MXPA97006461A - Sales de acido clavulanico - Google Patents

Abstract

Las sales son preparadas haciendo reaccionar una benzidrilamina de fórmula I (o una sal de la misma) conácido clavulánico (o una sal de mismo) en un solvente orgánico, y asilar la sal resultante. En la fórmula I, cada R1 y R2 son preferentemente hidrógeno o un substituyente aceptable (Ver Fórmula) Las sales delácido clavulánico pueden ser usadas en formulaciones farmacéuticas junto con un agente farmacéuticamente aceptable, y, opcionalmente, un antibiótico beta-lactama.

Description

SALES DE ACIDO CLAVULANICO Campo de la Invención La presente invención se relaciona con sales de ácido clavulánico, la preparación de las mismas, y composiciones farmacéuticas de las mismas que contienen dichas sales. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El ácido clavulánico se encuentra activo en formulaciones de antibióticos dado que inhibe muchas de las encimas beta-lactamasa que rompen el anillo beta-lactama de los agentes antimicrobianos tales como las penicilinas y las cefalosporinas. El ácido clavulánico, por lo tanto, mejora las acciones antibacterianas de dichos agentes antimicrobianos. El ácido clavulánico posee la siguiente fórmula: En GB-A1578739 se publica una clase de sales aminas de ácido clavulánico, y un proceso para la preparación de las sales de ácido clavulánico, que puede ser más fácilmente formulado que las sales anteriormente descritas de ácido clavulánico para composiciones farmacéuticas estables. Por lo común, las sales aminas de ácido clavulánico o no cristalizan, o sólo se cristalizan con la adición de grandes cantidades de solvente, tales como la acetona. En 093/25557 se publica un amplio rango de aminas para uso como intermediarios en la preparación de ácido clavulánico o sales farmacéuticamente aceptables del mismo y esteres. El ácido clavulánico es por lo general recuperado de una solución acuosa por la acidificación y extracción en un solvente orgánico. Es, por lo tanto, altamente ventajoso que sea capaz de cristalizar una sal de ácido clavulánico directamente de este extracto de solvente sin la adición de otros solventes. Se han registrado solo unas pocas aminas primarias como capaces de causar la cristalización del ácido clavulánico como la sal de la amina directamente del solvente orgánico único inmicible en agua tal como el acetato de etilo (que se publica en GB-A-2264944) , que produce una sal amina cristalina blanca purificada de ácido clavulánico, siempre que la solución de ácido clavulánico en el solvente no contenga un nivel demasiado alto de impurezas. Estas aminas primarias son todas del tipo alifático.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN Hemos descubierto, para nuestra sorpresa, que una categoría especifica de aminas orgánicas aromáticas, principalmente ciertas benzidrilaminas confieren ciertas ventajas significativas en la preparación de la sal de ácido clavulánico a partir de un solvente orgánico usado en la extracción del ácido clavulánico. Hemos descubierto que la benzidrilamina y los compuestos relacionados, a pesar de ser substancias orgánicas aromáticas que podrían por lo común estar relacionadas con impurezas orgánicas causarán que el ácido clavulánico cristalice como una sal amina blanca purificada directamente de un solvente orgánico, tal como el acetato de etilo. En consecuencia, se proporciona en un primer aspecto de la presente invención, una sal clavulánica derivada de un ácido clavulánico (o una sal del mismo) y una benzidrilamina de fórmula (I) (o una sal de la misma), en donde R1 y R2 independientemente representan un átomo de hidrógeno o un substituyente aceptable del mismo, tal como un grupo alquilo, haloalquilo, aciloxi o alcoxi bajo o similar. Afortunadamente, una amina de ese tipo forma sales altamente puras con ácido clavulánico, y dichas sales tienen características excepcionalmente beneficiosas de color y estabilidad química, y también poseen una solubilidad relativamente en agua. Al usar un solvente, tal como el acetato de etilo para la aislación de las sales clavulánicas de acuerdo con la presente invención, en muchos casos no hay necesidad de la adición de un segundo solvente, tal como la acetona. Si, en cambio, el extracto de solvente orgánico contiene un nivel significativo de impurezas, es aconsejable aumentar la polaridad del medio de cristalización antes de la adición de la amina. Esto es mas convenientemente logrado por la adición de un segundo solvente más polar tal como la cetona o un alcohol. Se ha descubierto, en consecuencia que, como con otras aminas, cuando es necesario, la pureza y la calidad general de la sal de benzidrilamina de ácido clavulánico puede ser aumentada por la adición de un solvente adecuado secundario al extracto del acetato de etilo. La acetona es un solvente secundario preferido. Las sales clavulánicas de acuerdo con la presente invención son en si mismas farmacéuticamente aceptables, y pueden, por lo tanto ser usadas, junto con un agente, diluyente o excipiente, en una formulación farmacéutica. Alternativamente, las sales clavulánicas pueden ser usadas como intermediarios para la preparación de otras sales farmacéuticamente aceptables de ácido clavulánico, tales como la sal de potasio; y dichas otras sales pueden en si mismas ser usadas de acuerdo con la invención en una formulación farmacéutica. Una formulación farmacéutica de acuerdo con la invención preferiblemente contiene también un antibiótico beta-lactama, mas preferiblemente una penicilina o una cefalosporina. Alternativamente, una formulación farmacéutica de acuerdo con la invención puede ser coadministrada con dicho antibiótico beta-lactama. De esta manera la efectividad de dicho antibiótico beta-lactama puede ser mantenida cuando se administra con una sal farmacéuticamente aceptable en una formulación farmacéuticamente aceptable de acuerdo con la invención. De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporciona un proceso para la preparación de una sal de ácido clavulánico (según la definición antes mencionada) , que consiste en hacer reaccionar una benzidrilamina de la formula (I) antes mencionada o una sal de la misma, con un ácido clavulánico (o una sal del mismo) en un solvente orgánico, y aislar la sal resultante. Preferentemente el solvente comprende un éster carboxilico alifático o una cetona alifática; un solvente preferido como tal es el acetato de etilo. Cuando el extracto de ácido clavulánico aislado contiene un nivel significativo de impurezas, el proceso preferentemente comprende, además, la adición de un segundo solvente más polar tal como un alcohol o una cetona (preferentemente acetona) . Se ha descubierto que las sales clavulánicas de acuerdo con la invención son no-higroscópicas y pueden ser recuperadas directamente de una solución acuosa. Esto puede lograrse ya sea mediante la evaporación del agua de una solución acuosa de sales clavulánicas o mediante la preparación de la sal clavulánica en una solución acuosa bajo condiciones de alta concentración de iones clavulanatos. Esta es una propiedad única de la sal amina de ácido clavulánico dado que no se conoce ninguna otra sal amina del ácido clavulánico que pueda ser recuperada de una solución acuosa de esta manera. De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporciona un proceso para la preparación de una sal de ácido clavulánico de acuerdo con el primer aspecto de la presente invención, y dicho proceso comprende los pasos de hacer reaccionar una solución acuosa de ácido clavulánico (o una sal del mismo) con un pH que varia entre 6-8 y una concentración de clavulanato de por lo menos 5% por peso, con una cantidad equivalente de sal soluble en agua (tal como la sal de clorhidrato) de una benzidrilamina de fórmula I, agitando la mezcla durante varias horas a una temperatura de 0 a 5° C, de forma que la sal del ácido clavulánico se precipite de la solución, y pueda ser filtrada de la misma. Alternativamente, la sal del clavulanato puede ser preparada de una solución acuosa de una sal de clavulanato mediante la concentración bajo condiciones de presión reducida y a una temperatura no superior a los 25° C, de modo que luego de agitar la mezcla durante varias horas a una temperatura de 0-5° C, la sal de ácido clavulánico se precipite de la mezcla, y pueda ser filtrada de la misma. Estos procesos para la preparación de las. sales de ácido clavulánico de acuerdo con este aspecto de la presente invención poseen la ventaja significativa de que ningún solvente orgánico se necesita para recuperar las sales . De acuerdo con otro aspecto de la presente invención se proporciona un proceso para la preparación de una sal de benzidrilamina de ácido clavulánico que posee una capacidad de cristalización novedosa cuyo proceso consiste en la preparación de una solución libre de agua de ácido clavulánico (o una sal del mismo) en un solvente orgánico, tal como el acetato de etilo y dicha solución se mantiene a una temperatura de entre aproximadamente 0 y 15° C (preferiblemente, menor a 10° C) y hacer reaccionar con una benzidrilamina de formula I en el solvente orgánico. El proceso ventajosamente produce una sal benzidrilamina de ácido clavulánico para cristalizarse esencialmente en la forma de pequeños cristales esféricos. Esta es, asimismo, otra propiedad única de estas sales aminas dado que las otras sales aminas del ácido clavulánico de los cuales se tienen registros mayoritariamente cristalizan en forma de agujas o, de vez en cuando, como prismas o plaquetas. La nueva forma esférica del cristal es altamente ventajosa dado que la mezcla de la cristalización posee baja viscosidad y la densidad de agrupamiento de los cristales relacionado con la sal es mayor permitiendo, de esta manera, la cristalización de mezclas más concentradas. La sal clavulánica es también más fácil de filtrar y lavar, y cuando se seca el producto en forma de polvo que resulta posee características superiores de manejo y flujo. Como es bien conocido en la literatura científica, ciertas sales aminas de ácido clavulánico han mostrado que forman hidratos y solvatos. Por lo general, dichos compuestos no están bien definidos y son de composición variable. También, en algunas ocasiones, a fin de demostrar su existencia, ha sido necesario idear condiciones que no se aplicarían por lo común en un proceso para la recuperación y purificación de un ácido clavulánico. De cualquier forma, la formación de solvatos puede ser un inconveniente serio dado que es inevitable llevar solvente a las etapas posteriores del proceso. Las sales de benzidrilamina de ácido clavulánico de acuerdo con la invención por lo normal no forman solvatos con los solventes comúnmente usados en los procesos de extracción y purificación de ácido clavulánico. Sin embargo, su existencia como compuesto intermedio de bajo nivel o transitorio en el que el solvente está unido sin cohesión no puede ser totalmente descartada. Por lo tanto, las sales de ácido clavulánico y benzidrilamina de fórmula I, en las que se haya presente alguna pequeña cantidad de solvente o agua, deben ser consideradas como dentro del alcance de la presente invención. BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La invención puede ser más claramente entendida a partir de los siguientes Ejemplos que se establecen a modo de ilustración únicamente, en los cuales se hace referencia a los dibujos que se adjuntan, en los que: La Figura 1 es una fotomicrografía de los cristales de la sal benzidrilamina de ácido clavulánico; La Figura 2 es una fotomicrografía de cristales esféricos de la sal benzidrilamina de ácido clavulánico; La Figura 3 es un espectro infrarrojo de la sal benzidrilamina de ácido clavulánico. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Ejemplo 1. Preparación de Sal Benzidrilamina de Ácido Clavulánico Se preparó, de forma convencional, una solución de ácido clavulánico (3.0% p/v ácido clavulánico) en acetato de etilo, tratada con sulfato de magnesio y carbón de leña decolorante. A 100 ml de esta solución se le agregó, mientras se agitaba, una solución de 4.15 gramos de benzidrilamina (aproximadamente. 20% de p/v de solución en acetato de etilo) . Luego de haber agregado alrededor del 20% de la amina, se agregó unos pocos miligramos de clavulanato benzidrilamina como semillas de cristalización. El agregado del resto de la benzidrilamina causo la cristalización deseada de la sal. La cristalización de la mezcla se completo agitando a temperatura ambiente durante alrededor de 30 minutos y luego a 0-3° C durante otras dos horas. El producto cristalino blanco, como cristales con forma de agujas, fue, luego filtrado, lavado con un poco de acetato de etilo y secado al vacío para obtener 4.6 gramos de sal (80% del producido) . La sal de benzidrilamina de ácido clavulánico fue sometida a un análisis elemental, cuyos resultados son los siguientes: Carbono (% m/m) 66.36 (calculado 65.96) Hidrógeno (% m/m) 5.80 (calculado 5.80) Nitrógeno (% m/m) 7.29 (calculado 7.32) Punto de fusión (°C) 134-135 La forma obtenida de los cristales se muestra en la fotomicrografía de la Figura 1 y el espectro infrarrojo de la sal se muestra en la Figura 3. Ejemplo 2 Preparación de Sal Benzidrilamina de Ácido Clavulánico en Forma de Cristales Esféricos Se preparó, de forma convencional, una solución de ácido clavulánico (3.0% p/v ácido clavulánico) en acetato de etilo tratada con carbón de leña decolorante.

Un litro de esta solución fue reducido en volumen a 100 ml bajo presión reducida en un evaporador giratorio. A esta solución se le agregó rápidamente a 10°C, mientras se agitaba, una solución de 3.5 gramos de benzidrilamina (aproximadamente 20% de p/v de solución en acetato de etilo) . La cristalización de la mezcla se completó agitando a 10°C durante alrededor de 30 minutos y luego a 0-3°C durante otras dos horas. El producto cristalino blanco, como cristales con forma de pequeñas esferas de cristal, de rápido precipitado, fue, luego filtrado, lavado con un poco de acetato de etilo y secado al vacío para obtener 4.1 gramos de sal (85% del producido) . La sal de benzidrilamina de ácido clavulánico en forma de cristales esféricos fue sometida a un análisis elemental, cuyos resultados son los siguientes: Carbono (% m/m) 65.73 (calculado 65.96) Hidrógeno (% m/m) 5.83 (calculado 5.80) Nitrógeno (% m/m) 6.96 (calculado 7.32) La forma obtenida de los cristales se muestra en la fotomicrografía de la Figura 2. Ejemplo 3 Preparación de Sal de Potasio de Ácido Clavulánico Mientras se agitaba a temperatura ambiente, se disolvieron 3.8 gramos de la sal benzidrilamina de ácido clavulánico en 100 ml de butan-1-ol que contenía 2.0% v/v agua. A esta solución se lo agregó 7.0 ml de una solución 2N de potasio 2-etilo hexanotato en butan-1-ol mientras se agitaba continuamente. Luego de completar este agregado, la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante una hora y luego, a 0-3° C durante otra hora más. El producto en forma de una pasta espesa de cristales fue filtrado, lavado con butan-1-ol luego con acetano y secado en vacio para producir 1.9 gramos de la sal (producido 80.6%). Ejemplo 4 Cristalización de Sal Benzidrilamina de Ácido Clavulánico en Acetona/Acetato de Etilo y Conversión a Clavulanato de Potasio (a) 11.0 gramos (3 equivalentes) de benzidrilamina fueron agregados en forma de gotas mientras se agitaba 190 ml de una mezcla de acetato de etilo/acetona (1:1 v/v) con un contenido de ácido clavulánico de 19.7 gramos/litro. Luego de agregar alrededor de 6 ml de la benzidrilamina, se comenzó la cristalización. Luego de completar la adición de la mezcla, se agitó durante alrededor de una hora. El producto cristalino fue filtrado bajo succión, lavado con acetona fría y secado en vacío. El producido de la sal benzidrilamina de ácido clavulánico fue 5.3 gramos (73.7%) con un contenido de ácido clavulánico de 51.9% (teóricamente 52%) . (b) A 3.6 gramos de sal benzidrilamina de ácido clavulánico se agregó 1.2 equivalentes de hexanoato 2- etilo potasio. El producido del clavulanato de potasio fue 2.17 gramos (99%) de cristales blancos con un contenido de ácido clavulánico de 85.7% (teóricamente 83.6%). Ejemplo 5 Cristalización de Sal Benzidrilamina de Ácido Clavulánico en Acetato de Etilo y Conversión a Clavulanato de Potasio (a) 9.2 gramos (3 equivalentes) de benzidrilamina fueron agregados en forma de gotas a 5°C mientras se agitaba 90 ml de acetato de etilo con un contenido de ácido clavulánico de 36.4 gramos/litro. Luego de agitar durante alrededor de una hora el producto cristalino fue filtrado bajo succión, lavado con acetato de etilo y secado en vacío. El producido de la sal benzidrilamina de ácido clavulánico fue 6.62 gramos (97.7%), en forma de cristales amarillo claro, con un contenido de ácido clavulánico de 48.7%. (b) 4.8 gramos de sal benzidrilamina de ácido clavulánico se convirtieron en clavulanato de potasio, según la descripción del Ejemplo 4. El producido del clavulanato de potasio fue 2.59 gramos (94%) de cristales casi blancos con un contenido de ácido clavulánico de 83.3%. Ejemplo 6 Recuperación de Sal Benzidrilamina de Ácido Clavulánico del Agua Mientras se agitaba a temperatura ambiente, se disolvió 1.0 gramos de la sal benzidrilamina de ácido clavulánico en 15 ml de agua. Una pequeña cantidad del material insoluble fue filtrado y retirado. La solución resultante se concentró, luego mediante la evaporación utilizando un evaporador giratorio con un baño de temperatura de 25° C a un volumen de ca. 5 ml . Esta solución fue luego agitada suavemente durante la noche a una temperatura de 0-3° C, y durante este lapso se precipito la sal de benzidrilamina de ácido clavulánico. En otros experimentos, se prepararon y sometieron a las mismas condiciones soluciones similares de sales de ácido clavulánico con otras aminas, en las cuales el contenido de la solución de ácido clavulánico fue ca. 3.5% w/v. Estas otras aminas incluyeron butilamina-terciaria, ciclohexilamina, dimetiletilamina, 2-metil-2-amino-1-propanol y dimetilbenzilamina. Ninguna de estas sales aminas de ácido clavulánico pudo ser precipitada bajo las condiciones descritas.

Claims (21)

1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN Habiendo descrito la presente invención se considera como novedad y por lo tanto se reclama como propiedad lo descrito en las siguientes reivindicaciones l . Una sal de ácido clavulánico derivada de un ácido clavulánico y una benzidrilamina de la formula I:
2. (I) c aracterizada porque R1 y R2 independientemente representan un átomo de hidrogeno o un substituyente farmacéuticamente aceptable. 2. Una sal de acuerdo con la reivindicación l, caracterizada porque el substituyente farmacéuticamente aceptable comprende un grupo alquilo, haloalquilo, aciloxi, o alcoxi bajo.
3. 3. Una sal de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, caracterizada por tener la forma de cristales esencialmente esféricos.
4. 4. Una sal de acuerdo con la reivindicación 1 a 3, caracterizada porque R1 y R2 son ambos hidrógeno.
5. 5. Una sal de acuerdo con la reivindicación 1 o 4, caracterizada porque se usa como un intermediario en la preparación de una sal farmacéuticamente aceptable o un éster de ácido clavulánico.
6. 6. Un proceso para la preparación de ácido clavulánico de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 caracterizado por hacer reaccionar una benzidrilamina de la formula I, o una sal de la misma, con un ácido clavulánico, o. una sal del mismo, en un solvente orgánico, y aislar la sal resultante de ácido clavulánico.
7. 7. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 6, caracterizado porque dicho solvente orgánico comprende un éster carboxílico alifático o una cetona alifática.
8. 8. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 7, caracterizado porque dicho solvente orgánico es acetato de etilo.
9. 9. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 6 a 8 caracterizado por la adición de un solvente polar a la sal resultante, y dicho solvente polar es mas polar que dicho solvente orgánico.
10. 10. Un proceso de acuerdo con la reivindicación - lí 9, caracterizado porque dicho solvente polar comprende un alcohol o una cetona.
11. 11. Un proceso para la preparación de un ácido clavulánico o una sal farmacéuticamente aceptable o éster de la misma caracterizado por los pasos de convertir la sal de ácido clavulánico según cualquiera de las reivindicaciones 1 a la 4 en un ácido clavulánico o una sal farmacéuticamente aceptable o éster del mismo.
12. 12. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 11, caracterizado porque dicha sal farmacéuticamente aceptable comprende clavulanato de potasio.
13. 13. Un proceso para la preparación de ácido clavulánico de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a la 4 caracterizado por hacer reaccionar una solución acuosa de una sal de ácido clavulánico, en donde la solución tiene un pH que varía entre 6 y 8 y una concentración de por lo menos 5% por peso, con una cantidad equivalente de una sal soluble en agua de una benzídrilamina de formula (I), y aislar la sal resultante agitando la mezcla a una temperatura de entre 0 y 5° C, y filtrar la sal precipitada resultante de la solución.
14. 14. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 13, caracterizado porque la sal de benzidrilamina soluble en agua comprende la sal de hidroclorato.
15. 15. Un proceso para aislar una sal de ácido clavulánico de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a la 4, caracterizado por concentrar una solución acuosa de la sal de ácido clavulánico bajo condiciones de presión reducida a una temperatura que no exceda los 25° C agitando la mezcla durante varias horas a 0-5° C y filtrando la sal de la solución.
16. 16. Un proceso para preparar una sal de ácido clavulánico de acuerdo con la reivindicación 3, caracterizado por preparar una solución esencialmente libre de agua de ácido clavulánico en un solvente orgánico a aproximadamente 0-15° C, y hacer reaccionar una benzidrilamina de la formula (I) (o una sal de la misma) con el ácido clavulánico de dicha solución, y aislar la sal resultante.
17. 17. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 16 caracterizado porque dicho solvente orgánico consiste en acetato de etilo.
18. 18. Un proceso de acuerdo con las reivindicaciones 16 o 17 caracterizado porque dicha solución libre de agua de ácido clavulánico en solvente orgánico se prepara a por lo menos 10° C.
19. 19. Una formulación farmacéutica, caracterizada por consistir en una sal clavulánica de acuerdo con las reivindicaciones 1 a la 4, o una sal farmacéuticamente aceptable de ácido clavulánico preparada por un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 6 a la 18 junto con un agente, diluyente o excipiente para el mismo farmacéuticamente aceptable.
20. 20. Una formulación farmacéutica, de acuerdo con la reivindicación 19, caracterizada por comprender un antibiótico beta-lactama.
21. 21. Una formulación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 20, caracterizada porque dicho antibiótico beta-lactama comprende una penicilina o una cefalosporina .