DE2732528A1

DE2732528A1 - Verfahren zur herstellung von amoxicillintrihydrat

Info

Publication number: DE2732528A1
Application number: DE19772732528
Authority: DE
Inventors: Joseph Herman Grossman; Jun Glenn Alfred Hardcastle
Original assignee: Bristol Myers Co
Current assignee: Bristol Myers Co
Priority date: 1976-07-20
Filing date: 1977-07-19
Publication date: 1978-01-26
Also published as: JPS5315397A; GR69921B; ES460026A1; GB1532672A

Description

PRO". Ό*. DR. J. REITSTÖTTER DR.-ING. WOLFRAM BUNTE DR. WERNER KINZEBACH 2732528

D-eOOO MÜNCHEN 4O. BAUERSTRAese 22 ■ FERNRUP (Οββ) 37 ββ 03 · TELEX ·21β2Οβ IiAII D POSTANSCHRIFT: D-βΟΟΟ MÜNCHEN «3. POSTFACH 7βΟ

München, den 18. Juli 1977 M/18 167

BRISTOL-MYERS COMPANY

345, Park Avenue, New York, N.Y. 10022 ü. S. A.

Verfahren zur Herstellung von Amoxicillintrihydrat

Die Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von Amoxicillin-trihydrat. Im besonderen betrifft die Erfindung eine verbesserte Synthese für Amoxicillintrihydrat nach der sogen, "wäßrigen Chlorid-hydrochlorid-Acylierungsmethode". Das Verfahren der Erfindung besitzt die Vorteile» daß es sowohl höhere Ausbeuten als auch eine bessere Produktqualität gewährleistet als bisher mit Hilfe der genannten Acylierungsmethode erzielt wurden.

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Amoxicillin ist ein in der Humanmedizin eingesetztes antibakterielles Mittel und wird in Form des Trihydrats der freien Säure (d.h. des Zwitterions) in den Handel gebracht. Es ist beispielsweise in "Journal of the Chemical Society" (London), (1971), Seiten 1920 bis 1922, in "Antimicrobial Agents and Chemotherapy" - 1970 (1971), Seiten 407 bis 430 und in der US-PS 3 674 776 (Reissue-Patent Re.28,744, 23. März 1976) beschrieben; seine wissenschaftliche Bezeichnung lautet: 6-[D-α-Amino-a-(p-hydroxyphenyl)-acetamido J-penicillansäure.

Der Einsatz von Aminosäurechlorid-hydrochloriden zur Herstellung von a-Aminopenicillinen ist in der Patentliteratur, z.B. in den GB-PSen 938 321 und 959 853 (unter wasserfreien Bedingungen) und in der GB-PS 962 719 (in Gegenwart von kaltem, wäßrigem Aceton) beschrieben. Die Verwendung von bestimmten aliphatischen, unsymmetrischen, verzweigtkettigen sekundären Aminen (häufig als "flüssige Amlnharze" bezeichnet) zur Isolierung von a-Aminopenicillinen ist ebenfalls aus dem Schrifttum (z.B. den US-PSen 3 157 640 und 3 271 389) bekannt.

In Beispiel 14 der US-PS 3 674 776 ist die Synthese von Amoxicillin nach der wäßrigen Chlorid-hydrochlorid-Acylierungemethode beschrieben; es fehlen jedoch Angaben hinsichtlich der erzielten Ausbeute oder Reinheit. Nach dem genannten Beispiel der US-PS wird eine wäßrige Suspension von 6-Aminopenicillansäure auf dem pH-Wert 6,2 eingestellt und durch Zugabe von Aceton in eine Lösung übergeführt. Die Lösung wird dann auf O⁰C abgekühlt, wonach eine Acylierung mit D-(-)-p-Hydroxyphenylglycylchlorid-hydrochlorid durchgeführt wird. Während der Acylierung wird der pH-Wert durch Zugabe von wäßriger Natronlauge bei 2 gehalten. Nach der Acylierung wird das Amoxicillin-trihydrat durch

1) Eindampfen des Reaktionsgemisches zur Entfernung von Aceton und

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2) Einstellen der wäßrigen Lösung (nach Filtration lind weiterem Eindampfen) auf den pH-Wert 5 und Eindampfen zur Trockene

hergestellt; laut US-PS "enthält" der Trockenrückstand Amoxicillin. Es fehlen jedoch Hinweise darüber, ob das Produkt kristallin ist bzw. ob das Amoxicillin in Form des Trihydrats erhalten wird.

In Beispiel 5 der südafrikanischen Patentschrift 72/5231 ist die Herstellung eines Monohydrats von a-Amino-p-hydroxybenzylpenicillin nach folgenden Stufen beschrieben: (1) Acylierung von 6-Aminopenicillansäure in Form einer Suspension in Wasser und Aceton mit DL-p-Hydroxyphenylglycylchlorid-hydrochlorid (oder gegebenenfalls D-(-)-p-Hydroxyphenylglycylchlorid-hydrochlorid) bei -20⁰C und einem pH-Wert von 2, (2) Extraktion des Acetone mit Dichlormethan und (3) Neutralisation der acetonfreien»wäßrigen Lösung mit NaOH.

Durch die Erfindung wird ein neues Verfahren zur Acylierung und Gewinnung von Amoxicillin-trihydrat geschaffen» das eine großtechnische, wirtschaftliche Herstellung dieser Verbindung unter Erzielung einer hohen Ausbeute und guten Produktqualität erlaubt.

Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren zur Herstellung von kristallinem Amoxicillin-trihydrat» das dadurch gekennzeichnet ist» daß man

a) eine Lösung von 6-Aminopenicillansäure in stark saurem» wäßrigem Aceton herstellt»

b) die Lösung von Stufe (a) bei einer Temperatur von -25 bis O⁰C mit D-i-J-p-Hydroxyphenylglycylchlorid-hydrochlorid in Gegenwart einer zur Aufrechterhaltung des pH-Werts dee Reaktionsgemisches im Bereich von etwa 1»5 bis 2,5 genügenden Menge eines nicht-wäßrigen» tertiären Amins zur Umsetzung bringt»

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c) Amoxicillin-trihydrat aus dem Reaktionsgemisch von Stufe (b) zur Kristallisation bringt» indem man das Gemisch mit einer Lösung eines flüssigen» basischen» ein hohes Molekulargewicht aufweisenden aliphatischen Amins in einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel versetzt» wobei die Aminiösung mindestens 1 VoI.-Teil (vorzugsweise 1 bis 2 Vol.-Teile) organisches Lösungsmittel pro Vol.-Teil des Reaktionsgemisches von Stufe (b) sowie eine dafür ausreichende Aminmenge enthält» daß der pH-Wert des endgültigen Reaktionsgemisches im Bereich von etwa 4»9 bis 5*5 gehalten wird» und

d) das kristalline Amoxicillin-trihydrat isoliert.

Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens löst man zunächst 6-Aminopenicillansäure bei einem stark sauren pH-Wert (z.B. im pH-Bereich von 0,5 bis 0,8) in einem Aceton/ Wasser-Gemisch. Obwohl die Konzentration der 6-Aminopenicillansäure nicht ausschlaggebend ist und innerhalb eines breiten Bereichs variiert werden kann, ist es für die Erzielung des maximalen Wirkungsgrades von Vorteil» beim Verfahren eine relativ konzentrierte 6-Aminopenicillansäurelösung zu verwenden. Die Konzentration der 6-Aminopenicillansäure beträgt z.B. 4 bis 5 Ί» (Gew./Vol.)» vorzugsweise 5 % (Gew./Vol.). Zur Erzielung optimaler Resultate soll das Aceton/Wasser-Volumverhältnis so bemessen werden» daß eine hochkonzentrierte Acetonlösung erhalten wird; das Volumverhältnis beträgt beispielsweise etwa 6:1 bis etwa 14:1.

Zur Durchführung der Acylierung versetzt man die Lösung der 6-Aminopenicillansäure in Wasser/Aceton mit D-(-)-p-Hydroxyphenylglycylchlorid-hydrochlorid» wobei man das Hydrochlorid vorzugsweise in kleinen Teilmengen zugibt. Zur Erzielung der maximalen Ausbeute in der Acylierungsstufe hält man den pH-Wert bei etwa 1,5 bis 2,5 (vorzugsweise 1,5 bis 2,0), indem man nach Bedarf ein nicht-wäßriges tertiäres Amin, wie Pyri-

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din, N-Methylpiperidin, Dimethylanilin, Chinolin, Picolin, Lutidin oder ein Tri-nieder-alkylamin, vorzugsweise Triäthylamin, zusetzt. Während bei den herkömmlichen wäßrigen Chlorid-hydrochlorid-Acylierungsmethoden im allgemeinen wäßrige Lösungen von Alkalimetallhydroxiden als Säureakzeptoren verwendet werden, wurde nunmehr festgestellt, daß man beträchtlich höhere Ausbeuten erzielen kann, wenn man ein nicht-wäßriges tertiäres Amin als Säureakzeptor einsetzt, um die bei der Herstellung der ursprünglichen 6-Aminopenicillansäurelösung angewendeten hohen Aceton/Wasser-Verhältnisse beizubehalten.

Die Acylierungstemperatur kann innerhalb eines breiten Bereichs (z.B. von -30 bis 20⁰C) variiert werden. Bei deutlich oberhalb O⁰C liegenden Temperaturen nimmt die Ausbeute jedoch auf wirtschaftlich untragbare Werte ab, während bei Temperaturen unterhalb etwa -25⁰C die pH-Regelung schwierig wird. Optimale Ausbeuten werden im Temperaturbereich von -10 bis -20⁰C erzielt.

Man setzt vorzugsweise einen Anteil des D-(-)-p-Hydroxyphenylglycylchlorid-hydrochlorids ein, welcher jenem der 6-Aminopenicillansäure stöchiometrisch ungefähr entspricht. Die in wirtschaftlicher Hinsicht vorteilhaftesten Ergebnisse werden erzielt, wenn man pro Mol 6-Aminopenicillansäure etwa 0,8 bis 0,9 Mol Acylierungsmittel verwendet.

Wenn die Acylierung beendet ist, versetzt man das Reaktionsgemisch zur Verbesserung des Aussehens des Endprodukts vorzugsweise mit Aktivkohle und einem Filterhilfsmittel und filtriert es.

Das Acylierungsgemlsch (gegebenenfalls nach der fakultativen Filtration) wird nicht wie bei den herkömmlichen Methoden zur Entfernung des Acetone eingedampft (oder mit einem mit Wasser

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nicht-mischbaren organischen lösungsmittel extrahiert)» sondern direkt durch Neutralisation mit einer lösung eines flüssigen* basischen aliphatischen Amins mit hohem Molekulargewicht zur Kristallisation gebracht. Überraschenderweise wurde gefunden» daß der Verzicht auf die Acetonabtrennung ohne Ausbeuteeinbüße zu einem Produkt höherer Qualität führt.

unter den Begriff "flüssiges» basisches aliphatisches Amiη mit hohem Molekulargewicht" fallen aliphatische Amine oder Gemische von Aminen aus der Gruppe bestehend aus gerad- oder verzweigtkettigen» gesättigten oder ungesättigten» symmetrischen oder unsymmetrischen sekundären Aminen mit mindestens 12 Kohlenstoffatomen in einer Gruppe und einem Molekulargewicht von mindestens 185. Bei Verwendung anderer Basen in dieser Stufe (wie von Triäthylamin» Natriumhydroxid oder Ammoniumhydroxid) werden sowohl geringere Ausbeuten als auch eine schlechtere Produktqualität erzielt.

Diο bevorzugten Amine sind die Amine (und deren Gemische)» die bei Raumtemperatur flüssig und in mit Wasser nicht-misch baren lösungsmitteln löslich sind sowie die nachstehende all gemeine Formel aufweisen:

R¹

I 2 R-N-C-R*

H R^

worin R einen aliphatischen Rest mit 10 bis 14 Kohlenstoff-

12 ^
atomen und R » R und R jeweils einen Alkylrest» wobei diese

Alkylreste insgesamt 11 bis 14 Kohlenstoff atome aufweisen» bedeuten.

Beispiele für geeignete» in der Kristallisationestufe einsetzbare» mit Wasser nicht-mischbare organische lösungsmit-

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tel für das Amin oder die Amine sind niedere aliphatische Ester, wie Butylacetat, niedere Halogenkohlenwasserstoffe, wie Chloroform oder Methylendichlorid, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Toluol, niedere Alkyläther, wie Diamyläther, und niedere Ketone, wie Methylisobutylketon, sowie Gemische davon. Methylisobutylketon wird als Lösungsmittel besonders bevorzugt.

Die Aminlösung wird mit dem Acylierungsgemisch von Stufe (b), vorzugsweise durch Zugabe des Acylierungsgemisches zur Aminlösung, mit der maximalen Geschwindigkeit, die nicht zur Gelierung der entstehenden Mischung führt, zur Reak- . tion gebracht. Die Aminlösung soll mindestens 1 Vol.-Teil (vorzugsweise 1 bis 2 Vol.-Teile) organisches Lösungsmittel pro Vol.-Teil Acylierungsgemisch beinhalten und einen dafür ausreichenden Anteil des Amins (oder Gemisches von Aminen) enthalten, daß der pH-Wert des endgültigen Reaktionsgemisches im Bereich von etwa 4,9 bis 5,5 (vorzugsweise 5»0 bis 5,5) gehalten wird. Man kann mehr als 2 Vol.-Teile organisches Lösungsmittel pro Vol.-Teil Acylierungsgemisch ohne Beeinträchtigung der Ausbeute verwenden. Lösungsmittel/Reaktionsgemisch-Volumverhältnisse von mehr als 2:1 erweisen sich jedoch nicht als vorteilhaft; das im Hinblick auf einen maximalen Wirkungsgrad bevorzugte Volumverhältnis beträgt daher 1:1 bis 2:1.

Die Kristallisation kann innerhalb eines breiten Temperaturbereichs (z.B. von der Acylierungstemperatur bis zur Raumtemperatur oder darüber) erfolgen; optimale Resultate werden Jedoch bei Temperaturen im Bereich von 15 bis 25⁰C erzielt.

Ein für die Kristallisationsstufe besonders bevorzugtes Amin 1st ein Gemisch von sekundären Aminen, in welchem jedes sekundäre Amin die nachstehende allgemeine Formel aufweist:

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CH, CH, R¹

I⁵I⁵ I₂

CH,-C -CH₉-C-CH₉-CH=CH-CH₉ -NHC-R*

⁵I I ² I₅

CH, CH, IT

12 "5
worin R , R und R^ jeweils einen einwertigen aliphatischen

12 ^

Kohlenwasserstoffrest bedeuten, wobei R , R und R^ insgesamt 11 bis 14 Kohlenstoffatome enthalten. Dieses spezielle Gemisch von sekundären Aminen ist ein Handelsprodukt von
Rohm and Haas Company» Philadelphia» Pennsylvania» V.St.A.
mit der Bezeichnung "Amberlite LA-1"; es stellt eine klare» bernsteinfarbene Flüssigkeit mit folgenden physikalischen Merkmalen dar: Viskosität (25⁰C) 72 cPs; Molekulargewicht
351 bis 393; Gefrierpunkt unterhalb -80⁰C; Neutralisationsäquivalent 380 bis 410; Säurebindevermögen 2,5 bis 2,7
mäq./g; Lichte (25⁰C) 0,84; bei 10 mm unterhalb 160⁰C überdestillierter Anteil = maximal 5 Vol.-#; Temperatur, bei der bei 10 mm 50 ?δ Vol.-# überdestilliert werden= 21O⁰C.

Ein weiteres besonders bevorzugtes Amin ist ein Gemisch von sekundären Aminen» in welchem jedes sekundäre Amin die nachstehende allgemeine Formel aufweist:

R¹

CH₅ (CH₂ )_{1 0}CH₂NHC-R²

12 "*>
worin R » R und R^ jeweils einen einwertigen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeuten und insgesamt 11 bis 14 Kohlenstoff atome enthalten. Dieses spezielle Gemisch von sekundären Aminen ist ein Handelsprodukt von Rohm and Haas Company mit der Bezeichnung "Amberlite LA-2ⁿ; es stellt eine klare,

- 8 709884/0966

bernsteinfarbene Flüssigkeit mit folgenden physikalischen Merkmalen dar: Viskosität (25⁰C) 70 cPs; Dichte (20⁰C) 0,626; Brechungsindex (25⁰C) 1,4554; Siedebereich bei 10 nm: bis 170⁰C = 0,5 #» 170 bis 220⁰C = 3 #, 220 bis 23O⁰C = 90 %, oberhalb 230⁰C = 6,5 5^.

Für die Kristallisation wird das Kristall!sations-Reaktionsgemisch insbesondere mit Kristallen von Amoxicillintrihydrat beimpft. Zu diesem Zweck werden die Impfkristalle der Aminlösung mit Vorteil vor der Zugabe des Acylierungs-Reaktionsgemi8ches einverleibt.

Nachdem man das Kristallisations-Reaktionsgemisch während einer für die vollständige Kristallisation des Amoxicillintrihydrats ausreichenden Zeit stehengelassen hat» isoliert man das gewünschte Produkt, z.B. durch Filtration, Waschen und Trocknen.

Das Verfahren der Erfindung ermöglicht die großtechnische Herstellung von Amoxicillin-trihydrat in Ausbeuten von mindestens 75 Ί» (bezogen auf 6-Aminopenicillansäure). Die Erhöhung der Ausbeute gegenüber dem herkömmlichen wäßrigen Chlorid-hydrochlorid-Acylierungsverfahren ist vermutlich auf eine Kombination mehrerer Faktoren zurückzuführen; dazu gehören

1) der Einsatz eines nicht-wäßrigen tertiären Amins als Säureakzeptor während der Acylierung» welches die Aufrecht erhaltung eines höheren Aceton/Wasser-Verhältnisses erlaubt,

2) der Verzicht auf die Acetonabtrennungsstufe vor der Kristallisation und

3) die Verwendung eines flüssigen, basischen aliphatischen

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/J

Amins mit hohem Molekulargewicht in der Neutralisationsstufe während der Kristallisation,

Außer den erhöhten Ausbeuten liefert das Verfahren ein Amoxicillin-trihydrat mit besserer Qualität (Wirkung)» als bisher nach der wäßrigen Chlorid-hydrochlorid-Methode erzielt wurde. Durch das Weglassen der Acetonabtrennungsstufe wird ferner die Synthese von Amoxicillin-trihydrat nach dieser Acylierungsmethode vereinfacht und demgemäß eine Senkung der Herstellungskosten ermöglicht.

Das nachstehende Beispiel soll die Erfindung näher erläutern» ohne sie jedoch zu beschränken. Von den Abkürzungen bedeuten:

6-APA = 6-Aminopenicillansäure und

MlLA = Aminlösung, enthaltend ein Gemisch von Amberlite LA-1-Harz in Methylisobutylketon.

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Beispiel J

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I) Reaktionsscheraa

CH₃ COOH

H O I Il

C-C-Cl I

NH₃Cl

6-ΛΡΑ

D(")"P-Hydroxyphenyl·

glycylchlorid-

hydrochlorid

Aceton-H₂O, 6n HCl, Triäthylamin

-13^eC. pH l_f5 bis 2,0

HO-

HOH Il I

NH₃Cl

CH-

COOH MILA

pH 5 bis 5,3 ^eC.

HO-

HOH I II I C-C-I

I NH₂

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COOH

3H₂O

M/18 167 _R

II) Verfahren

Man stellt eine 5#ige (Gew./Vol.) Lösung von 6-APA her, indem man 7,2Kg (33,28 Mol) 6-APA bei -15⁰C und einem pH-Wert von 0,5 bis 0*8 in einem Aceton/Wasser-Gemisch (Aceton = 126 Ltr.; Wasser = 9,43 Ltr.; 6n HCl = 7,92 Ltr.) löst. Man versetzt die Lösung allmählich innerhalb von 105 - 15 Min. mit einer Menge (8,64Kg ; 36 Mol) D-(-)-p-Hydroxyphenylglycylchlorid-hydrochlorid, welche 0,9 Mol pro Mol 6-APA entspricht; der pH-Wert wird dabei durch Zugabe von Triäthylamin (insgesamt werden 12,24 Ltr. verwendet) bei einem pH-Wert von 1,5 bis 2,0 gehalten. Während der Acylierung rührt man den Ansatz kräftig und hält ihn bei einer Temperatur von -13 i 2⁰C.

Wenn die Acylierung beendet ist, erhöht man den pH-Wert zur Verbesserung der Stabilität auf 2,4 bis 2,5 und setzt 10 i> (bezogen auf 6-APA) (720 g) Darco KB-Kohle (Handelsbezeichnung für eine Aktivkohle von Atlas Chemical Industries» Inc.) zu. Nach Zugabe von 1,58 kg Filterhilfsmittel wird das Acylierungsgemisch klarfiltriert.

Das Amoxicillin-trihydrat wird nach der im folgenden beschriebenen direkten Kristallisationsmethode zur Kristallisation gebracht. Man stellt zunächst eine Impfvorlage im Kristallisiergefäß her» indem man 1,22Kg kristallines Amoxicillin-trihydrat in 25 Ltr. 15#ige (Gew./Gew.) MILA einträgt und den pH-Wert mit einem Teil des Acylierungsgemisches auf 5,5 einstellt. Während der Kristallisation wird die Temperatur bei 20 t 5⁰C gehalten. Anschließend gibt man in das Kristallisiergefäß gleichzeitig 15$ige (Gew./Gew.) MILA bei 30⁰C und das klarfiltrierte Acylierungsgemisch bei -10 bis -5⁰C (zur Aufrechterhaltung eines pH-Werts von 5»0 bis 5t3 wird eine ausreichende Menge MILA verwendet). Die Geschwindigkeit der Zugabe des Acylierungsgemisches und MILA

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sollen so eingestellt werden» daß es nicht zu einer Gelierung im Kristallisiergefäß aufgrund zu rascher Zugabe kommt. Die Kristallaufsch!ämmung wird dann unter mäßigem Rühren 1 Std. bei 15 bis 25⁰C und 2 Std. bei 0 bis 10⁰C gehalten. Anschließend wird das Produkt abfiltriert und mit 80 f> Aceton/Wasser, Wasser und nochmals 80 Jf Aceton/Wasser gewaschen. Der erhaltene nasse Kuchen wird etwa 12 Std. im Warmluftofen bei 43 - 2⁰C bis zu einem KP-Wert von 12,0 bis 13f5 # und einem Lösungsmittelgehalt von < 1 ?£ getrocknet. Die Ausbeute beträgt gewöhnlich 9,8 bis 10,5 kg 95 bis 98 % reines, kristallines Amoxicillin-trihydrat aus 95 bis 98 $> reiner 6-APA; Aktivitätsausbeute 70 bis 75 1» (bezogen auf 6-APA). Durch Vergleich der physikalischen Eigenschaften (z.B. des IR-Spektrums und der Wasseranalyse nach Karl Fischer)des erhaltenen Produkts mit jenen einer authentischen Probe wird nachgewiesen, daß das Produkt Amoxicillin-trihydrat darstellt.

Beispiel

Man βteilt eine Lösung von 6-APA her, indem man 60 g 6-APA in einem Gemisch von 157 ml Wasser und 1043 ml Aceton, das mit 66 ml 6n HCl versetzt wurde, löst. Die 6-APA wird mit 72 g D-i-J-p-Hydroxyphenylglycylchlorid-hydrochlorid bei -15⁰C acyliert, wobei man den pH-Wert mit Triäthylamin (insgesamt werden 92 ml verwendet) bei etwa 1,5 hält. Anschließend wird das Acylierungsgemisch mit 300 ml 80^igem Aceton gewaschen. Man erhält insgesamt 1620 ml Acylierungsgemisch. Das gewünschte Amoxicillin-trihydrat wird aus einer 500 ml-Teilmenge des Acylierungsgemisches nach der direkten Kristallisationsmethode (vgl. Beispiel 1) isoliert; man verwendet 200 ml 10#ige MILA mit 4 g Amoxicillin-trihydrat als Impfkristalle. Man erhält 26,58 g (Ausbeute 74 #, bezogen auf 6-APA) Amoxicillin-trihydrat:

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Chemische Wirksamkeit = 868 pg/mg biologische Wirksamkeit =811 μg/mg Klett-Farbe = 85.

Kan wiederholt den vorgenannten Versuch» wobei man jedoch während der Acylierung anstelle von Triäthylamin 25#ige Natronlauge (insgesamt werden 100 ml verwendet) einsetzt. Aus einer 300 ml-Teilmenge des gesamten erhaltenen Acylierungsgemisches (1800 ml) erhält man 13*18 g (Ausbeute 68 %, bezogen auf 6-APA) Amoxicillin-trihydrat:

Chemische Wirksamkeit = 839 Mg/mg biologische Wirksamkeit = 827 Mg/mg Klett-Farbe = 68.

Beispiel

Man stellt eine 6-APA-Lösung her» indem man 60 g 6-APA in einem Gemisch von 78,6 ml Wasser und 1050 ml Aceton, das mit 66 ml 6n HCl versetzt wurde, löst. Die 6-APA wird dann bei -15⁰C mit 72 g D-(-)-p-Hydroxyphenylglycylchloridhydrochlorid acyliert, wobei man den pH-Wert durch Zugabe von Triäthylamin (insgesamt werden 90 ml verwendet) bei etwa 1,5 hält. Wenn die Acylierung beendet ist, erhöht man den pH-Wert auf 2,3 bis 2,5 und wäscht das Gemisch mit 250 ml 80£igem Aceton (die Temperatur wird bei -15⁰C gehalten). Insgesamt werden 1500 ml Acylierungsgemiech erhalten. Das Amoxicillin-trihydrat wird aus einem klarfiltrierten 300 ml-Anteil des Acylierungsgemisches nach der direkten Kristallisationsmethode in der in Beispiel 1 beschriebenen Weise zur Kristallisation gebracht. Man erhält 17»5 g (Ausbeute 75 £» bezogen auf 6-APA) Amoxicillin-trihydrat:

Chemische Wirksamkeit = 837 Mg/mg biologische Wirksamkeit = 826 μg/mg.

-U-

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M/18 167

Beispiel 4

Man wiederholt Beispiel 3 mit der Ausnahme» daß man die Acylierung bei -5⁰C anstatt bei -15⁰C durchführt. Aus einer 300 ml-Teilmenge des Acylierungsgemisches (insgesamt werden 1420 ml Gemisch erhalten) werden 17»55 g (Ausbeute 71 %t bezogen auf 6-APA) Amozicillin-trihydrat gewonnen:

Chemische Wirksamkeit = 852 μg/mg ELett-Parbe = 91.

Beispiel

Man wiederholt Beispiel 3 mit der Ausnahme» daß man die Acylierung bei -30⁰C anstatt bei -15⁰C durchführt. Aus einer 300 ml-Teilmenge des Acylierungsgemisches (insgesamt werden 1500 ml Gemisch erhalten) werden 17»7 g (Ausbeute 76 %, bezogen auf 6-APA) Amoxicillin-trihydrat gewonnen:

Chemische Wirksamkeit = 865 Klett-Farbe = 178.

BEMERKUNG: Während die Ausbeute bei einer Herabsetzung

der Temperatur von -15⁰C auf -30⁰C leicht ansteigt» wird die Farbe des erhaltenen Produkts dabei beträchtlich dunkler und schlechter.

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709884/096S

Claims

PATENTANSPRÜCHE

1. Verfahren zur Herstellung von kristallinem Amoxicillintrihydrat, dadurch gekennzeichnet* daß man

b) die Lösung von Stufe (a) bei einer Temperatur von -25 bis O⁰C mit D-C-J-p-Hydroxyphenylglycylchloridhydrochlorid in Gegenwart einer zur Aufrechterhaltung des pH-Wertes des Reaktionsgemisches im Bereich von etwa 1»5 bis 2»5 genügenden Menge eines nichtwäßrigen» tertiären Amins zur Umsetzung bringt»

c) Amoxicillin-trihydrat aus dem Reaktionsgemisch von Stufe (b) zur Kristallisation bringt» indem man das Gemisch mit einer Lösung eines flüssigen» basischen» ein hohes Molekulargewicht aufweisenden aliphatischen Amins in einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel versetzt» wobei die Aminlösung mindestens 1 Vol.-Teil organisches Lösungsmittel pro Vol.-Teil des Reaktionsgemisches von Stufe (b) sowie eine dafür ausreichende Aminmenge enthält, daß der pH-Wert des endgültigen Reaktionsgemisches im Bereich von etwa 4,9 bis 5»5 gehalten wird, und

d) das kristalline Amoxicillin-trihydrat isoliert.

2. Verfahren nach Anspruch 1» dadurch gekennzeichnet» daß man als tertiäres Amin in der Acylierungsstufe (b) Triäthylamin einsetzt und in der Kristallisationsstufe (c)

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709884/0965 ORIGINAL INSPECTED

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eine Aminlösung verwendet» die ein Gemisch von mindestens einem sekundären AmIn der allgemeinen Formel

H R¹

I I ₂
R-N-C-IT

In der R einen aliphatischen Rest mit 10 bis 14 Kohlen-

12 "5
stoffatomen und R , R und R jeweils einen Alkylrest mit insgesamt 11 bis 14 Kohlenstoffatomen bedeuten* in Methylisobutylketon enthält.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet» daß man in Stufe (a) eine 6-Aminopenicillansäurelösung

- mit einer Konzentration von etwa 5 Ί* (Gew./Vol.) und einem Aceton/Wasser-Volumverhaltnie von etwa 6:1 bis 14:1 verwendet.

4. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3» dadurch gekennzeichnet, daß man die Acylierungsreaktion in Stufe (b) bei einer Temperatur von -10 bis -20⁰C und einem pH-Wert von 1»5 bis 2,0 durch Zugabe (in Form kleiner Teilmengen) von 0*8 bis 0,9 Mol Acylierungsmittel pro Mol 6-Aminopenicillansäure durchführt.

5. Verfahren nach Anspruch 1 bis 4» dadurch gekennzeichnet» daß man das Reaktionsgemisch von Stufe (b) nach Zugabe von Aktivkohle und eines Filterhilfsmittels vor der Kristallisationsstufe (c) filtriert.

6. Verfahren nach Anspruch 1 bis 5» dadurch gekennzeichnet» daß man die Kristallisationsstufe bei einer Temperatur von 15 bis 25⁰C und einem pH-Wert von 5.0 bis 5.3 durchführt.

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7. Verfahren nach Anspruch 1 bis 6» dadurch gekennzeichnet» daß man die Kristallisationsstufe (c) durch Zugabe des Realctionsgemischee von Stufe (b) zu einer lösung mindestens eines sekundären Amins der allgemeinen Formel

CH, CH, R¹

I³I³ I₂

CH_x-C-CH₉-C-CH₉-CH=CH-CH₉-IIHC-R*

³I²I^{2 2} I₃

CH₃ CH₃ R-*

12 3

in der R , R und R jeweils einen einwertigen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeuten und insgesamt 11 bis 14 Kohlenstoffatome aufweisen» in Methylisobutylketon gibt» wobei die Lösung Impfkristalle von Amoxicillin-' trihydrat enthält.

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