DE2709505A1 - Neue cephalosporine - Google Patents

Neue cephalosporine

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DE2709505A1
DE2709505A1 DE19772709505 DE2709505A DE2709505A1 DE 2709505 A1 DE2709505 A1 DE 2709505A1 DE 19772709505 DE19772709505 DE 19772709505 DE 2709505 A DE2709505 A DE 2709505A DE 2709505 A1 DE2709505 A1 DE 2709505A1
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Masashi Kuramoto
Katsuyuki Ogura
Kanagawa Sagamihara
Genichi Tsuchihashi
Tetsuo Watanabe
Masao Yaso
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Sagami Chemical Research Institute
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Description

Case F5018-K17(Sagami-Toyo)/KM
14/9°/DE
SAGAMI CHEMICAL RESEARCH CENTOR, Tokyo/Japan
und
TOYO JOZO CO., LTD., Ohito-cho/Japan
Neue Cephalosporine
Die Erfindung betrifft neue Cephalosporine der allgemeinen Formel
(I)
—CHCONH
S(=0)
η
θ'
ix
COOH
CH2Y
worin R eine niedrige Alkylgruppe darstellt, X ein Sauerstoffoder Schwefelatom ist, T eine Acetoxygruppe, eine Thiadiazolylthiogruppe, gegebenenfalls substituiert durch eine niedrig-Alkylgruppe, eine Tetrasolylthiogruppe, gegebenenfalls substituiert durch eine niedrig-Alkylgruppe, oder eine Pyridiniumgruppe, bedeutet und η eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist, sowie deren Salze.
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Die niedrig-Alkylgruppe bedeutet eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen. E ist vorzugsweise eine Methyl- oder Ithylgruppe im Hinblick auf die Herstellung und die Verfügbarkeit der Ausgangsmaterialien. Da die Verbindungen der Formel I ein asymmetrisches Kohlenstoffatom in der Seitenkette in der 7-Stellung besitzen, umfassen die erfindungsgemäßen Cephalosporine R-, S- und RS-Formen.
Die Salze der vorstehenden Verbindungen sind vorzugsweise solche, die pharmazeutisch annehmbar sind. Beispiele für derartige Salze umfassen Metallsalze, wie Natrium-, Kalium-, Magnesium-, Calcium- und Aluminiumsalze, Ammoniumsalze und nicht toxische Ammoniumsalze derselben mit Di-(niedrig)-alkylaminen, Tri-(niedrig)-alkylaminen, Procain, Dibenzylamin, Ν,Ν'-Dibenzyläthylendiamin, N-Benzyl-ß-phenyläthylamin, N-Methylmorpholin, N-Äthylmorpholin, £-Ephenamin, Dehydroabietylamin, N,N'-Bis-dehydroabietyläthylendiamin, N-(niedrig)-Alkylpiperidine und andere Amine, die bislang zur Salzbildung mit Cephalosporinen verwendet wurden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind insbesondere insoweit charakteristisch, als eine Schwefel enthaltende funktionelle Gruppe der Formel R-S(=O) an dem Kohlenstoffatom vorliegt, das direkt an die Thienyl- oder Furylgruppe der Formel Ι^χ^—in der Seitenkette in 7-Stellung des Cephemderivats gebunden ist.
Die Verbindungen der Formel I und deren pharmazeutisch annehmbare Salze sind als antibakterielle Mittel aufgrund ihrer überlegenen antibakteriellen Aktivität gegenüber grampositiven und gramnegativen Bakterien, insbesondere Sarcina lutea, Escherichia coli und Proteus vulgaris verwendbar.
Die neuen Cephalosporine werden durch Acylierung von 7-Aminocephemderivaten der allgemeinen Formel
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(II)
worin Y die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, mit Carbonsäuren der allgemeinen Formel
l| —|L CH-COOH
S(O) ι Λ R
worin R, X und η die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, oder deren reaktiven Derivaten erhalten.
Die Verbindungen der Formel I, worin Y eine andere Bedeutung besitzt als diejenige einer Acetoxygruppe, werden ebenfalls durch Acylierung von 7-Aminocephalosporansäure (7-ACA) mit den Carbonsäuren III oder deren reaktiven Derivaten und Umsetzung der erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel
OOH
worin R, X und η die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen /d.h. Verbindungen der Formel I, worin Y Acetoxy bedeutet/ mit Pyridin oder dem entsprechenden Heterocyclothiol erhalten.
Die 7-Aminocephemderivate II können nach verschiedenen bekannten Verfahren erhalten werden. Beispielsweise werden Verbindungen der Formel II, worin Y Acetoxy (d.h. 7-ACA) bedeutet, durch chemische oder biochemische Entacylierung von Cephalosporin C (Ce-C) oder dessen Derivaten hergestellt. Verbindungen der Formel II, in denen Y eine Thiadiazolylthiogruppe, die gegebenenfalls durch eine niedrig-Alkylgruppe substituiert ist, eine Tetrazolylthio-
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gruppe, die gegebenenfalls durch eine niedrig-Alkylgruppe substituiert ist,oder eine Pyridiniumgruppe bedeutet, werden gewöhnlich aus 7-ACA oder durch Umwandlung der Acetoxygruppe der 3-Acetoxymethylgruppe von Ce-C oder von dessen Derivat in die entsprechende Heterocyclus-Thiogruppe oder eine Pyridiniumgruppe und anschließende chemische oder biochemische Deacylierung der erhaltenen Verbindung gebildet.
Die Thiadiazolylthio- und Tetrazolylthiogruppen können an ihren heterocyclischen Gruppen durch eine niedrig-Alkylgruppe, wie Methyl, substituiert sein. Beispiele für die Thiadiazolylgruppe sind 1,2,4-Thiadiazolylgruppen, wie 1,2,4-Thiadiazol-5-yl oder 3-Methyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl und 1,3,4—Thiadiazolylgruppen, wie 1,3,4~Thiadiazol-2-yl oder 5-Methyl-1,3,4~thiadiazol-2-yl. Die Tetrazolylgruppe umfaßt beispielsweise Tetrazol-5-yl und 1-Methyltetrazol-5-yl·
Die 7-Aminocephemverbindungen II werden normalerweise in Form der freien Säure verwendet, jedoch kann die Carboxylgruppe in der 4-Stellung durch eine Schutzgruppe, die leicht ohne Zerstörung des Cephalosporingerüsts abgespalten werden kann, geschützt sein. Bekannte Schutzgruppen für die Carboxylgruppe, insbesondere diejenigen, die bei der Herstellung von Cephalosporinverbindungen verwendet werden, können erfindungsgemäß verwendet werden. Beispiele für derartige Schutzgruppen sind 2,2,2-Trichloräthyl-, tert.-Butyl-, Benzyl-, p-Nitrobenzyl-, p-Methoxybenzyl-, Phenacyl-, Diphenylmethyl-, organische Silylgruppen, wie Trimethylsilyl, organische Stannylgruppen, wie Trimethylstannyl und organische Phosphinogruppen, wie Ithylenphosphino. Die Aminogruppe in 7-Stellung wird normalerweise in freier Form oder in Form eines wasserlöslichen Salzes verwendet. Sie kann durch eine organische Silylgruppe, wie Trimethylsilyl oder eine organische Phosphinogruppe, wie ithylenphosphino, aktiviert werden.
Die Carbonsäure III wird entweder als solche oder in Form ihres reaktiven Derivats als Acylierungsmittel für die 7-Aminocephem-
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Verbindungen II verwendet. Diese reaktiven Derivate bezeichnen Carbonsäurederivate, die zur Bildung von Amidbindungen auf dem Gebiet der Peptidchemie, der Penicillinchemie und der Cephalosporinchemie verwendet werden. Beispiele für diese Derivate sind Säurehalogenide, wie Säurechloride oder -bromide, Säureazide, Säureanhydride, gemischte Anhydride von Säuren, wie Arylsulfonsäuren, Monoester von Carbonsäuren, Alkylphosphorsäuren oder aliphatischen Carbonsäuren, aktive Ester, wie p-Nitrophenylester, p-Nitrophenylthioester, Cyanomethylester oder N-Hydroxysuccinimidester und Säureamide, deren Amidstickstoff ein Glied eines quasi-aromatisehen fünfgliedrigen Rings, wie Imidazol, Pyrazol, Triazol oder Tetrazol ist. Andere Acylierungsmittel, die aus dem Stand der Technik bekannt sind, können ebenfalls verwendet werden. Diese Acylierungsmittel und deren Herstellung sind in der Literatur beschrieben. Werden die Carbonsäuren III direkt für die Acylierung verwendet, so kann ein wasserabspaltendes Kondensationsmittel verwendet werden, wie Ν,Ν'-Diisopropylcarbodiimid, NiN'-Dicyclohexylcarbodiimid, N,N1 -Bis-(p-dimethylaminophenyl)-carbodiimid, N-Cyclohexyl-N'-/2-(morpholinyl-4)-äthyl7-carbodiimid, N-Äthyl-N'-(dimethylaminopropyl)-carbodiimid, Ν,Ν'-Carbonylbisimidazol, Phosphorylchlorid oder Isooxazoliumsalze.
Die Carbonsäuren der Formel III, in denen X ein Schwefelatom bedeutet, können erhalten werden durch Umsetzung eines 1-Alkylsulfinyl-1-alkylthio-2-thienyläthylens mit einem Säurechlorid unter Bildung eines 1,1-Bis-(alkylthio)-2-chlor-2-thienyläthylens, Umsetzung desselben mit einem Alkohol, zur Herstellung des entsprechenden oc-Alkylthio-(thienyl)-essigsäurealkylesters, Hydrolyse des Esters unter Bildung einer freien Carbonsäure der Formel III, in der η Null bedeutet, und Oxidation des Produkts unter Bildung der entsprechenden SuIfinyl- (n=1) oder Sulfonyl- (n=2) Verbindung. Die Carbonsäuren der Formel III, worin X ein Sauerstoffatom bedeutet, können auf die gleiche Weise hergestellt werden, indem man von den entsprechenden Furyl verb indungen ausgeht.
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Die Acylierungsreaktion der vorliegenden Erfindung wird in einem inerten organischen Lösungsmittel .oder in einer Mischung von einem inerten organischen Lösungsmittel und Wasser durchgeführt. Beispiele für geeignete inerte organische Lösungsmittel sind Aceton« Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, DiChlormethan, Chloroform, Dimethylsulfoxid, Methylisobutylketon und Benzol. Die Auswahl eines Reaktionslösungsmittels hängt in erster Linie von der Form ab, in der das 7-Aminocephemderivat II verwendet wird. Wird das 7-Aminocephemderivat II in Form einer freien Säure oder in Form von dessen wasserlöslichen Salz verwendet, so werden wasserenthaltende Lösungsmittel verwendet. Wird es in wasserunlöslicher Form verwendet oder ist es nicht erwünscht, Acylierungsmittel in wasserenthaltenden Lösungsmitteln zu verwenden, so werden wasserfreie Lösungsmittel verwendet.
Die Acylierungsreaktion kann bei einer Temperatur von ca. -5O0C bis 5Cl0C durchgeführt werden, wobei jedoch im allgemeinen Temperaturen von ca. -100C bis ca. 150C verwendet werden. Wird ebenfalls als Nebenprodukt der Acylierungsreaktion eine Säure gebildet, so ist es erwünscht, diese in gleichzeitiger Anwesenheit eines Säureakzeptors, beispielsweise einer anorganischen Base, wie eines Alkalibicarbonate oder eines Alkalicarbonate oder einer tertiären organischen Base, wie Triethylamin, Pyridin, Ficolin, Chinolin, Isochinolin, N-Methylmorpholin, N-Methylpiperazin oder Dimethylanilin durchzuführen.
Das durch die Acylierungsreaktion erhaltene Reaktionsprodukt kann nach herkömmlicher Weise, wie Einengung, Lösungsmittelextraktion oder Chromatographie, abgetrennt und gewünschtenfalls beispielsweise durch Umkristallisation gereinigt werden. Beispielsweise kann das gewünschte Endprodukt I in freier Form erhalten werden, indem man das organische Lösungsmittel aus der Reaktionsmischung abdestilliert, den Rückstand nach Ansäuern mit einem organischen Lösungsmittel, wie Äthylacetat, Butylacetat, Methylisobutylketon, Chloroform oder Dichlormethan, extrahiert
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den Extrakt mit einer wässrigen Lösung wäscht, ihn trocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Das Endprodukt I kann in Form eines Alkalimetallsalzes erhalten werden, indem man eine geeignete Alkalimetallverbindung, wie ein Alkalimetallsalz (z.B. ein Natriumsalz) der Hexansäure oder der 2-Äthylhexansäure, zufügt und den gebildeten Niederschlag sammelt. Die neue Cephalosporinverbindung I oder deren Alkalimetallsalz kann in andere Salze, wie andere Metallsalze oder organische Aminsalze in herkömmlicher Weise übergeführt werden.
Die Verbindungen der Formel I, bei denen Y eine Pyridiniumgruppe bedeutet, können erhalten werden, indem man die Verbindungen der Formel I, bei denen Y eine Acetoxygruppe darstellt, mit Pyridin behandelt. Verbindungen der Formel I, bei denen Y eine Thiadiazolylthiogruppe oder eine Tetrazolylthiogruppe bedeutet, werden erhalten, indem man Heterocyclus-Thiole oder Alkalimetallsalze derselben mit der Verbindung der Formel (I, Y=AcO) in wässriger Lösung in Gegenwart einer Base, wie eines Alkalihydrogencarbonats, bei einer Temperatur von ca. 50 bis 100°C umsetzt.
Die folgenden Beispiele sollen die Herstellung der Verbindungen der Formel I näher erläutern.
In diesen Beispielen wurden die folgenden Träger und Lösungsmittelsysteme bei der Dünnschichtchromatographie (TLC) verwendet.
Träger: s Silicagelplatte (20 cm; ein Produkt von Merck & Co.)
Lösungsmittelsysteme:
I: Benzol/Dioxan/Essigsäure/n-Butanol (90/25/V7O II: Benzol/Dioxan/Essigsäure/n-Butanol (60/25/12/4).
Beispiel 1
7-i5t-Methylthio-(2-thienyl)-acetamidQ7-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure
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Man loste 1 mMol &/-Methylthio-(2-thienyl)-essigsäure in 10 ml trockenem Tetrahydrofuran und fügte 1,1 mMol Triäthylamin und 1,1 mMol Pivaroylchlorid zu der Lösung bei einer Temperatur von -15°C. Man rührte die Mischung eine Stunde und kühlte auf -400C mit Trockeneis-Aceton ab. Man fügte eine Lösung (erhalten unter Rühren von 1 mMol 7-ACA und 2 mMol Hexamethyldisilazan in 5 ml Acetonitril während 30 Minuten bei 100C) zu der gekühlten Lösung. Die Reaktion wurde bei -40 bis -300C während 90 Minuten und während 90 Minuten bei Raumtemperatur durchgeführt. Die Reaktionsmisehung wurde unter vermindertem Druck eingeengt und zu dem Rückstand Äthylacetat zugefügt. Man wusch die Mischung mit 1 η Salzsäure und dann mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung. Man trocknete die Xthylacetatschicht über wasserfreiem Natriumsulfat und konzentrierte unter vermindertem Druck. Die Verfestigung des Rückstands mit Fetroläther ergab das Endprodukt.
TLC: Rf (II) « 0,50
MIC (minimale inhibierende Konzentration) gegenüber Sarcina lutea (ATCC 9341): =0,2 mcg/ml IR (Nujol) cm""1: 3250, 1760, 1730, -1640, 1595, 1525,
1220, 1030, 720.
Die verwendete W^-Methylthio-(2-thienyl)-essigsäure wurde auf die folgende Weise hergestellt.
Man löste 5,052 g 1-Methylsulfinyl-1-methylthio-2-(2-thienyl)-äthylen in 25 ml Methylenchlorid und fügte 4 ml Triäthylamin zu. Dann fügte man tropfenweise zusammen unter Kühlen auf -100C 2 ml Thionylchlorid und 25 ml Methylenchlorid zu. Man rührte die Mischung während 35 Minuten bei -10°C und fügte 100 ml Methylenchlorid und 30 ml Wasser zu. Man trennte die organische Schicht ab und extrahierte die wässrige Schicht zweimal mit 50 ml Methylenchlorid. Man vereinigte diese organischen Schichten, trocknete über wasserfreiem Kaliumcarbonat und konzentrierte unter vermindertem Druck. Man chromatographierte den Rückstand an einer Silicagelsäule unter Verwendung von Benzol als Lösungsmittel. Man
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sammelte die Eluate und destillierte unter vermindertem Druck, wobei man 3,869 g einer Fraktion mit einem Siedepunkt von 113 bis 124°C/0,063 bis 0,1 mmHg erhielt. Diese Fraktion wurde in 50 ml Methanol gelöst und man fügte 0,5 ml mit Chlorwasserstoff gesättigtes Methanol zu. Man erhitzte die Mischung während 8 Stunden unter Rückfluß. Nach Einengen unter vermindertem Druck destillierte man den Rückstand unter vermindertem Druck und erhielt 2,322 g Methyl-a-methylthio-(2-thienyl)-acetat in Form eines blaß-gelben Öls.
Kp 0,08: 97 bis 100°C
IR (unverdünnt): 1740, 1433, 1313, 1243, 1150, 703 cm"1
NMR (CDCl,)^: 2,13 s (3H), 3,80 s (3H), 4,80 s (1H),
6,8-7,35 m (3H)
Elementaranalyse für CgH^OpSo:
ber.: C 47,50 %, H 4,98 %, S 31,70 % gef.: C 47,84 #, H 5,10 %, S 31,33 %
Man löste 1,956 g Methyl-<k-methylthio-(2-thienyl)-acetat in 20 ml 1,2-Dimethoxyäthan und fügte 10 ml einer 2 η wässrigen Kaliumhydroxidlösung zu. Man rührte die Mischung 2 Stunden und 50 Minuten bei Raumtemperatur. Man fügte 20 ml Wasser und 10 ml einer 3 η Schwefelsäure zu. Man extrahierte die Mischung viermal mit 50 ml Diäthyläther. Man trocknete die ätherische Schicht über wasserfreiem Natriumsulfat und engte unter vermindertem Druck ein. Man erhielt 1,668 g O(/-Methyl-(2-thienyl)-essigsäure in Form blaß-gelber Kristalle. Die ümkristallisation aus Diäthyläther/n-Hexan ergab Kristalle mit einem F von 75 bis 75,5°C.
IR (unverdünnt): 3200-2300, 1700 cm"1
NMR (CDCl3)(T: · 2,15 s (3H), 4,76 s (1H), 6,86-7,32 m
(3H), 9,59 breites s (1H)
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Elementaranalyse für Cr7HoOoSo:
ber.: C 44,66 %, H 4,28 %, S 34,06 % gef.: C 44,53 %, H 4,22 %, S 34,05 %
Beispiel 2
7-^C-Methylsulfonyl-(2-thienyl)-acetatnido7-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure
Man wiederholte Beispiel 1 mit Ausnahme dessen, daß man 0C-Methylsulfonyl-(2-thienyl)-essigsäure anstelle von Ok-Methylthio-(2-thienyl)-essigsäure verwendete, wobei man das obige Produkt erhielt.
TLC: Ef(ll) = 0,41
MIC gegenüber Sarcina lutea(ATCC 934-1): =0,2 mcg/ml IB (KBr) cm"1: 3400, 3020, 2950, 1760, 1675, 1610, 1370,
1310, 1260, 1230, 1140, 1120, 1030, 960, 720
Die verwendete ot-Methylsulfonyl-(2-thienyl)-essigsäure wurde auf die folgende Weise hergestellt.
Man löste 1,731 g 00-Methylthio-(2-thienyl)-essigsäure in 20 ml Methanol und fügte 10 mg Natriumwolframat und 3*34 ml einer 30 56-igen wässrigen Wasserstoffperoxidlösung zu. Man rührte die Mischung 70 Stunden bei Raumtemperatur. Zu der Reaktionsmischung fügte man 30 ml Wasser und 30 ml Methylenchlorid. Man trennte die organische Schicht ab. Man extrahierte die wässrige Schicht viermal mit 30 ml Methylenchlorid. Man vereinigte die erhaltenen organischen Schichten, trocknete über wasserfreiem Natriumsulfat und engte unter vermindertem Druck ein, wobei man gelbe Kristalle erhielt. Man löste die Kristalle in Benzol und trennte Unlöslichkeiten durch Filtrieren ab. Man engte den Rückstand unter vermindertem Druck ein. Die Umkristallisation der erhaltenen gelben Kristalle aus Benzol/n-Hexan ergab 997 mg OC-Methyl sulfonyl-(2-
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thienyl)-essigsäure in Form blaß-gelber Kristalle.
Beispiel 3
7-^oC-Methylthio-(3-thienyl)-acetamidq7-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure
Man wiederholte Beispiel 1 mit Ausnahme dessen, daß man <?C-Methylthio-(3-thienyl)-essigsäure anstelle von OC-Methylthio-(2-thienyl)-essigsäure verwendete, wobei man das obige Produkt erhielt.
TLC: Bf (H) - 0,56
335C
1380, 1230, 1030.
IR (KBr) cm"1: 3350, 2960, 1775, 1730, 1660, 1630,
Die verwendete OC-Methylthio-(3-thienyl)-essigsäure wurde auf die folgende Weise hergestellt.
Man löste 10,886 g 1,1-Bis-(methylthio)-2-chlor-2-(3-thienyl)-äthylen in 100 ml Methanol und fügte 1 ml mit Chlorwasserstoff gesättigtes Methanol zu. Man erhitzte die Mischung während 16 Stunden und 40 Minuten unter Bückfluß. Man engte die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck ein und destillierte den Rückstand unter vermindertem Druck, wobei man 7,178 g einer Fraktion von Methyl-0C-methylthio-(3-thienyl)-acetat mit einem Kp von 80 bis 95°C (Hauptfraktion 93 bis 95°C)/0,12 mmHg erhielt. Durch Umkristallisieren erhielt man Analysenproben.
IR (unverdünnt): 1738 cm
HMR (CDCl3)cf: 2,04 s (3H), 3,72 s (3H), 4,56 s (1H),
7,05-7,40 m (3H)
Elementaranalyse für CgH^OoSp:
ber.: C 47,50 .%, H 4,98 %, S 31,70 % gef.: C 47,60 %, H 4,95 %, S 31,46 %.
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Man löste 5,045 g Methyl-öt-methylthio-(3-thienyl)-acetat in 60 ml 1,2-Dimethoxyäthan und fügte 20 ml einer 2 η wässrigen Kaliumhydroxidlösung zu. Man rührte die Mischung 3 Stunden und 10 Minuten bei Bäumtemperatur. Zu der Reaktionsmischung fügte man 30 ml Wasser und 6 ml 3 η Schwefelsäure. Man extrahierte die Mischung dreimal mit 50 ml Diäthyläther. Man trocknete die ätherische Schicht über wasserfreiem Natriumsulfat und engte unter vermindertem Druck ein. Die Umkristallisation des Rückstands aus Benzol/n-Hexan ergab 3»291 g 0C-Methylthio-(3-thienyl)-essigsäure in Form blaß-gelber Kristalle mit einem F von 73,5 bis 74,O0C.
Beispiel 4
7-/OG-Methylsulfonyl-(3-thienyl)-acetamido7-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure
Man wiederholte Beispiel 1 mit Ausnahme dessen, daß man Λ,-Methylsulfonyl-(3-thienyl)-essigsäure anstelle von OC-Methyl-(2-thienyl)-essig&äure verwendete, wobei man das obige Produkt erhielt.
TLC: Rf(I) - 0,51
MIC gegenüber Sarcina lutea^ATCC 9341): =0,2 mcg/ml IR (KBr) cm"1: 3360, 2950, 1778, 1730, 1680, 1520, 1380, 1310, 1230, 1030, 965
Die verwendete flt-Methylsulfonyl-(3-thienyl)-essigsäure wurde auf die folgende Weise hergestellt.
Man löste 1,487 g oC-Methylthio-(3-thienyl)-essigsäure in 20 ml Methanol und fügte 10 mg Natriumwolframat und 2,5 ml einer 30 96-igen wässrigen Wasserstoffperoxidlösung zu. Man rührte die Mischung 3 Tage. Zu der Reaktionsmischung fügte man 50 ml Wasser und extrahierte die Mischung viermal mit 80 ml Methylenchlorid. Man trocknete die organische Schicht über wasserfreiem Natriumsulfat und engte unter vermindertem Druck ein. Die Umkristallisation des Rückstands aus Methylenchlorid/Tetrachlorkohlenstoff er-
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gab 950 mg <X/-Methylsulfonyl-(3-thienyl)-essigsäure in Form blaßgelber Kristalle mit einem F von 123 bis 123,50C.
Beispiel 5
7-^-Methylthio-(2-thienyl)-acetamido7-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
Man fügte 1,1 g 7-i^Methylthio-(2-thienyl)-acetamidg7-3-acetoxymethyl-3-cephem-3-carbonsäure, 0,4 g 5-Methyl-2-mercapto-1,3,4-thiadiazol und 0,21 g Natriumbicarbonat zu 20 ml Phosphatpuffer (pH 6,4) und rührte dann die Mischung während 20 Stunden bei 6O0C. Man wusch die Reaktionsmischung mit Diäthyläther. Man goß die wässrige Schicht in 200 ml verdünnte Salzsäure und extrahierte mit Äthylacetat. Man wusch die Äthylacetatschicht mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung, trocknete über wasserfreiem Natriumsulfat und konzentrierte unter vermindertem Druck, wobei man 0,62 g des obigen Produkts erhielt.
T-LC: Rf(ll) = 0,44
MIC gegenüber Sarcina lutea^ATCC 9341): ^ 0,2 mcg/ml
IR (KBr) cm"1: 3420, 3060, 2870, 1770, 1665, 1510,
1420, 1270, 1060, 740, 710
Beispiel 6
7-^C-Methylthio-(3-thienyl)-acetamido7-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
Man löste 1,1 g 7-,$C-Methylthio-(3-thienyl)-acetamidQ7-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure, 0,4 g 5-Methylmercapto-1,3,4-thiadiazol und 0,21 g Natriumbicarbonat in 20 ml Phosphatpuffer (pH 6,4) und rührte die Lösung 2 Stunden bei 6O0C. Man arbeitete die Reaktionsmischung in der gleichen Weise wie in Beispiel 5 auf und erhielt 0,68 g des obigen Produkts.
TLC: Rf(Il) = 0,39
IR (KBr) cm"1: 3375, 2975, 1775, 1730, 1650, 1510,
1370, 1220, 1060
7098 3 6/0982
Beispiel 7
N-Z7-{oC-Methylthio-(2-thienyl)-acetamido]-3-cephem-3-ylmethyl7-pyridinium-4-carboxylat
Man suspendierte 1,0g 7-Zx--Methylthio-(2-thienyl)-acetamido7-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure in 10 ml Wasser und fügte 1 ml Pyridin zu. Man rührte die Mischung bis zur Auflösung der Säure. Die erhaltene Lösung (pH 5*9) wurde während 3 Tagen bei 35°C belassen. Nach dem Filtrieren wurde sie viermal mit 10 ml Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer geringen Menge Wasser extrahiert und die wässrige Lösung ließ man über eine Säule in Acetatform von Dowex 1x8 (Korngröße 0,074 bis 0,149 mm (100 bis 200 mesh) 20 g) fließen. Man wusch die Säule mit Wasser und lyophilisierte das erhaltene Eluat. Man behandelte das erhaltene getrocknete Produkt mit einer geringen Menge Methanol, filtrierte ab und trocknete, wobei man das obige Endprodukt erhielt.
Elementaranalyse für CpqH^qO^N^S,:
ber.: C 52,04 %, H 4,15 %, N 9,10 % gef.: C 51,86 %, H 4,21 %, N 8,97 %
Beispiel 8
7-^C-Methylthio-(2-thienyl)-acetamido7-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
Man wiederholte Beispiel 5 mit Ausnahme dessen, daß man 360 mg 1-Methyl-5-niercapto-1H-tetrazol anstelle von 5-Methyl-2-mercapto-1,3,4-thiadiazol verwendete, wobei man das obige Produkt in einer Menge von 1,08 g erhielt. Das so erhaltene Pulver wurde auf einer 100 ml Säule eines Absorptionsharzes HP-20 (ein Produkt der Mitsubishi Chemical Co., Ltd.) unter Verwendung von Aceton/Wasser als Eluierungsmittel chromatographiert, wobei man 240 mg des Endprodukts erhielt.
7 0*9 ß 3 R / 0 9 8 2
TLC: Rf(II) =0,36
MIC gegenüber Sarcina lutea (ATCC 934i): =0,2 mcg/ml
Elementaranalyse für C/i^H^qN^O^S^:
ber.: C 40,95 %, H 3,64 %, N 16,85 % gef.: C 40,67 %, H 3,56 %, N 17,08 %
Beispiel 9
7-^L-Methylthio-(2-furyl)-acetamido7-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure
Man wiederholte Beispiel 1 mit Ausnahme dessen, daß man 0C-Methylthio-(2-furyl)-essigsäure anstelle von 0C-Methylthio-(2-thienyl)-essigsäure verwendete, wobei man das obige Produkt erhielt.
TLC: Rf(H) = 0,38
MIC gegenüber Sarcina lutea (ATCC 9341): =0,2 mcg/ml
Elementaranalyse für Ο^πΗ/,οΟπΝοΒρ·"
ber.: C 47,88 %, H 4,25 %, N 6,57 % gef.: C 48,03 %, H 4,12 %, N 6,66 %
Die verwendete iX-Methylthio-(2-furyl)-essigsäure wurde auf die folgende Weise hergestellt.
Man löste 5,67 g 1,1-Bis-(methylthio)-2-chlor-2-(2-furyl)-äthylen in 100 ml Methanol und fügte 1 ml mit Chlorwasserstoff gesättigtes Methanol zu. Man erhitzte die Mischung während 15 Stunden und 10 Minuten unter Rückfluß. Man engte die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck ein. Man chromatographierte den Rückstand auf einer Silicagelsäule unter Verwendung von Benzol/n-Hexan als Eluierungsmittel. Man engte die Eluate unter vermindertem Druck ein und erhielt 3,811 g Methyl-/}C-methylthio-(2-furyl)-acetat in Form eines blaß-gelben Öls.
709836/0982
IB (unverdünnt): 1744 cm""1
SMB (CDGl5)(T: 2,08 s (3H), 3,73 s (3H), 4,56 s (1H),
6,29 dxd (1H, J=2, 3 Hz), 6,41 dxd (1H, J=O,5, 3Hz), 7,34 dxd (1H, J=O,5, 2Hz)
In der gleichen Weise wie in Beispiel 1 wurde dieses öl mit Kaliumhydroxid in 1,2-Dimethoxyäthan hydrolysiert und das erhaltene Bohprodukt aus Hexan/Benzol kristallisiert, wobei man OC-Methylthio-(2-furyl)-essigsäure mit einem P = 62,0 bis 62,5°C erhielt.
IB (KBr): 33OO-2OOO, 1698 cm"1 NMB (CDCl5)cP: 2,12 s (3H), 4,58 s (1H), 6,29 dxd (1H,
J«2, 3Hz), 6,44 dxd (1H, J=1, 3Hz), 7,35 dxd (1H, J=1, 2Hz), 9,50 breites s (1H)
Elementaranalyse für C„HqO,S:
ber.: C 48,82 %, H 4,68 %, S 18,62 % gef.: C 48,87 #, H 4,72 %, S 18,75 %
Beispiel 10
7-iSc-Methylsulfonyl-(2-furyl)-acetamido7-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure
Man wiederholte Beispiel 1 mit Ausnahme dessen, daß man öC-Methylsulfonyl-(2-furyl)-essigsäure anstelle von OC-Methylthio-(2-thienyl)-essigsäure verwendete, wobei man das obige Produkt erhielt.
TLC: Bf(Il) - 0,25
MIC gegenüber Sarcina lutea(ATCC 9341): 0,8 mcg/ml
Element ar analyse für C^H^gOg^Sg:
ber.: C 44,57 %, H 3,96 %, N 6,11 % gef.: C 44,88 %, H 4,08 %, N 5,90 %
709836/0982
Die verwendete 0(^-Methylsulfonyl-(2-furyl)-essigsäure wurde durch Oxidation von QC-Methylthio-(2-furyl)-essigsäure in der gleichen Weise wie in Beispiel 2 erhalten. Ihr F betrug 97 bis 97,5°C.
Beispiel 11
7-^C-Methylthio-(2-furyl)-acetamidq7-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure
Man suspendierte 2,00 g 0t-Ilethylthio-(2-furyl)-essigsäure in 120 ml Tetrahydrofuran und fügte 1,62 ml Triäthylamin zu. Man kühlte die Mischung auf -10 bis -120C ab. Man fügte zu der Mischung eine Lösung von 1,40 g PivaloylChlorid, 20 ml Tetrahydrofuran im Verlauf von 10 Minuten und rührte die Mischung 30 Minuten. Eine durch Rühren von 3,80 g 7-ACA und 1,96 ml Triäthylamin in 180 ml Methylenchlorid erhaltene Lösung wurde tropfenweise im Verlauf von 35 Minuten unterhalb von -10°C zugegeben. Man rührte die Mischung eine Stunde bei dieser Temperatur, eine Stunde bei 0 bis 3°C und dann eine Stunde bei Raumtemperatur, Unlöslichkeiten wurden durch Filtrieren abgetrennt. Das Filtrat wurde mit 1 η Salzsäure angesäuert und mit Methylenchlorid extrahiert. Man extrahierte die Methylenchloridschicht einmal mit 80 ml, mit 40 ml und mit 20 ml einer 3 #-igen wässrigen Natriumbicarbonatlösung. Man säuerte die wässrige Schicht mit 1 η Salzsäure an und extrahierte mit 200 ml Xthylacetat und dann mit 100 ml Äthylacetat. Man wusch die Äthylacetatschicht viermal mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung, trocknete über wasserfreiem Natriumsulfat und engte unter vermindertem Druck ein. Man fügte Petroläther zu dem öligen Rückstand und pulverisierte diesen. Durch Filtrieren erhielt man 2,8 g eines Pulvers. Das Pulver wurde an einer 1 1-Säule eines Adsorptionsharzes HP-20 (Produkt der Mitsubishi Chemical Co., Ltd.) unter Verwendung von Aceton/Wasser als Eluierungsmittel chromatographiert, wobei man 0,85 g des Endprodukts erhielt, das einen Fleck auf dem Silicagel-Dünnschichtchromatogramm besaß.
70 9 836/0982
TLC: Ef(Il) =0,38
MIC gegenüber Sarcina lute a (aTCC 932H) = 0,2 mcg/ml
Beispiel 12
7-iS&-Methylthio-(2-fxiryl)-acetamidQ7-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
Mam löste 541 mg 7-^C-Methylthio-(2-furyl)-acetamido7-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure, 128 mg 2-Mercapto-5-methyl-1,3,4-thiadiazol und 68 mg Natriumbicarbonat in. 10 ml eines 0,1 m Phosphatpuffers (pH 6,4) und rührte die Lösung 7 Stunden bei 600C und dann 14 Stunden bei Baumtemperatür. Dann fügte man 10 ml Wasser zu und wusch die Mischung mit Diäthyläther. Man säuerte die wässrige Schicht mit 1 η Salzsäure auf pH 2 an und extrahierte dreimal mit Äthylacetat. Man wusch die Äthylacetatschicht mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung, trocknete über Magnesiumsulfat und engte unter vermindertem Druck ein. Man fügte zu dem Bückstand Petroläther und pulverisierte ihn. Durch Filtrieren erhielt man das Endprodukt.
TLC: Bf(Il) = 0,33
MIC gegenüber Sarcina lutea(ATCC 934i): =0,2 mcg/ml
Beispiel 13
7-^r-Methylthio-(2-furyl)-acetamido7-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-cärbonsäure
Man wiederholte Beispiel 12 mit Ausnahme dessen, daß man 120 mg i-Methyl-5-mercapto-IH-tetrazol anstelle von 128 mg 2-Mercapto-5-methyl-1,3,4-thiadiazol verwendete, wobei man das obige Produkt in Form eines Pulvers erhielt.
TLC: Bf(II) = 0,30
MIC gegenüber Sarcina lutea (ATCC 9341): =0,2 mcg/ml
709836/0982
- 1fr-
Beispiel 14
7-/^Methylsulfonyl-(2-furyl)-acetamidq7-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure
Man löste 5,72 g<&-Methylsulfonyl-(2-furyl)-essigsäure in 120 ml Tetrahydrofuran und fügte 3,24 ml Triäthylamin zu. Man rührte die Mischung unterhalb von -12°C. Man fügte tropfenweise im Verlauf von 10 Minuten eine Lösung von 2,80 g Pivaloylchlorid in 20 ml Tetrahydrofuran zu und rührte die Mischung bei -13 bis -150C während 30 Minuten. Eine durch Rühren von 7,60 g 7-ACA und 3,92 g Triäthylamin in 120 ml Methylenchlorid erhaltene Lösung wurde tropfenweise bei -10 bis -120C im Verlauf von 30 Minuten zugegeben. Man rührte die Mischung bei der gleichen Temperatur während 1 Stunde, bei O0C während 1 Stunde und dann bei Raumtemperatur während 1 Stunde. Zu der Reaktionsmischung fügte man 100 ml Wasser, 200 ml einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung und 200 ml Äthylacetat für die Extraktion. Die wässrige Schicht wurde mit 1 η Salzsäure auf pH 2 angesäuert und einmal mit 400 ml Äthylacetat und dann zweimal mit 100 ml Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht wurde viermal mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der ölige Rückstand wurde nach Zugabe von Petroläther pulverisiert und man erhielt durch Filtrieren das Endprodukt.
TLC: Rf(II) = 0,25
MIC gegenüber Sarcina lutea (aTCC 934i): 0,8 mcg/ml
Beispiel 15
7-2&-Methylsulf onyl-(2-furyl)-acetamidq7-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
Man löste 366,4 mg 7-Z£-Methylsulfonyl-(2-furyl)-acetamido7-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure, 128 mg 2-Mercapto-5-methyl-1,3,4-thiadiazol und 68 mg Natriumbicarbonat in einem 0,1 η Phosphatpuffer (pH 6,4) und rührte die Lösung 8 Stunden bei 600C.
70 9 836/0982
Dann fügte man 20 ml Wasser und 50 ml Äthylacetat für die Extraktion zu. Die wässrige Schicht wurde mit 1 η Salzsäure auf pH 2 angesäuert und dreimal mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde viermal mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man das Produkt in pulvriger Form erhielt.
TLC: Rf(II) = 0,21
MIC gegenüber Sarcina lutea(ATCC 9341) 0,4 mcg/ml
Beispiel 16
7-2^Cr-Methylsulfonyl-(2-furyl)-acetamidg7-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4—carbonsäure
Man wiederholte Beispiel 15 mit Ausnahme dessen, daß man 120 mg 1-Methyl-5-mercapto-1H-tetrazol anstelle von 128 mg 2-Mercapto-5-methyl-1,3»4-thiadiazol verwendete, wobei man das obige Produkt in Form eines Pulvers erhielt.
TLC: Bf(II) β 0,20
MIC gegenüber Sarcina lutea(ATCC 934i): £ 0,2 mcg/ml
Beispiel 17
7-^-Methylsulfonyl-(2-thienyl)-acetamido7-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
Man fügte 474 mg 7-^c-Methylsulfonyl-(2-thienyl)-acetamido7-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure, 160 mg 5-Methyl-2-mercapto-1,3»4-thiadiazol und 84 mg Natriumbicarbonat zu 10 ml eines 0,1 η Phosphatpuffers (pH 6,4) und rührte die Mischung während 24 Stunden bei 600C. Dann fügte man 10 ml Wasser zu und wusch die Mischung mit Diäthyläther. Man stellte die wässrige Schicht mit 1 η Salzsäure auf pH 2 ein und extrahierte dreimal mit Äthylacetat. Man wusch die Äthylacetatschicht mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung, trocknete über wasserfreiem Natriumsulfat und konzentrierte unter vermindertem Druck. Man behandelte
7 09836/0982
• a*,. '
den Rückstand mit Petroläther und erhielt das Endprodukt. Das Produkt wurde in einer wässrigen Natriumbicarbonatlosung gelöst und an einer Säule eines Adsorptionsharzes HP-20 (150 ml) unter Verwendung von Aceton/Wasser als Eluierungsmittel chromatographiert, wobei man 40 mg eines Pulvers erhielt.
TLC: Rf(II) =0,30
MIC gegenüber Sarcina lutea^ATCC 934-1): =0,2 mcg/ml
Beispiel 18
7-^-Methylsulfonyl-(2-thienyl)-acetamido/-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
Man wiederholte Beispiel 17 mit Ausnahme dessen, daß man 144 mg i-Methyl-5-mercapto-IH-tetrazol anstelle von 5-Methyl-2-mercapto-1,3»4-thiadiazol verwendete. Man löste das erhaltene Endprodukt in einer wässrigen Natriumbicarbonatlosung und chromatographierte an einer Säule eines Adsorptionsharzes HP-20 (40 ml) unter Verwendung von Aceton/Wasser als Eluierungsmittel, wobei man 57»3 mg eines Pulvers erhielt.
TLC: Rf(II) = 0,27
MIC gegenüber Sarcina lutea^ATCC 934-1): ^ 0,2 mcg/ml
709836/0982

Claims (7)

  1. Patentansprüche 1. Verbindungen der allgemeinen Formel
    OHi
    CHCONH-
    I I
    /<«it %r
    COOH
    worin B eine niedrig-Alkylgruppe bedeutet, X ein Sauerstoffoder Schwefelatom darstellt, T eine Acetoxygruppe, eine Thiadiazolylthiogruppe, gegebenenfalls substituiert durch eine niedrig-Alkylgruppe, eine Tetrazolylthiogruppe, gegebenenfalls substituiert durch eine niedrig-Alkylgruppe,oder eine Pyridiniumgruppe bedeutet und η eine ganze Zahl von 0 bis darstellt, sowie deren Salze.
  2. 2. Verbindungen oder Salze gemäß Anspruch 1, worin R eine Methylgruppe bedeutet.
  3. 3. Verbindungen oder Salze gemäß Anspruch 1, worin η Null ist.
  4. 4. Verbindungen oder Salze gemäß Anspruch 1, worin η =
  5. 5· Verbindungen oder Salze gemäß Anspruch 1, worin Y eine Acetoxygruppe ist.
  6. 6. Verbindungen oder Salze gemäß Anspruch 1, 2, 3 oder 4, worin T eine 5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiogruppe ist.
  7. 7. Verbindungen oder Salze gemäß Anspruch 1, 2, 3 oder 4, worin T eine 1-Methyl-1H-tetrazol-5-ylthiogruppe ist.
    709836/09 8? ORIGINAL INSPECTED
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