PL169632B1 - Sposób otrzymywania krystalicznej soli sodowej cefoperazonu - Google Patents

Abstract

Sposób otrzymywania krystalicznej soli sodowej cefoperazonu, znamienny tym, źe cefoperazon - wolny kwrs ezcpuscccr slę w mlescrzlzle alkoholu rliiasrczzegz z wczece zgólzym R1OH, w którym Ri ocnacca metyl, etyl, z-pir^sprl, lcoproprl, II rc -butyl, kobusy l tert· butyl l ketonu allfaSyccnego o wcorce ogólnym R2COR3, w którym R2 l R3 zcnrcaają metyl, etyl, n-propyl, lcopropyl, z-butyl, II r^-butyl, lcobutyl l tert-butyl, prcy ccym R2 l R3 mogąbyć takle same lub różne, następnle po odbarwlenlu węglem aktywnym, dodaje roctwór metoksylanu sodowego w alkoholu o wco^e ogólnym RiOH, gdcle Ri ma czaccezle podane powyżej, po ccym ucyskany roztwSr lub cawtesmę cagęszcca slę, a wypadający stopnlowo krystallccny osad soll sodowej ceeoperazozu, kolejno miesca slę, wydcrela l prcemywa stę stosowanym w reakcjl ketonem o wco^e ogólnym R2COR3 lubjego mlescazlną c alkoholem o wcorce ogólnym RiOH, w których Ri, R2 l R3 określono upecedzio l suscy pod amnlejsconym clśnlenlem w temperaturce pokojowej.

Description

Przedmiotem wynalazku jest nowy i ekonomiczny sposób otrzymywania krystalicznej sol i sodowej cefoperazonu. Cefoperazon jest kwasem 7-[D-(-)-a-(4-etylo-2,3-diokso-1-piperazynokarbonyloamino)-p-hydroksyfenyloacetamido]-3-[5-(1-metylo-1,2,3,4-tetrazolilo)tiometylo]-3-cefemokarboksylowym-4, cefalosporyną trzeciej generacji o szerokim zakresie działania przeciwbakteryjnego, obejmującym zarówno bakterie Gram-dodatnie jak i Gram-ujemne, w tym także szczepy Pseudomonas aeruginosa. Antybiotyk ten jest szeroko stosowany w infekcjach dróg oddechowych, moczowych, narządów rodnych, przy zapaleniu otrzewnej, zapaleniu opon mózgowych, w infekcjach kości, stawów i skóry. Ponadto, ze względu na bardzo duże stężenie osiągane w żółci cefoperazon stosowany jest przy wszelkich infekcjach dróg żółciowych.

169 632

Efektywność wyleczenia wynosi 80-90% przypadków, obejmujących także infekcje oporne na leczenie innymi antybiotykami.

Sposoby wytwarzania soli sodowej cefopcrazonu znane z opisów patentowych brytyjskie go nr 15080711 amerykańskiego nr 4112090 polegają głównie na: działaniu solą sodową kwasu 2-etylokapronowego na roztwór cefoperazonu - wolnego kwasu w octanie etylu lub acetonie; reakcji wodnego roztworu NaHCO3 z zawiesiną cefoperazonu - wolnego kwasu w wodzie i poddaniu uzyskanego roztworu liofilizacji.

Według przedstawionych metod uzyskuje się omawianą sól cefoperazonu w postaci amorficznej, która odznacza się mniejszą niż forma krystaliczna stabilnością, większą higroskopijnością oraz większą zdolnością do pogłębiania barwy w czasie przechowywania.

Z tego względu bardziej korzystne jest wytwarzanie postaci krystalicznej soli sodowej cefoperazonu. Znane są dwa sposoby otrzymywania tej postaci, przedstawione w polskich opisach patentowych nr 145 167 i 146 540.

W pierwszym z nich sposób przeprowadzania amorficznej soli sodowej cefoperazonu w postać krystaliczną, polega na stopniowym dodawaniu 3-7 krotnej objętości roztworu acetonchlorek metylenu w stosunku obj. 95:5 do wodno-acetonowego roztworu, zawierającego 3-30% (wag./obj.) soli sodowej cefoperazonu. Po mieszaniu, odsączeniu i przemyciu chlorkiem metylenu produkt suszy się pod próżnią w temperaturze 42-45°C. Wydajność omawianego sposobu podana w jednym z przykładów wynosi 95%.

Według drugiego z wymienionych patentów do wodno-acetonowego roztworu soli sodowej cefoperazonu (uzyskanego w reakcji acetonowego roztworu cefoperazonu - wolnego kwasu z wodnym roztworem NaHCO3, Na2CO3 lub 2-etylokapronianu sodu), zawierającego około 14-17% wody, dodaje się w temperaturze 18-25°C, taką ilość acetonu, aby zawartość wody obniżyła się do 3-5%. Po odsączeniu produkt, bez przemywania, suszy się pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 25-50°C i uzyskuje sól sodową cefoperazonu z wydajnością powyżej 86% i o czystości 89,7%.

Sposobem według wynalazku krystaliczną sól sodową cefoperazonu wytwarza się przez rozpuszczenie cefoperazonu - wolnego kwasu w mieszaninie alkoholu alifatycznego o wzorze RiOH, w którym R1 oznacza metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, Ilrz.-butyl, izobutyl i tert-butyl 1 ketonu alifatycznego o wzorze R2COR3, w którym R2 1 R3 oznaczają metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, Il-rz.-butyl, izobutyl i tert-butyl, przy czym R2 i R3 mogą być takie same lub różne, następnie po odbarwieniu węglem aktywnym dodaje się roztwór metoksylanu sodowego w alkoholu o wzorze ogólnym RiOH, gdzie R1 ma znaczenie podane powyżej, po czym wytworzony roztwór lub zawiesinę zagęszcza się, a wypadający stopniowo krystaliczny osad soli sodowej cefoperazonu, kolejno miesza się, wydziela i przemywa stosowanym w reakcji ketonem o wzorze ogólnym R2COR3 lub jego mieszaniną z alkoholem o wzorze ogólnym RiOH, w którym Ri, R21 R3 mają znaczenie podane powyżej i suszy pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze pokojowej.

Najbardziej korzystnymi składnikami mieszaniny, do rozpuszczania cefoperazonu są alkohole o wzorze ogólnym RiOH, gdzie Ri określono uprzednio, takie jak alkohol metylowy, etylowy, n-propylowy, izopropylowy, natomiast najbardziej dogodnymi ketonami o wzorze ogólnym R2COR.3, gdzie R2 i R3 podano powyżej są: aceton, keton dwuetylowy, metylo-ctylowy, dwu-n-propylowy, metylo-n-propylowy, etylo-n-propylowy, dwuizopropylowy, metyloizopropylowy, etyloizopropylowy, metylo-n-butylowy i metylo-izobutylowy.

Jak stwierdzono eksperymentalnie do rozpuszczenia cefoperazonu-wolnego kwasu, sposobem według wynalazku, stosuje się mieszaninę wymienionych rozpuszczalników to jest alkoholu o wzorze ogólnym RiOH oraz ketonu o wzorze ogólnym R2COR3, w których Ri, R21 R3 zostały podane powyżej, w stosunku od 1:1 do 8:1 (v/v), korzystnie od 1:1 do 4:1, przy czym stosunek ten zależy od rodzaju użytych rozpuszczalników. Najmniejszą ilość rozpuszczalników do otrzymania roztworu cefoperazonu-wolnego kwasu zuzywa się przy zastosowaniu najprostszego z ketonów t.j. acetonu. Użycie wyższych ketonów zwiększa łączną ilość omawianych rozpuszczalników w sposób wyraźniejszy niż w przypadku użycia wyższych alkoholi (por. przykład I i VI oraz I i VIII).

169 632

Odmiennie niż w wymienionych patentach, do otrzymania krystalicznej soli sodowej cefoperazonu używa się sposobem według wynalazku metoksylan sodowy w postaci roztworu w stosowanym w reakcji alkoholu o wzorze ogolnym RiOH, gdzie R1 przedstawiono uprzednio. W sposobie według wynalazku zastosowano 10-90%, korzystnie 40-75% nadmiar CHaONa.

Użyty metoksylan sodowy odznacza się szeregiem zalet między innymi jest stosunkowo tani, dobrze rozpuszcza się w alkoholu o wzorze ogólnym RiOH, stosowanym w omawianym procesie, a ponadto po reakcji z cefoperazonem, odmiennie od innych związków stosowanych zazwyczaj do wydzielania soli sodowych cefalosporyn, rozkłada się do alkoholu metylowego i wody, a więc nie zanieczyszcza środowiska reakcji. Przykładowo przy użyciu 2-etylokapronianu sodowego, w procesie wytwarzania soli sodowej wydziela się kwas 2-etylokapronowy, który dobrze rozpuszcza się w środowisku reakcji i utrudnia lub wręcz uniemożliwia krystalizację cefoperazonu. Istotne jest przy tym, że część wody zostaje następnie usunięta z mieszaniny reakcyjnej podczas jej odparowywania. Reakcja cefoperazonu-wolnego kwasu z metoksylanem sodowym zachodzi w temperaturze 0-40°C, korzystnie 15-25°C.

Ze względu na łatwy rozkład metoksylanu sodu pod wpływem wody, jej zawartość w alkoholu o wzorze ogólnym, RiOH, w którym Ri określono powyżej, stosowanym do rozpuszczenia tego związku, powinna być niższa niż 0,1%. Natomiast zawartość wody w ketonie o wzorze ogólnym R2COR3, gdzie R2 i R3 podano poprzednio, może być nieco wyższa lecz nie powinna przekraczać wartości 0,2%.

Krystalizacja soli sodowej cefoperazonu rozpoczyna się w niektórych przypadkach już w czasie wkraplania roztworu CHaONa (np. przy zastosowaniu mieszaniny alkoholu etylowego i acetonu) lub też w czasie stopniowego odparowywania mieszaniny reakcyjnej w temperaturze 10-15°C (np. przy użyciu alkoholu metylowego i acetonu).

Dalsze mieszanie w podanej temperaturze przyczynia się do maksymalnego w podanych warunkach wydzielenia produktu, dzięki czemu tytułową sól uzyskuje się z wysoką wydajnością 86-95,5%.

Przy odparowywaniu mieszaniny reakcyjnej, sposobem według wynalazku, należy stopniowo usunąć, w zależności od rodzaju użytego alkoholu i ketonu o wzorach ogólnych odpowiednio RiOH i R2COR3, gdzie Ri, R2 i R3 przedstawiono uprzednio, od 70 do 90% obj. wyjściowej ilości rozpuszczalników. Z tego powodu stosunek objętościowy wymienionego alkoholu 1 ketonu w czasie zagęszczania ulega stopniowej zmianie i jest zależny od ich parcjalnych prężności par. Po zakończeniu odparowywania, w czasie mieszania krystalicznego osadu soli stosunek ten mieści się w granicach od 3:1 do 99:1 (v/v), korzystnie od 4:1 do 40:1 (patrz tabela 1).

Przy rozpatrywaniu proporcji rozpuszczalników w czasie krystalizacji soli sodowej cefoperazonu nieoczekiwanie zauważono interesujące, nieznane dotychczas zależności. Najwyższą proporcję uzyskuje się w przypadku użycia najprostszego z ketonów t.j. acetonu. Niezależnie od użytego alkoholu wynosi ona około 34:1 t.j. od 30,84:1 dla metanolu (przykład I) do 37,90 dla n-butanolu (przykład VI).

Przy użyciu wyższych ketonów omawiana wartość stopniowo zmniejsza się, przykładowo dla ketonu metylo-etylowego zawarta jest w granicach od 15,24:1 (przy zastosowaniu metanolu, przykład IV) do 7,85:1 (przy użyciu izopropanolu, przykład XI), natomiast dla ketonu metylo-n-propylowego i metanolu wynosi ona 6,60:1 (przykład VII), zaś dla ketonu metylo-izopropylowego 1 metanolu - odpowiednio 3,15:1 (przykład VIII). Po odparowaniu 70-90% wyjściowej objętości mieszaniny reakcyjnej uzyskuje się mieszaniny rozpuszczalników o składach podanych w tabeli 1.

169 632

Tabela 1

Nr przykładu	Rozpuszczalniki użyte podczas // reakcji / skład mieszaniny po odparowaniu	Zawartość w % objętościowych
alkoholu	ketonu	wody	innych
I.	alkohol metylowy, aceton	74,73	24,87	0,20	0,20
IV.	alkohol metylowy, keton metylo-etylowy	80,33	19,05	0,32	0,30
VIII.	alkohol metylowy, keton metylo-izobutylowy	83,99	15,38	0,15	0,48
m.	alkohol n-propylowy, aceton	72,98	26,49	0,20	0,33

Powyższe dane wskazują, że uzyskane mieszaniny, zawierające niewielkie ilości wody i zanieczyszczeń po uzupełnieniu ich składu do proporcji wymaganych do rozpuszczenia cefoperazonu - wolnego kwasu, mogą być użyte ponownie do procesu wytwarzania krystalicznej soli tego antybiotyku. I tak zgodnie z przykładem I, uzyskany skład (tabela .1) należy uzupełnić do wartości (v/v) 69,19% metanolu i 30,43% acetonu przez dodanie -8,0% acetonu.

Możliwość ponownego użycia stosowanych w omawianej reakcji rozpuszczalników znacznie obniża koszty metody otrzymywania krystalicznej soli sodowej cefoperazonu i czyni ją bardziej ekonomiczną od przedstawionych w polskich opisach patentowych nr 145 167 i nr 146 540.

Według omawianego wynalazku czas reakcji wynosi ~7 godzin, a więc jest krótszy od czasu podanego w patencie polskim nr 146 540, wynoszącym około 9 godzin.

Według wynalazku sól sodową cefoperazonu wytwarza się praktycznie w warunkach bezwodnych, maksymalna zawartość wody w mieszaninie reakcyjnej po zakończeniu krystalizacji wynosi 0,5%, podczas gdy zawartość wody w warunkach krystalizacji według opisu patentowego 146 540 mieści się w granicach od 3-5%. Z tego powodu suszenie produktu jest znacznie łatwiejsze niż w przypadku analogicznej soli sodowej cefoperazonu uzyskanej według polskiego opisu patentowego nr 145 167 z mieszaniny acetonu i wody lub zgodnie z patentem polskim nr 146 540 - z mieszaniny acetonu, chlorku metylenu i wody. Według wymienionych patentów suszenie powinno być prowadzone odpowiednio w temperaturze do 42°C łub 25-50°C pod próżnią. Natomiast sposobem według wynalazku produkt, ze względu na niewielką ilość wody zawartej w mieszaninie reakcyjnej (< 0,5%), a także w produkcie po odsączeniu, może być suszony w temperaturze pokojowej ~20°C pod próżnią. Zawartość rozpuszczalników organicznych po suszeniu w warunkach według wynalazku wynosi poniżej 0,3%.

Uzyskana sposobem według wynalazku krystaliczna postać soli sodowej cefoperazonu jest identyczna z postacią analogicznego antybiotyku (Cefobidu) firmy Pfizer. Wskazują na to rentgenogramy obu produktów.

Czystość wytworzonej zgodnie z wynalazkiem soli sodowej cefoperazonu jest wyzsza od podanej w opisie patentowym polskim nr 146 540 (89,7%) i wynosi od 90,5 do 93,5% w przeliczeniu na bezwodny wolny kwas.

Przedstawione dane w pełni ilustrują, że w stosunku do znanych metod wytwarzania krystalicznej postaci soli sodowej cefoperazonu sposób według wynalazku odznacza się szeregiem istotnych korzyści, takich jak:

- krótszy czas procesu,

- możliwość podwyższenia czystości soli sodowej w stosunku do wyjściowego wolnego kwasu, ze względu na usuwanie części zanieczyszczeń w warunkach procesu krystalizacji sposobem według wynalazku,

169 632

- zastosowanie metoksylanu sodowego nie używanego w innych metodach wytwarzania soli sodowej cefoperazonu oraz nie zanieczyszczającego środowiska reakcji (ze względu na rozkład do melanolu i wody),

- możliwość suszenia produktu już w temperaturze pokojowej z powodu prowadzenia procesu w warunkach bezwodnych i znikomej zawartości wody w produkcie po odsączeniu,

- wysoka wydajność,

- wyższa czystość produktu,

- dodatkowo istnieje możliwość ponownego użycia do omawianej reakcji odparowanych z mieszaniny reakcyjnej rozpuszczalników po ich odpowiednim uzupełnieniu, stosowanym do rozpuszczenia cefoperazonu - kwasu, alkoholem o wzorze ogólnym RiOH lub ketonem o wzorze ogólnym R2COR3, w których R1, R2 i R 3 określono poprzednio. Obniża to w znacznym stopniu koszty procesu.

Przykład I. 180 g (0,28 mola) cefoperazonu - wolnego kwasu o czystości 92% w przeliczeniu na bezwodny preparat, rozpuszcza się w mieszaninie 5 dm³ alkoholu metylowego^x) oraz 2,2 dm3 acetonu, po czym dodaje 22 g węgla aktywnego, miesza w temperaturze pokojowej w ciągu 30 minut i sączy. Do tak uzyskanego roztworu wkrapla się w ciągu 20 minut w temperaturze pokojowej roztwór 26 g (0,48 mola) metoksylanu sodowego w 1,2 dm3 alkoholu metylowego , miesza dalsze 20 minut, po czym zatęża pod próżnią w temperaturze 10-15°C w czasie około 1,5 godziny do objętości 2,5 dm3 (odparowuje się około 70% wyjściowej ilości rozpuszczalników), co powoduje stopniową krystalizację soli sodowej cefoperazonu.

^x) Zawartość wody w wymienionych rozpuszczalnikach wynosiła 0,1%.

Otrzymaną zawiesinę kryształów miesza się w podanej temperaturze, sączy, przemywa 1 x 250 i 3 x 150 cm3 acetonu i suszy pod próżnią (0,5 -1 kPa) w temperaturze pokojowej.

Uzyskuje się 177,6 soli sodowej cefoperazonu, co stanowi 95,5% wydajności teoretycznej. Czystość oznaczona metodą HPLC w przeliczeniu na:

bezwodny, wolny kwas - 93,3% zawartość wody - 3,9% zawartość sodu - 3,9*10 zawartość rozpuszczalników (aceton + alkohol metylowy) - 0,19% pH (25%, wodnego roztworu) - 4,9

Absorbancja przy - 425 nm - 0,094

Powyższe wyniki wskazują, że czystość uzyskanej soli jest zgodna z wymaganiami Farmakopei USP XXII, gdzie parametr ten powinien być zawarty w granicach od 87 do 101,5% w przeliczeniu na bezwodny, wolny kwas, pH 25% wodnego roztworu wynosi 4,5 - 6,5, zaś zawartość wody <5,0%.

Według oznaczeń metodą chromatografii gazowej uzyskano następujące składy objętościowe mieszaniny przez rozpuszczeniem cefoperazonu - wolnego kwasu (1), mieszaniny po wkropleniu roztworu metoksylanu sodowego (2) oraz przesączu (9), wskazujące na warunki, w których przebiega proces krystalizacji:

1) alkohol metylowy - 6>9,99%o aceton - 30,31 % woda - 0,10% inne - 0,20%

Stosunek objętościowy alkoholu metylowego i acetonu wynosi 2,28 : 1.

2) alkohol metylowy - 73,55% aceton - 26,10% woda - 0,15% inne - 0,20%

Stosunek objętościowy alkoholu metylowego i acetonu wynosi 2,81 : 1.

9) alkohol metylowy - 96,23% aceton - 3,12%

169 632 woda - 0,20% inne - 0,33%

Stosunek objętości alkoholu metylowego i acetonu wynosi 30,84 : 1.

Przykład II. 18 g (0,028 mola) cefoperazonu - wolnego kwasu o czystości 92% w przeliczeniu na bezwodny preparat, rozpuszcza się w mieszaninie 0,8 dm³ bezwodnego alkoholu etylowego oraz 0,35 dm3 acetonu i odbarwia w ciągu 30 minut przy użyciu 23 g węgla aktywnego. Do otrzymanego przesączu wkrapla się w ciągu 30 minut w temperaturze pokojowej 2,7 g (0,05 mola) roztworu metoksylanu sodu w 0,4 dm3 bezwodnego alkoholu etylowego i zagęszcza pod próżnią w temperaturze 10-12°C do objętości 300 cm3 (odparowanie około 80% wyjściowej ilości rozpuszczalników). Zagęszczenie prowadzi się w ciągu 2 godz. w temperaturze 10-15°C, po czym miesza dalsze 4 godziny w podanej temperaturze. Wydzielony, krystaliczny osad sączy się przemywa 1 x 30 i 3 x 20 cm3 bezwodnego alkoholu etylowego i suszy w temperaturze pokojowej pod próżnią.

Uzyskuje się 16,9 g soli sodowej cefoperazonu, co stanowi 90,9% wydajności teoretycznej. Czystość według oznaczeń metodą HPLC (w przeliczeniu na bezwodny kwas) - 93,1% zawartość wody - 3,8% zawartość sodu -3,1%

Zawartość rozpuszczalników (alkohol etylowy + aceton) - 0,25%

Absorbancja przy - 425 nm - 0,140

Według oznaczeń metodą chromatografii gazowej składy mieszanin reakcyjnych (1), (2)) i (3) (wg oznaczeń podanych w przykładzie I) są następujące:

1) alkohol etylowy - 69,95% aceton - 30,60% woda - 0,22% inne - 0,23%

Stosunek objętościowy alkoholu etylowego i acetonu wynosi 2,29 : 1.

2) alkohol etylowy - 77,90% aceton -21,54% woda - 0,28% inne - 0,28%

Stosunek objętościowy alkoholu etylowego i iaeetnuu wynosi3.60 : 1.

3) alkohol etylowy - 95,62% aceton - 2,56% woda - 0,09% inne - 0,03%

Stosunek objętościowy alkoholu etylowego i acetonu wynosi 37,35 : 1.

Przykład III. Postępując analogicznie jak w przykładzie II lecz stosując alkohol n-propylowy (0,6 dm3) i aceton (0,25 dm³) i odparowując w czasie 1,5 godz. około 75% wyjściowej objętości rozpuszczalników uzyskuje się 16,8 g soli sodowej cefoperazonu, co stanowi 90,4% wydajności teoretycznej.

Czystość oznaczona metodą HPLC (w przeliczeniu na bezwodny, wolny kwas) - 90,8%

Zawartość wody - 4,2%

Zawartość sodu - 3,0%

Absorbancja przy - 425 nm - 0,115

Zgodnie z oznaczeniami metodą chromatografii gazowej składy mieszanin reakcyjnych (1), (2) i (3) (wg oznaczeń z przykładu I) są następujące:

1) alkohol n-propylowy - 70,35% aceton - 30,10%

169 632 woda - 0,30% inne - 0,25%

Stosunek objętościowy alkoholu n-propylowego i acetonu wynosi 2,33 : 1.

2) alkohol n-propylowy - 77,82% aceton - 22,,5% woda - 0,,3% inne - 0,,3)%

Stosunek objętościowy alkoholu n-propylowego i acetonu wynosi 3,46 : 1.

3) alkohol n-propylowy - 95,,7% aceton - 2,,0% woda - 0,,0% inne - 0,35%

Stosunek objętościowy alkoholu n-propylowego i acetonu wynosi 39,89 : 1. Przykład IV. Postępując analogicznie jak w przykładzie I, lecz stosując alkohol metylowy (1 dm3) i keton metyloetylowy (0,34 dm') i odparowując w czasie 1 godziny około 85% wyjściowej objętości rozpuszczalników, sól sodową cefoperazonu po odsączeniu, przemywa się 1 x 30 i 2 x 20 cm' mieszaniny ketonu metylo-etylowego i alkoholu metylowego w stosunku 5:1.

Czystość oznaczona metodą HPLC (w przeliczeniu na bezwodny, wolny kwas) -91,8% zawartość wody - 4,4% pH 25%, wodnego roztworu - 5,2%

Absorbancja przy - 425 nm - 0,11 %

Zgodnie z oznaczeniami metodą chromatografii gazowej składy objętościowe mieszanin (1), (2) i (3), (według oznaczeń podanych w przykładzie I) są następujące:

1) alkohol metylowy - 74,55% keton metylowo-etylowy - 24,95% woda - 0,28% inne - 0,22%

Stosunek objętościowy alkoholu metylowego i ketonu metylo-etylowego wynosi 3,02 : 1.

2) alkohol metylowy - 76,74% keton metylo-etylowy - 22,52% woda - 0,33% inne -0,41%

Stosunek objętościowy alkoholu metylowego i ketonu metylo-etylowego wynosi 3,40: 1.

3) alkohol metylowy - 92,98% keton metylo-etylowy - 6,10% woda - 0,47% inne - 0,45%

Stosunek objętościowy alkoholu metylowego i ketonu metylo-etylowego wynosi 15,24 : 1.

Przykła d y. V - XI. Postępując analogicznie jak w przykładzie II, lecz stosując inne rozpuszczalniki uzyskuje się sól sodową cefoperazonu o czystości i z wydajnościami przedstawionymi w tabeli 2.

169 632

Tabeli a 2

Czystość wg HPLC (w przeliczeniu na bezwodny kwas)	ci &	90,5	oo	σ\	92,8	91,093,0	93,0
Zawai-toćc wody w soli sodowej cefoperazonu w %	σγ ni	U© Tt	in ni	5,0	2,9 1	3,83,1	ni
Wydajność w %	q, ci σ\	91,m5	86,0	86,5	90,1	91,591,0	91,0
Ilojsć otrzymanej soli sodowej cefoperazonu wg		O	<q		16,8	17,016,9	16,9
Rozpuszczalniki do przemycia osadu; stosunek objętościowy rozpuszczalników	aceton	aceton	metanol i keton metylo-n-propylowy 1: 5 j	1--- metanol i keton metyloizobutylowy 1:6	etanol i keton metyloetylowy 1 -5	n-propanol i keton metylo- etylowy 1 : 6	izopropanol i keton metyloe- tylowy 1 : 5
Ilość odparowanego rozpuszczalnika w mieszaninie reakcyjnej w % wyjściowej objętości	m 00	oo	-, 90	06	08	85	O oo
Stosumk objętości rozpuszczalnika w mieszaninie reakcyjnej podczas krystalizacji	315,7 : 1	O\ rc	6,60: 1	1/Ί ni	11,55. 1	8,^0: 1	7,85 1
Stosumk objętościowy rozpuszczalnika do rozpuszczonego cefoperazonu kwasu	c- C4 ci	1,25: 1	5,9)2 : 1	7,50: 1	2,14 :	1,25 :	2,:27 i 1
Iloćć rozpuszczalnika do rozpuszczenia cefoperazonu wolnego kwauu w cm'	izopropanol - 500 aceton - 220	n-butanol - 500 aceton - 400	metanol - 1300 keton-metylo-npropytowy - 220	metanol - 1200 keton metylo-izobutyfowy - 160	etanol - 600 keton metylo-etylowy - 280	n-propanol - 500 ketoć metylo-etylowy - 400	izopropanol - 500 keton metylo-etylowy - 220
Na przykładu	>	·—1 >	»—l >	VIII	IX	X	IX

169 632

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz Cena 2,00 zł

Claims (8)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Sposób otrzymywania krystalicznej soli sodowej cefoperazonu, znamienny tym, że cefoperazon - wolny kwas rozpuszcza się w mieszaninie alkoholu alifatycznego o wzorze ogólnym RiOH, w którym R1 oznacza metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, II rz.-butyl, izobutyl i tert-butyl i ketonu alifatycznego o wzorze ogólnym R2COR3, w którym R2 i R3 oznaczają metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, II rz.-butyl, izobutyl i tert-butyl, przy czym R2 i R3 mogą być takie same lub różne, następnie po odbarwieniu węglem aktywnym, dodaje roztwór metoksylanu sodowego w alkoholu o wzorze ogólnym RiOH, gdzie R1 ma znaczenie podane powyżej, po czym uzyskany roztwór lub zawiesinę zagęszcza się, a wypadający stopniowo krystaliczny osad soli sodowej cefoperazonu, kolejno miesza się, wydziela i przemywa się stosowanym w reakcji ketonem o wzorze ogólnym R2COR3 lub jego mieszaniną z alkoholem o wzorze ogólnym Ri OH, w których R1, R2 i R3 określono uprzednio i suszy pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze pokojowej.
2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że do rozpuszczenia cefoperazonu - wolnego kwasu stosuje się mieszaninę alkoholu o wzorze ogólnym RiOH i ketonu o wzorze ogólnym R2COR3, w których Ri, R2 i R3 mają znaczenie podane powyżej, w proporcji od 1:1 do 8:1 (v/v), korzystnie od 1:1 do 4:1.
3. 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako alkohole o wzorze ogólnym RiOH stosuje się korzystnie alkohol metylowy, etylowy, n-propylowy i izopropylowy.
4. 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako ketony o wzorze ogólnym R2COR3 stosuje się korzystnie aceton, keton dwuetylowy, metylo-etylowy, dwu-n-propylowy, metylo-npropylowy, etylo-n-propylowy, dwuizopropylowy, metylo-izopropylowy, etylo-izopropylowy, metylo-n-butylowy i metylo-izobutylowy.
5. 5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się nadmiar metoksylanu sodowego wynoszący od 10 do 90%, korzystnie od 40 do 75%.
6. 6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że reakcja cefoperazonu - wolnego kwasu z metoksylanem sodowym zachodzi w temperaturze 0-40°C, korzystnie 15-25°C.
7. 7. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, ze po zagęszczeniu mieszaniny reakcyjnej krystalizacja soli sodowej cefoperazonu zachodzi w mieszaninie alkoholu w wzorze ogólnym RiOH i ketonu o wzorze ogólnym R2COR3, w którym R1, R2 i R3 przedstawione uprzednio, w stosunku od 3:1 do 99:1 (v/v), korzystnie od 4:1 do 40:1.
8. 8. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że zagęszczanie mieszaniny reakcyjnej prowadzi się w temperaturze 0-40°C, korzystnie 10-15°C.