Penicillin-G-Standard im Plattentest gegen Bac. subtilis ATCC 6633 beträgt die Penicillinaktivität dieses Reaktionsgemisches 8 E/ccm.
Beispiel 11
Das Reaktionsgemisch des Beispiels 1 enthält statt Kaliumphenylacetat das Natriumsalz der n-Caprylsäure. Die weitere Behandlung des Reaktionsgemisches geschieht wie im Beispiel 1. Bei der enzymatischen Reaktion entsteht 6-n-CapryloylaminopeniciIlansäure. Gemessen an einem Penicillin-G-Standard im Plattentest gegen Bac. subtilis ATCC 6633 beträgt die Penicillinaktivität dieses Reaktionsgemisches 7 E/ccm.
Beispiel 12
Das Reaktionsgemisch des Beispiels 1 enthält statt Kaliumphenylacetat das Kaliumsalz der Isocapronsäure. Die weitere Behandlung des Reaktionsgemisches
Beispiel 13
Das Reaktionsgemisch des Beispiels 1 enthält statt Kaliumphenylacetat das Natriumsalz der Äthylmercaptoessigsäure. Die weitere Behandlung des Reaktionsgemisches geschieht wie im Beispiel 1. Bei der enzymatischenReaktion entsteht 6-(Äthylmercaptoacetyl)-aminopenicillansäure. Gemessen an einem Penicülin-G-Standard im Plattentest gegen Bac. subtilis ATCC 6633 beträgt die Penicillinaktivität dieses Reaktionsgemisches 25 E/ccm.
Beispiel 14
1601 einer Nährlösung, enthaltend 1,0 % Kaseinhydrolysat, 0,1 % Dikaliumphosphat, 0,03 % Magnesiumsulfat und 0,20 % Kaliumphenylacetat, werden 40 Minuten bei 1100C im Fermenter sterilisiert und Le A 5644 nach Abkühlung mit 400 ecm einer 18stündigen Schüttelkultur vonProteus rettgeri beimpft. Der Ansatz wird dann mit 1501 je Minute Luft bei 150 Umdrehungen des Rührwerkes je Minute belüftet und 20 Stunden bei 250C kultiviert.
Die Bakterien werden aus der Kulturlösung abzentrifugiert, in 161 0,9%iger Natriumchloridlösung gewaschen und nach erneutem Abzentrifugieren in Vismolarer Phosphatpufferlösung von pH 6,0 resuspendiert. Zu dieser Suspension gibt man 0,05 °/0 6-Aminopenicillansäure, 1,0 % p-Nitrophenylacetylglycokoll und 0,2% Toluol. Das Reaktionsgemisch wird dann mit Salzsäure auf ρκ 4,5 eingestellt und 2 Stunden bei 37°C aufbewahrt. Bei der enzymatischen Reaktion entsteht o-Cp-Nitrophenylacety^-aminopenicillansäure. Gemessen an einem Penicillin-G-Standard im Plattentest gegen Bac. subtilis ATCC 6633 beträgt die Penicillinaktivität dieses Reaktionsgemisches 20 E/ccm.
Nach dem in den Beispielen 1 bis 14 beschriebenen Verfahren wurde eine Reihe weiterer Carbonsäurederivate (Herstellung durch Acylierung der entsprechendenAminosäurennach Schotten undBaumann) auf ihre acylierende Fähigkeit in Gegenwart des Enzyms untersucht. In der folgenden Tabelle sind die Ergebnisse zusammengestellt. In der Rubrik »Einheiten je Kubikzentimeter« wurde die Penicillinaktivität gemessen an einem Penicilhn-G-Standard im Plattentest gegen Bac. subtilis ATCC 6633 angegeben.
Konzentration PH Einwirkungszeit Tj τ *Ί V\ δι fan
Konzentration (°/0) der 6-Amino des Enzyms ü IiIIl CJ. LCl 1
der acylierenden Carbonsäurederivate penicillansäure 4,5 bei 370C je Kubikzenti
meter
°/o 4,5 (Minuten)
1,0 Phenylacetylglycokoll 0,025 4,5 45 507
2,0 Phenylacetylglycokoll 0,25 4,5 60 5658
1,0 Phenylacetylglutaminsäure 0,025 4,5 25 387
1,0 Phenylacetylasparagin 0,025 4,5 40 424
1,0 Phenylacetylalanin 0,025 5,8 40 424
1,0 Phenylacetylleucin 0,025 5,0 40 252
0,25 Phenoxyacetylglycokoll 0,025 5,0 40 204
1,0 p-Nitrophenylacetylglycokoll 0,025 5,0 45 190
1,0 p-Aminophenylacetylglycokoll 0,025 45 492
1,0 p-Aminophenylacetylglycokoll 0,125 45 2142

Claims (3)

  1. PATENTANSPRÜCHE:
    1. Verfahren zur Herstellung von 6-Acylaminopenicillansäuren auf enzymatischem Wege, dadurch gekennzeichnet, daß man auf 6-Aminopenicillansäure Carbonsäuren, deren Salze oder deren am AminostickstofFatom substituierten Amide im Überschuß bei etwa 10 bis 450C und einem pH-Wert unter etwa 5,5 in Gegenwart von die Amidbindung in 6-Stellung von Penicillinen ab etwa pH 6,0 bevorzugt spaltenden Bakterien oder aus diesen gewonnenen Extrakten oder enzymhaltigen Präparaten einwirken läßt und die entstandenen 6-Acyl-
    aminopenicillansäuren nach Methoden, wie sie zur Isolierung von Penicillinen üblich sind, gewinnt.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die 6-Aminopenicillansäure in Form ihrer Rohlösungen verwendet.
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Rohlösungen solche verwendet, die durch Einwirkung von Suspensionen oder Extrakten der gleichen penicillinspaltenden Bakterien oder von aus diesen gewonnenen enzymhaltigen Präparaten auf Penicilline erhalten worden sind.
    © 309 598/320 5.63
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