DE1670324C3 - 7-Cyanacetylamino-cephalosporansäurederivate - Google Patents
7-Cyanacetylamino-cephalosporansäurederivateInfo
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Description
end der Erfindung sind 7-Cyanacetylamino-eephalosporansäurederivale der allgemeinen Formel
S
= C-C-CO-NH-CH-CH CH2
= C-C-CO-NH-CH-CH CH2
C--N C-CH2-R3
COOH
• R für ein Wasserstoffatom, R2 für ein Wasser-
2n,nm eine Niederalkyl- oder Phenylgruppe oder
Stoffatom, eine N y ^ Q ^ ^
Rl Und iyWengruPPe stehen, worin R3 ein Nied.rrbonvloxv-Niederalkylcarbamoyloxy-
oder ■äthvlcarbamoyloxyrest ist, und ihre Salze. r eine Niederalkyicarbonyloxygruppe ist z.B. eine
„ !«nvloxv- oder vorzugsweise die Acetoxygruppe.
Prrv Salze der neuen Verbindungen sind Metall-SI
vor allem solche von therapeutisch anwendsa
AiVaIi- oder Erdalkalimetallen, wie Natrium,
ITnf Ammonium, Calcium, oder Salze mit or-Kn!Sen
Sn - B. Triethylamin, N-Äthyl-piperi-S
Dibenzyläthylendiamin, Procain, nie neuen Verbindungen weisen eine besonders
„,e antibakterielle Wirkung auf. Sie sind sowohl
CnüK■ grampositiven wie vor allem auch gegen-S?genUb!L!I^tiven
Bakterien wirksam, z. B. gegen
Verbindung der allgemeinen Formel 1
Nr. R, R2 R3
Nr. R, R2 R3
OH
MHK
(y/ml)
4,5 30
cvaSylrest und R3 die Acetoxygruppe oder die
α rhloräthylcarbamoylgruppe ist. .
'I nachstehenden Tabelle 1 sind die minima en
iÄ°ÄSf
9 H H Methylcarb-
amoyloxy
;o 10 H η Pivaloyloxy OH
11 7-Thienyl(2)-acetylamino-cephalosporansäure
(Cefalothin)
^a„°ä»;e ϋνϊΑ·^* ·%τϋ
3700 ms/kB, während die ED50 an der Maus z. »■
gegenüber S.aph. aoreus, I mg/kg ist (emmalge Do«
Die neuen Verbindungen w««v« -·-»■ ■
man eine Verbindung der allgemeinen Formel
NH2-CH-CH
Verbindung der allgemeinen formel 1 Nr. R1 R2 Rj
2
3
4
5
3
4
5
H H
H Phenyl
Isopropyliden
H Methyl
Isopropyliden
H Methyl
Cyclohexyüden
7 Isopropyliden
8 Cyclohexyüden
Acetoxy Acetoxy Acetoxy Acetoxy Acetoxy
/J-Chlor-
äthylcarb-
amoyloxy
Acetoxy
Acetoxy
OH OH OH OH OH
OH
OH OH
MHK
(//ml)
7,5
4 10 12,5 10
3,5 -N
CH2 C-CH2-R3
(ID
COOH
oder ein Salz davon, worin R3 die für Formel 1 genannte
Bedeutung hat, in an sich bekannter Weise 6o mit einem Acylierungsmittel, das einen Acylrest der
allgemeinen Formel
N = C-C-CO-
enthält, umsetzt und, wenn er
wünscht, eine erhaltene
Verbindung der allgemeinen Formel
Ne=C-CI-U-CO-NH--CH-CH CH,
I I I
C N C-CH2-R,
o Y
COOH
zweckmäßig in Gegenwart von Katalysatoren, mit Aceton oder Cyclohexanon umsetzt, und, wenn erwünscht,
in erhaltenen Verbindungen, in denen R3 für eine Acetoxygruppe steht, dies~ Gruppe in an sich
bekannter Weise durch eine Niederalkyl- oder ß-Chloräthylcarbamoyloxygruppe
ersetzt, und, wenn erwünscht, die erhaltenen Verbindungen in ihre Metallsalze oder Salze mit Ammoniak oder organischen
Basen überfuhrt oder aus erhaltenen Salzen die freien Carbonsäuren bildet.
Die Acylierung wird beispielsweise mittels eines Säurehalogenids, z. B. Säurechlorids, oder eines gemischten
Anhydrids, z. B. eines solchen mit monoveresterter Kohlensäure oder mit Pivalinsäure oder
vorzugsweise mit Trichloressigsäure oder mit der freien Säure selbst in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie eines Carbodiimids, z. B. Dicyclohexylcarbodiimid,
vorgenommen.
Als Katalysatoren für die Umsetzung mit den Carbonylverbindungen kommen vor allem Salze in
Betracht, besonders Acetate von Ammoniak oder Aminen, z. B. Ammoniumacetat, Amylaminacetat,
Piperidinacetat, Triäthylammoniumacetat, einem schwach basischen Anionenaustauscher auf Styrolharzbasis
(freie Base und Essigsäure-Salz), ferner Verbindungen die gleichzeitig saure und basische Gruppen
aufweisen, z. B. p-Aminophenol. Weiter können als Katalysatoren die Salze von Verbindungen der allgemeinen
Formel III mit den genannten Basen dienen.
Vorzugsweise verwendet man solche Ausgangsstoffe, die zu den erwähnten besonders wirksamen
Endprodukten führen.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Cephalosporinderivate
sind bekannt oder können nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden.
Der Ersatz der Acetoxygruppe durch eine Carbamoyloxygruppe
ist im belgischen Patent 6 54 039 beschrieben.
Die neuen Verbindungen können als Heilmittel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung
finden. Diese enthalten die Verbindungen in Mischung mit einem für die enterale, topicale oder
parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen
Trägermaterial. Für die Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen
nicht reagieren, wie z. B. Wasser, Gelatine, Lactose, Stärke, Stearylalkohol, Magnesiumstearat, Talk,
pflanzliche öle, Benzylalkohol, Gummi, Propylenglykol,
Polyalkylenglykole, Vaseline, Cholesterin oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen
Präparate können z. B. als Tabletten, Dragees, Salben, Cremen, Kapseln oder in flüssiger
Form als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und/oder
enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-,
Netz- oder Emulgiermittel, Losungsvermitller oder Salze zur Veränderung des osmolischen
Druckes oder Puffer. Sie können auch andere übliche therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten. Die
Präparate werden nach üblichen Methoden erhalten. Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen beschrieben.
Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
13,6 g (0,05 Mol) 7-Aminocephalosporansäure werden in einem Gemisch von 150 ml Methylenchlorid
und 19,5 ml Tributylamin (0,12 Mol) aufgenommen und unter Rühren bei 0 mit einer Lösung von 8,4 g
Cyanacetylchlorid (0,07 Mol) in 100 ml Methylen-
chlorid versetzt. Man rührt anschließend eine 1I2 Stunde
bei 0' und eine 1J2 Stunde bei 20°. Die Reaktionslösung wird im Vakuum eingedampft und der resultierende
Rückstand in 10%iger wäßriger Dikaliumhydrogenphosphatlösung aufgenommen. Diese wäßrige
Phase wird mit Essigester gewaschen, mit konzentrierter Salzsäure auf pH 2,0 angesäuert und mit
Essigester extrahiert. Der Extrakt gibt nach Trocknen über Natriumsulfat und Eindampfen im Vakuum als
festen Rückstand 14,7 g rohe 7-Cyanacetylaminocephalosporansäure, die durch Chromatographie an
der 30fachen Menge Silicagel gereinigt wird. Aus den mit Chioroform-Aceton (7 :3) eluierten Fraktionen
erhält man ein Produkt, das aus Aceton-Äther in Nadeln kristallisiert, F. 168 bis 170° (Zers.).
Die Substanz hat im Dünnschichtchromatogramm an Silicagel im System n-Butanol-Eisessig (10:1) gesättigt
mit Wasser einen Rf-Wert von 0.27; im System η - Butanol - Pyridin - Eisessig - Wasser (30:20:6:24)
einen solchen von 0,56. Das UV-Absorptionsspektrum in 0,1 n-Natriumbicarbonatlösung gibt ein Absorptionsmaximum
bei 260 ηΐμ (,*■ = 9300). Die Substanz
ist gegen gramnegative Mikroorganismen in vitro gleich oder besser wirksam als Cefalothin (direkter
Vergleich. Tab. 2 b).
do Die Substanz zeigt im Gegensatz zu Cefalothin bei
Escherichia coli im Verdünnungstesi keine oder nur eine sehr geringe Abhängigkeit von der Inokulum-Größe
(Tab. 2). Sie hat eine bessere In-vivo-Wirksamkeit
als Cefalothin, wie Tabelle 1 b zeigt, in der die
(15 in-vivo-Wirkung von 7-Cyanacctylamino-cephalospG-ransäure
(1) im Vergleich zu Cefalothin (II) bei mit Staphylococcus aureus oder Escherichia coli infizierten
Mäusen dargestellt ist. Pro Versuch wurden
40Mäusc· verwendet. Nicht*" mil Antibiotikum behandelte
Mäuse starben sämtlich innert 1 bis 2 Tagen. Die Zahlen geben die Menge des Antibiotikums in
mg/kg an, die bei subkutaner Anwendung bewirken, daß 40 bis 50% der Mäuse überleben (Testperiode
5 Tage).
Minimale Hemmkonzentralionen (y/ml) von 7-Cyanacetylamino-caphalosporansäure
(I) und Cefalothin (II) gegenüber E. coli (Stamm 203, 205 und 209) in Abhängigkeit von der Inokulum-Größe.
Inokulum- | I | 205 | 209 | Il | 205 | 20S |
Größe | 15 | 15 | 125 | 30 | ||
203 | 15 | 15 | 203 | 60 | 30 | |
Reinkultur | 15 | 125 | ||||
1 :10-Ver | 15 | 8 | 8 | 30 | 15 | 8 |
dünnung | ||||||
1 :100-Ver- | 15 | 15 | ||||
dünnung | ||||||
Tabelle 2a | ||||||
Slaph.
aureus
(CN 491)
aureus
(CN 491)
Escherichia
coli 205
(= CN 348)
coli 205
(= CN 348)
I in mg/kg Maus s. c. 0,25 250
II in mg/kg Maus s. c. 2 1000
Tabelle 2b
Tabelle 2b
Minimale Hemmkonzentrationen (y/ml) von 7-Cyanacetylamino-cephalosporansaure (I) und Cefalothin
(= 7-Thienylacetylamino-cephalosporansäure, II) gegenüber Bakterien (Inokulum-Größe = 1 :10-Verdünnung)
Staph. | aureus | Esch. coli | 205 | 209 | Salmonella | 273 | 277 | Klebsiella | 330 | Pseudo- | Proteus |
15 | 8 | 8 | 30 | 15 | monas | ||||||
14 | 2999 | 203 | 30 | 15 | 271 | 8 | 60 | 327 | 15 | 313 | 253 |
2 | 2 | 8 | 4 | 15 | >500 | 250 | |||||
0,25 | 0,5 | 15 | 4 | 15 | >500 | 500 | |||||
Die Stammnummern bedeuten:
14 = St. aureus Smith.
2999 = St. aureus Penicillin G-rcsistcnt.
271 = Salm, typhosa.
2999 = St. aureus Penicillin G-rcsistcnt.
271 = Salm, typhosa.
271 = Salm, typhimurium.
327 = Kl. pneumoniac Typ Λ.
330 = Kl. pneumoniae.
313 = Pscudomonas acruginosa.
253 = Prolcus vulgaris.
14,07 g Triäthylammoniuinsalz roher Dcsaectyl-7-cyanacetylamino-cephalosporansäurc
werden in 140 ml frisch entgastem Dimethylformamid aufgenommen, mit 16 ml Tribulylamin und 108 ml einer
IO%igcn Lösung von /f-Chlorälhylisocyanal in Dimethylformamid
vcrsclzt und 4 Stunden bei 22" gerührt. Man dampft den Ansatz bei 0,1 mm Hg ein.
Der Rückstand wird in 10%igcm wäßrigem Di-
N :(' CW2 CO NH
kaliumhydrogcnphosphat aufgenommen und mit Essigester ausgeschüttelt. Die wäßrige Phase wird mit
konzentrierter Salzsäure auf pH 2,0 gestellt, mit Kochsalz gesättigt und mit Essigcster extrahiert. Der übei
Natriumsulfal getrocknete Extrakt gibt beim Eindampfen nahezu reine O-Dcsacctyl-O-(//-chloräthylcarbamoyl)-7-cyanacctylamino-cephalosporansäurc
der Formel
CH2O CONH CIKCH2C
COOH
Das Produkt wird durch Chromatographie an Silicagcl gereinigt. Die dabei mit Essigcstcr cluicrburc Sub
Das Produkt wird durch Chromatographie an Silicagcl gereinigt. Die dabei mit Essigcstcr cluicrburc Sub
stanz kristallisiert aus Aceton-Äther (1 :2); F. 147 bis
150° (Zersetzung). Sie hat folgende Eigenschaften: UV-Absorptionsspektrum in 0,1 n-Natriumbicarbonat:
λ,ηαχ 260 ιτίμ (? = 9200); Dünnschichtchromato-
10
graphie an Silicagel (System 1: n-Butanol-Eisessij
[10:1] gesättigt mit Wasser; System 2: n-Butanol Pyridin-Eisessig-Wasser [38 :20 : 8 :30]).
Rr-Werte
Ausgangsmaterial Produkt
In Tabelle 3 ist die minimale Hemmkonzentration (in ></ml) von O-Desacetyl-O-i/f-chloräthylcarbamoyl)-7-cyanacetylamino-cephalosporansäure
(II) und Ce-
Tabelie 3
System I System 2
0,62
0,72
0,72
angegeben.
Staph. aureus | 2999 | Esch. | coli | 209 | Salmonella | 273 | ;i77 | Klebsiclla | 330 | Pscudo- | Proteus | |
14 | 15 0,5 |
203 | 205 | 4 30 |
271 | 15 8 |
125 | 327 | 8 | monas 313 |
253 | |
II III |
<0,25 <0,06 |
4 125 |
8 125 |
4 4 |
125 | 15 | >500 | >500 | ||||
>500 | >500 | >500 | ||||||||||
In Tabelle 4 ist die In-vivo-Wirkung der obigen Verbindungen II und III bei mit Staph. aureus oder
Esch. coli infizierten Mäusen dargestellt. Die Zahlen geben die Menge des Antibiotikums in mg/kg Maus
an, die bei subkutaner Anwendung bewirken, daß 40 bis 50% der Tiere überleben. Nicht mit Antibiotikum
behandelte Tiere sterben innert 1 bis 2 Tagen 3s Pro Versuchsreihe wurden 10 Mäuse verwendet.
Staph. aureus Esch. coli CN 491 CN 348
N in mg/kg Maus s. c.
III in mg/kg Maus s. c.
III in mg/kg Maus s. c.
0,7
1
1
250 KXK)
14,2 g Triäthylammoniumsalz roher Desacetvl äih«i ;
7-(«-cyano-/i-dimethyl-acrylamino)-cephalosponn O ί nya"?1 um&esc™- Man erhält so O-Dcsacetyl-
säure werden wie in Beispiel 2 beschrieben mit «-Chlor „," (i"u^or.atny|cart>amoyl)-7-(«x-cyano-/i-dimethyl-
1 m'lJ"dmino)-cepnalosporansäurc der Formel
CH1-C=C-CONH
CN ^CH2O-CONIi-CH2CH2CI
COOH
COOH
Im Säulcnchromatogramm an Silicagel wird die reine Substanz mit Chloroform-Accton (9:1) eluicrt.
UV-Absorptionsspcktrum in 0,1 n-Nairiumbicir
bonat: λη<,χ 224 ηψ (, == 17(XK)). Dünnschichtchtomatogramm
an Silicagel (Systeme wie in Beispiel η
System I System 2
Produkt 0,31
0,46
0,46
0,69 0,77
5g kristalline 7-Cyanacctylaniino-cephalosporan- n|| ■>().,.
säure und Ig Ammoniumacetat werden in H)OmI ,«;■ κ..· SCSailL>rl UIul nilc" Sättigen mit Kochsalz
Cyclohexanon 16 Stunden bei Zimmertemperatur vi- <<
n·,.,-·'^ irCr cx(ra»'crl. Trocknen des Auszugs über
'-: ' ' -r-:
· · ■ ' nm. Γ". U, mul I:i|Hliimpfen gibt 6.1« g Roh-
Kn «TaS durch (1'romatographic an der iOftichcn
Μι- Ί ™,ecl ecrein'e« wird. Die mit Chlomiorm-Muhanol
99: | cliiic-ien l-'nikimnpn ...uhnliL-n ilif
peratur vi
bricrl. Man dampft im Vakuum ein, nimmt in IO%igcr
wäßriger pikaliumhydrogciiphosphallüsung auf und
wäscht mil F.ssigesler. Die wäßrige Phase wird auf
reine 7 - (Cyclohexyliden - cyanacetylamino) - cephalosporansäure der Formel
S : = C—CO-NH-i—(
CN
RrWerle
System I System 2
Ausgangsmaterial
Produkt
Produkt
0,25
0,44
0,44
0,56
0,67
0,67
C=C-CO-NH
CN
Dünnschichtchromatogramm
wie in Beispiel 2):
wie in Beispiel 2):
an Silicagel (System
Rr-Wcrte
System 1 System 2
Ausgangsmaterial
Produkt
Produkt
0,30
0,47
0,47
0,59
0,65
0,65
y—CH2OCOCH3
COOH
UV-Absorptionsspektrum in 0,1 n-Natriumbicarbonatlösung: X„ax 230 m^(f = 16900).
Dünnschichtchromatogramm an Silicagel (System wie in Beispiel 2 angegeben):
2 g O - (Desacety 1 - /i - chloräthylcarbamoyl) - 7 - cyanacetylamino-cephalosporansäure,
400 mg Ammoniumacetat und 40 ml Cyclohexanon werden wie in Beispiel 4 reagieren gelassen und aufgearbeitet. Im
Silicagel-Chromatogramm geben die mit Chloroform-Methanol 99:1 eluierten Fraktionen die reine
O - Desacetyl - O - (β - chloräthylcarbamoyl) - 7 - (cyclohexyliden
- cyanacetylamino) - cephalosporansäure der Formel
y-CH20—CONHCH2CH2Cl
f
COOH
COOH
Reaktionsgemisch langsam zu einer eiskalten Lösung von 15Og (0,55 Mol) 7-Amino-cephalosporansäure
und 393 ml (1,6MoI) Tributylamin in 2 Liter Methylenchlorid gerührt. Nach l/2 Stunde Rühren
bei 0° dampft man den Ansatz im Vakuum ein und arbeitet analog Beispiel 1 auf. Man erhält so 163,0 g
rohe 7-Cyanacetylamino-cephalosporansäure.
35
40
Man nimmt 27,2 g (0,1 Mol) 7-Amino-ccphalosporansäure
in einem Gemisch von 250 ml absolutem Methylenchlorid und 71,5 ml (0,3 Mol) Tributylamin
auf und versetzt bei 0° bis - 10° unter Rühren innerhalb
V2 Stunde mit einer Lösung von 14,7 g (0,125 Mol)
a-Cyanpropionylchlorid in 100 ml Methylenchlorid.
Nach der Zugabe wird der Ansatz '/2 Stunde bei 0° und 1 Stunde bei 20° gerührt und hierauf bei 0,1 Torr
eingedampft. Der Rückstand wird in 10%iger wäßriger Dikaliumhydrogcnphosphatlösung aufgenommen
und mit Essigestcr ausgewaschen. Die wäßrige Phase extrahiert man bei pH 2,0 mit Essigcslcr. Der
Rohextrakt wird an Silicagel Chromatographien und dabei das Produkt mit Chloroform-Aceton 8:2 cluiert.
Durch Kristallisation aus Aceton-Äther erhalt man reine 7-(i\-Cyanpropionylamino)-ccphalosporansäure,
F. 160 bis 164° (Zersetzung).
UV-Absorptionsspcktrum in 0,1 n-Nalriumbicarbo-
natlösung; .*,„„* 260 ηΐμ (/ = 9300).
fio
l'ine Lösung von 62,6 g (0,73 Mol) C'yanessigsäure
und 1H5 ml iiTJb Mol) Tributylamin in 600 ml absolulem
Melhylcnchlorid wird bei -10" unter Rühren (.5 mit 865 ml einer IO%igen Lösung von Pivalylchlorid
(0,72 Mol) in Mcthylcnchlorid versct/t. Man läßt V2 Stunde in der Kälte reagieren. Dann wird das
15 g 7-Cyanacetylamino-cephalosporansäure und
3 g wasserfreies Ammoniumacetat werden in einem Gemisch von 300 ml Aceton und 200 ml Dimethylformamid
gelöst und 16 Stunden bei 24° stehengelassen. Man dampft im Vakuum ein, nimmt den
Rückstand in 10%igem Dikaliumhydrogenphosphat auf und wäscht mit Essigester. Die wäßrige Phase wird
bei pH 2,0 in der Kälte mit Essigester extrahiert und der Extrakt getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt
(15,4 g) wird durch Chromatographie an dr.r
30fachcn Menge Silicagel gereinigt. Durch ein G iemisch Chloroform-Aceton (98:2) wird dabei rci nc
7 -(λ - Cyano -(!· dimcthylacrylamino)- ccphalospoi •ansäure
(II) cluicrt.
Dünnschichtchromatographie an Silicagel (Sys' lerne wie in Beispiel 2 angegeben):
Η,-Wertc
System I
System 2
Ausgnngsmatcri | al | Bei | spi | 0.24 | 0,53 |
Produkt | 0,33 | 0,61 | |||
el 9 | |||||
27,2 g (0,1 Mol) 7-Amino-cephalosporansäuie werden
in einem Gemisch von 250ml absolutem Me-
thylenchlorid 71,5 ml (0,3 Mol) Tributylamin gelöst und unter Rühren bei —10° mit einer Lösung von
14,7 g (0,125 Mol) a-Cyanpropionylchlorid in 120 ml
Methylenchlorid versetzt. Man läßt l/2 Stunde bei
-10" und eine Stunde bei 22P rühren. Der Ansatz
wird bei 0,1 mm Quecksilbersäule eingedampft, der Rückstand in 500 ml 10%iger wäßriger Dikaliumhydrogenphosphatlösung
aufgenommen und mit Essigester gewaschen. Die wäßrigen Phasen werden bei pH 2,0 mit Essigester extrahiert. Trocknen des
Auszugs über Natriumsulfat und Eindampfen im Vakuum gibt 19,18 g rohe 7-(a-Cyanpropionamido)-cephalosporansäure.
Das Produkt wird durch Chromatographie an der 30fachen Menge Silicagel gereinigt.
Es wird durch Chloroform-Aceton 8: 2 eluiert und kristallisiert dann aus Aceton-Äther, F. 160 bis
164" (Zersetzung). UV-Absorptionsspektrum in 0,1 n-Natriumbicarbonatlösung gibt ein Absorptionsmaximum bei 260 ηΐμ (r = 9500). Dünnschichtchromatographie
an Silicagel (Systeme wie in Beispiel 2 angegeben):
Rf-Wcrtc | B e i s ρ i | System I | System |
Ausgangsmaterial Produkt |
0,08 0,27 |
0,43 0,56 |
|
el 10 |
8,1 g(30m Mol) 7-Aniino-cephalosporansaure werden
in einem Gemisch von 150 ml absolutem Methylenchlorid und 22 ml (90 mMol) Tributylamin gelöst
und unter Rühren bei — 10° mit einer Lösung von 5,4 g (30 mMol) Phenylcyanacetylchlorid in 30 ml
Mcthylenchlorid wie in Beispiel 9 aeyliert und aufgearbeitet. Das Rohprodukt wird an der 3fachen
Menge Silicagel chromatographiert. Die reine 7-Phenylcyanacetylamino-cephalosporansäure
wird dabei durch Chloroform-Aceton 98: 2 eluiert.
Dünnschichtchromatogramm an Silicagel (Systeme wie in Beispiel 2 angegeben):
Rf-Werte | System I | System 2 |
Ausgangsmaterial | 0,09 | 0,42 |
Produkt | 0,48 | 0,80 |
100 mg 7-Cyclohexyliden-cyanacetylamino-cephalosporansäure
werden in 3 ml Pyridin-Wasscr 1:4 gelöst und 16 Stunden bei 37° hydrolysiert. Man
dampft im Vakuum ein und erhält so 75 mg 7-Cyanacetylamino-cephalosporansäure.
B e i s ρ i e 1 12
Eine 0,5%ige Lösung von O-Desacetyl-O-(/i-chloräthylcarbamoyl)-7-(a-cyano-/f-dimethyl-acrylamino)-cephalosporansäure
in 0,1 m-Phosphatpuffer pH 7 wird 16 Stunden auf 37° erwärmt. Man erhält O-Desacetyl-O-(/J-chloräthylcarbamoyl)-7-cyanacetylamino-
cephalosporansäure, die einen Rf-Wert = 0,31 im
System 1 (Beispiel 2) aufweist. Im gleichen System hat das Ausgangsmaterial den Rf-Wert 0,40.
2S Bei spiel 13
75 g Cyanessigsäure und 112 ml Triäthylamin werden
in 500 ml Tetrahydrofuran gelöst und bei etwa -40° mit 272 ml einer 50%igen Lösung von Trichloracetylchlorid
in Tetrahydrofuran versetzt. Man läßt
20 Minuten in der Kälte reagieren. Zu dem Gemisch gibt man hierauf bei -40° eine Lösung von 109 g
7-Amino-cephalosporansäure und 196 ml Triäthylamin in 1,6 Liter Methylenchlorid. Der Ansatz wird
45 Minuten bei -20° gerührt und dann auf neutraler
Phosphatpuffer gegossen. Man entfernt die organischen Lösungsmittel im Vakuum und wäscht die
verbliebene wäßrige Phase mit Essigester. Die wäßrige Phase wird schließlich bei pH 2,0 mit Essigcstci
extrahiert und der erhaltene Extrakt mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der rohe EincJampfrückstand
wird wie in Beispiel 1 chromato graphiert und das reine Produkt kristallisiert. Man er
hält so 7-Cyanacetamido-cephalosporarisäure in nahe
zu quantitativer Ausbeute.
Claims (1)
- Patentansprüche: 1. T-Cyanacetyla.iiino-cephaiosporansäurederivate der allgemeinen FormelS = C-C-CO-NH-CH-CH CH2R1 R, C N C-CH2-Rjο ICOOHworin R1 Tür ein Wasserstoffatom, R2 für ein Wasserstoffatom, eine Niederalkyl- oder Phenylgruppe oder R1 und R2 zusammen für die Cyclohexyliden- oder Isopropylidengruppe stehen, worin R3 ein Niederalkylcarbonyloxy-, Niederalkylcarbamoyloxy- oder ß-Chloräthylcarbamoyloxyrest ist und ihre Salze.
2. T-Cyanacetylamino-cephalosporansäure undihre Salze.3. Pharmazeutische Präparate, bestehend aus Verbindungen gemäß Anspruch I und üblichen Hilfs- und/oder Trägerstoffen.4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen FormelNH2-CH-CH CH2C N C-CH2-R3!I \ / ο cCOOHoder ein Salz davon in an sich bekannter Weise mit einem Acylierungsmittel, das einen Acylrest der allgemeinen FormelN=C-C-CO-/ \ R1 R2enthält, umsetzt und, wenn erwünscht, eine erhaltene Verbindung der allgemeinen FormelS N=C-CH2-CO-NH-CH-CH CH2C N C-CH2-R3ii Vο TCOOH (HI)zweckmäßig in Gegenwart von Katalysatoren, mit Aceton oder Cyclohexanon umsetzt, und, wenn erwünscht, in erhaltenen Verbindungen, in denen R3 für eine Acetoxygruppe steht, diese Gruppe in an sich bekannter Weise durch eine Niederalkvl- oder ß-Chloräthylcarbamoyloxygruppe ersetzt und, wenn erwünscht, die erhaltenen Verbindungen in ihre Metallsalze oder Salze mit organischen Basen überfuhrt oder aus erhaltenen Salzen die freien Carbonsäuren bildet.
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CH67565 | 1965-01-18 | ||
CH450365 | 1965-04-01 | ||
CH647365 | 1965-05-10 | ||
CH1449365 | 1965-10-20 | ||
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Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE1670324C3 true DE1670324C3 (de) | 1977-10-20 |
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