DE2611286C3 - Verfahren zur Herstellung von 6- [D- a -Amino- a -(p-hydroxyphenyl)-acetamido] -penicillansäure-Trihydrat - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 6- [D- a -Amino- a -(p-hydroxyphenyl)-acetamido] -penicillansäure-TrihydratInfo
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Description
dadurch gekennzeichnet, daß man das Reaktionsgemisch aus der Stufe b) mit Wasser bei
einem pH unterhalb 2 und in Gegenwart von NaCl in einer Gewichtsmenge von bis zu 30% des Gewichts
des für die Hydrolyse verwendeten Wassers vermischt, das ausgefallene Hydrochlorid der 6-f D-a-Amino-Ä-(p-hydroxyphenyl)-acetamido]-penicillansäure abtrennt und mit einer Lösung eines flüssigen,
basischen, aliphatischen Amins mit hohem Molekulargewicht in einem mit Wasser nicht mischbaren
organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer Wassermenge, die ungefähr 10% des Gewichts des
organischen Lösungsmittels gleich ist, bei ungefähr 25° C vermischt, die Mischung einige Zeit stehen läßt
und schließlich das gewünschte Produkt abtrennt
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als mit Wasser nicht mischbares
organisches Lösungsmittel Methylenchlorid oder Methylisobutylketon verwendet
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 6-[D-«-Amino-«-(p-hydroxyphenyl)-acetamido]-penicillansäure-Trihydrat.
Das erste im Handel erhältliche Penicillin mit einer Λ-Aminogruppe an der 6-Acylamidoseitenkette war das
Ampicillin, bei dem es sich um die 6-(D-«-Amino-«-phenylacc.'tamidoj-penicillansäure (vgl. US-Patentschrift
85 648) handelt. 6-[D-a-Amino-<x-(p-hydroxyphenyl)-acetamidoj-penisillansäure ist eine antibakteriell wirksame Verbindung, die bei der Humantherapie verwendet und in Form des Trihydrats der freien Säure (d. h.
des Zwitterions) auf den Markt gebracht wird. Sie ist beispielsweise im Journal of the Chemical Society
(London), Seiten 1920 bis 1922 (1971) und in Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 1970, Seiten
bis 430 (1971), sowie in der US-Patentschrift 74 776 (vgl. auch US-Patentschrift 3192 198) beschrieben. Ihr internationaler Freiname ist Amoxicillin.
Diese Bezeichnung wird nachfolgend gebraucht
Die Verwendung von Aminosäurechlorid-Hydrochloriden zur Herstellung der «-Aminopenicilline ist
bekannt. Die GB-PS 9 38 321 und 9 59 853 offenbaren ihre Verwendung unter wasserfreien Bedingungen. Die
zuletzt genannte Patentschrift lehrt die Verwendung einer Silylgruppe zum Schutz der Carboxylgruppe der
6-Aminopenicillansäure während der Acylierung; dies ist auch in der GB-PS 10 08468 und der US-PS
3249 622 offenbart. Die GB-PS 9 62 719 offenbart die
Verwendung von Aminosäurechlorid-Hydrochloriden in kaltem wäßrigem Aceton. Die genannten Penicilline
sind amphotere Verbindungen. Bei ihrer Isolierung, wie beispielsweise in den US-PS 31 57 640 und 32 71 389
offenbart, verwendet man bestimmte aliphatisch« unsymmetrische verzweigtkettige sekundäre Amine, die
ίο oft als flüssige Aminharze bezeichnet werden. Diese
waren vorher gemäß US-PS 30 08 956 bei der Isolierung von 6-Aminopenicillansäure, die ebenfalls eine amphotere Aminosäure ist, eingesetzt worden. Verbesserte
Methoden zur Isolierung und Reinigung derartiger
Penicilline sind beispielsweise in der US-Patentschrift
31 80 862 über die 0-Naphthalinsulfonate und in der
US-Patentschrift 3198 804 über die intermediäre Isolierung und anschließende leichte Hydrolyse von
Hetacillin, offenbart
Der Gebrauch einer Silylgrupppe zum Schutz der Carboxylgruppe eines natürlichen Penicillins während
der chemischen Spaltung zur 6-Aminopenicillansäure ist in der US-PS 34 99 909 offenbart Der Gebrauch von
silylierter 6-Aminopenicillansäure während der wasser
freien Acylierung mit Aminosäurechlorid-Hydrochlori-
den ist in zahlreichen Patenten, beispielsweise in den US-PS 34 78 018, 35 95 855, 36 54 266, 34 79 338 und
34 87 073, offenbart Einige dieser Patentschriften betreffen auch die Verwendung flüssiger Aminharze.
jo Die GB-PS 13 39 605 enthält verschiedene spezifische
und detaillierte Beispiele zur Herstellung von Amoxicillin durch Reaktion eines silylierten Derivats der
6-Aminopenicillansäure mit einem reaktiven Derivat einschließlich des Chlorid-Hydrochlorids der D-( —)-λ-
j5 Amino-p-hydroxyphenyl-essigsäure, in der die Aminogruppe geschützt ist, anschließendes Entfernen der
Silylgruppe(n) durch Hydrolyse oder Alkoholyse und, wenn möglich, anschließende Gewinnung des Amoxicillins, üblicherweise als kristallines Trihydrat So erhält
man in Beispiel 1 kristallines Amoxicillin durch iso-elektrische Ausfällung aus einer wäßrigen Lösung,
beispielsweise bei pH 4,7. Bei diesem Beispiel wird eine Reinigung vermutlich durch Auflösen des Rohprodukts
vor dem isoelektrischen Ausfällen in Wasser bei saurem
pH, beispielsweise 1,0, zum Beispiel in wäßriger
Chlorwasserstoffsäure in Gegenwart eines mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittels, wie
Methylisobutylketon (4-Methylpentan-2-on), erzielt. Ziemlich dieselbe Arbeitsweise wird in der US-PS
ίο 36 74 776 angewendet.
In der US-PS 36 74 776 (Beispiel 10) ist eine spezifische Herstellungsweise von kristallinem Amoxicillin-Hydrochlorid-Trihydrat aus Amoxicillin-Trihydrat
beschrieben. Bei dieser Arbeitsweise wird eine wäßrige
Suspension von feingemahlenem Amoxicillin-Trihydrat
mit 5n-Salzsäure versetzt, das Gemisch wird filtriert und das gewünschte Salz durch Animpfen des Hydrats zur
Kristallisation gebracht. Bei der Hydrochloridbildung und -fällung wird dabei von dem das silylierte
Wi Amoxicillin-Hydrochlorid enthaltenden Acylierungsgemisch ausgegangen. Die Arbeitsweise des Beispiels 10
der Druckschrift unterscheidet sich vom erfindungsgemäßen Verfahren hinsichtlich Ausgangsmaterial und
Endprodukt. Diese Unterschiede haben unter anderem
h5 auch die praktische Folge, daß nach dem bekannten
Verfahren bis zur beginnenden Kristallbildung 30 Minuten verstreichen, eine vollständige Kristallisation
jedoch noch wesentlich langer dauert. Im Hinblick auf
die nicht allzugroße Stabilität der Hydrolysemischung
beim erfindungsgemäßen Verfahren und die lange Kristallisationsdauer beim bekannten Verfahren legt
dieses das erfindungsgemäße Verfahren nicht nahe.
In der DE-OS 19 60 748 ist im Beispiel 1 beschrieben,
daß aus einer sauren Lösung eines AmpicUlin-Silylesters durch Zugabe von «-Naphthalinsulfonsäure das Naphthalinsulfonat
ausgefällt, abfiltriert und mit Triäthylamin in das freie Ampicillin-Anhydrat überführt wird. Diese
Arbeitsweise ist relativ aufwendig.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Gewinnung von 6-{D-Ä-Amino-«-(p-hydroxyphenylJ-acetamidoJ-penicillansäure-Trihydrat
zu schaffen, das zu einem hochreinen Produkt in ausgezeichneter Ausbeute führt Diese Aufgabe wird durch
die Lehre des Anspruchs 1 gelöst
Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren ?ur
Herstellung von 6-{D-«-Amino-«-(p-hydroxyphenyl)-acetamidoj-penicillansäure-Trihydrat
durch aufeinanderfolgendes
a) Silylieren von 6-Aminopenicillansäure in einem wasserfreien Lösungsmittel in Gegenwart einer
starken Base,
b) Acylieren der silylierten 6-Aminopenicillansäure mit D-(—)-2-para-Hydroxyphenylglycinchlorid-Hydrochlorid
in Gegenwart einer schwachen Base und ihrem Hydrochloric
c) Hydrolysieren und Neutralisieren des Produkts der Acylierung zur Bildung des 6-[D-«-Amino-«-(p-hy-
droxyphenylJ-acetamidoJ-penicillansäure-Trihydrats,
und
d) Gewinnung des 6-[D-«-Amino-«-(p-hydroxyphenyl)-acetamido)-penicillansäure-Trihydrats,
das dadurch gekennzeichnet ist, daß man das Reaktionsgemisch aus der Stufe b) mit Wasser bei einem pH
unterhalb 2 und in Gegenwart von NaCl in einer Gewichtsmenge von bis zu 30% des Gewichts des für
die Hydrolyse verwendeten Wassers vermischt, das ausgefallene Hydrochlorid der 6-[D-a-Amino-<x-(p-hydroxyphenyl)-acetamido]-penicillansäure
abtrennt und mit einer Lösung eines flüssigen, basischen, aliphatischen Amins mit hohem Molekulargewicht in einem mit
Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer Wassermenge, die ungefähr 10% des
Gewichts des organischen Lösungsmittels gleich ist, bei ungefähr 25° C vermischt, die Mischung einige Zeit
stehen läßt und schließlich das gewünschte Produkt abtrennt.
Die beim erfindungsgemäßen Verfahren erfolgende Kristallisation von Amoxicillin-Hydrochlorid und Umwandlung
in Amoxicillin-Trihydrat ist eine neue Methode zur Isolierung von Amoxicillin aus einer
wasserfreien Acylierungsmischung, die zu hohen Ausbeuten an Produkt mit einer ausgezeichneten Qualität
führt, und zwar ohne die lange Umwandlungszeit, die mit der bisherigen Arbeitsweise verbunden war, bei der
das rohe Amoxicillin in der Acylierungsreaktionsmischung durch Behandlung mh Aceton während eines
beträchtlichen Zeitraums in das entsprechende Acetonaddukt (vgl. GB-PS 12 24 619) überführt wurde, das
dann isoliert und zum Amoxicillin hydrolysiert wurde. Versuche zur Acylierung mit Dane's Salz ergaben
hierbei für die Acylierung Ausbeuten von nur ungefähr 55% im Vergleich zu Ausbeuten von ungefähr 80%, die
durch das erfindungsgemäße Verfahren erzielt werden. Zusätzlich zur erhöhten Ausbeute besitzt das erfindungsgemäße
Verfahren gegenüber den anderen bekannten Verfahren den Vorteil der hohen Produktivität
(Produktgewicht pro Reaktionsvolumen) und in einigen Fällen den Vorteil einer höheren Reinheit des
Produkts.
Das erfindungsgemäße Verfahren ergibt somit Amoxicillin-Trihydrat mit besserer Qualität, d. h. geringerer
Farbe, geringerem Gehalt an DMA und einsr geringeren Wahrscheinlichkeit eines Wirksamkeitsverlust
aufgrund der geringeren erforderlichen Zeit, als beim bekannten Verfahren, bei dem die Acylierungsmischung
unter Bildung einer sehr sauren wäßrigen Lösung zerstört, die wäßrige Phase abgetrennt und ihr
pH anschließend bis zum isoelektrischen Punkt erhöht wird.
Die beim erfindungsgemäßen Verfahren verwendeten flüssigen, basischen aliphatischen Amine mit hohem
Molekulargewicht entsprechen der Formel:
R1
R—N—C—R2
R—N—C—R2
I I
H R3
worin R eine aiiphatische Gruppe mit 10 bis 14 Kohlenstoffatomen darstellt und R', R2 und R3 jeweils
Alkylgruppen bedeuten, die insgesamt, das heißt in der Summe, 11 bis 14 Kohlenstoffatome aufweisen. Diese
Klasse umfaßt somit aiiphatische sekundäre Amine in
jo Form geradkettiger, verzweigter, gesättigter, ungesättigter,
symmetrischer und unsymmetrischer sekundärer Amine.
Ein bevorzugtes basisches aliphatisches flüssiges Amin mit hohem Molekulargewicht ist eine im Handel
J5 erhältliche Mischung sekundärer Amine der allgemeinen
Formell:
CH3 CH,
R1
4() CH1-C-CH2-C-CH2-CH=CH-Ch2-NHC-R2
CH3 CH., R'
Vi worin jeweils R1, R2 und R3 insgesamt 11 bis 14
Kohlenstoffatome aufweisen. Diese besondere Mischung sekundärer Amine ist eine klare, bernsteinfarbene
Flüssigkeit mit den folgenden physikalischen Eigenschaften: Molekulargewicht 351 bis 393; Gefrieren
punkt unterhalb -800C; Neutralisationsäquivalent 380 bis 410; Säurebindungskapazität 2,5 bis 2,7 mäq/g;
Viskosität bei 25°C 72 cps; spezifisches Gewicht bei 25°C 0,84; % (Volumen bei 10 mm destilliert: unterhalb
1600C = 5% Maximum; 50% (Volumen) Destillations-■55
punktbei 10mm = 210°C.
Es handelt sich somit um aiiphatische, unsymmetrische, ungesättigte sekundäre Amine. Ein weiteres
zweckmäßiges flüssiges basisches, aliphatisches Amin mit hohem Molekulargewicht ist ein ähnliches Amin mit
ho der Ausnhame, daß es geradkettig und gesättigt ist. Es
entspricht der allgemeinen Formel II:
R1
CH1(CH1I1nCH1NHC R2 (II)
worin jeweils R1. R2 und RJ einen einwertigen
aliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeuten und wor- MIBK in R1, R2 und R3 insgesamt 11 bis 14 Kohlenstoffatome TEA
enthalten. Diese besondere Mischung sekundärer TCMS Amine ist eine klare, bernsteinfarbene Flüssigkeit mit HMDS
den folgenden physikalischen Eigenschaften: Viskosität 5 DMA bei 25° C 70cps; spezifisches Gewicht bei 200C 0,826; MILA
Brechungsindex bei 25°C 1,4554; Destillationsbereich
bei 10 mm: bis zu 170°C=0,5%; 170 bis 220°C=3%; MeLA
220 bis 230°C=90% und oberhalb 230°C=6,5%.
Bu»· nachfolgende Beispiel dient zur weiteren 10 KF
Erläuterung der Erfindung. Alle Temperaturen sind in 0C angegeben.
Im Beispiel werden die nachfolgenden Abkürzungen verwendet:
Methylisobuty !keton
Triäthylamin
Trimethylchlorsilan
Hexamethyldisilazan
Ν,Ν-Dimethylanilin
15%ige (Volumen) Lösung von Aminen der allgemeinen Formel I in MIBK
15%ige (Volumen) Lösung von Aminen der allgemeinen Formel 1 in MeCb
Wasseranalyse nach der Karl Fischer-Methode
6-APA 6-Aminopenicillansäure
MeCl2 Methylenchlorid
1. Reaktionsschema
TEA
MeCl
H7N-,—(
Amoxicillin über wasserfreie Acylierung — Isolierung
über das Hydrochlorid-Zwischenprodukt
CO2H
6-APA M. G. = 216,3
CO2Si(CH3J3
+ (CH3)3SiCl
TMCS
M. G. = 108,6
S
S
CO2Si(CH3)3
-I- 2TEA HCl
Silyl 6-APA + HO
Silyl 6-APA*) O
Il
CHCCl DMA
DMA■HCL
NH2 · HCl
)-(— )-2-p-Hydroxyphenylglycin-/
chlorid-Hydrochlorid
M. G. = 222
chlorid-Hydrochlorid
M. G. = 222
silyliertes Amoxicillin-Hydrochlorid M. G. = 473,9
H2O + 20% NaCl
pH 1,3—1,5
pH 1,3—1,5
HO
+ (CH3J3SiOH
CO2H
Amoxicillin-Hydrochlorid MG. = 401,5
MILA
Amoxicillin-Trihydrat M. G. = 419,4
*) Es wird angenommen, daß 2 Mol TMCS eine Mischung silylierter Verbindungen mit 100%iger Silylierung an der Carboxylgruppe und
ungefähr 60%iger Silylierung an der Aminogruppe ergibt.
II. Materialien
Erforderliches Gewicht und Volumen Mol
Molverhältnis
6-APA | 1 kg (KF = 0,02%) | 4,62 | 1,0 |
MeCl2 | 20 1 (mit Molekularsieb getrocknet) | -" | - |
soviel wie erforderlich (1) | |||
TEA | 1,29 1 (2) | 9,26 | 2 |
TMCS | 1,17 1 (S. G. = 0,854) | 9,26 | 2 |
DMA | 0,696 1 | 5,48 | 1,2 |
DMA ■ HCl | 1,49 kg Lösung (3) | 2,82 | 0,61 |
D-(-)-2-p-Hydroxy- | 1,26 kg in einer Reinheit von 82 % | 4,63 | 1,0 |
phenylglycin- | |||
chlorid-Hydrochlorid | |||
Wasser | 12,5 1 oder 50% abgemessenes | - | - |
Acylierungsgemischvolumen- | |||
ebenso soviel wie erforderlich | |||
Natriumchlorid | 2,5 kg oder 20% des Wasser | - | - |
volumens | |||
6 η MCl | soviel wie erforderlich | - | - |
15% Amine der allg. | 37,5 1 Amine in MIBK | - | - |
Formel I/MIBK (MILA) | (5,625 1 Amine in 37,5 1 Gesamt | ||
volumen | |||
Filterhilfe | 500 g säuregewaschen | - | - |
(Diatomeenerde) | (oder geringer Fe-Gehalt) |
Anmerkungen:
(1) Trocknung mit Molekularsieb entfernt Wasser und Methanol aus dem Methylenchlorid
(2) Diese Arbeitsweise verlangt 2 Mol TEA und TMCS. Mit den Variationen bei eingesetzter APA
und MeCl2 (gewonnen gegen neu) wurde gezeigt, daß diese Bemessung übereinstimmende Ergebnisse
liefert. Diese Arbeitsweise ist auch bei 1,6 Mol TEA und TMCS wirksam.
(3) 30% Gewicht/Gewicht DMA · HCl Lösung, 1,25 g/ml.
III. Arbeitsweise
1. Zu 201 MeCl2 gibt man bei 25° C 1 kg 6-APA. Man
fügt bei 25° bis 28° C 1,29 I TEA zu und rührt 30 Minuten; — die 6-APA sollte sich beinahe
vollständig auflösen.
2. Bei 20° bis 25°C gibt man 1,17 1TMCS zu. Man läßt
die Temperatur auf 25° bis 27° C ansteigen. Das TMCS wird im Verlauf von 5 bis 10 Minuten
zugegeben. Die Temperatur wird 60 Minuten bei 25° C gehalten.
3. Man kühlt auf 0° bis 5° C. Es werden 0,6961 DMA und 1,49 kg DMA · HCl-Lösung zugegeben. Man
beginnt sofort mit der Acylierung.
4. Man streut 1,26 kg D-(-)-2-p-Hydroxyphenylglycinchlorid-Hydrochlorid
in drei aliquoten Anteilen wie folgt ein:
Ein Drittel des D-(-)-2-p-HydroxyphenyIgIycinchlorid-Hydrochlorids
(430 g) werden bei 0° bis 5° C im Verlauf von 5 Minuten zugegeben. Man läßt die Acy lierungsmischung
wieder auf ungefähr 3° C abkühlen. Man gibt einen zweiten aliquoten Anteil D-(—)-2-p-Hy-
droxyphenylglycinchlorid-Hydrochlorid
schnell zu. Die Temperatur läßt man auf
schnell zu. Die Temperatur läßt man auf
60 ungefähr 50C steigen. Man läßt 10 Minuten
stehen, während man auf <5°C zurückkühlt Die abschließende Menge an D-(—)-2-p-Hy-
droxyphenylglycinchlorid-Hydrochlorid
(430 g) wird zugegeben, während man die Temperatur unterhalb 10° C, falls möglich unterhalb 5°C W hält
(430 g) wird zugegeben, während man die Temperatur unterhalb 10° C, falls möglich unterhalb 5°C W hält
Man läßt die Acylierungsmischung bei 0 bis 5° C (3° C vorzugsweise) 2 Stunden altern.
5. Die Acylierungsmischung muß klarfiltriert werden Im Laboratorium wird dies am besten wie folgt
bewerkstelligt:
a) Zur kalten Acylierungsmischung gibt mar 500 g Filterhilfe mit geringem Eisengehalt Irr
Laboratorium wird mit Säure gewaschene Filterhilfe verwendet — diese enthält 36 pprr
Fe und weite einen KF von 0,05% auf. Mar vermeide, daß »feuchte« Filterhilfe (KF größei
als 0,05%) mit der Acylierungsmischung ir Kontakt kommt
b) Man läßt ungefähr 5 Minuten stehen unc klarfiltriert schnell in 12^1 gut gerührte!
eiskaltes H2O (oder 50% des gemessener
Volumens der Acylierungsmischung). Mar wäscht den Filterkuchen mit Methylenchlorid.
c) Man mischt 5 bis 10 Minuten.
6. Das Amoxicillin-Hydrochlorid wird bei 0 bis 5°C wie folgt kristallisiert:
<5>
a) Man streut ungefähr Ve der gesamten 2,5 kg NaCl (ungefähr 300 g) in die Hydrolysemischung
mit einer Temperatur von 0 bis 5° C. Wenn möglich wird mit 10 g Amoxicillin-Hydrochlorid
angeimpft — falls dies nicht möglich ist, gibt man etwas mehr Salz
(ungefähr 100 g) zu. Man läßt ungefähr 5 bis 10 ι ο
Minuten stehen; es sollte ein schweres Bett aus Amoxicillin-Hydrochloridkristallen beobachtet
werden — falls dies nicht der Fall ist, wird etwas mehr Salz zugegeben.
15
b). Sobald sich ein schweres Bett aus Kristallen gebildet hat (dies sollte nicht mehr als 10
Minuten dauern — die Hydrolysemischung ist nicht allzu stabil), gibt man einen weiteren Vs
Anteil Salz zu. Insgesamt sind 25% zugesetzt Man läßt 5 Minuten stehen.
c) Nun gibt man die verbleibenden 75% des gesamten Salzes (ungefähr 1,25 kg) im Verlauf
von 10 bis 15 Minuten zu. Der gesamte Arbeitsgang sollte nicht mehr als 30 Minuten
dauern, jedoch ist es von Bedeutung, daß sich eine gute Amoxicillin-Hydrochloridaufschlämmung
bei einer geringen Salzkonzentration bilden sollte. Dies führt zu einem geringen
Gehalt an DMA im endgültigen Amoxicillin-Trihydrat
d) Nachdem das gesamte Salz zugesetzt ist wird sichergestellt, daß der pH der Aufschlämmung
bei 1,3 bis 1,5 liegt, wobei man erforderlichenfalls 6n HCl zugibt Man rührt 30 Minuten bei 0
bis 5° C.
Man filtriert, wäscht mit MeCl2 und 2,5 bis 4 1
eiskalter, klarer, gesättigter (35 g Salz/100 ml) 4« Natriumchloridlösung. Unter Vakuum wird
ausreichend trockengesaugt so daß der erhaltene feuchte Filterkuchen sicher gehandhabt
werden kann.
45
7. Das AmoxicL..n-Hydrochlorid wird bei 25°C in
Amoxicillin-Trihydrat überführt, indem man es zu einer Mischung von 37,51 15%igem Amin der
allgemeinen Formel I in MIBK(6I und 3,75 1 H2O
zugibt Man streut den Kuchen unter gutem Rühren in die MILA. Man streut langsam ein, wobei man
den Kuchen sich dispergieren und in das Trihydrat umwandeln läßt
8. Man hält 2 bis 3 Stunden bei 25° C, sammelt durch Filtrieren, wäscht gründlich mit MIBK und dann
mit 21 kaltem H2O. Der Kuchen kann mit Aceton
behandelt werden. Man trocknet 14 bis 16 Stunden lang bei 40° C.
Die Ausbeute beträgt bei zu 98,7% reiner APA als t>o
Ausgangsmaterial üblicherweise 1,50 bis 1,59 kg 98% reines Amoxicillin-Trihydrat (Bio); Aktivitätsausbeute 77 bis 82%. Der DMA-Gehalt ist
üblicherweise < 10 ppm.
65
Anmerkungen:
(4) Es ist nützlich, eine Kochsalzsole von 0°C bei dieser Stufe zu verwenden.
(5) Es gibt auch eine zweite Technik zum Ausfällen des Hydrochloridsalzes. Die Acylierungsmischung wird in
40 Vol.-% Wasser klarfiltriert. Nach lOminütigem Stehenlassen
tropft man eine 10 Volumen-%ige Salzlösung (30 g/100 ml) langsam ein, bis eine schwere Kristallaufschlämmung
gebildet ist Das verbleibende Salz (angenähert 1,75 kg) wird langsam als Feststoff zugegeben. Dies
sollte eine maximale Ausfällung bei einer geringen Salzkonzentration ergeben.
(6) Eine Lösung der Amine der allgemeinen Formel I in Methylenchlorid (MeLA) kann anstelle von MILA
verwendet werden. MILA kann einen etwas geringeren DMA-Gehalt als MeLA ergeben.
Nachfolgend werden neuere Laboratoriumsdaten bezüglich der Isolierung von Amoxicillin-Hydrochlorid
aus der wäßrigen Acylierungsmischung angegeben. Das Amoxicillin-Hydrochlorid wird anschließend in Amoxicillin-Trihydrat
überführt indem man es in einer Aminmischung der allg. Formel I (gelöst in MeCb oder
MIBK) und 10% Wasser aufschlämmt Das Verfahren stellt eine sehr wirksame Methode zur Herstellung von
Amoxicillin-Trihydrat guter Qualität mit einem geringen DMA-Gehalt (15 ppm, üblicherweise
< 10 ppm) dar. Es besitzt den Vorteil ausgezeichneter Ausbeuten und einer hohen Produktivität gegenüber anderen
bekannten Verfahren zur Herstellung von Amoxicillin.
Die folgenden Punkte verdienen Beachtung:
1. Eine Arbeitsweise zur Herstellung von Amoxicillin-Trihydrat über wasserfreie Acylierung und Isolierung
über das Amoxicillin-Hydrochlorid-Zwischenprodukt ist vorstehend aufgeführt
2. Laboratoriumsexperimente ergeben Aktivitätsausbeuten von 77 bis 82% Amoxicillin-Trihydrat aus
6-APA. Eine übliche Isolierung läßt 6 bis 9% Aktivität getestet als Amoxicillin, in der Salzmutterlauge
zurück; 2 bis 3% Amoxicillin verbleiben in der Mutterlauge der Aminmischung, sowie
angenähert 3% unumgesetzte 6-APA.
3. Das Hauptproblem bestand darin, einen DMA-Gehalt von weniger als 15 ppm im endgültigen
Amoxicillin-Trihydrat zu halten. Dieses Problem wurde am besten durch folgende Maßnahmen
gelöst:
(a) Vermischen der Acylierungsmischung mit einem halben Volumen Wasser, gefolgt von
langsamer Zugabe von festem NaCl (20 Gew.-% des Wasservolumens).
(b) Langsame Zugabe von Amoxiciüin-Hydrochlorid-Kuchen
zu der in MIBK oder MeCl2 (MILA oder MeLA) gelösten Aminmischung
der allgemeinen Formel I.
4. Wenn man 6-APA üblicher Produktionsqualität für eine Acylierung verwendet muß eine Klarfiltration
der wasserfreien Acylierungsmischung angewendet werden.
5. Es war im Laboratorium nicht möglich, Standard-Amoxicillin-Ausbeuten
ohne Zugabe von mindestens 0,5 Mol des Hydrochlorids einer schwachen
Base (DMA) vor der Acylierung zu erhalten. DMA kann durch Chinolin ersetzt werden, wenn man
Chinolin-Hydrochlorid im selben Verhältnis wie DMA-Hydrochlorid einsetzt Eine Acylierung mit
Isochinolin war nicht erfolgreich.
6. Die besten Acylierungsausbeuten aus 6-APA zum Amoxicillin liegen weiterhin bei einer Bemessung
von 1 Mol D-(-)-2-p-Hydroxyphenylglycinchlorid-Hydrochlorid. Bei einem Vergleich ergaben
0,95 Mol D-(-)-2-p-Hydroxyphenylglycinchlorid-Hydrochlorid
eine um 3% bessere Ausbeute zum Amoxicillin, bezogen auf das Säurechlorid, als IMoI.
Laboratoriumsdaten
In Tabelle I sind die Ergebnisse aufgeführt, die man beim Aufschlämmen von Amoxicillin-Kuchen (aus
Amoxicillin+6n HCl) in Salzlösung über einen pH-Bereich von 0,5 bis 1,75 erhält. Dies zeigt, daß das
Amoxicillin · HCl in einer 20 bis 30%igen NaCl-Lösung eine sehr geringe Löslichkeit aufweist Es ist auch bei pH
1,0 bis 1,5 ziemlich stabil. Wenn das Hydrochlorid aus der Acylierungsmischung ausgefällt wird, werden durch
Test 6 bis 9% Amoxicillin in der Salzlösung festgestellt. Diese Verluste sind höher als nach der Löslichkeitstabelle
erwartet und können teilweise auf der Bildung von p-Methoxyampicillin · HCl aus D-( — )-2-p-Hydroxyphenylglycinchlorid-Hydrochlorid,
das p-Methoxyphenylglycylchlorid ■ HCl enthält, beruhen.
Bislang ergaben Experimente zur Überführung von Amoxicillin-Hydrochlorid in Amoxicillin-Trihydrat aus
Acylierungsmischungen aus dem Labor und den technischen Produktionsanlagen nur Ausbeuten von 65
bis 70%. Dies beruhte auf der Zerstörung der Mischungen in 10 bis 20 Volumen-% gesättigten
Salzlösungen bei pH 0,5. Die geringen Ausbeuten mußten durch eine beträchtliche Zersetzung in der
hochkonzentrierten Lösung mit niedrigem pH bewirkt worden sein. Tabelle II zeigt, daß ausgezeichnete
Ausbeuten erhalten werden können, wenn das Wasservolumen auf 50% des Volumens der Acylierungsmischung
erhöht wird. Ein Vergleich von 15 bis 30% Salz über einen pH-Bereich von 0,3 bis 1,5 (eingestellt,
nachdem der HCl-Kuchen ausgefällt ist) zeigte, daß 25
bis 30% ein Produkt mit einem nicht annehmbaren (>15ppm) DMA-Gehalt ergaben. Eine Menge von
20% im pH-Bereich von 1,3 bis 1,5 ergab im Laboratorium die besten Ergebnisse. Diese Experimente
wurden mit umkristallisierter 6-APA durchgeführt; eine Klarfiltrationsstufe war nicht erforderlich.
Technische 6-APA enthält üblicherweise unlösliche dunkle Farbkörper, die entfernt werden müssen. Tabelle
III zeigt, daß eine Klarfiltration der Hydrolysegemische
(pH 1,5) durch einen mit Filterhilfe überzogenes Filter zu etwas geringeren Ausbeuten führte. Es wurde
gezeigt, daß Amoxicillin-Hydrochlorid aus einer gerührten Hydrolysemischung ausfällt, wenn es angeimpft
oder zu lange gerührt wird. Die sicherste Methode besteht in der Klärung der wasserfreien Acylierungsmischung.
Die Verwendung von Filterhilfe als Zusatz im Laboratorium — die einzige Erfahrung wurde mit
50Gew.-% Filterhilfe zu APA gemacht — führte zu Ausbeuten von 76 bis 79% Amoxicillin-Trihydrat. Die
Farbe des Produkts war stärker als erwartet, blieb
jedoch im allgemeinen innerhalb der Vorschriften. Die Verwendung von mit Säure gewaschener Filterhilfe
führte nicht zu verbesserten Ausbeuten oder zu verbesserter Farbe.
In Tabelle IV sind Experimente zusammengestellt, bei
denen das Amoxicillin-Hydrochlorid durch verschiedene Techniken mit NaCl als Feststoff und als Lösung,
ausgefällt wurde. Es wurde die Theorie aufgestellt, daß die Verwendung einer Salzlösung als Fällungsmittel zur
Kristallisation des HCl-Salzes bei geringen NaCl-Konzentrationen
führen könnte. Dies hätte zu Amoxicillin-Trihydratprodukten mit einem gleichmäßig geringen
DMA-Gehalt führen sollen, jedoch erwies sich dies bei den vorgenommenen Experimenten als unzutreffend.
Die erfolgreichsten Ergebnisse wurden erzielt, wenn 20% Salz im Verlauf von 30 Minuten in die
Hydrolysemischung eingestreut wurde.
Die Tabelle V enthält Angaben zur Stabilität der Amoxicillin-Hydrochlorid-Aufschlämmung über einen
Zeitraum von 16 Stunden. Bei 0 bis 5° C betrug der maximale Ausbeuteverlust nur 3%. Die Kristallisation
der Amoxicillin-Hydrochlorid-Aufschlämmung bei 25° führte zu einem geringeren ausgefällten Gewicht, und
man fand das verbliebene Produkt in der Mutterlauge. Jedoch wurde kein Versuch unternommen, das Produkt
kalt auszufällen und dann auf 250C zu erwärmen. Der Vorteil der gewählten Arbeitsweise liegt darin, daß man
ein Produkt ausfällt, das den halben DMA-Gehalt des kalt aufgeschlämmten Produkts aufweist
In Tabelle VI sind einige Experimente bezüglich der
jo Umwandlung von Aufschlämmungen von Amoxicillin-Hydrochlorid
in Amoxicillin-Trihydrat aufgeführt. Die Daten zeigen an, daß 15% Aminmischung der
allgemeinen Formel I in MIBK oder MeCl2 (das 10% H2O enthält) gut funktionieren. Waschen mit Aceton
schien auf dem DMA-Gehalt keinen Einfluß zu haben. Die Verwendung anderer Lösungsmittel, wie Butanol
oder Heptan verringerte nicht den Gehalt an DMA. Das Produkt ist im feuchten Butanolsystem ziemlich gut
löslich.
In Tabelle VII ist die Verwendung des Hydrochlorids einer schwachen Base (DMA, Chinolin oder Isochinolin)
untersucht Läßt man die schwache Base · HCl weg, so erhält man im Vergleich zur Standardarbeitsweise
geringere Ausbeuten. Die Feststellung, daß die Menge j an TEA-TMCS die Ausbeuteschwankungen beeinflußt,
ist ebenfalls von Interesse. Bei den meisten der Experimente war der verbliebene APA-Gehalt höher,
wenn die schwache Base · HCl weggelassen wurde. Die Feststellung, das der Basengehalt von Amoxicillin-Trihydrat
aus der Chinolin-Acylierung viel höher als bei den Acylierungen mit DMA ist ist ebenfalls von
Interesse. Es wurde kein Versuch unternommen, direkte Kristallisationen durchzuführen, alle Produkte wurden
über das HCl-Zwischenprodukt hergestellt
Tabelle VIII gibt die bisherigen Erfahrungen mit 0,9, 0,95 und 1,0 Mol D-(—)-2-p-Hydroxyphenylglycinchlorid-Hydrochlorid
wieder. Wie angegeben, ergab 1 Mol D-(—)-2-p-Hydroxyphenylglycinchlorid-Hydrochlorid
die besten Ergebnisse, bezogen auf 6-APA, jedoch
bo ergaben 0,95 Mol eine bessere Ausbeute, bezogen auf
D-( - J^-p-Hydroxyphenylglycinchlorid-Hydrochlorid.
Bei allen Acylierungen besteht eine Lücke von angenähert 5 bis 10% bei der Materialgleichung. So
führt die Zugabe von 10% zusätzlichem D-(-)-2-p-Hy-
b5 droxyphenylglycinchlorid-Hydrochlorid nicht zu einer
entsprechenden Zunahme der Ausbeute an Amoxicillin-Trihydrat
13 14
Loslichkeitsdaten von Amoxicillin-Hydrochlorid gg. pH und % NaCl
(in μg/ml, ermittelt aus der Biowirksamkeit)
pH | H2O | 5% NaCl | 10% NaCl | 20% NaCI | 30% NaCl |
0,5 | 10 600 | 5 600 | 5 700 | 2 130 | 1260 |
1,0 | 32 000 | . 8 500 | 4 560 | 1980 | 1500 |
1,25 | 53 500 | 9 100 | 4 680 | 1770 | 1 130 |
1,5 | 53 500 | 10000 | 5 650 | 2 070 | 1 130 |
1,75 | 55 000 | 12 300 | 6 000 | 2 100 | 1 180 |
pH, Salzkonzentration gg. Ausbeute und DMA-Gehalt von Amoxicillin-Trihydrat
pH
Scm*) Biowirk- tatsächl. Farbe DMA Asche Cl samkeit Ausbeute
(Klett) (ppm)
Man gibt aliquote Teile Acylierungsmischung zu 50% H2O läßt
10 Minuten stehen gibt 30% Salz zu - impft an setzt mit 15% MeLA um
2) Man gibt aliquote Anteile Acylielierungsmischung
zu 50% Wasser
(A) Man läßt 10 Minuten stehen, gibt 15% NaCl in einem Anteil zu impft
an - setzt mit 15% MeLA um
(B) Man läßt 10 Minuten stehen, gibt 20% NaCl in einem Anteil zu impft
an - setzt mit 15% MeLA um
(C) Man läßt 10 Minuten stehen, gibt 25% NaCl in einem Anteil zu impft
an - seizt mit 15% MeLA um
so wie er ist (1,4-1,5)
82,3 81 81,2 81,2
857
844
862
849
844
862
849
so wie 79,0
er ist
(1,4-1,5)
so wie 83,0
er ist
(1,4-1,5)
so wie 84,0
er ist
(1,4-1,5) 81
79
80,4
79,2
79
80,4
79,2
48
49
43
50
49
43
50
31 46 32 41
0,2 0,34
0,1 0,16
0,1 0,14
0,1 0,26
78,6 44 9 <0,l 0,15
82,6 45 7 <0,l 0,09
83,5 65 18 <0,l 0,22
*) Scm betrifft die stöchiometrische Ausbeute, d. h. die prozentuale Ausbeute unter der Annahme, daß reine Reagenzien
und reines Produkt vorliegen.
Klarfiltrieren des Acylierungsgemischs oder Hydrolysegemischs vor der Amoxicillin-Hydrochlorid-Ausfällungsstufen
Hydrolyse- NaCl Klär- Experiment Stufe H2O stufe
Scm. Analyse beim hergestellten Amoxicillin-Trihydrat
Bio- tatsächl. DMA Asche wirksam- Ausbeute v.
keit Amoxicillin-
Trihydrat
Fariie (Klett)
(ppm)
20-
lang-
sam
desgl. desgl.
Hydr.- Zugabe von H2O - Klären Mischg. Weiterverarbeiten
Trennen der Phasen Kristallisieren aus H2O-MeCl2
77,5 866 77,4
76,9 866 76,9
<0,l 55
<0,l 39
Fortsctzurm
Hvdrolyse- | NaCl | Klär | Experiment | Scm. | Analyse | beim hergestellten Amoxi- | tatsächl. | DMA Asche | Farbe |
Stufe H2O | stufe | cillin-Trihydrat | Ausbeute v. | (Klett) | |||||
Bio | Amoxicillin- | ||||||||
wirksam | Trihydrat | ||||||||
keit | (%) | (ppm) | |||||||
75,8 | 27,6') 0,1 | ||||||||
(%) | (%) | C^g/mg) | |||||||
50 | 20- | Hydr.- | Zugabe von H2O - Klären - | 75,5 | 874 | 57 | |||
lang- | M ischg. | Weiterverarbeiten | 79,3 | 11 0,1 | |||||
sam | |||||||||
50 | desgl. | Acyl.- | Verwendung von trockener | 79 | 870 | 78 | 12,8 <0,l | 82 | |
M ischg. | F. A.2) als Beimengung | ||||||||
50 | desgl. | desgl. | 5-μ Trichter - N2-Beutel - | 77,6 | 875 | 73,9 | 15 <0,l | 74 | |
keine F. A. | |||||||||
50 | 24- | desgl. | Zugabe der Mischg. - | 76 | 836 | 76,7 | IS <0,l | 93 | |
langsam | übliche F. A.2) | ||||||||
50 | desgl. | desgl. | Zugabe der Mischg. - | 76,8 | 858 | 78,4 | - | 94 | |
feuchte F. A.2) | |||||||||
50 | desgl. | desgl. | Zugabe der Mischg. - | 77,4 | 883 | 77,5 | 10 <0,l | - | |
trockene F. A.2) | |||||||||
60 | 20 | Acyl.- | trockene F. A. - als vorüber | 79,7 | 836 | 73,5 < | 0,5 <0,l | 80 | |
M ischg. | zogenes Filter verwendet | ||||||||
60 | 20 | Hydr.- | wie oben klären | 76,4 | 849 | 75,9 | 10 <0,l | 59 | |
M ischg. | |||||||||
50 | 20 | Acyl.- | Verwendung von mit Säure | 77,7 | S40 | 119 | |||
M ischg. | gewaschener F. A.2) als | ||||||||
Beimengung |
Anmerkungen:
') Es wurde nur eine Probe zurUntersuchungaufDMA eingesandt- bei einigen Proben kann die Varabilität bis zu 100% betragen.
;) »Trockenes F. A.« = mit Aceton gewaschene und getrocknete Filterhilfe.
»Übliche F. A.« = Filterhilfe, wie sie aus der Produktion kommt.
»Feuchte F. A.« = Filterhilfe, die in Wasser aufgeschlämmt und an der Luft getrocknet wurde.
»Mit Säure gewaschene F. A.« = Filterhilfe, ir HC! gewaschen, neutralisiert, mit Aceton gewaschen und getrocknet.
DMA-Gehalt von Anioxicillin-Trihydrat gg. Technik der Ausfällung von Amoxicillin-Hydrochlorid
Vo | Gesamt | pH | Experiment | Scm. | Bio | tatsächl. | DMA | Bemerkunger |
lumen | zuge | wirksam | Ausbeute | |||||
H2O | setztes | keit | ||||||
Salz | ||||||||
(%) | (%) | (%) | (,ug/mg) | (%) | (ppm) | |||
50 | 20 | 1,4-1,5 | Kontrolle - Zugabe von Salz - | 83 | 868 | 82,6 | 7 | Umkrist. |
1 Anteil | APA | |||||||
keine Klar | ||||||||
filtrations | ||||||||
stufe | ||||||||
50 | 20 | 1,4-1,5 | Zugabe von Acyl.-Mischg. | 75,8 | 849 | 73,5 | 8 | desgl. |
zu Salz - H2O | ||||||||
50 | 20 | 1,4-1,5 | Zugabe von Salz - 1 Anteil | 80,5 | 874 | 80,4 | 18 | desgl. |
50 | 20 | 1,4-1,5 | Zugabe von Salz - 2 Anteile | 79,5 | 887 | 79,5 | 7 | desgl. |
im Verlauf von 10 Min. | ||||||||
75 | 20 | M-1,5 | Zugabe von Salz - 1 Anteil | 79,4 | 870 | 79,4 | 7 | desgl. |
100 | 20 | 1,4^5 | Zugabe von Salz - 1 Anteil | 78,4 | 891 | 78,4 | 7 | desgl. |
030 236/305 |
Fortsetzun»
Vo | Gesamt | pH | Experiment | Scm. | Bio | tatsächl. | DMA | Bemerkungen |
lumen | zuge | wirksam | Ausbeute | |||||
H2O | setztes | keit | ||||||
Salz | ||||||||
(%) | (%) | (%) | (ag/mg) | (%) | (ppm) | |||
100 | 20 | 1,4-1,5 | Verd. Acyl.-Mischg. Gew./100% | 78 | 870 | 78 | 6 | Umkrist. |
MeCl2 | APA | |||||||
keine Klar | ||||||||
filtrations | ||||||||
stufe | ||||||||
30 | 20 | 1,4-1,5 | SOP - langsame Zugabe | 80,5 | 858 | 79,3 | 13 | desgl. |
15 | 20 | 1,4-1,5 | SOP- langsame Zugabe | 77,6 | 849 | 75,6 | 9 | desgl. |
20 | 20 | 1,3 | langsame Zugabe d. Salzlösg. | 78,4 | 879 | 78,4 | 10 | desgl. |
zur Hydr. Mischg. | ||||||||
30 | 20 | 1,3 | langsame Zugabe d. Salzlösg. | 76 | 870 | 76 | 8 | desgl. |
zur Hydr. Mischg. | ||||||||
20 | 20 | 1,3 | Schnelle Zugabe d. Salzlösg. | 78,8 | 870 | 78,8 | 15 | desgl. |
zur Hydr. Mischg. | ||||||||
50 | 20 | 1,3 | langsame Zugabe d. festen | 77,7 | 840 | 75,9 | 10 | Klarfiltra- |
Salzes | tionsstufe- | |||||||
techn. APA | ||||||||
20 | 20 | 1,3 | Verwendg. von 30 Vol-% | 76,9 | 849 | 76,5 | 18 | desgl. |
Salzlösung + Feststoff | ||||||||
40 | 20 | 1,3 | Verwendg. von 10 Vol-% | 79 | 840 | 77,2 | 13 | desgl. |
Salzlösung + Feststoff
Stabilität von Amoxicillin-Hydrochlorid-Aufschlämmung bei pH 1,4 -» 1,7 (nicht eingestellt)
- 25%-ige NaCl-Lösung
Probe | aufrecht | Zeit | Amoxicillin · | Anteil bez. auf | Menge in |
erhaltene | HCI | Kontrolle | der ML | ||
Temp. | |||||
( C) | (Stcl.) | 100 ml | (%) | (Hg) | |
1 | 0,5 | 0,5 | 7,63 | 100 | 370,000 |
2 | 0,5 | 1 | 7,95 | 104 | 360,000 |
3 | 0,5 | 1,5 | 7,64 | 100 | 370,000 |
4 | 0,5 | 2 | 7,85 | 103 | 320,000 |
5 | 0,5 | 3 | 7,50 | 98 | 360,000 |
6 | 0,5 | 16 | 7,37 | 96,6 | 360,000 |
7 | 25 | 2 | 6,4 | 84 | 610,000 |
Der DMA-Gehall der hei 0 bis 5 C hergestellten Proben von Amoxicillin-Ilydrochlorid betrug
6390 ppm.
Der DMA-Gchall der Probe Nr. 7 betrug 3300 ppm.
Der getrocknete Amoxicillin-hydrochloricl-Kuchen in Probe Nr 2 wurde in Amoxicillin-Trihydrat
überführt. Ausbeute 82%: Bio 862: DMA 33.
19
20
Tabelle VI
Umwandlungsstufe
Umwandlungsstufe
H2O NaCl Umwandlungsmischung Experiment
Analysen beim hergestellten Amoxicillin-Trihydrat
Scm. Bio- tatsächl. DMA
wirksam- Ausbeute keit
(%) fcg/mg) (%)
(ppm)
50 | 20 | pH 5, 15% MeLA |
50 | 20 | pH 5, 20% MeLA |
50 | 20 | pH 5, 15% MILA |
50 | 20 | pH 5, 15% MeLA |
50 | 20 | 15% MeLA, pH nicht |
eingestellt | ||
50 | 20 | 15% MeLA, pH nicht |
eingestellt | ||
50 | 20 | 15% MeLA, pH nicht |
eingestellt | ||
50 | 20 | 15% MeLA, pH nicht |
eingestellt | ||
50 | 20 | 15% MILA, pH nicht |
eingestellt | ||
50 | 20 | 20% BuLA, pH nicht |
eingestellt | ||
50 | 20 | 15% Amin I, in Heptan |
pH nicht eingestellt |
wie im obigen Beispiel wie im obigen Beispiel wie im obigen Beispiel
Aufschlämmung in Aceton
Kräftiges Waschen des Amoxicillin-Hydrochlorid-Kuchens mit MeCl2 vor der Umwandig.
Zugabe der Umwandlungsmischung zum HCl-Kuchen
Amoxicillin-Trihydrat im Filtertrichter mit Aceton gewaschen
Kontrolle
wie im obigen Beispiel wie im obigen Beispiel wie im obigen Beispiel
79,5 | 849 | 77,5 | 6 |
78,8 | 858 | 77,6 | 8 |
79,4 | 862 | 78,6 | 4 |
78,7 | 853 | 77,1 | 9 |
78,5 | 853 | 76,5 | 17 |
81,3 | 846 | 78,9 | 10 |
81,3 | 831 | 77,6 | 12 |
79,9 | 888 | 79,9 | 4 |
77,9 | 879 | 77,9 | 5 |
58,7 | 875 | 58,7 | 18 |
78,4 | 853 | 76,8 | 12 |
Verwendung von DMA - Chinolin - Isochinolin
Bedeutung der Zugabe von Base · HCl und Auswirkung auf Esterbildung
Ester | TMCS-TEA | Base | Base · HCl | H2O | Salz | Analysen beim hergestellten Amoxicillin-Trihydrat | Bio wirksam keit |
tatsächl. Ausbeute |
Base | Bemerkungen |
TMCS-TEA | Scm. | ^g/mg) | (%) | (ppm) | ||||||
TMCS-TEA | (%) | (%) | (%) | 874 | 82,5 | 6 | Eingesetzt: Umkristalli sierte 6-APA |
|||
2,0 Mol | TMCS-TEA | 1,2 DMA | 0,6 DMA · HCl | 50 | 24 | 82,5 | 868 | 82,6 | 7 | desgl. |
2,0 Mol | TMCS-TEA | 1,2 DMA | 0,61 DMA · HCl | 50 | 20 | 83 | 874 | 74 | 6 | desgl. |
1,6 Mol | TMCS-TEA | 1,2 DMA | 0 DMA · HCl | 50 | 20 | 74 | 849 | 66,4 | 82 | desgl. |
2,0 Mol | TMCS-TEA | 1,2 Chin | 0 Chin · HCl | 50 | 24 | 68,1 | 858 | 75,9 | 75 | desgl. |
1,6 Mol | TMCS-TEA | 1,2 Chin | 0 Chin · HCl | 50 | 24 | 77 | 883 | 73,2 | 33 | desgl. |
1,6 Mol | TMCS-TEA | 1,0 Chin | 0 Chin · HCl | 50 | 20 | 73,2 | 870 | 73,4 | 24 | desgl. |
2,0 Mol | TMCS-TEA | 1,0 Chin | 0,125 Chin · HCl | 50 | 24 | 73,4 | 866 | 75 | 24 | desgl. |
2,0 Mol | TMCS-TEA | 1,0 Chin | 0,25 Chin · HCl | 50 | 24 | 75,0 | 871 | 80,4 | 17 | desgl. |
2,0 Mol | TMCS-TEA | 1,0 Chin | 0,5 Chin ■ HCl | 50 | 24 | 80,4 | 866 | 80,1 | 13 | desgl. |
2,0 Mol | 1,0 Chin | 0,6 Chin · HCl | 50 | 24 | 80,6 | 862 | 77,7 | 24 | desgl. | |
2,0 Mol | 1,0 Chin | 0,75 Chin · HCl | 50 | 24 | 78,5 | 848 | 53,5 | NA | desgl. | |
2,0 Mol | 1,2 Iso- chin |
0,6 Isochin · HCI | 50 | 24 | 55 | |||||
21 22
D-i-^-p-Hydroxyphenylglycinchlorid-Hydrochlorid Amoxicillin-Trihydrat
Ausbeute über Amoxicillin-Hydrochlorid-Verfahren
Mol D-(-)-2-p-Hydroxy- APA
phenylglycinchlorid- Scm. Hydrochlorid
Bio-
wirksam-
keil tatsächl. D-(-)-2-p-Hydroxyphenylglycin-Ausbeute
chlorid-Hydrochlorid tatsächl. Ausbeute
77,7 70,9 76,3
840 845 875
78,2 69,7 76,3
78,2 77,4 81,4
Claims (1)
1. Verfahren zur Herstellung von 6-[D-a-Amino-ac-(p-hydroxyphenyty-acetanridoJ-penicillansäure-Tri-
hydrat durch aufeinanderfolgendes
a) Silylieren von 6-Aminopenicillansäure in einem wasserfreien Lösungsmittel in Gegenwart einer
starken Base,
b) Acylieren der silylierten 6-Aminopenicillansäure mit D-(—^-para-Hydroxyphenylglycinchlorid-Hydrochlorid in Gegenwart einer schwachen Base und ihrem Hydrochlorid,
c) Hydrolysieren und Neutralisieren des Produkts der Acylierung zur Bildung des 6-[D-«-Amino-a-(p-hydroxyphenyl)-acetamidoj-penisillansäure-Trihydrats und
d) Gewinnung des 6-[D-«-Amino-«-(p-hydroxyphenyl)-acetamido]-penicillansäure-Trihydrats,
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Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US05/558,763 US3980637A (en) | 1975-03-17 | 1975-03-17 | Production of amoxicillin |
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DE2611286C3 true DE2611286C3 (de) | 1980-09-04 |
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DE2611286A Expired DE2611286C3 (de) | 1975-03-17 | 1976-03-17 | Verfahren zur Herstellung von 6- [D- a -Amino- a -(p-hydroxyphenyl)-acetamido] -penicillansäure-Trihydrat |
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