MXPA97004693A - Sales de acido clavulanico - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a una sal de di-clavulanato derivada deácido clavulánico y un etér diamino de la fórmula (I), donde R1 es un grupo alquileno, que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes inertes;y cada uno de R2 y R3 es unátomo de hidrógeno o un grupo alquilo, que tienen opcionalmente uno o más sustituyentes inertes, o R2 y R3 juntos completan un anillo hetrocíclico que tiene 4 a 7átomos de carbono, teniendo de nuevo opcionalmente uno o más sustituyentes inertes. La sal se prepara al hacer reaccionar unéter bis(2-dialquilaminoalquileno) (o una sal del mismo) conácido clavulánico en un solvente orgánico y aislar la sal resultante. La sal deácido clavulánico puede utilizarse en formulaciones farmacéuticas junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable, y opcionalmente un antibiótico beta-lactamo, y se utiliza como un intermediario para la sal de potasio.

Description

SALES DE ACIDO CLAVULA ICO Campo de la Invención La presente invención se refiere a sales de ácido clavulánico, su preparación y composiciones farmacéuticas que las contienen. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El ácido clavulánico es activo en formulaciones antibióticas debido a que inhibe muchas de las enzimas beta-lactamasas, el cual penetra el anillo beta-lacta o de los agentes anti-microbiales tales como las penicilinas y las cefalosporinas . Por lo tanto el ácido clavulánico mejora las acciones antibacteriales de estos agentes antimicrobiales . El ácido clavulánico tiene la siguiente formula : La GB-A-1578739 expone una clase de sales aminas de ácido clavulánico, y un proceso para la preparación de ácido clavulánico, en el cual las sales puede formularse más fácilmente para dar composiciones farmacéuticas estables que las sales previamente descritas de ácido clavulánico. Otras sales aminas de ácido clavulánico se exponen en, por ejemplo, GB-A-2264944; WO 93/25557 y WO 94/22873; y EP-A-0026044, EP-A-0387178 y EP-A-0562583.

Típicamente, tales sales aminas de ácido clavulánico no cristalizan o requieren de la adición de cantidades muy grandes de un solvente, tal como acetona, con objeto de motivar la cristalización o la cristalización en la forma de cristales conformados en agujas finas que no sedimentan rápidamente y son difíciles de filtrar, lavar o secar. SUMARIO DE LA INVENCIÓN De acuerdo a lo anterior, es el propósito de la presente invención aliviar tales dificultades, y proporcionar una sal de ácido clavulánico pura altamente estable que se pueda cristalizar fácilmente, o cristalizarse en la forma de cristales conformados en rosetas que son fáciles de filtrar. Asi, de acuerdo a un aspecto de la presente invención, se proporciona una sal de di-clavulanato derivada del ácido clavulánico y un éter diamino de la fórmula: donde R1 es un grupo alquileno (el término alquileno comprende cicloalquileno y cicloalquileno sustituido de alquilo) , teniendo opcionalmente uno o más sustituyentes inertes; y cada uno de R2 y R3 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (el término alquilo comprende cicloalquilo y cicloalquilo sustituido con alquilo) , teniendo opcionalmente uno o más sustituyentes inertes, o R2 y R3 juntos completan un anillo hetrociclico que tiene de 4 a 7 átomos de carbono, teniendo de nuevo opcionalmente uno o más sustituyentes inertes. Cuando R2 y R3 representan los grupos alquilo, cada uno de ellos preferentemente tiene no más de 8 átomos de carbono; preferentemente ambos son iguales . Se prefiere que R1 contenga no más de cuatro átomos de carbono, y que los grupos R2 y R3 juntos contengan no más de cuatro átomos de carbono. Más preferentemente, el éter diamino comprende éter bis (2-dimetiaminietilo) el cual ventajosamente forma una sal altamente pura de ácido clavulánico y la cual se puede cristalizar a partir de una solución acuosa mediante la adición de un solvente adecuado tal como acetona o isopropanol. Se ha encontrado que al utilizar éter bis (2-di etiaminietilo) , se puede aislar sal de mono clavulanato no cristalina que de manera ventajosa permite aislar un di-clavulanato substancialmente homogéneo. Además la sal de di-clavulanato de éter bis (2-dimetiaminietilo) , no forma normalmente un solvente distinto; esta característica evita cualquier vehículo sobre el solvente, evitando substancialmente asi la contaminación de cualquier etapa subsecuente del proceso. Las sales de acuerdo a la invención son farmacéuticamente aceptables por si mismas y pueden por lo tanto, utilizarse junto con un vehículo, diluyente o excipiente, en una formulación farmacéutica. De manera alternativa, las sales pueden utilizarse como intermediarios para la preparación de sales adicionales farmacéuticamente aceptables de ácido clavulánico, tales como la sal de potasio, y para composiciones farmacéuticas que contienen tal sal. De acuerdo a un segundo aspecto de la invención, se proporciona un proceso para preparar una sal de éter diamino de ácido clavulánico según se definió arriba, la cual comprende hacer reaccionar un éter diamino con ácido clavulánico en un solvente orgánico, y aislar la sal resultante. De manera preferente el solvente orgánico comprende un éster carboxilico alifático o una cetona alifática substancialmente inmisible en agua; un solvente preferido es el acetato de etilo. El solvente puede incluir además un co-solvente que puede, por ejemplo, ser acetona, acetonitrilo o tetrahidrofurano, el cual de manera ventajosa, mejora las características de cristalización y la calidad de las sales obtenidas. La sal asi obtenida puede, como se indicó arriba convertirse a una sal adicional de ácido clavulánico farmacéuticamente aceptable, tal como la sal de potasio, que es entonces adecuada para utilizarse en una formulación farmacéutica. De acuerdo a un aspecto adicional de la invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende una sal farmacéuticamente aceptable de ácido clavulánico producido por un proceso como se describirá substancialmente de aqui en adelante, y un vehículo, diluyente o excipiente del mismo, farmacéuticamente aceptable. La composición preferentemente comprende además un antibiótico beta-lacta o . De esta manera, la efectividad del antibiótico beta-lactamo se mantiene cuando se administra con una sal farmacéuticamente aceptable de acuerdo a la invención. Típicamente, el antibiótico utilizado puede comprender una penicilina y/o una cefalosporina. De acuerdo a todavía un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un proceso para preparar una sal éter diamino de ácido clavulánico cuya sal tiene una novedosa forma dominante de cristal cuyo proceso comprende preparar una solución de ácido clavulánico substancialmente libre de agua, o una sal del mismo, en un solvente orgánico cuya solución se mantiene a una temperatura de entre aproximadamente 0 y 15 C, y preferentemente menos de 10 C, y reacciona con un éter diamino en el solvente orgánico. El proceso hace ventajosamente que la sal de éter diamino de ácido clavulánico cristalice substancialmente en la forma de cristales tipo roseta, es decir, que varios cristales conformados en aguja emanen de un solo punto de nucleación. Se cree que esto es una propiedad única de esta sal amina, cuya forma dominante de cristal no ha sido previamente descrita para una sal de amina de ácido clavulánico. Esa forma dominante del cristal confiere ventajas significativas en que tales cristales sedimentan rápidamente en el solvente, se pueden filtrar y lavar de manera rápida y cuando se secan resulta en un producto con características de manejo mejoradas. Preferentemente, el solvente orgánico comprende un éster carboxilico alifático o una cetona alifática substancialmente inmisible en agua; un solvente preferido es el acetato de etilo. El solvente puede incluir además un co-solvente que puede, por ejemplo, ser acetona, acetonitrilo o tetrahidrofurano el cual, de manera ventajosa, mejora las características de cristalización y la calidad de las sales obtenidas. Como se conoce bien en la literatura científica, ciertas sales aminas de ácido clavulánico han sido mostradas para formar hidratos y solvatos. Generalmente tales compuestos no están bien definidos y son de composición variable. También en algunas ocasiones, con el fin de demostrar su existencia, ha sido necesario idear condiciones que pudieran no aplicarse de manera ordinaria durante un proceso para recuperar y purificar el ácido clavulánico. En algunos casos, la formación de solventes puede ser una considerable incomodidad debido al sobrante inevitable del solvente para etapas subsecuentes del proceso. Las sales de diamina éter de ácido clavulánico no aparecen normalmente para formar solvatos con los solventes usados comúnmente en el proceso de extracción y purificación del ácido clavulánico. Sin embargo, no puede descontarse totalmente su existencia como transitoria o de intermediarios de nivel bajo en el cual el solvente se enlaza vagamente. Por lo tanto las sales diaminas de éter de ácido clavulánico en las cuales están presentes algunas pequeñas cantidades de solvente o agua se consideran como que caen dentro del alcance de la presente invención. BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La invención se puede entender más claramente a partir de los siguientes ejemplos dados solamente a manera de ilustración; en los ejemplos se hará referencia a las figuras 1 a 3 de los dibujos acompañantes, en los cuales: La figura 1 es el espectro infrarrojo del producto cristalino del Ejemplo 1; La figura 2 ilustra la conformación de los cristales obtenidos a partir del Ejemplo 1; y La figura 3 ilustra los cristales tipo roseta obtenidos del Ejemplo 2. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LAS MODALIDADES PREFERIDAS Ejemplo 1 Preparación de la sal de di-clavulanato de éter (2-dimetilaminoetilo) Se preparó por medios conocidos, una solución de ácido clavulánico tratado con sulfato de magnesio y carbón vegetal decolorado, en acetato de etilo. A 100 mi de esta solución que contenia 3.0% w/v de ácido clavulánico se añadieron 100 mi de acetona y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente. Esto se añadió lentamente con agitación continua a la solución de 2.0 gramos de éter bis (2-dimetilaminoetilo) (comercialmente disponible como "Jeffcat ZF-20") en 8.0 mi de acetona hasta el punto donde la solución se vuelve turbia debido a la formación de una suspensión fina de gotitas oleosas. Se transfirió una pequeña muestra de esta suspensión a un tubo de ensayo y se añadió un ligero exceso de la amina seguido por acetona hasta el punto donde la suspensión se aclaró. Después de unos momentos se observaron los cristales. Esta suspensión de cristales se añadió de regreso a la mezcla original para actuar como una semilla de cristalización y continuó la adición restante de amina. La cristalización de la mezcla se completó mediante agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos y después a 0-3°C por dos horas adicionales. El producto cristalino blanco se filtró entonces, lavado con un poco de acetona y secado al vacio durante la noche para producir 3.5 gramos de la sal (producción 83%). La conformación de los cristales obtenidos se muestra en la figura 2, la cual es una fotomicrografía en amplificación x 100 de un lote de cristales . Un análisis del producto cristalino obtenido dio los siguientes resultados: Calculado Carbono (% /m) 51.79 51.61 Hidrógeno (% m/m) 6.85 6.86 Nitrógeno (% m/m) 10.09 10.03 Punto de Fusión (°C) 152-154°C fundido con descomposición FT-IR mostrado en la figura 1 Ejemplo 2 Preparación de la sal de diclavulanato de éter bis (2-dimetilaminoetilo) en la forma de cristales tipo roseta. Se preparó de manera convencional, una solución de ácido clavulánico (0.25% /v de ácido clavulánico) tratada con carbón vegetal decolarado, en acetato de etilo. Se redujo en volumen un litro de esta solución a 100 mi utilizando un evaporador giratorio. A esta solución se añadieron 100 mi de acetona (agua conteniendo menos de 0.2% v/v) y la mezcla resultante se agitó de 5 a 10°C. Ahi se añadieron después rápidamente 1.5 gramos de éter bis (2-dimetilaminoetilo) en 6.0 mi de acetona con agitación vigorosa. La formación de cristales fue rápida y después de esto la velocidad de agitación se redujo al mínimo necesario. La cristalización de la mezcla se completó al agitar de 5 a 10°C durante 30 minutos y después de 0 a 3°C durante dos horas adicionales. El producto de cristalización blanco en la forma de una mezcla densa de cristales conformados en agujas y "rosetas" se filtró entonces, se lavó con un poco de acetona y se secó al vacio durante la noche para producir 2.8 gramos de la sal (producción 80%). La conformación de los cristales obtenidos se muestra en la figura 3, la cual es una fotomicrografía en amplificación x 100 de un lote de cristales. Ejemplo 3 Preparación de una sal de potasio de ácido clavulánico. Con agitación a temperatura ambiente se disolvió 1.0 gramo de la sal de di-clavulanato de éter bis (2-dimetilaminoetilo) , en 75 mi de isopropanol el cual contenia 2.2% v/v de agua. Se añadieron a esta solución 2.5 mi de una solución 2N de 2-etil hexanoato de potasio en isopropanol con agitación continua. Después de completar esta adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y después a 0-3°C durante dos horas adicionales. El producto se filtró, se lavó con isopropanol y acetona y se secó al vacio durante la noche para producir 0.64 gramos de la sal. (Producción 75%).

Claims (17)

1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN Habiendo descrito la presente invención se considera como novedad y por lo tanto se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones. 1. Una sal de di-clavulanato derivada del ácido clavulánico y un éter diamino de la fórmula donde R1 es un grupo alquileno, que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes inertes; y cada uno de R2 y R3 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes inertes, o R2 y R3 juntos completan un anillo hetrociclico que tiene de 4 a 7 átomos de carbono, teniendo de nuevo opcionalmente uno o más sustituyentes inertes
2. 2. Una sal según la reivindicación 1 caracterizada porque R1 contiene no más de cuatro átomos de carbono.
3. 3. Una sal según la reivindicación 1 o 2 caracterizada porque R2 y R3 representan cada uno grupos alquilo que tienen no más de 8 átomos de carbono.
4. 4. Una sal según la reivindicación 3 caracterizada porque R2 y R3 juntos contienen no más de cuatro átomos de carbono.
5. 5. Una sal según la reivindicación 1 caracterizada porque el éter diamino comprende éter bis (2-dimetilamonoetilo) .
6. 6. Un proceso para preparar una sal de ácido clavulánico según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, el cual comprende hacer reaccionar el éter diamino con el ácido clavulánico o una sal del mismo en un solvente orgánico, y aislar la sal resultante.
7. 7. Un proceso para preparar una sal de ácido clavulánico según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, con cristales substancialmente de tipo roseta, cuyo proceso comprende preparar una solución de ácido clavulánico substancialmente libre de agua, o una sal del mismo, en un solvente orgánico, cuya solución se encuentra a temperatura mantenida de entre 0 y 15°C y se hace reaccionar dicho ácido clavulánico, o sal del mismo, con dicho éter diamino en dicho solvente orgánico.
8. 8. Un proceso según la reivindicación 7, caracterizado porque la temperatura de la solución se mantiene a menos de 10°C.
9. 9. Un proceso según cualquiera de las reivindicaciones 6 a 8, caracterizado porque el solvente orgánico comprende un éster carboxilico alifático o una cetona alifática substancialmente inmisible en agua.
10. 10. Un proceso según la reivindicación 9, caracterizado porque el éster carboxilico es acetato de etilo.
11. 11. Un proceso según cualquiera de las reivindicaciones 6 a 10, caracterizado porque el solvente comprende además un co-solvente.
12. 12. Un proceso según la reivindicación 11, caracterizado porque el co-solvente comprende acetona, acetonitrilo o tetrahidrofurano.
13. 13. Un proceso según cualquiera de las reivindicaciones 6 a 12, caracterizado porque la sal resultante se convierte a una sal adicional farmacéuticamente aceptable de ácido clavulánico.
14. 14. Un proceso según la reivindicación 13, caracterizado porque la sal adicional es la sal de potasio.
15. 15. Una composición farmacéutica que comprende una sal farmacéuticamente aceptable de ácido clavulánico según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o tal sal, producida por un proceso según cualquiera de las reivindicaciones 6 a 14, y un vehículo, diluyente o excipiente del mismo, farmacéuticamente aceptable.
16. 16. Una composición farmacéutica según la reivindicación 15, caracterizada porque la composición comprende además un antibiótico beta-lactamo.
17. 17. Una composición farmacéutica según la reivindicación 16, caracterizada porque dicho antibiótico comprende penicilina y/o cefalosporina.