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Verfahren zur Herstellung neuer 3, 7-disubstituierter Cephalosporinderivate
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 3,7-disubstituierten Cephalosporinderivaten, u. zw. von 7 -Acylamino-3- (substituiert-thiomethyl) -ceph-3-em-4-carbonsäuren und deren pharmazeutisch verwendbaren Salzen.
Die neuen, erfindungsgemäss erhältlichen 3, 7-disubstituierten Cephalosporinderivate weisen ein breites antibakterielles Wirkungsspektrum auf und sind brauchbar als therapeutische Mittel für die Behandlung von Infektionskrankheiten, die durch gram-negative und gram-positive Bakterien hervorgerufen werden. Für diese Zwecke können sie entweder parenteral oder oral verabreicht werden.
Die erfindungsgemäss erhältlichen 3, 7-disubstituierten Cephalosporinderivate entsprechen der folgenden Strukturformel
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worin R1 Tetrazolyl, Thiadiazolyl, Oxadiazolyl oder Pyridyl, R2 Tetrazolyl, Tlúadiazolyl oder Oxadiazolyl und m die Zahl 0 oder 1 bedeuten, wobei die Gruppen R1 und R2 einen oder mehrere Substituenten tragen können ; ferner können auch die pharmazeutisch verwendbaren Salze derselben hergestellt werden.
In der obigen Definition können die durch R1 und R2 dargestellten heterocyclischen Gruppen einen oder mehrere Substituenten, beispielsweise Halogen, Amino, Nitro, Alkyl, Alkoxy, Aryl, Aralkyl, Furyl, Thienyl, Oxazolyl u. dgl., tragen.
Der Begriff "Halogen" kann Chlor, Brom u. dgl. umfassen.
Der Begriff "Alkyl", wie er auch als Bestandteil des Begriffes "Alkoxy" verwendet wird, kann gesättigte unverzweigte, verzweigte oder cyclische einwertige Kohlenwasserstoffe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen umfassen, beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, tert.-Butyl, Cyclohexyl u. dgl.
Der Begriff "Aryl", wie er auch als Bestandteil des Begriffes "Aralkyl" verwendet wird, kann einwertige aromatische Ringe, z. B. Phenyl, Naphthyl u. dgl., die Halogensubstituenten tragen können, umfassen.
Die 3, T-disubstituierten Cephalosporinderivate der Formel (I) werden erfindungsgemäss hergestellt, indem ein Derivat der 7-Aminocephalosporansäure der Formel
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worin m obige Bedeutung besitzt und X ein Halogen und R dieAcetoxygruppe oder eine Gruppe der For- mel"SR bedeuten, wobei R2 obige Bedeutung besitzt, oder ein Salz derselbenmit einem Thiol der Formel R1-SH, (III) worin Rl obige Bedeutung besitzt, oder einem Alkalimetallsalz davon umgesetzt wird, und gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen in ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze übergeführt werden.
Die Ausgangsverbindungen der Formel (II) können durch Behandlung des von Stämmen von Cephalosporium erzeugten Antibiotikums Cephalosporin C mit entsprechenden Reaktionsteilnehmern hergestellt werden, nämlich durch Hydrolyse von Cephalosporin C mit Ameisensäure und Nitrosylchlorid, anschliessende Behandlung der resultierenden 7-Aminocephalosporansäure (7-ACA) mit einer Säure der
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oder dessen Metallsalz gemäss der Verfahrensweise, wie sie beispielsweise unten als Herstellung 1 beschrieben wird.
Die Ausgangsverbindungen der Formel (II) können auch durch Behandlung von Cephalosporin C oder 7- (5-D-Aminoadipinamido)-cephalosporansäure (Antibiotikumaus der Fermentationsbrühe vonCe- phalosporium-Stämmen) bzw. deren Salze mit den Thiolen der Formel R2¯SH, Hydrolysedes 3- (substi- tuiert-Thiomethyl)-cephalosporins C bzw.
der entsprechend substituierten 7 - (5-D-Aminoadipinamido) - - cephalosporansäure mit Ameisensäure und Nitrosylchlorid und Umsetzung der resultierenden 3- (substi- tuiert-Thiomethyl)-7-aminocephalosporansäure mit einem Halogenacylhalogenid der Formel X- (CH.) L-- - COHalogen gemäss im wesentlichen den gleichen Verfahrensweisen, wie sie beispielsweise unten als Herstellung 2,3 und 4 beschrieben werden, hergestellt werden.
DieAusgangsverbindungen der Formel (II) werden vorzugsweise in Form von Salzen verwendet ; diese Salze können in bekannter Weise unter Verwendung von Alkalimetallbicarbonaten, beispielsweise Natriumbicarbonat, Kaliumbicarbonat u. dgl., hergestellt werden.
Die Ausgangsverbindungen der Formel (II), in welcher R die Acetoxygruppe bedeutet, werden bei der Umsetzung mit dem Thiol oder einem Metallsalz desselben in die gewünschten Verbindungen der Formel (I) übergeführt. Wenn man also aus diesen Verbindungen Endprodukte der Formel (I) herzustel- len wünscht, bei denen Rl und R2 die gleiche heterocyclische Gruppe darstellen, verwendet man die entsprechenden Thiole vorteilhafterweise in einer Menge von mehr als 2 Mol/Mol Ausgangsmaterial. Andernfalls, d. h. bei Verwendung von Ausgangsprodukten der Formel (II), in welcher R eine R -S-Gruppe bedeutet, genügt eine äquimolare Menge der Thiole.
Die Metallsalze der Thiole, die vorzugsweise für diese Reaktion verwendet werden, können in bekannter Weise unter Verwendung von Alkalimetallcar-
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werden.
Die obige Reaktion kann in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, z. B. Aceton, Dioxan, Methanol, Äthanol, Tetrahydrofuran u. dgl., oder eines Gemisches derartiger Lösungsmittel oder einer wässerigen Lösung derartiger Lösungsmittel oder in Gegenwart von Wasser oder Pufferlösungen, z. B. Borat- oder Phosphatpuffer u. dgl., oder beliebiger anderer geeigneter Verdünnungsmittel ausgeführt werden. Bei der Umsetzung der freien Thiole werden vorzugsweise Puffer verwendet, wodurch die Thiole in eine reaktionsfähige Form übergeführt werden. Die Metallsalze der Thiole werden dagegen vorzugsweise in Gegenwart von Wasser oder von mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmitteln umgesetzt.
Wenn die Ausgangsverbindungen (II) in freier Form verwendet werden, wird die Umsetzung in Gegenwart einer Base, beispielsweise Natriumbicarbonat, Triäthylamin u. dgl., ausgeführt. Das Vorhandensein einer derartigen Base wird auch bei der Umsetzung der Ausgangsverbindungen der Formel (II) entweder in freier Form oder in Form eines Salzes mit den Metallsalzen der Thiole bevorzugt. Die Umsetzung kann auch bei erhöhter Temperatur unter schwach sauren Bedingungen und erforderlichenfalls unter
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Druck und/oder in einer Atmosphäre eines inerten Gases, z. B. Stickstoff, ausgeführt werden. Wenn die Reaktionsteilnehmer während der Umsetzung in unzulässiger Weise zur Zersetzung neigen, können vorteilhafterweise eine niedrige Temperatur und/oder wasserfreie Bedingungen angewandt werden.
Die andern Reaktionsbedingungen sind nicht von entscheidender Bedeutung und können je nach der Beschaffenheit der Reaktionsteilnehmer gewählt werden.
Nachdem die Reaktion im wesentlichen beendet ist, können die Verbindungen der Formel (I) in bekannter Weise aus dem Reaktionsgemisch gewonnen werden, beispielsweise durch Verdampfen des Lösungsmittels aus dem Reaktionsgemisch oder durch Zugabe von Wasser oder durch Extrahieren mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel. Die rohen Produkte können weiter in bekannter Weise gereinigt werden, beispielsweise durch Umkristallisation, Gegenstromverteilung, Chromatographie, Dünnschichtchromatographie, Verreiben mit Lösungsmitteln u. dgl.
Die vorliegenden Verbindungen der Formel (I) werden für pharmazeutische Zwecke vorzugsweise in die entsprechenden Salze übergeführt, die beispielsweise durch Behandlung mit Alkalimetallen, z. B. Natrium, Kalium u. dgl., Aminen, z. B. Diphenylendiamin, Dicyclohexylamin, Dibenzyläthylendiamin, Triäthylamin u. dgl., hergestellt werden können.
Die folgenden Herstellungen und Beispiele erläutern die Erfindung, sollen sie aber nicht einschränken.
Herstellung 1 : 7-Bromacetaminocephalosporansäure.
Zu einer Lösung von 20,0 g 7-Aminocephalosporansäure und 14,0 g Natriumbicarbonat in 120 cm3 Wasser und 70 cm3 Aceton, die in einem Eis-Wasser-Gemisch gekühlt wurde, wurde innerhalb eines Zeitraumes von 15 min unter Rühren ein Gemisch von 14,0 g Bromacetylchlorid und 50 cm3 Aceton gegeben. Das resultierende Gemisch wurde 2 h bei 0 bis 50C und weitere 2 h bei Raumtemperatur gerührt.
Das Reaktionsgemisch wurde mit Äthylacetat gewaschen, mit l Öliger Salzsäure auf PH 4, 0 gebracht und mit Äther extrahiert. Die resultierende Ätherschicht liess man stehen, wobei sich Kristalle bildeten, die mit Äther gewaschen wurden und 4,2 g 7-Bromacetaminocephalosporansäure lieferten.
Die abgetrennte wässerige Schicht wurde mit l Obiger Salzsäure auf PH 3, 0 gebracht und mit Äthylacetat extrahiert. Die resultierende organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei Kristalle zurückblieben, die mit Äther gewaschen wurden und 1, 8 g der gewünschten Verbindung vom Schmelzpunkt 1650C (Zers. ) ergaben.
Herstellung 2 : 7- (D-5-Aminoadipinamino)-3- (1-methyl-lH-tetrazol-5-yl-thio)-methylceph- - 3-em-4-carbonsäure.
Eine Lösung von 14,2 g Natrium-7- (D-5-aminoadipinamino)-cephalosporanatund 5, 22 g 1-Me- thyl-lH-tetrazol-5-thiol in 100 cm3 Wasser wurde mit Seiger wässeriger Natriumbicarbonatlösung auf PH 5,5 gebracht und 6, 5 h bei 600C gerührt. Nach Zusatz von 1000 cm3 Aceton liess man das Reaktionsgemisch über Nacht stehen, wobei sich ein öliger Niederschlag bildete, der mit 500 cm3 Aceton verrieben, durch Filtration isoliert und mit 300 cm3 Aceton gewaschen wurde ; dabei wurden 14, 1 g Na-
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(1-methyl-lH-tetrazol-5-yl-thio)-methylceph-3-em-4-carboxy-- 4-carboxylat wurden in 20 cm3 Ameisensäure, die in einem Eis-Wasser-Gemisch gekühlt wurde, gelöst.
Nach Zugabe von 20 cm3 Acetonitril wurde die Lösung auf -120C abgekülùt und danach mit einer Lösung von 0,78 g Nitrosylchlorid in 6 cm3 Acetonitril behandelt, die unter kräftigem Rühren innerhalb eines Zeitraumes von 7 min zugesetzt wurde. Die resultierende Lösung wurde 8 h bei -80C gerührt und in 400 cm3 Methanol gegossen. Die Lösung wurde 10 min gerührt und mit 0,8 cm3 konzentriertem Ammoniak auf pH 4,0 gebracht, wobei sich Kristalle bildeten, die durch Filtration isoliert und mit Methanol und darauf mit Äther gewaschen wurden, wobei 459 mg 7-Amino-3- (1-methyl-1H-tetrazol- - 5-yl-thio)-methylceph-3-em-4-carbonsäure vom Schmelzpunkt 175 C (Zers.) erhalten wurden.
Herstellung 4 : 7-Bromacetamino-3- (1-methyl-lH-tetrazol-5-yl-thio)-methylceph-3-em-4-car- bonsäure.
3,5 g 7-Amino-3- (1-methyl-lH-tetrazol-5-yl-thio)-methylceph-3-em-4-carbonsäure und 3, 0 g Natriumbicarbonat wurden in 40 cm3 Wasser und 20 cm3 Aceton gelöst. Nach Zugabe eines Gemisches aus 2, 02 g Bromacetylchlorid und 10cm3 Aceton in einem Eis-Wasser-Bad wurde die Lösung 40 min unter den gleichen Bedingungen und dann 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Die resultierende Lösung wurde mit verdünnter Salzsäure auf PH 4,0 gebracht und mit Äther behandelt, wobei eine wässerige Schicht erhalten wurde, die dann mit Äthylacetat extrahiert wurde.
Der Extrakt wurde über Natriumsulfat ge-
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trocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei ein Rückstand zurückblieb, der mit Äther behandelt wurde und 2, 36 g 7-Bromacetamino-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl-thio)-methylceph-3-em- - 4-carbonsäure lieferte.
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<tb>
<tb>
Phosphatpuffer <SEP> (PH <SEP> 6,4)
<tb> UV-Spektrum <SEP> : <SEP> # <SEP> 268 <SEP> m
<tb> max.
<tb>
El% <SEP> 214
<tb> l <SEP> cm <SEP>
<tb>
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1:-2-methyl-1,3,4-oxadiazolo-5-thiolat und 640 mg Natriumbicarbonat in 20 cm3 Wasser wurde 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von weiteren 1,05 g Natrium-2-methyl-1,3,4-oxadiazol- - 5-thiolat wurde die Lösung 5 h bei 600C gerührt. Nach dem Waschen des Reaktionsgemisches mit Äther wurde die resultierende wässerige Schicht mit lomiger Salzsäure angesäuert und mit zwei Portionen von je 50 cm3 Äthylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, über Natrium- sulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei ein Rückstand zurückblieb. Dieser
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<tb>
<tb>
7- <SEP> (2Phosphatpuffer <SEP> (pH <SEP> 6,4)
<tb> UV-Spektrum: <SEP>
<tb> inf.
<tb>
#265 <SEP> E1 <SEP> cm1% <SEP> 225
<tb>
Beispiel 2 : In der gleichen Weise wie in Beispiel 1 wurden, ausgehend von den entsprechenden 7-Halogenacylamino-cephalosporansäuren und den entsprechenden Thiolen, die folgenden Verbindun - gen erhalten : a) Dicyclohexylaminsalz der 7 (1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl-thio)-acetamino-3-(1-methyl- -1H-tetrazol-5-yl-thio)-methylceph-3-em-4-carbonsäure vom Schmelzpunkt 179 bis 1810 C (Zers.).
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<tb>
<tb>
UV-Spektrum <SEP> : <SEP> #95%iges <SEP> C2H5OH <SEP> 268
<tb> maux,
<tb> E <SEP> 142
<tb> 1 <SEP> cm
<tb>
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<tb>
<tb> (2-meUV-Spektrum: <SEP> #H2O <SEP> 268 <SEP> m
<tb> max.
<tb>
E <SEP> 1% <SEP> 297
<tb> l <SEP> cm <SEP>
<tb>
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<tb>
<tb>
(1, <SEP> 3#Phosphatpuffer <SEP> (pH <SEP> 6,4) <SEP> 266 <SEP> m
<tb> UV-Spektrum <SEP> :
<tb> max.
<tb>
E <SEP> 10 <SEP> 293
<tb> 1 <SEP> cm
<tb>
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:sultierende Lösung wurde 6 h bei Raumtemperatur behandelt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch mit verdünnter Salzsäure auf PH 4,0 gebracht und mit Äther extrahiert. Die resultierende wässerige Schicht wurde mit verdünnter Salzsäure wieter auf PH 3,0 angesäuert und dann mit Äthylacetatextrahiert, wobei ein Niederschlag gebildet wurde, der mit Äther behandelt wurde und 794 mg feste 7- (2-Methyl-l, 3, 4-thiadiazol-5-yl-thio)-acetamino-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl-thio)-me- thylceph-3-em-4-carbonsäure ergab.
Das Produkt wurde in bekannter Weise in sein Natriumsalz vom Schmelzpunkt 1530C (Zers.) übergeführt.
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<tb>
<tb> UV-Spektrum: <SEP> #Phosphatpuffer <SEP> (pH <SEP> 6,4) <SEP> 267 <SEP> my
<tb> max.
<tb>
E <SEP> 282
<tb> 1 <SEP> cm
<tb>
EMI5.2
die folgende Verbindung erhalten :
7-(1, 3, 4-Thiadiazol-2-yl-thio)-acetamino-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl-thio)-methylceph- -3-em-4-carbonsäure vom Schmelzpunkt 82 bis 850C (Zers.).
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<tb>
<tb>
Phosphatpuffer <SEP> (pH <SEP> 6,4)
<tb> UV-Spektrum: <SEP>
<tb> 1% <SEP>
<tb> #max. <SEP> 265 <SEP> m E <SEP> 281
<tb> 1 <SEP> cm
<tb>
Beispiel 5 : In der gleichen Weise wie in den Beispielen 1 bis 3 wurden, ausgehend von den entsprechenden 3-(substituiert-Thiomethyl)-7-halogenacylamino-cephalosporansäuren und den entsprechenden Thiolen, die folgenden Verbindungen erhalten : a) 7- (4-Pyridylthio)-acetamino-3-(2-methyl-1, 3, 4-thiadiazol-5-yl-thio)-methylceph-3-em- - 4-carbonsäure vom Schmelzpunkt 125 bis 1400C (Zers.).
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<tb>
<tb>
UV-Spektrum <SEP> : <SEP> \ <SEP> 264 <SEP> mu
<tb> max.
<tb>
E <SEP> 10/0 <SEP> 203 <SEP>
<tb> 1 <SEP> cm
<tb>
b) 7-(4-Pyridylthio)-acetamino-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl-thio)methylceph-3-em-4-car- bonsäure vom Schmelzpunkt 108 bis 1150C (Zers.).
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<tb>
<tb> UV-Spektrum <SEP> : <SEP> H20 <SEP> 262 <SEP> mu <SEP>
<tb> max.
<tb>
E <SEP> 110 <SEP> 249 <SEP>
<tb> 1 <SEP> cm
<tb>
Beispiel 6 : Die folgenden und verwandten Verbindungen können gemäss im wesentlichen den gleichen Verfahrensweisen wie in den Beispielen 1 bis 5 hergestellt werden, wenn man die entsprechenden Ausgangsmaterialien wählt :
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<tb>
<tb>
- <SEP> (1,Phosphatpuffer <SEP> (pH <SEP> 6,4)
<tb> UV-Spektrum: <SEP>
<tb> 1% <SEP>
<tb> #max. <SEP> 268 <SEP> m E <SEP> 306
<tb> 1 <SEP> cm
<tb>
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<tb>
<tb> (1, <SEP> 3Phosphatpuffer <SEP> (pH <SEP> 6,4
<tb> UV-Spektrum <SEP> : <SEP> # <SEP> 269 <SEP> m
<tb> max.
<tb>
E1% <SEP> 322
<tb> 1 <SEP> cm
<tb>
EMI5.10
EMI5.11
<tb>
<tb>
3 <SEP> - <SEP> (UV-Spektrum: <SEP> #95%iges <SEP> C2H5OH <SEP> 265
<tb> max.
<tb>
E1% <SEP> 211
<tb> 1 <SEP> cm
<tb>
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<tb>
<tb>
3, <SEP> 4-UV-Spektrum: <SEP> 95%iges <SEP> C2H5OH
<tb> #max.
<tb>
E1% <SEP> 243,1
<tb> l <SEP> cm <SEP>
<tb>
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EMI6.4
<tb>
<tb>
- <SEP> (2-Phosphatpuffer <SEP> (pH <SEP> 6,4) <SEP> 270 <SEP> m
<tb> UV-Spektrum: <SEP>
<tb> #inf. <SEP> E1cm1% <SEP> 199
<tb>
EMI6.5
EMI6.6
<tb>
<tb>
(4-PyPhosphatpuffer <SEP> (pH <SEP> 6,4)
<tb> UV-Spektrum: <SEP>
<tb> #max.E1cm1% <SEP> 314
<tb> l <SEP> cm <SEP>
<tb>
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EMI6.8
<tb>
<tb>
(2-MePhosphatpuffer <SEP> (pH <SEP> 6,4)
<tb> UV-Spektrum <SEP> : <SEP> # <SEP> 271 <SEP> m
<tb> max.
<tb>
E <SEP> 232
<tb> 1 <SEP> cm
<tb>
EMI6.9
EMI6.10
<tb>
<tb>
3, <SEP> 4-Phosphatpuffer <SEP> (pH <SEP> 6,4) <SEP> 268 <SEP> m
<tb> UV-Spektrum: <SEP>
<tb> #max.E1 <SEP> cm1% <SEP> 220
<tb> 1 <SEP> cm
<tb>
EMI6.11
EMI6.12
<tb>
<tb>
(1-MePhosphatpuffer <SEP> (pH <SEP> 6,4)
<tb> UV-Spektrum <SEP> : <SEP> #
<tb> max.
<tb>
E <SEP> 213, <SEP> 3
<tb> 1 <SEP> cm
<tb>
EMI6.13
EMI6.14
<tb>
<tb>
(1-MePhosphatpuffer <SEP> (pH <SEP> 6,4)
<tb> UV-Spektrum <SEP> : <SEP> # <SEP> 272 <SEP> m
<tb> max.
<tb>
1cm <SEP> 250, <SEP> 4
<tb> 1 <SEP> cm
<tb>
EMI6.15
EMI6.16
<tb>
<tb> (2-MeUV-Spektrum: <SEP> #95%iges <SEP> C2H5OH <SEP> 272
<tb> max.
<tb>
E1 <SEP> cm1% <SEP> 249
<tb> 1 <SEP> cm
<tb>
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EMI7.1
EMI7.2
<tb>
<tb>
(1, <SEP> 3Phosphatpuffer <SEP> (pH <SEP> 6,4)
<tb> UV-Spektrum <SEP> : <SEP> #max. <SEP> 268 <SEP> m
<tb> E1% <SEP> 278,7
<tb> 1 <SEP> cm <SEP>
<tb>
EMI7.3
7 - (2-Methyl-1, 3, 4-oxadiazol-5-yl-thio) -acetamino-3- (1, 3, 4-thiadiazol-2-yl-thio) -methylceph-- 3-em-4-carbonsäure, Schmelzpunkt 100 bis 1020C (Zers. ).
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<tb>
<tb>
Phosphatpuffer <SEP> (pH <SEP> 6, <SEP> 4)
<tb> UV-Spektrum <SEP> : <SEP> # <SEP> 268 <SEP> m
<tb> max.
<tb>
1% <SEP>
<tb> E <SEP> 246
<tb> 1 <SEP> cm
<tb>
PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung neuer 3,7-disubstituierter Cephalosporinderivate der Formel
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worin R1 Tetrazolyl, Thiadiazolyl, Oxadiazolyl oder Pyridyl, R Tetrazolyl, Thiadiazolyl oder Oxadiazolyl und m die Zahl 0 oder 1 bedeuten, wobei die Gruppen R1 und R einen oder mehrere Substituenten tragen können, und der pharmazeutisch verwendbaren Salze derselben, dadurch gekennzeichnet, dass ein Derivat der 7-Aminocephalosporansäure der Formel
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worin m obige Bedeutung besitzt und X ein Halogen und R die Acetoxygruppe oder eine Gruppe der For- mel-S-R bedeuten, wobei R2 obige Bedeutung besitzt,
oder ein Salz desselben mit einem Thiol der Formel R-SH, (III) worin Rl obige Bedeutung besitzt, oder einem Alkalimetallsalz davon umgesetzt wird, und gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen in ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze übergeführt werden.