Uprawniony z patentu: Eli Lilly and Company, Indianapolis (Stany Zjednoczone Ameryki) Sposób oczyszczania cefaloglicyny Przedmiotem wynalazku jest sposób oczyszcza¬ nia cefaloglicyny, to jest antybiotyku bedacego kwasem 7-/D-a-amino-a-fenyloacetamido/cefalospo- ranowym lub wewnetrzna sola tego kwasu.Sposób wedlug wynalazku umozliwia oczyszcza¬ nie surowej lub czesciowo oczyszczonej cefalogli¬ cyny z wydajnoscia wyzsza niz przy stosowaniu znanych metod, przy czym cefaloglicyna oczysz¬ czona w ten sposób nie zawiera zasadniczo wcale domieszki fenyloglicyny, bedacej produktem wyj¬ sciowym w procesie syntezy cefaloglicyny. Poza tym cefaloglicyna oczyszczona sposobem wedlug wynalazku ma konsystencje bardziej spoista niz produkt otrzymywany znanymi metodami.Sposobem wedlug wynalazku cefaloglicyne roz¬ puszcza sie w mieszaninie acetonitrylu z woda i metanolem, a nastepnie dodaje zasade w celu wy¬ tracenia cefaloglicyny. Otrzymuje sie krystaliczna cefaloglicyne o bardziej zwartej budowie kryszta¬ lów i czysciejsza niz przy stosowaniu znanych sposobów, przy czym wydajnosc procesu wytraca¬ nia jest wyzsza. Dwa pierwsze stadia procesu, to jest rozpuszczanie i wytracanie, mozna polaczyc, dodajac metanol razem z zasada. Jako rozpuszczal¬ nik zgodnie z wynalazkiem stosuje sie mieszanine zlozona z acetonitrylu, metanolu i wody, przy czym skladniki te stosuje sie w stosunku obojetno- sciowym wynoszacym 1:3:3 do 3:1:3 do 3:3:1.Jezeli stosuje sie mieszanine o innym skladzie, 10 15 ao 25 30 wówczas otrzymuje sie cefaloglicyne w postaci zelu lub bardzo drobnych krysztalów.Do rozpuszczania cefaloglicyny stosuje sie zakwa¬ szona mieszanine rozpuszczalników wprowadzajac do niej dodatek dowolnego mocnego kwasu mie¬ szajacego sie z woda, o pH ponizej 4. Korzystnie stosuje sie kwasy mineralne, takie jak kwas sol¬ ny, siarkowy, azotowy i ortofosforowy, kwasy sul¬ fonowe, zwlaszcza kwasy alkanosulfonowe o 1— 6 atomach wegla, takie jak kwas metanosulfono- wy, propanosulfonowy i heksanosulfonowy oraz aromatyczne kwasy sulfonowe o 6—12 atomach wegla, takie jak kwas benzenosulfonowy, p-tolue- nosulfonowy, a-naftalenosulfonowy i dwufenylósul- fonowy oraz chlorowcowane aromatyczne kwasy sulfonowe o 6—12 atomach wegla, takie jak kwas p-bromobenzenosulfonowy. Mozna równiez stoso¬ wac slabsze kwasy alkanokarboksylowe o 1—6 ato¬ mach wegla, takie jak kwas octowy, propionowy itp., jezeli ta slabsza kwasowosc jest dostateczna do rozpuszczenia cefaloglicyny.Zamiast czesci lub calosci acetonitrylu w mie¬ szaninie rozpuszczalników mozna stosowac inne alkanonitryle, na przyklad nitryl kwasu propiono- wego i nitryl kwasu maslowego, ale acetonitryl jest najkorzystniejszy. Zamiast czesci metanolu mozna stosowac etanol i alkanole o 3—6 atomach wegla, ale zastosowanie wiekszych ilosci tych alka- noli utrudnia krystalizacje i czyni ja trudniejsza do regulowania. 83 1763 Jako zasade do wytracania cefaloglicyny stosu¬ je sie zgodnie z wynalazkiem dowolna zasade mie¬ szajaca sie z woda i dostatecznie mocna, majaca wartosc pH powyzej 4. Zasade dodaje sie korzyst¬ nie w postaci roztworu, aby uniknac miejscowego nadmiernego podwyzszania wartosci pH. Zasade stosuje sie w takiej ilosci, aby uzyskac wartosc pH roztworu, przy której wytraca sie cefaloglicyna.Wartosc ta wynosi korzystnie 3,5—5* Zasadami odpowiednimi do stracania cefalogli¬ cyny sa korzystnie takie jak wodorotlenek amo¬ nowy, wodorotlenek sodowy* lub potasowy, trój- alkiloaminy o 1—3 atomach wegla, takie jak trój- etyloamina itp. Korzystnie dodaje sie stezony roz¬ twór zasady i miesza/-az do stracenia cefalogli¬ cyny. Zasade dodaje si£ w ilosci równowaznej tej ilosc*! kwasu, jaka dodano podczas procesu rozpusz¬ czania, ale, nje przy wszystkich ukladach rozpusz¬ czalników konieczne jest zachowanie scislej rów¬ nowagi Btechionietrycznej.Cefaloglicyne wytracona z mieszaniny rozpusz¬ czalników oddziela sie znanym sposobem, na przy¬ klad na drodze filtrowania lub odwirowywania, przy czym krysztaly plucze sie ewentualnie meta¬ nolem lub acetonem i suszy w temperaturze okolo 30—60°C, korzystnie pod zmniejszonym cisnieniem, w ciagu I—6 godzin lub do stalej wagi. Cefalo¬ glicyne otrzymana sposobem wedlug wynalazku mozna suszyc do zawartosci wody wynoszacej mniej niz 1V#, a korzystnie mniej niz 0,5*/* w sto¬ sunku wagowym. Bezwodna cefaloglicyna otrzyma¬ na sposobem wedlug wynalazku ma widmo rent¬ genowskie identyczne z widmem cefaloglicyny otrzymywanej znanymi sposobami, ale nie zawiera domieszek fenyloglicyny i wydajnosc jest wyzsza niz w przypadku znanych metod.Bezwodna cefaloglicyne otrzymana sposobem we¬ dlug wynalazku mozna w tej postaci stosowac do wytwarzania wodnych roztworów i zawiesin sto¬ sowanych w lecznictwie, ale korzystnie przepro¬ wadzacie ja w krystaliczny dwuwodzian zawiera* l4"cy t—l(P/o wagowych wody, stosowany w lecz¬ nictwie do wytwarzania preparatów o scisle usta¬ lonym skladzie. W celu przeprowadzenia bezwod¬ nej cefaloglicyny w dwuwodzian, wystawia sie ja w mieszalnikach na dzialanie powietrza * wyso¬ kiej wilgotnosci wzglednej. Zasadniczo bezwodna cefaloglicyne, otrzymana sposobem wedlug wyna¬ lazku, mozna na przyklad uwodnic do zawartosci okolo 8—lOty* wagowych wody, mielac krysztaly bezwodnej cefaloglicyny w wodzie w ciagu okolo Vi godziny, odsaczajac mieszanine, przemywajac stala pozostalosc acetonem i nastepnie suszac w prózniowej suszarce do stalej wagi.Ponizej podano przykladowe zestawienie sklad¬ ników stosowanych w celu otrzymania preparatu antybiotycznego zawierajacego 250 mg uwodnionej cefaloglicyny w 5 ml zawiesiny.Skladnik Uosc Krystaliczna uwodniona cefaloglicyna 5,5 g sacharoza 50,0 g sacharyna rozpuszczalna 0,2 g sól sodowa kwasu cyklamenowego 1,0 g chlorek sodowy sproszkowany 0,5 g 176 "! ':'¦¦¦'.'.'' 4- :,1 iS. \ „ cytrynian sodowy sproszkowany .^| fpg zólcien F, D i C w postaci pigmentu ¦¦* :'^Js &'* glinowego . JJ j$,05 g pomaranczowa substancja zapachowa 5 59107/AP Firmenich,Inc. 1,0 g substancja o zapachu miety £ 1395 0,1 g 58,65 g Próbki tego preparatu w postaci suchego prosz¬ ku mozna magazynowac w szczelnie zamknietych ic naczyniach w temperaturze 25-^50°C w ciagu 1 miesiaca. W celu pobierania próbek tej miesza¬ niny dla oznaczenia zawartosci cefaloglicyny ty¬ powymi metodami mikrobiologicznymi albo do wy¬ twarzania wodnej zawiesiny przeznaczonej do sto- is sowania w lecznictwie, do mieszaniny dodaje sie tyle wody, aby otrzymac zawiesine zawierajaca okolo 50 mg cefaloglicyny w 1 ml zawiesiny.Wynalazek jest blizej wyjasniony w, nastepuja¬ cych przykladach. 20 Przyklad I. 10 g cefaloglicyny miesza sie z 400 ml mieszaniny acetonitrylu, metanolu i wody w stosunku objetosciowym 1:1:1 i do otrzyma¬ nej zawiesiny wkrapla 3 ml 12n kwasu solnego, az do calkowitego rozpuszczenia sie cefaloglicyny. 25 Roztwór przesacza sie w celu oddzielenia ewentual¬ nych substancji nie rozpuszczonych, po czym do przesaczu wkrapla sie 14n roztwór wodorotlenku amonowego w ilosci równowaznej ilosci dodanego kwasu. Otrzymana mieszanine pozostawia sie do 30 krystalizacji, oddziela krysztaly i suszy je w tem¬ peraturze 3Q°C pod zmniejszonym cisnieniem az do otrzymania produktu zawierajacego mniej niz 0,5»/* wody w stosunku wagowym.Przyklad II. 10 g cefaloglicyny miesza sie 35 z 100 ml mieszaniny acetonitrylu i wody w sto¬ sunku objetosciowym 1:1 i do mieszaniny wkrapla okolo 2,5 ml stezonego kwasu solnego, az do cal¬ kowitego rozpuszczenia cefaloglicyny. Do otrzyma¬ nego roztworu dodaje sie 50 ml metanolu zawie- 40 rajacego amoniak w ilosci niezbednej do zobo¬ jetnienia dodanego uprzednio kwasu solnego i spo¬ wodowania krystalizacji cefaloglicyny. Otrzymane krysztaly cefaloglicyny oddziela sie i suszy pod zmniejszonym; cisnieniem w temperaturze 30°C. 45 Otrzymuje sie krysztaly wieksze i lepiej uformo¬ wane niz w przypadku stosowania metody form- amidowo-metanolowej.Przyklad III. Surowa cefaloglicyne rozpusz¬ cza sie w mieszaninie wody, acetonitrylu i meta- 50 nolu o stosunku objetosciowym skladników wyno¬ szacym 1:1:1, dodajac kwasu solnego w celu spo¬ wodowania calkowitego rozpuszczenia, po czym do roztworu dodaje sie trójtyloamine wytracajac ce¬ faloglicyne. Po odsaczeniu przemywa sie cefalogli- 56 cyne metanolem i suszy pod zmniejszonym cisnie¬ niem w temperaturze 30°C do stalej wagi. Otrzy¬ muje sie cefaloglicyne zasadniczo bezwodna, za¬ wierajaca mniej niz 0,5*/© wody w stosunku wa¬ gowym. Oddzielanie fenyloglicyny jest nieco lepsze, oo jezeli stosuje sie uklad rozpuszczalników zawiera¬ jacy wode, acetonitryl i metanol w stosunku obje¬ tosciowym 2:1:1, ale wydajnosc oczyszczonej ce¬ faloglicyny jest wówczas na ogól nizsza niz przy stosowaniu mieszaniny wody, acetonitrylu i meta- 66 nolu w stosunku 1:1:1.83176 W celu ponownego uwodnienia zasadniczo bez¬ wodna cefaloglicyne miesza sie z odjonizowana woda w suszarce prózniowej, wyposazonej w we¬ wnetrzne mieszadlo do mieszania gestej masy.Nadmiar wody odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem i otrzymana dwuwodna cefaloglicyne miele do zadanego stopnia rozdrobnienia. PL