DE1545679A1 - Neue Derivate der 7-Amino-cephalosporansaeure - Google Patents

Neue Derivate der 7-Amino-cephalosporansaeure

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DE1545679A1
DE1545679A1 DE19651545679 DE1545679A DE1545679A1 DE 1545679 A1 DE1545679 A1 DE 1545679A1 DE 19651545679 DE19651545679 DE 19651545679 DE 1545679 A DE1545679 A DE 1545679A DE 1545679 A1 DE1545679 A1 DE 1545679A1
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DE19651545679
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Fechtig Dr Bruno
Bickel Dr Hans
Urech Dr Jakob
Schenker Dr Karl
Wilhelm Dr Max
Bosshardt Dr Rolf
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Novartis AG
BASF Schweiz AG
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Ciba Geigy AG
Ciba AG
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    • C07D501/04—Preparation from compounds already containing the ring or condensed ring systems, e.g. by dehydrogenation of the ring, by introduction, elimination or modification of substituents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
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    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
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    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
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Description

CIBA AKTIENGESELLSCHAFT, BASEL (SCHWEIZ)
P 15 45 679-8
Case 5471/14-2
Deutschland
Neue Derivate der 7-Amino-cephalosporansäure
Gegenstand der Anmeldung sind neue Derivate der 7-Amino-cephalosporansäure sowie ein besonderes Verfahren zu ihrer Herstellung. Die neuen Derivate sind O-Desacetyl-0 carbamoyl-7-acylamino-cephalosporansäuren, deren 7-N-Acylgruppe ein Carbonsäurerest ist, dessen CO-Gruppe an Kohlenstoff gebunden ist, und ihre Salze, insbesondere Verbindungen der Formel I
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Unterlagen (Art. 7 § l Abs. 2 NM Satz 3 des Änderunaeoea. v. 4.9.1967J
Acyl-NH-CH CH CH0
• III2
C!
ο/
COOH
worin Acyl die angegebene Bedeutung hat und R, Acyl, wie z.B. Niederalkyl-oder Arylsulfonyl, wie Methyl-; Phenyl- oder Tolylsulfonyl, oder Niederalkanoyl oder Niederalkoxy-™ carbonyl, oder ein unsubstituierter oder substituierter Kohlenwasserstoffrest, z.B. ein mono- oder dicyclischer aromatischer Rest, wie ein unsubstituierter oder substituierter Phenyl- oder Naphthylrest, oder vor·allem ein gerader oder verzweigter aliphatischer Kohlenwasserstoffrest, vorzugsweise mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen, z.B. Niederalkyl, wie Methyl, Aethyl, Propyl, Isopropyl, oder Niederalkenyl, wie Vinyl oder Allyl, ist. Als Substituenten aromatischer Reste kommen z.B. in Betracht niedere Alkyl- oder Alkoxygruppen, die Nitrogruppe, Halogenatome; Substituenten aliphatischer Kohlenwasserstoffreste sind z.B. aromatische Reste, wie Phenyl, Halogenphenyl, Nitrophenyl, sowie in erster Linie Halogenatome, wie Brom, Jod, Fluor und vor allem Chlor, ferner Niederalkoxy- oder Niederalkylmercaptogruppen mit höchstens 5 Kohlenstoffatomen. Die Halogenatome befinden sich vorzugsweise in ß-Stellung zur Aminogruppe. R, ist beispielsweise Benzyl, Benzhydryl, vor allem aber
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BAD ORIGINAL
eine 2-Halogenäthyl-, 2-Halogenpropyl-, l-Methyl-2-halogenpropyl- oder l,l-Dimethyl~2-halogenäthylgruppe, oder eine Methyl- oder Aethylgruppe.
Der 7-N-Acylrest ist ein aliphatischer, aromatischer, heterocyclischer, araliphatischer oder heterocyclylaliphatischer Carbonsäurerest, insbesondere der Acylrest von als wirksam bekannten 7-Acylamino-cephalosporansäuren und β-Acylamino-penicillansäuren, wie ein Rest der Formel
R2(CH2)nco , I
worin η für eine ganze Zahl von 0 bis 4, vorzugsweise 1, steht und Rp ein unsubstituierter oder substituierter Aryl-, Cycloalkyl- oder Heterocyclylrest ist, oder, wenn η = 1 bis 4 ist, auch ein Aryloxy-, Arylthio-, Cycloalkoxy-, Heterocyclyloxy- oder Heterocyclylthiorest sein kann, z.B. 2,6-Dimethoxybenzoyl, Tetrahydronaphthoyl, 2-Methoxy-naphthoyl, 2-Aethoxy-naphthoyl, Phenylacetyl, Phenoxyacetyl, S-Phenylthioacetyl, S-Bromphenylthioacetyl, a-Phenoxypropionyl, a-Phenoxy-phenylacetyl, a-Methoxy-phenylacetyl, a-Methoxy-3,4-dichlor-phenylacetyl, S-Benzylthioacetyl, S-Benzylthiopropionyl, Cyclopentanoyl, 2-Thienylacetyl, 3-Thienylacetyl, 2-Furylacetyl, 2-Phenyl-5-methyl-isoxazolyl-carbonyl, 2-(2l-Chlorphenyl)-5-methyl-isoxazolyl-carbonyl, oder ein Rest der Formel
CnK2n+lC0 oder CnH2n-lC0 worin η für eine ganze Zahl von 1 bis 7 steht und die Kette gerade'oder verzweigt und gegebenenfalls von einem Sauer-
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PAD ORIGINAL
stoff- oder Schwefelatom unterbrochen oder durch Halogen substituiert ist, z.B. Proplonyl, Butyryl, Hexanoyl, Qctanoyl, Butylthioacetyl, Acrylyl, Crctonyl, 2-Pentenoyl, Allylthioacetyl, Chloracetyl, ß-Brompropionyl.
Die Salze der neuen Verbindungen sind Metallsalze, vor allem solche von therapeutisch anwendbaren Alkali- oder Erdalkalimetallen, wie Natrium, Kalium oder Calcium, oder Salze mit organischen Basen, z.B. mit Tri- ^ äthylamin, N-Aethylpiperidin, Dibenzyläthylendiamin, Procain.
Die neuen Verbindungen zeichnen sich durch grosse Beständigkeit gegenüber Penicillinasen und Cephalosporinasen aus. Sie sind unter den bei therapeutischer Anwendung in Betracht kommenden Bedingungen stabil. Sie besitzen antibakterielle Aktivität gegenüber gram-positiven Bakterien, beispielsweise Staphylococcus aureus, insbesondere auch gegenüber penicillinresistenten Stämmen, vor allem aber auch gegenüber gram-negativen Bakterien, wie Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Salmonella typhosa und Bact.proteus. Sie können daher zur Bekämpfung von Infektionen, die durch gram-positive oder gram-negative Mikroorganismen verursacht werden, verwendet werden, ferner als Futtermittelzusätze oder zur Konservierung von Nahrungsmitteln oder als Desinfektionsmittel.
Besonders wertvoll sind Verbindungen, in denen
R, ein Halogen-substituierter Niederalkyirest und der 7-N-
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bad
Acylrest ein Phenylacetyl-, Phenoxyacetyl-, S-Phenylthioacetyl- oder Thienylacetylrest ist.
Die neuen Verbindungen werden erhalten, wenn man Desacetyl-7-amino-cephalosporansäuren, deren 7-Aminogruppe durch einen Carbonsäurerest, dessen CO-Gruppe an Kohlenstoff gebunden ist oder durch einen von einem solchen Acylrest verschiedenen abspaltbaren Rest substituiert ist, mit einem Isocyansäureester der Formel
R1-N=C=O ί
umsetzt und gegebenenfalls in erhaltenen Verbindungen einen abspaltbaren Rest an der 7-Aminogruppe abspaltet und die 'so erhaltene O-Desacetyl-O-carbamoyl-7-amino-cephalosporansäure mit dem Rest einer Carbonsäure, deren CO-Gruppe an Kohlenstoff gebunden ist, acyliert.
Ein abspaltbarer Rest, der verschieden ist von dem erfindungsgemäss definierten 7-Acylrest des Endproduktes, ist beispielsweise der tert.-Butyloxycarbonylrest, der ^
Tritylrest oder ein Carbobenzoxyrest, der auch substituiert sein kann, z.B. durch die Nitrogruppe, Halogenatome oder Niederalkoxygruppen. Diese Reste können nach der Umsetzung mit dem Isocyansäureester in üblicher Weise durch Hydrolyse oder Hydrogenolyse abgespalten und die erhaltene Verbindung mit freier Aminogruppe dann mit dem gewünschten Acylrest acyliert werden. Man kann auf diese Weise auch Acylreste, die mit dem Isocyansäureester reagieren würden, einführen.
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Es ist überraschend, dass das genannte Verfahren sich mit guten Ausbeuten durchführen lässt. Bisher konnte man Desacetyl-Y-acylamino-cephalosporansäuren am Sauerstoff nicht oder nur in schlechter Ausbeute acylieren. Bei den üblichen Methoden, z.B. mit Säurechloriden oder Säureanhydriden, entstehen neben dem Lacton Substanzen mit geöffnetem Lactamring und nur wenig oder kein Acylderi-vat. Es war unerwartet, dass die Umsetzung mit Estern der Isocyan- W säure glatt und in guter Ausbeute O-Acylderivate liefert.
Die Umsetzung der Desacetylverbindung mit dem Isocyansäureester wird vorzugsweise in Gegenwart einer starken organischen Stickstoffbase, wie Triäthylamin, in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise Dimethylformamid, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Acetonitril, vorgenommen .
Die Acylierung an der 7-Aminogruppe wird beispielsweise mittels eines Säurehalogenids, z.B. Säurechlo-" rids, oder eines gemischten Anhydrids, z.B. eines solchen mit monoveresterter Kohlensäure oder mit der freien Säure selbst in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie eines Carbodiimids, z.B. Dicyclohexylcarbodiimid, vorgenommen.
Die neuen Verbindungen können als Heilmittel, z.B. in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung finden. Diese enthalten die Verbindungen in Mischung mit einem für die enterale, topicale oder parenterale Applikation geeig-
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BAD ORIGINAL
neten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial. Pur die Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage,, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z.B. Wasser, Gelatine, Lactose, Stärke, Stearylalkohol, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Gele, Benzylalkohol^ Gummi, Propylenglykol, Polyalkylenglykole, Vaseline, Cholesterin oder andere bekannte Arzneimitteltrager. Die pharmazeutischen Präparate können z.B. als Tabletten,, Dragees,. Salben, Cremen, Kapseln oder in flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und/oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Lösungsvermittler oder Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch andere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten. Die Präparate werden nach üblichen Methoden erhalten.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie jedoch einzuschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Für die Dünnschichtchromatographie an Silicagel werden folgende Systeme verwendet :
System I = n^Butanol-Eisessig (10:l) gesättigt mit Wasser; System II = n-Butanol-Pyridin-Eisessig-Wasser (30:20:6:20); als Indikator dient Joddampf.
909832/155Ü Bad i
Beispiel 1 ; .
300 mg (0,71 mMol) Triäthylammoniumsalz von roher Desacetyl^-thienylacetylamino-cephalosporansäure (ca. 60#) werden in 3 ml frisch entgastem Dimethylformamid, 2,6 ml einer !Oxigen Lösung von absolutem Tributylamin (l,42 mMol) in Dimethylformamid und 1,5 ml einer lO^igen Lösung von ß-Chloräthylisocyanat (1,42 jnMol) in Dimethylformamid aufgenommen und 2 Stunden bei 20 reagieren gelassen. Während der ganzen Reaktionszeit lässt man Ultraschall der Frequenz 45 kHz einwirken. Anschließend verdampft man im Vakuum zur Trockne, löst in einem Gemisch Essigester-O,l-m. Phosphatpuffer pH 7 (l:l) und säuert mit konzentrierter Phosphorsäure auf pH 2,0 an. Nach V2 Stunde Rühren bei 20° wird das Gemisch mit 50#iger wässriger Trikaliumphosphatlosung auf pH 8,0 gestellt und mit Essigester gewaschen. Die wässrige Phase stellt man mit konzentrierter Salzsäure auf pH 2,0 und extrahiert das Produkt mit Essigester. Der über Natriumsulfat getrocknete Extrakt gibt beim Eindampfen im Vakuum l88 mg reine 0-Desacetyl-0-(ß-chloräthylcarbamoyl)-7-thienyl acetylamino-cephalosporansäure. R^ I =0,46; Rf II = 0,60.
Beispiel 2 :
300 mg (0,71 mMol) Triäthylammoniumsalz aus roher Desacet'yl-7-thienylacetylamino-cephalosporansäure werden in 3 ml Dimethylformamid und 2,6 ml lO^igem Tributylamin in
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Dimethylformamid (1,42 mMol) entsprechend Beispiel 1 mit 1,3 ml lO^igem Chlormethylisocyanat in Dimethylformamid ■ (l,42 mMol) zur Reaktion gebracht und wie dort aufgearbeitet. Man erhält so 93 mg O-Desacetyl-o-chlormethylcarbamoyl-7-thienylaeetylamino-cephalosporansäure. PL, I = 0,58; Rf II = 0,79.
Beispiel 5 ;
300 mg (0,71 mMol) rohes Triäthylammoniumsalz der Desacetyl-7-thienylacetylamino-cephalosporansäure, 3 ml Dimethylformamid, 2,6 ml lO^iges Tributylamin in Dimethylformamid (1,42 mMol) und 1,4 ml 1Obiges tert.-Butylisocyanat in Dimethylformamid (1,42 mMol) werden entsprechend Beispiel 1 l6 Stunden reagieren gelassen und aufgearbeitet. Man erhält 163 mg O-Desacetyl-o-tert.-butylcarbamoyl-7-thienylacetylamino-cephalosporansäure. Rf I = 0,55» Rf II = 0,65.
Beispiel 4 :
300 mg (0,71 mMol) rohes Triäthylammoniumsalz der Desacetyl-7-thienylacetylamino-cephalosporansäure werden analog Beispiel 1 in Dimethylformamid und in Gegenwart von Tributylamin mit 1,42 mMol Aethylisocyanat während 16 Stunden umgesetzt. Man erhält· 106 mg O-Desacetyl-o-äthylcarbamoyl-7-thienylacetylamino-cephalosporansäure. R„ I = 0,38» Rf II = 0,57.
BAD QBB)NM- 909832/1550
- ίο -
Beispiel 5 :
300 mg rohes Triäthylammoniumsalz der Desacetyl-7-thienylacetylamino-cephalosporansäure geben beiΙό-stundiger Umsetzung mit 1,42 mMol Methylisocyanat entsprechend Beispiel 1 92 mg O-Desacetyl-O-methylcarbamoyl-7-thienylacetylamino-cephalosporansäure. R-Ii 0,36; Rf II = 0,58.
Beispiel 6 :
300 mg rohes Triäthylammoniumsalz der Desacetyl-7-thienylacetylamino-cephalosporansäure geben mit 1,42 mMol Chlor-tert.-butylisocyanat in 3-stündiger Reaktion analog Beispiel 1 169 mg O-Desacetyl-0-(chlor-tert.-butylcarbamoyl)· 7-thienylacetylamino-cephalosporansaure. Rf I = 0,58; Rf II = 0,73.
Beispiel 7 :
300 mg rohes Triäthylammoniumsalz der Desacetyl-7-thienylacetylamino-eephalosporansäure geben mit 1,42 mMol Carbäthoxyisocyanat in 1-stündiger Reaktion analog Beispiel 1 210 mg O-Desacetyl-O-carbäthoxycarbamoyl-7-thienylacetylamino-cephalosporansäure. Rf I ί 0,54; R II = 0,64.
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Beispiel 8 :
300 mg rohes Triäthylammoniumsalz der Desacetyl-7-thienylacetylamino-cephalosporansäure lässt man entsprechend Beispiel 1 mit 1,42 mMol Tosylisocyanat in 1^2 Stunden zu 139 mg O-Desaeetyl-O-tosylcarbamoyl^-thienylacetylaminocephalosporansäure reagieren. Rf I = 0,56; R- II = 0,71·
Beispiel 9 :
300 mg Triäthylammoniumsalz aus roher Desacetyl-7-phenylacetylamino-cephalosporansäure (ca. 60#) (0,67 mMol) werden in 3 nil Dimethylformamid und 2,5 ml 10$igem Tributylamin in Dimethylformamid (1,34 mMol) aufgenommen und mit 1,4 ml lOJ&Lgem p-Chloräthylisocyanat in Dimethylformamid (1,34 mMol), wie in Beispiel 1, während einer Stunde reagieren gelassen und aufgearbeitet. Man erhält ΙβΟ mg O-Desacetyl-0-(p-chloräthylcarbamoyl)-7-phenylacetyl-cephalosporansäure. Rf I = 0,47; Rf II = 0,60.
Beispiel 10 ;
Lässt man entsprechend Beispiel 9 300 mg rohes Triäthylammoniumsalz der Desacetyl-7-phenylacetylaminocephalosporansäure eine Stunde mit 1,34 mMol Chlormethylisocyanat reagieren, so erhält man 73 mg O-Desacetyl-0-chlormethylcarbamoyl-7-phenylacetyl-cephalosporansäure. Rf ι = 0,58; Rf Ii = 0,77. 909832/1550
BAD ORK=HKA*.
Beispiel 11 ;
Lässt man analog Beispiel 9 300 mg rohes Triäthylammoniumsalz der Desacetyl-T-phenylacetylamino-eephalosporansäure während 16 Stunden mit 1",3^ mMol tert.-Butylisocyanat reagieren, so erhält man 154 mg Q-Desacetyl-O-tert.-butylcarbamoyi-T-phenylacetylamino-cephalosporansäure. Rf I = 0,51; Rf II = 0,62.
ft ' .
Beispiel 12 ;
Analog' Beispiel 9 durchgeführter Umsatz von 300 mg rohem Triäthylammoniumsalz der Desacetyl-7-phenylacetylamino-cephalosporansäure mit 1,3^ mMol Aethylisocyanat während l6 Stunden gibt 121 mg O-Desacetyl-O-äthylcarbamoyl-T-phenylacetylamino-cephalosporansäure. R„ I = 0,38; PL, II = 0,55·
^ Beispiel 15 :
Lässt man wie in Beispiel 9 300 mg rohes Triäthylammoniumsalz der Desacetyl-T-phenylacetylamino-cep'halosporansäure 16 Stunden mit 1,3^· mMol Methylisocyanat reagieren, so erhält man 9δ mg O-Desacetyl-O-methylcarbamoyl-7-phenylacetylamino-cephalosporansäure. Rf I = 0,35; Rf II = 0,59-
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Beispiel 14 ;
Lässt man wie in Beispiel 93 300 mg rohes Triäthylammoniumsalz der Desaoetyl-7-phenylacetylamino-cephalosporansäure 3 Stunden mit 1,34 mMol Chlor-tert.-butylisocyanat reagieren, so erhält man l49 mg O-Desacetyl-0-(chlortert .-butylcarbamoyl)-7-phenylacetylamino-cephalosporansäure. R I = 0,57; Rf II = 0,74.
Beispiel 15 :
300 mg Triäthylammoniumsalz aus roher, ca. 50^iger Desacetyl-7-(S-phenylthioacetylaminoJ-cephalosporansäure (0,62 mMol) werden in 3 ml Dimethylformamid und 2,3 ml lO^igem Tributylamin in Dimethylformamid (1,24 mMol) aufgenommen und mit 1,3 ml einer lO^igen Lösung von ß-Chloräthylisocyanat in Dimethylformamid während 3 Stunden wie in Beispiel 1 reagieren gelassen und aufgearbeitet. Man erhält 127 mg O-Desacetyl-0-(ß-chloräthylcarbamoyl)-7-(S-phenylthioacetylamino)-cephalosporansäure. Rf I = 0,46; R-f II =0,58.
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BAD
Beispiel l6 :
Lässt man entsprechend Beispiel 15 300 mg desselben Ausgangsmaterials l6 Stunden mit 1,24 mMol Aethylisoöyanat reagieren, so erhält man 9k mg O-Desacetyl-0-äthylcarbamoyl-7-(S-phenylthioacetylamino)-cephalosporansäure. Rf I = 0,44; Rf II = 0,58.
Beispiel 17 ;
Lässt man analog Beispiel 15 das Ausgangsmaterial während 16 Stunden mit 1,24 mMol Methylisocyanat reagieren, so erhält man 88 mg O-Desacetyl-O-methylcarbamoyl-^-CS- phenylthioacetylamino)-cephalosporansäure..R„ I = 0,37» Rf II = 0,57-
Beispiel l8 :
Wenn man analog Beispiel 15 das Ausgangsmaterial 16 Stunden mit 1,24 mMol Benzhydrylisocyanat reagieren lässt, erhält man 148 mg 0-Desacetyl-0-benzhydrylcarbamoyl-7-(S-phenylthioacetylamino)-cephalosporansäure. R-I= 0,58; Rf II = 0,68.
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Beispiel 19 ;
322 mg (l mMol) O-Desacetyl-7-thienylacetylaminocephalosporansäure werden in 5,5 ml einer 10#igen Lösung von Tributylamin (3 niMol) in absolutem Dimethylformamid gelöst, mit 2,4 ml einer !Oxigen Lösung von Phenylisocyanat (2 mMol) in Dimethylformamid versetzt und 4 Stunden bei 22° reagieren gelassen. Man dampft den Ansatz bei 0,1 mm Hg ein, nimmt in 10#iger wässriger Dikaliumhydrogenphosphatlösung auf und wäscht mit Essigester. Die wässrige Phase wird mit konzentrierter Salzsäure auf pH 2,0 gestellt vmd mit Essigester extrahiert. Trocknen des Auszugs über Natriumsulfat und Eindampfen gibt einen Rückstand, der in 3 ml Aether-Aceton (3:1) gelöst wird. Beim Stehen in der Kälte kristallisiert ein Nebenprodukt aus, während sich in der eingedampften Mutterlauge die nach Dünnschichtchromatogramm einheitliche O-Desacetyl-O-phenylcarbamoyl-7-thienylacetylamino-cephalosporansäure befindet. Dünnschichtchromatogramm an Silicagel im System : n-Butanol-Eisessig (10:l) gesättigt mit Wasser : O-Desaeetyl-Y-thienylacetylamino-cephalosporansäure R^1=O, 27 Nebenprodukt . Rf=0,40
O-Desacetyl-O-phenylcarbamoyl-7-thienylacetyl-
amino-cephalosporansäure R^=O,50.
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Claims (1)

  1. - Io -
    Patentansprüche
    1. Verfahren zur Herstellung neuer Derivate der 7-Amino-cephalosporansäure und ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man Desacetyl-7-aniino-cephalosporansäuren, deren 7-Aminogruppe durch einen Carbonsäurerest , dessen CO-Gruppe an Kohlenstoff gebunden ist, acyliert ist, in Gegenwart einer starken organischen Stickstoffbase mit" einem Isocyansäureesfcer der Formel
    worin R, Acyl oder einen unsubstituierten oder substituierten Kohlenwasserstoffrest bedeutet, umsetzt und, wenn erwünscht, erhaltene O-Desacetyl-O-carbamoyl-Y-acylaminocephalosporansäuren in ihre Salze oder erhaltene Salze in die freie Säure überführt.
    2. Verbindungen der Formel I
    /s\
    Acyl-RH-GH CH CH,
    0 N C—CH0O-CO-KH-IL
    // \ sy 2 Το \
    COOH
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    Neue Uilienageii lArt.7 §1 Abs.2 toi SaU3 desÄnderunflifle8.v.4.9.190
    640
    worin "Acyl" ein Carbonsäurerest ist, dessen CO-Gruppe an Kohlenstoff gebunden ist, und R, ein unsubstituierter oder substituierter Kohlenwasserstoffrest ist, und ihre Salze.
    3- Verbindungen der Formel I von Anspruch 2, worin "Acyl" ein Carbonsäurerest ist, dessen CG-Gruppe an Kohlenstoff gebunden ist und R, ein Alkyl- oder Halogenalkylrest mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen ist, und ihre Salze.
    4. Verbindungen der Formel I von Anspruch 2, worin "Acyl" ein Phenylacetyl-, Phenoxyacetyl-, S-Phenylthioaeetyl- oder Thienylacetylrest ist und R1 für eine Niederalkyl- oder Halogen-niederalkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht, und ihre Salze.
    5. Pharmazeutische Präparate, welche Verbindungen gemäss den Ansprüchen 2-4 enthalten.
    909832/155Ü
DE19651545679 1964-06-05 1965-05-29 Neue Derivate der 7-Amino-cephalosporansaeure Pending DE1545679A1 (de)

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CH549765 1965-04-21

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