DE1958329C3 - Verfahren zur Reinigung von Cephaloglycin - Google Patents
Verfahren zur Reinigung von CephaloglycinInfo
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Description
Gegenstand der EiTIi.dung iai ein Verfahren zur
Reinigung von Cephaloglycin, das dadurch g^kennzeichnet
ist, daß man entweder Cephalogylcin in einer Mischung aus Acetonitril. Methanol und Wasser im
Volumenverhältnis 1:1:1 bis 2 mit Hilft» von Säuren, die einen pKa-Wert von weniger als 4 aufweisen, löst
(a), diese Lösung mit Ammoniumhydroxid, Natrium- -der Kaliurr.hydroxid oder einem Trialkvlaänin mit 1
bis 3 Kohlenstoffatomen pro Alkylgruppe auf einen pH-Wert von 3.5 bis 5,0 stelt (b) und das abgeschiedene
Cephaloglycin abtrennt (c) und gegebenenfalls das so erhaltene Cephaloglycin mit Wasser oder
Wasserdampf behandelt oder daß man einen Teil oder üie gesamte Menge des Methanols aus Stufe (a) erst
ir Stufe (b) zusetzt.
I )ie bcNorzugten Säuren zur Auflösung von Cephalo-JiK
Jn in der Lösungsmittelmischung sind die leicht verfügbaren Mineralsäuren wie Salzsäure, Schwefelsäure,
Salpetersäure und Orthophosphorsäure. Kohlenwasserstoffsulfonsäure,
besonders die C1-C6-AIkBnsulfonsäuren.
wie Methansulfonsäure, 3ropansulfonsäure und Hexansulfonsäure, sowie die aromatischen
C^-Cja-Kohlenwasserstoffsulfonsäüren ie Benzolsulfonsäure,
p-Toluolsulfonsäure, u-Naphthalinsulfonsäure
und Biphenvlsulfonsäuren und die halogenieren aromalischen C6-C12-K ohlen wasserstoff sulfonsäuren
wie p-Brombenzolsulfonsäure, können ebenfalls verwendet
werden.
Wenn sich das gesamte oder das meiste Cephaloglycin aus der 1 ösungsmittelmischung abgeschieden
hat. wird es durch übliche Methoden, z. B. durch Filtrieren oder Zentrifugieren, abgetrennt, bei Bedarf
mit Methanol oder Aceton gewaschen und bei etwa 30 bis etwa 60 C, vorzugsweise im Vakuum, etwa 1 bis 6
Stunden lang oder bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren
erhaltenen Cephalogylcinkristalle können auf einen Wassergehalt von weniger als 1 Gewichtsprozent und
vorzugsweise weniger als 0.5 Gewichtsprozent getrocknet werden. Das so erhaltene Cephaloglycinanhydrat
hat das gleiche Rönlgenbeugungsdiagramm wie nach bekannten Verführen erhaltenes Cephaioglycinhydrat,
und die Cephaloglycinanhydratkristalle sind praktisch frei von aus dem Herstellungsverfahren mitgeschlepptem
Phenylglycin und werden im Vergleich /u den Ausbeuten bekannter Verfahren in verbesserter Ausbeute
gewonnen.
Das wasseifreie Cephaloglycinprodukt dieses Verfahrens
kann als solches zur Bereitung von wäßrigen Lösungen und Suspensionen für die Antibioticumtherapie
verwendet werden. Wenn es zur Bereitung trockner fester Zubereitungen für die antibiotische
Therapie verwendet werden soll, wird es vorzugsweise in die kristalline Cephaloglycindihydratform (etwa 8
bis 10 Gewichtsprozent Wasser) übergeführt. Die verbesserte Rieselfähigkeit und Dichte der wasserfreien
Cephaloglycinkristalle, die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhalten werden, können bewahrt
werden, wenn man das praktisch wasserfreie Cephaloglycin in einer geeigneten Taumel- oder Mischvorrichtung
hoher relativer Feuchtigkeit aussetzt, bis sich das Cephaloglycindihydrat bildet. Es können aber auch
andere Hydratisierungsmefhoden angewandt werden.
Das in der oben beschriebenen Weise hergestellte praktisch wasserfreie Cephaloglycin kann beispielsweise
durch etwa 0.5 Stunden langes Vermählen der wasserfreien Cephaloglycinkristalle in Wasser, Filtrieren
der Mischung, Waschen des Feststoffs mit Aceton uiu ai,ach!:-ßendes Trocknen in einem Vakuumofen
b!o zur Gewichtskonstanz *Jer bis zu einem
Wassergehalt von etwa Ji bis 10 ^,wichtsprozent
rehydratisiert werden.
Da^ erfindungsgemäße Verfahren zur Reinigung von
Cephaloglycin wurde mit dem aus J. Med. Chem., 9, 749 (1966) bekannten Reinigungsverfahren für rohes
Cephaloglycin verglichen.
A. Reinigung gemäß J. Med. Chem.. 9, 749 (1966)
5 g rohes Cephaloglycin mit einem Gehalt von 5",', Phenylglycin als Verunreinigung wurden in 25 ml
Wasser unter Verwendung von Salzsäure zur Erzielung eines pH-Wertes von 2,0 gelöst. Das £*"zc wurde mit
25 ml Isobutylmethylketon versetzt und der pH-Wert des Gemisches mit Ammoniak auf 4.5 eingestellt. Die
erhaltenen Kristalle wurden abfiltriert, zweimal mit je 25 ml Essigester gewaschen und an der Luft getrocknet.
Man erhielt 4.2 g eines festen Produktes mit einem Wassergehalt von 11,0% und einem Gehalt an Phenylglycin,
bestimmt durch Aniiuosäureanalyse. von 2,47 "-„.
B. Reinigung von Cephaloglycin nach dem erfindungsgemäßen Verfahren
5,0 g rohes Cephaloglycin mit einem Gehalt von 5',.'o Phenylglycin als Verunreinigung wurden in 50 ml
eines Gemisches aus Methanoi, Wasser und Acetonitril im Verhältnis 1:1:1 unter Verwendung von
Salzsäure mr Einstellung des pH-Wertes auf 2,0 gelöst.
Der pH-Wert des Gemisches wurde anschließend mit Ammoniumhydroxid auf 4.5 eingestellt. Die erhaltenen
Kristalle wurden abfiltriert, zweimal mit je ?.5 ml Methanol gewaschen und an der Luft getrocknet. Man
erhielt 3,9 g eines Produktes mit einem Wassergehalt von 0.3 und einem Gehalt an Phenylglyein, bestimmt
durch Aminosäureanalyse, von weniger als 0,1 "■„.
Durch u.e folgenden Beispiele wird die Erfindung
näher erläutert.
10 g Cephaloglycin werden in 4UÜ ml einer Lösungsinittelmischur.g
aus Acetonitril. Methanol und Wasser im Volumenverhältnis 1:1:1 suspendiert. Zu dieser
Suspension werden 3 ml konzentrierte Salzsäure (12 n) tropfenweise zugegeben, bis die Cephaloglycinlösung
mit Ausnahme einiger Klumpen, die abfiltriert werden,
klar geworden ist. Die erhaltene Cephaloglycinlösung \vird tropfenweise mit konzentriertem Ammoniurnhydroxid
(14 n) versetzt, bis dessen Menge der Menge der zugesetzten Säure äquivalent ist. Die erhaltene
Mischung wird stehengelassen, wobei sich Cephaloglycinkristalle bilden. Die Kristalle werden von der
neutralisierten Lösungsmittelmischung abgetrennt und bei 3O0C im Vakuum auf einen Wassergehalt von
weniger als 0,5 Gewichtsprozent getrocknet.
10 g Cephaloglycin werden in 100 ml einer Mischung aus Acetonitril und Wasser im Volumenverhältnis i: 1
suspendiert. Dann werden etwa 2.5 ml konzentrierte Salzsäure zugegeben, bis Auflösung des Cephaloglycins
erfolgt ist. Hierauf wird das Methanol (50 ml) zusammen mit der äquivalenten Menge Ammoniak zugegeben,
um die Säure zu neutralisieren und Cephaloglycin auszukristallisieren. Nach Abtrennung der Cephaloglycinkristalle
von dem neutralisierten Lösungsmittelsystem und 3 Stunden langem Trocknen im Vakuum
bei 30°C werden die Kristalle in der wasserfreien kristallinen Cephaloglycinform erhalten. Die Kristalle
sind besser ausgebildet und größer als die Kristalle, die nach der Formamid-Methanol-Methode erhalten
werden.
Eine bessere Entfernung des Phenylglycins gelingt bei Verwendung einer Mischung aus Wasser, Acetonitril
und Methanol im Voiumenverhältnis 2:1:1, die durchschnittliche Ausbeute an gereinigten Cephaloglycinkristallen
nach Abscheidung aus dieser Mischung ist jedoch etwas geringer als bei Verwendung der
Lösungsmittelmischung mit dem oben angegebenen Verhältnis.
Rehydratisierung
Das praktisch wasserfreie Cephaloglycin wird in einem Vakuumtrockner, der mit einem Innenrührer
eines Teigmischers ausgerüstet ist. mit deionisiertem Wasser vermischt. Das überschüssige Wasser wird
durch Vakuumtrocknung entfernt, und das Cephaloglycindihydrat wird in dem erforderlichen Maße gemahlen.
Claims (1)
- Patentanspruch:Verfahren zur Reinigung von Cephaloglycin, dadurch gekennzeichnet, daß man entweder Cephaloglycin in einer Mischung aus Acetonitril, Methanol und Wasser im Volumenverhältnis 1:1:1 bis 2 mit Hilfe von Säuren, die einen pKa-Wert von weniger als 4 aufweisen, löst (a), diese Lösung mit Ammoniumhydroxid, Natrium- oder Kaliumhydroxid oder einem Trialkylamin mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen pro Alkylgruppe auf einen pH-Wert von 3,5 bis 5,0 stellt (b) und das abgeschiedene Cephaloglycin abtrennt (c) und gegebenenfalls das so erhaltene Cephaloglycin mit Wasser oder Wasserdampf behandelt oder daß man einen Teil oder die gesamte Menge des Methanols aus Stufe (a) erst in Stufe (b) zusetzt.
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- 1975-12-30 MY MY52/75A patent/MY7500052A/xx unknown
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