KR19980702445A - 클라불란 산 염류 - Google Patents

Abstract

식 (I)의 벤즈하이드릴아민(또는 이의 염)을 유기 용매에서 클라불란 산(또는 이의 염)과 반응시키고 및 결과된 염을 분리함으로써 염이 제조된다. 식(I)에서, R¹및 R²는 수소(바람직한 경우) 또는 허용 치환체이다. 상기 클라불란 산 염은 약학적 허용담체, 선택적으로는 베타-락탐 항생제와 함께 약학 조성물에 사용될 수 있다.

Description

클라불란 산 염류

클라불란 산은 페니실린류 및 세팔로스포린류와 같은 많은 베타_락타메이즈 효소를 방해하기 때문에 항생제 배합물로 활성이 있다. 따라서, 클라불란 산은 그러한 미생물제의 항균작용을 향상시킨다. 클라불란 산은 하기 식을 가진다:

GB-A-1578739는 한 부류의 클라불란 산의 아민류, 및 클라불란 산 염류의 제조 방법을 개시하고 있다. 이에 따르면 이전에 설명된 클라불란 산의 염류보다 더욱 쉽게 안정한 약학적 조성물로 배합될 수 있다. 전형적으로는, 클라불란 산의 아민 염류는 결정화되지 않거나 또는 아세톤과 같은 용매를 많은 양 첨가시에만 결정화된다.

WO93/25557은 클라불란 산 또는 약학적 허용 및 에스테르류를 제조하는데 있어서 중간체로 사용되는 넓은 범위의 아민류를 개시하고 있다.

클라불란 산은 전형적으로는 수용액으로부터 산성화 및 추출의 과정을 통하여 유기 용매로 회수된다. 따라서 클라불란 산을 다른 용매 첨가없이 이러한 용매 추출물로부터 직접 결정화시킬 수 있는 것이 굉장히 유리한 것이다.

오로지 수개의 일차 아민류가 클라불란 산을 에틸 아세테이트와 같은 단일 수불용성 유기 용매로부터 직접 아민 염으로서 결정화할 수 있는 것으로 부고되어 있다. 그러한 일차 아민의 예는 삼차 옥틸 아민 (GB-A-2264944에 개새)으로 이는 클라불란 산의 용액이 너무 높은 양의 불순물을 함유하지 않는다면, 클라불란 산의 정제된, 흰색 결정 아민 염을 생성한다. 이러한 일차 아민류는 지방족 형이 전부이다.

본 발명은 클라불란 산 염류 및 이의 제조와 이를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.

본 발명은, 첨부된 도면이 참조되는, 설명의 방법으로만 주어진 하기 실시예로부터 더욱 명확히 이해될 것인 바,

도 1은 클라불란 산의 벤즈하이드릴아민염 결정의 현미경 사진이고;

도 2는 클라불란 산의 벤즈하이드릴아민염 구형 결정의 현미경 사진이고; 및

도 3은 클라불란 산의 벤즈하이드릴아면염의 적외선 스펙트럼이다.

본 발명자들은, 그러나 놀랍게도, 방향족 유기 아민류의 특정 범위, 즉 특정 벤즈하이드릴아민류가 클라불란 산을 추출하는데 사용된 유기 용매로부터 클라불란 산 염을 제조하는데 상당한 강점을 부여한다는 것을 발견하였다.

본 발명자들은 벤즈하이드릴아민 및 관련 화합물들이, 일반적으로 유기 불순물과 연합할 것이고 예상되는 방향족 유기 물질임에도 불구하고, 클라불란 산을 에틸 아세테이트와 같은 유기 용매로부터 직접 정제된 흰색의 아민 염으로서 결정화시키는 것을 발견하였다.

따라서, 본 발명의 첫 번째 관점에 따라서, 클라불란 산(또는 이의 염) 및 식(I)의 벤즈하이드릴아민 (또는 이의 염)으로부터 유도된 클라불란 산 염을 제공한다.

상기식에서 R¹및 R²각각은 독립적으로 수소 원자 또는, 저급 알킬, 할로알킬, 알콕시 또는 아실옥시 기 등과 같은 약학적 허용 치환체이다.

그러한 아민 기는 클라불란 산과 매우 순수한 염을 형성하고 이 염은 예외적으로 유용한 색깔 및 화학적 안정 특정을 가지며 또한 비교적 적은 수 용해성을 나타내어 유리하다. 에틸 아세테이트와 같은 용매를 본 발명에 따라서 클라불란 산의 분리에 사용하는 데 있어서, 많은 경우 아세톤과 같은 이타 용매를 첨가할 필요가 없다. 그러나, 그 유기 용매 추출물이 상당한 양의 불순물을 함유한다면, 아민을 첨가하기 전에 결정화 배지의 극성을 증가시키는 것이 바람직하다. 이러한 것은 대부분 케톤 또는 알콜과 같은 좀 더 극성인 이차 용매를 첨가함으로써 달성된다. 따라서, 필요하다면, 다른 아민류에서와 같이, 클라불란 산의 벤즈하이드릴아민 염의 순도 및 일반적 질은 에틸 아세테이트 추출물에 적절한 이차 용매를 첨가함으로써 향상될 수 있다. 아세톤이 바람직한 이차 용매이다.

본 발명에 따른 클라불란 산 염류는 자체가 약학적으로 허용될 수 있고 따라서 담체, 회석제 또는 부형제와 함께 약학 조성물로 사용될 수 있다. 선택적으로, 클라불란 산 염은 포타슘 염과 같은 클라불란 산의 다른 약학적 허용 염규를 제조하는 중간체로서 사용될 수 있다; 그러한 염류 자체는 본 발명에 따라서 약학 조성물로 사용될 수 있다.

본 발명에 따른 약학 조성물은 또한 바람직하게는 베타 락탐 항생제, 더욱 바람직하게는 페니실린 또는 세팔로스포린을 함유한다. 선택적으로, 본 발명에 따른 약학 조성물은 그러한 베타-락탐 항생제와 같이 투여될 수 있다. 따라서, 그러한 베타-락탐 항생제의 효능은 본 발명에 따른 약학 조성물에서 약학적 허용염과 투여될 때 유지될 수 있다.

본 발명의 다른 관점에서, 상기 식 (I)의 벤즈하이드릴아민 또는 이의 염을 클라불란 산 (또는 이의 염)과 유기 용매에서 반응시키고 및 결과되는 염을 분리하는 것을 포함하는 클라불란 산의 염을 제조하는 방법을 제공한다. 바람직하게는, 상기 용매는 지방족 카르복실 에스테르 또는 지방족 케톤을 포함한다; 바람직한 용매는 에틸 아세테이트이다.

분리된 클라불란 산 추출물이 상당한 양의 불순물을 함유하는 경우, 상기 방법은 바람직하게는 알콜 또는 케톤 (바람직하게는 아세톤)과 같은 더 극성인 이차 용매를 첨가하는 것을 포함한다.

본 발명에 따른 클라불란 산 염류는 비흡습성임이 밝혀졌고 수용액으로부터 직접 회수되기 까지 한다. 이것은 클라불란 산 염의 수용액으로부터 물을 증발시킴으로써 또는 고 클라불라네이트 이온 농도의 조건 하에서 클라불란 산 염을 제조함으로써 달성될 수 있다. 이것은 이러한 방법으로 수용액으로부터 회수될 수 있는 것으로 알려진 클라불란 산의 다른 아민 염유가 없기 때문에 아민 클라불란 산 염의 유일한 특성이다.

본 발명의 또 다른 관점에 따라서, 본 발명의 첫 번째 관점에 따른 클라불란 산의 염을 제조하는 방법을 제공하는 바, 이 방법은 6-8의 pH 범위에 있고 적어도 5 중량 %의 클라불라네이트 농도를 가지는 클라불란 산 (또는 이의 염)의 수용액을 식(I)의 벤즈하이드릴아민의 수용성 염 (염화수소염과 같은)과 동량으로 반응시키고, 결과된 혼합물을 0 내지 5℃의 온도에서 수 시간 동안 교반하여 클라불란 산 염을 용액으로부터 침전시키고 정제될 수 있도록 하는 것을 포함한다.

선택적으로, 상기 클라불라네이트 염은 감압하 25℃가 넘지 않는 온도에서 농축하여, 0-5℃의 온도에서 수시간 동안 혼합물을 교반한 후 클라불란 산 염을 이 혼합물로부터 침전시키고 여과함으로써 클라불라네이트 염의 수용액으로부터 제조될 수 있다.

본 발명의 이러한 관점에 따른 클라불란 산 염을 제조하는 이러한 방법들은 목적 염을 회수하기 위하여 아무런 유기 용매가 필요하지 않다는 심대한 장점을 가지고 있다.

본 발명의 또 다른 관점에 따라서, 신규한 결정 특성을 가지는 클라불란 산의 벤즈하이드릴아민 염을 제조하는 방법을 제공하는 바, 이 방법은 약 0 내지 15℃ 사이 (바람직하게는 10℃ 이하)의 온도에서 유지되는, 클라불란 산 (또는 이의 염)의 무수 유기 용액을 제조하고 및 식 (I)의 벤즈하이드릴아민과 유기 용매에서 반응시키는 것을 포함한다. 이 방법은 클라불란 산의 벤즈하이드릴아민 염을 소구 결정의 형태로 결정화하도록 야기하여 유리하다. 이것은 데이터가 보고된 클라불란 산의 다른 모든 아민 염류가 대부분 침상 또는 경우에 따라서 프리즘 또는 소판(小板) 형태로 결정화되기 때문에 상기 아민 염의 또 다른 유일한 특성이다. 새로운 구형 결정 형태는 결정화 혼합물이 저 점도를 가지며, 염과 연합되어 있는 결정벌크 밀도가 더 높아서, 이로써 더 농축된 혼합물의 결정화를 허용하기 때문에 매우 유리하다. 상기 클라불란 산 염은 여과 및 세척하기가 더 용이하고, 및 건조될 때, 결과되는 분말형 생성물은 우수한 유동 및 취급 특성을 가진다.

과학 문헌으로부터 주지된 바와 같이, 클라불란 산의 특정 아민 염류는 수화물 및 용매화물을 형성하는 것으로 나타난다. 일반적으로 그러한 화합물은 잘 정의되어 있지 않고 조성물에 있어 가변적이다. 또한, 때로, 그들의 존재를 증명하기 위하여, 클라불란 산을 회수하고 정제하는 과정동안 보통 적용하지 않는 조건을 고안해내는 것이 필요하였다. 어떤 경우에서도, 용매화물을 형성하는 것은 용매를 후속 공정 단계로 어쩔 수 없이 이월시켜야 하기 때문에 상당히 귀찮은 일이 될 수 있다. 본 발명에 따른 클라불란 산의 벤즈하이드릴아민 염은 정상적으로는 클라불란 산 추출 및 정제 공정에 보통 사용된 용매로 용매화물을 형성하는 것 같지는 않다. 용매가 느슨히 결합된, 일시적 또는 저 수준의 중간체로서 그들의 존재는 전체적으로 배제될 수 없다. 그러므로, 작은 양의 용매 또는 물이 존재하는, 클라불란 산 및 식 (I)의 벤즈하이드릴아민 염류는 본 발명의 범위 내에 속하는 것으로 간주된다.

[실시예 1]

클라불란 산의 벤즈사이드릴아민염 제조

클라불란 산 (3.0% w/v)을 함유하는 마그네슘 설페이트 및 탈색 차콜 처리에틸 아세테이트 용액을 통상적으로 준비하였다. 이러한 용액 100㎖에 벤즈하이드릴아민 4.15 그람의 용액 (약 20% w/v 에틸 아세테이트 용액)을 교반하여서 서서히 첨가하였다. 아민을 약 20% 첨가한 후, 벤즈하이드릴 클라불라네이트의 수밀리그람을 결정화 종자로서 첨가하였다. 나머지 벤즈하이드릴아민을 첨가하여 소망의 염을 결정화하였다.

이러한 혼합물의 결정화는 주위 온도에서 30분간 교반한 후, 0-3℃에서 2시간 더 교반함으로써 완수되었다. 침상형 결정 형태로 있는 백색 결정성 생성물을 여과하고, 약간의 에틸 아세테이트로 세척하고 및 진공 건조하여 영 4.6 그람을 산출하였다 (수율 80%), 클라불란 산의 벤즈하이드릴아민염을 원소 분석한 결과는 다음과 같다:

탄소 (% m/m)66.36 (이론치 65.96)

수소 (% m/m) 5.80 (이론치 5.80)

질소 (% m/m) 7.26 (이론치 7.32)

용융점 (℃) 134-135

수득한 결정의 형태는 도 1의 현미경 사진에 나타나 있고 이 염의 적외선 스펙트럼은 도 3에 도시되어 있다.

[실시예 2]

클라불란 산의 벤즈하이드릴아민염의 구형 결정 형태로 제조

클라불란 산 (0.25% w/v)를 함유하는 탈색 차콜 처리 에틸 아세테이트 용액을 통상적으로 제조하였다. 이 용액 1리터를 감압하 회전 증발기에서 100㎖로 농축하였다. 이 용액에 벤즈하이드릴아민 3.5 그람 용액 (약 20 % w/v로 함유된 에틸 아세테이트 용액)을 교반하면서 10℃에서 빠르게 첨가하였다. 10℃에서 30분간 교반한 후 0-3℃에서 두 시간 더 교반하여 결정화를 완수하였다. 작은, 빠르게 침전되는 결정 구형으로 있는 백색 결정 생성물을 여과하고, 약간의 에틸 아세테이트로 세척하고 진공 건조하여 염 4.1 그람을 산출하였다 (수율 85%). 구형 결정으로 있는 클라불란산 벤즈하이드릴아민염을 원소 분석한 결과는 다음과 같다.

탄소 (% m/m)66.73 (이론치 65.96)

수소 (% m/m) 5.83 (이론치 5.80)

질소 (% m/m) 6.96 (이론치 7.32)

수득한 결정의 모양은 도 2의 현미경 사진에 나타나 있다.

[실시예 3]

클라불란 산의 포타슘 염의 제조

클라불란 산의 벤즈하이드릴아민염 3.8 그람을 2.0% v/v 물을 함유하는 부탄-1-올 100㎖에 주위 온도에서 교반하면서 녹였다. 이 용액에 포타슘 2-에틸 헥사노이트를 2N 농도로 함유한 부탄-1-올 용액 7.0㎖을 계속 교반하면서 첨가하였다. 첨가 완료후, 혼합물을 주위 온도에서 한 시간 동안 교반한 후 0-3℃에서 한 시간 더 교반하였다. 두꺼운 결정 슬러리 형태로 있는 생성물을 여과하고, 부탄-1-올로 다음 아세톤으로 세척하고 진공 건조하여 상기 염 1.9 그람을 산출하였다 (수율 80.6%).

[실시예 4]

클라불란 산의 벤즈하이드릴아민염의 아세톤/에틸 아세테이트에서의 결정화 및 포타슘 클라불라네이트로의 전한

(a) 벤즈하이드릴아민 11.0 그람 (3 당량)을 클라불란 산을 19.7 그람/리터로 함유하는 에틸 아세테이트/아세톤 (1:1 v/v)의 혼합물 190㎖에 교반하면서 적하하였다. 벤즈하이드릴아민 약 6㎖을 첨가한 후, 결정화를 개시하였다. 첨가를 완료한 후, 혼합물을 약 한 시간 교반하였다. 결정성 생성물을 흡입 하에서 여과하고 냉 아세톤으로 세척하고 진공건조하였다. 클라불란 산의 벤즈하이드릴아민염을 5.30 그람 (73.7%)으로 산출하였고 여기서 클라불란 산 성분은 51.9% (이론치 52%) 이다.

(b) 클라불란 산의 벤즈하이드릴아민염 3.6 그람에 포타슘 2-에틸 헥사노에이트 1.2 당량을 첨가하였다. 포타슘 클라불라네이트가 백색 결정으로서 2.17 그람 (99%) 산출되었고 클라불란 산 함량은 85.7% (이론치 83.6%) 이었다.

[실시예 5]

클라불란 산의 벤즈하이드릴아민염의 에틸 아세테이트의 결정화 및 포타슘 클라불라네이트로의 전환

(a) 벤즈하이드릴아민 9.2 그람 (3 당량)을 클라불란 산을 36.4 그람/리터로 함유하는 에틸 아세테이트의 혼합물 90㎖에 교반하면서 적하하였다. 반 시간 동안 교반한 후, 결정성 생성물을 흡입하에서 여과하고, 냉 아세톤으로 세척하고 진공건조하였다. 담황색 결정으로서 클라불란 산의 벤즈하이드릴아민염을 6.62 그람 (97.7%)으로 산출하였고 여기서 클라불란 산 성분의 48.7% 이다.

(b) 클라불란 산의 벤즈하이드릴아민염 4.8 그람을 실시예 4에서 설명한 바와 같이 포타슘 클라불라네이트로 전환하였다. 포타슘 클라불라네이트가 거의 백색 결정으로서 2.59 그람 (94%) 산출되었고 클라불란 산 함량은 83.8% 이었다.

[실시예 6]

물로부터의 클라불란 산의 벤즈하이드릴아민염 회수

주위 온도에서 교반하면서, 클라불란 산의 벤즈하이드릴아민염 1.0 그람을 물 15㎖에 용해하였다. 소량의 불용성 물질을 여과 제거하였다. 결과된 용액을 로타리 증발기를 사용하여 25℃의 온도에서 약 5㎖ 부피로 농축하였다. 이 용액을 0-3℃에서 밤새 교반하였고 이 시간 동안 클라불란 산의 벤즈하이드릴아민 염이 침전되었다.

다른 실험에서, 다른 아민규를 가지는 클라불란 산 염의 유사 용액, 여기서 클라불란 산의 함량이 약 3.5% w/v 인 용액을 준비하였고 동일한 조건에 처하였다.

이러한 다른 아민류는 3급 부틸아민, 사이틀로헥실아민, 디메틸에틸아민, 2-메틸-2-아미노-1-프로판올 및 디메틸벤질아민을 포함한다. 클라불란 산의 이러한 아민 염의 어느 것도 상술한 조건하에서 침전되지 않았다.

내용 없음.

Claims (14)

1. 클라불란 산 또는 이의 염 및 식(I)의 벤즈하이드릴아민 또는 이의 염으로부터 유도된 클라불란 산의 염

   상기식에서 R¹및 R²각각은 독립적으로 수소 원자 또는 약학적 허용 치환체를 나타낸다.
2. 제 1항에 있어서, 상기 약학적 허용 치환체는 저급 알킬, 할로알킬, 아실옥시 또는 알콕실 기를 포함하는 염.
3. 제 1항에 있어서, 실질적으로 구형 결정 형태로 있는 염.
4. 제 1 내지 3항 중 어느 한 항에 있어서, R¹및 R²둘 다 수소인 염.
5. 제 1 내지 4항 중 어느 한 항에 있어서, 클라불란 산의 약학적 허용염 또는 에스테르를 제조하는데 중간체로서 사용되어지는 염.
6. 제 1 내지 3항 중 어느 한 항에 따른 염을 제조하는 방법에 있어서, 식 (I)의 벤즈하이드릴아민 또는 이의 염을 클라불란 산 또는 이의 염과 유기 용매에서 반응시키고 및 결과되는 염을 분리하는 것을 포함하는 방법.
7. 제 6항에 있어서, 상기 유기 용매는 지방족 카르복실 에스테르 (에틸 아세테이트와 같은) 또는 지방족 케톤을 포함하는 방법.
8. 제 7항에 있어서, 상기 유기 용매에 이 용매보다 더 극성인 용매 (알콜 또는 케톤)을 첨가하는 것을 포함하는 방법.
9. 제 1항 내지 4항 중 어느 한 항의 클라불란 산 염을 클라불란 산 또는 이의 약학적 허용염 또는 에스테르로 전환시키는 것을 포함하는 클라불란 산 또는 이의 약학적 허용염 또는 에스테르를 제조하는 방법.
10. 제 1항 내지 4항 중 어느 한 항에 따른 클라불란산 염의 제조방법에 있어서, 6-8의 pH를 가지며 5중량%의 농도를 가지는 클라불란 산의 수용액을 식(I)의 벤즈하이드릴아민의 수용성 염과 동량으로 반응시키고, 결과된 혼합물을 0 내지 5℃에서 교반하여 염을 분리하고 및 용액으로부터 침전된 염을 여과하는 것을 포함하는 방법.
11. 제 10항에 있어서, 상기 수용성 벤즈하이드릴아민염은 염화수소 염을 포함하는 방법.
12. 제 1항 내지 4항에 따른 클라불란 산 염을 분리하는 방법에 있어서, 감압하 25℃가 넘지 않는 온도에서 클라불란 산의 수용액을 농축시키고, 이 혼합물을 0-5℃에서 수시간 동안 교반하고 이 용액으로부터 염을 여과하는 것을 포함하는 방법.
13. 제 3항에 따른 클라불란 산 염을 제조하는 방법에 있어서, 클라불란 산 염을 함유하는 무수 유기 용매 (에틸 아세테이트와 같은) 용액을 0 내지 15℃, 10℃ 이하의 온도에서 준비하고, 식 (I)의 벤즈하이드릴아민 (또는 이의 염)과 상기 용액내의 클라불란 산과 반응시키고 및 결과된 염을 분리하는 것을 포함하는 방법.
14. 제 1 내지 4 항 중 어느 한 한에 따른 클라불란 산 염 또는 제 5 내지 13 항 중 어느 한 항에 따른 방법으로 제조한 클라불란 산의 약학적 허용 염; 약학적 허용 담체, 희석제 또는 부형제; 및 선택적으로 페니실린 또는 세팔로스포린과 같은 베타-락탐 항생제를 포함하는 약학 조성물.