AT270863B - Verfahren zur Herstellung eines neuen Cephaloglycinderivates und seiner Salze - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung eines neuen Cephaloglycinderivates und seiner Salze 
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung einer neuen synthetischen Verbindung, die als antibakterielles Mittel, als Nahrungszusatz bei Tierfutter, als Mittel für die Behandlung von Mastitis bei Rindern und als therapeutisches Mittel für Geflügel und Tiere, einschliesslich dem Menschen, bei der Behandlung von durch grampositive und gramnegative Bakterien hervorgerufenen Infektionskrankheiten wertvoll ist, u. zw.

   auf eine Säure und ihre nicht-toxischen, pharmazeutisch brauch- 
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   und ihrer nicht toxischen, pharmazeutisch brauchbaren Salze, bei welchem Cephaloglycin oder ein Salz hievon mit wenigstens der äquimolaren Menge von Aceton in Abwesenheit wesentlicher Mengen Wasser bei einem pH-Wert im Bereich von 5 bis 9 und bei einer Temperatur im Bereich von-20 bis +500 C 5 umgesetzt wird. 



  Die nicht-toxischen, pharmazeutisch brauchbaren Salze umfassen beispielsweise (1) nicht-toxische, pharmazeutisch brauchbare Salze der sauren Carbonsäuregruppe, wie die Natrium-, Kalium-, Calcium-, Aluminium- und Ammoniumsalze, und die nicht-toxischen, substituierten Ammoniumsalze mit   
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 (niedere) alkylamine,N- (niederes) Alkylpiperidine, wie N-Äthylpiperidin, und andere Amine, welche zur Bildung von Salzen von Benzylpenicillin verwendet worden sind ; und (2) nicht-toxische, pharmazeutisch brauchbare Säure- additionssalze (d. h.

   Salze des basischen Stickstoffs), wie (a) die Mineralsäureadditionssalze, wie das
Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydrojodid, Sulfat, Sulfamat, Sulfonat, Phosphat, usw. und (b) die orga- nischen Säureadditionssalze, wie das Maleat, Acetat, Citrat, Tartrat, Oxalat, Succinat, Benzoat, Fu- marat, Malat, Mandelat, Ascorbat, ss-Naphthalinsulfonat, p-Toluolsulfonat od. dgl. Ebenfalls einge- schlossen sind die leicht hydrolysierten Ester oder Amide solcher Säuren, die durch chemische oder en- zymatische Hydrolyse zu der freien Säureform umgewandelt werden können. 



   Das die freie Aminogruppe von Cephaloglycin tragende Kohlenstoffatom ist ein asymmetrisches
Kohlenstoffatom, so dass Cephaloglycin und auch Hetasporin in zwei optisch aktiven isomeren Formen (den D- und L-Diastereomeren) sowie in einer Mischung der beiden optisch aktiven Formen bestehen können, welche sämtlich im Rahmen der Erfindung liegen. 



   Das Hetasporin gemäss der Erfindung wird durch Umsetzung von Aceton mit Cephaloglycin herge- stellt. Obgleich eine gewisse Reaktion ungeachtet dessen, welche molaren Anteile an Reaktionsteilneh- mern verwendet werden, stattfindet, wird zur Erzielung maximaler Ausbeuten vorzugsweise ein molarer Überschuss des Acetons verwendet. Obgleich die Reaktion in irgendeinem inerten organischen Lösungsmittel   (z. B. Tetrahydrofuran, Me1hylenchlorid,   Dioxan oder Benzol) durchgeführt werden kann, wird die Reaktion vorzugsweise in überschüssigem Aceton als Lösungsmittel durchgeführt. Während der Reaktion wird Wasser abgespalten, so dass es bevorzugt wird, keine grössere Wassermenge im Reaktionsmedium zu haben. Der pH-Wert der Reaktionsmischung soll zwischen etwa 5 und 9 und vorzugsweise auf der alkalischen Seite liegen.

   Gegebenenfalls kann der pH-Wert durch Zugabe eines alkalischen Materials, wie   beispielsweise Natriumhydroxyd, Natriumcarbonat,   Kaliumhydroxyd, Kaliumcarbonat, Ammoniumhydroxyd, Ammoniumcarbonat, organische Amine (z. B. Triäthylamin) od. dgl. auf einen Wert innerhalb dieses Bereichs eingeregelt werden. 



   Die Temperatur während der Reaktion ist nicht kritisch. Die Reaktion verläuft bei Raumtemperatur zufriedenstellend und kann durch Erhitzen beschleunigt werden. 



   Das nachstehende Beispiel veranschaulicht die beste Weise, die zur Durchführung des Verfahrens gemäss der Erfindung in Betracht gezogen wird, ohne diese zu beschränken. 



     Bei s pie I : 7 -[D (-) -N-Carbobenzoxy -2-phenylglycyl]   cephalosporansäure
Das gemischte Anhydrid von   N-Carbobenzoxy-D (-)-2-phenylglycin   wurde durch   Auflösen   von 6, 00 g   (21, 0 Millimol) der zuletztgenannten   Verbindung in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran, Zugabe von   2, 96 ml (21, 0 Millimol)   trockenem Triäthylamin, Kühlen   auf-5 C, Zugabe von 21, 00 ml   (21, 0 Millimol) Äthylchloroformiat und Rühren   bei -50   C während 10 min hergestellt.

   Zu der erhaltnen Aufschlämmung wurde eine   Lösung gegeben, die wie folgt hergestellt wurde : 5, 72 g (21, 0 Milli-   mol) 7-Aminocephalosporansäure wurden in 50 ml Wasser   suspendiert und 1, 5   ml Triäthylamin zugegeben, worauf 50 ml Tetrahydrofuran und weiteres Triäthylamin tropfenweise zugegeben wurden, bis der pH-Wert der Lösung 7, 1 erreichte und nur eine kleine Menge der Ausgangssäure ungelöst blieb ; da- 

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   nach wurde die Lösung auf 30 C gekühlt. Die Reaktionsmischung wurde 1/2 h bei -50 C gerührt und dann während 1 h auf +200 C ansteigen gelassen. Sie wurde mit 350 ml Wasser verdünnt und 110 ml feuchtes Tetrahydrofuran wurden bei 350 C auf einem Umlaufverdampfer herausdestilliert. Es wurde gefunden, dass die erhaltene gelatineartige Mischung einen pH-Wert von 6,0 aufweist.

   Sie wurde unter Bildung einer stabilen Emulsion mit 500 ml Äthylacetat geschüttelt und anschliessend mit 10 ml 42% tiger Phosphorsäure auf einen pH-Wert von 2 angesäuert. Das Produkt wurde rasch in das Äthylacetat extrahiert, die Schichten abgetrennt und die wässerige Phase zweimal mit 350 ml Anteilen Äthylacetat gewaschen. Die vereinigten Äthylacetatextrakte wurden einmal mit 300 ml gesättigtem Natriumchlorid, zweimal mit 300 ml Anteilen Wasser gewaschen, über Natriumsulfat kurz getrocknet, filtriert und bei ) 350 C zur Trockene eingedampft.

   Der halb-kristalline Rückstand wurde auf einem Filter mit 200 ml trockenem Äther gewaschen, getrocknet, durch ein Sieb von 40 mesh gesiebt, anschliessend mit 200 ml trockenem Äther abermals gewaschen, wobei 6, 05 g (53, 4'o) 7- [D- (-)-N-Carbobenzoxy-2-phenylgly- cyl] cephalosporansäure als weisses, kristallines Pulver, F = 143 bis 1450 C, erhalten wurden. Ihr Infrarotspektrum in KBr war durch die nachstehenden Absorptionsbanden gekennzeichnet : 3,02 NH ; 5,60 bis 5, 66, ss-Lactam ; 5,72 bis 5,85 Ester, Urethan und freie Säurecarbonyle; 6,01 Amid; 6,6 Amid 11 ; 8,0 bis 8.2 p, Urethan und Ester C-0-C ; 14,4 monosubstituiertes PhenyL 7-[D(-)-2-Phenylglycyl] cephalosporansäure. 



  In einem 500 ml Druckkolben wurden 1, 50 g 7-[D(-)-N-Carbobenzoxy-2-phenylglycyl]cephalo sporansäure in 15 ml Dioxyn gelöst, worauf 7,5 ml Wasser, 4,5 ml gesättigtes Natriumbicarbonat und I 71 ml Wasser in dieser Anordnung folgten, wobei bei jeder Zugabe dafür zu sorgen ist, dass kräftig gerührt wird, so dass das Ausgangsmaterial in Lösung bleibt. Der Kolben wurde mit Stickstoff gespült und 1, 50 g 30%iges Palladium auf Diatomeenerde wurden zugegeben. Der Kolben wurde mit Wasserstoff gereinigt und auf einen Druck von etwa 3,45 kg/cm2 gefüllt. 



  Es wurde mit dem Schütteln begonnen und der Druck im Kolben fiel während etwa 2,5 min rasch auf etwa 2,98 kg/cm2 ; während der gesamten Reduktionszeit von 5,00 min wurde kein weiterer Druckabfall bemerkt. Die Lösung wurde sofort mit 6n-Salzsäure auf einen pH-Wert von 2,0 angesäuert und zur Entfernung des Katalysators filtriert, welcher mit wenigen ml angesäuertem Wasser gewaschen wurde. 



  Das Filtrat wurde mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung auf einen pH-Wert von 3,65 neutralisiert und bei 350 C auf einem Umlaufverdampfer zur Trockene eingedampft. Das rohre Produkt,   
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    [D (-)-2-Phenylglycyl] cephalosporansäurecyc1o-[ 4,   2, 0]   oct-2-en-2-säure.   Triäthylaminsalz. 



   Eine Mischung von   3,   92 g 7-[D(-)-2-Phenylglycyl]-cephalosporansäure (mit einem Gehalt an   500/0   Natriumchlorid) und 0,69 ml trockenem Triäthylamin in 69 ml wasserfreiem Aceton wurde gespundet (stoppered) und 14, 5 h lang bei 250 C gerührt. Das unlösliche Natriumchlorid wurde durch Filtration entfernt und bei   350 C wurde das Lösungsmittel   von dem klaren, hellbraunenFiltrat auf einem Umlaufverdampfer entfernt. Der Rückstand wurde abermals mit etwa 50 ml trockenem Äthylacetat eingedampft und mit 200 ml trockenem Äther aus dem Kolben herausgespült. Das leicht hydgroskopische kristalline Produkt (Triäthylaminsalz von Hetasporin) hatte ein Gewicht von 2,40 g (90,   5%   Ausbeute). 



   Ein Versuch zur Bestimmung des Schmelzpunktes zeigte, dass es bei irgendeiner Temperatur ober- 
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 5,91 (Imidazolidinon), 6,26 (Carboxylat) und 7, 1211 (Ester). 
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  Analyse <SEP> (CHq <SEP> ; <SEP> S. <SEP> H <SEP> O) <SEP> : <SEP> 
<tb> her. <SEP> : <SEP> C <SEP> 57, <SEP> 42 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 14 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 9, <SEP> 92 <SEP> 
<tb> gef. <SEP> : <SEP> C <SEP> 57, <SEP> 34 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 98 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 9, <SEP> 85 <SEP> 
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7- (2,2-Dimethyl-5-oxo-4-phenyl-1-imidazolidinyl)-3-acetoxymethyl-8-oxo-5-thia-1-azabicy-   clo- [4, 2, 0] oct-2-en-2-säure.    

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   2, 40g des Triäthylaminsalzes vonHetasporin wurden in 110ml Wasser gelöst, filtriert, mit 110ml Äthylacetat beschichtet und mit 42%iger Phosphorsäure auf einen pH-Wert von 2 angesäuert. Die freie Säure wurde rasch in das Lösungsmittel extrahiert, und die wässerige Schicht zweimal mit 60 ml Anteilen Äthylacetat extrahiert. Die vereinten Extrakte wurden einmal mit 50 ml gesättigtem Natriumchlorid und zweimal mit 40 ml Anteilen Wasser gewaschen. 



   Die Lösung wurde kurz über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und bei 350 C auf einem Umlaufverdampfer auf etwa 3 ml eingedampft. Die konzentrierte Lösung wurde mit Leichtpetroleum (Petrol- äther) Kp 60 bis 700 C, verdünnt und das feste Produkt, Hetasporin, wurde durch Filtrieren isoliert, 450 mg (23,4% Ausbeute). Sein Infrarotspektrum (KBr) hatte die nachstehenden Banden : 2, 94 (NH und 
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 de mit einem Zentrum bei   5, 75p (umfasst   Carbonyle freier Säure, Ester, und Imidazolidinon). Das Infrarotspektrum zeigte die vollständige Abwesenheit einer Amid II-Band nahe   6, 5p.

   Das   NMR-Spektrum dieses Produkts in DzO enthüllte nur die erwarteten Protonen: 7,44 ppm, aromatisches H; 5,8 ppm, H20 ; und Säure OH; 3,0 ppm, ss-Lactam H, 475 ppm, =C-CH2-O;5,0 ppm, N-CH(C6H5)C=O;3,4 ppm, 
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<tb> Analyse <SEP> (CHgNgOeS. <SEP> 1/2 <SEP> HO) <SEP> : <SEP> 
<tb> ber. <SEP> : <SEP> C <SEP> 55, <SEP> 49 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 32 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 9, <SEP> 24 <SEP> ; <SEP> HzO <SEP> 1, <SEP> 98 <SEP> 
<tb> gef. <SEP> : <SEP> C <SEP> 55, <SEP> 37 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 37 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 8, <SEP> 95 <SEP> ; <SEP> H <SEP> O <SEP> 2, <SEP> 44 <SEP> 
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