PL85203B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest siposób wytwarza¬ nia cefalorydyny, rozpuszczailinego w wodzie zwiaz¬ ku o wlasciwosciach antybiotycznych.Zniane sa liczne pochodne kwasu cefalosiporano- wego. Wynalazek dotyczy wytwarzania pochod¬ nej cefalosporyny CA majacej w pozycji 3 grupe pirydynometylowa, przy czym pierscien pirydy¬ nowy moze zawierac jeden lub kilka podstawni¬ ków. Podstawniki te nie maja jednak znaczenia w procesie prowadzonym weldlug wynalazku i mo¬ ga miec rózny charakter. Jako srodki stosowane w farmakologii korzystne sa te, w których pier¬ scien pirydynowy nie jest podstawiony lub za¬ wiera w pozycji 3 lulb 4 podstawniki takie jak rodniki alkilowe jak metalowe, etylowe, grupy wodorotlenowe, hydroiksymetyldwe, trójfiuorome- tylowe, atomy chlorowców, grupy karboksylowe, karboalkoksylowe,, alkanioilowe, aJkanoiloksy&owe.Znany siposób wytwarzania cefalorydyny polega na tym, ze mieszanina poreakcyjna, otrzymana w procesie wytwarzariia cefalorydyny chlodzi sie do tefmiperatury 0°—I5°C, zakwasza kwasem soinyim do wartosci pH 1—il.,5 i odsacza i przemywa krysta¬ liczny, zanieczyszczony tiocyjanian cefalorydyny.Otrzymany produkt niftesZa sie z cieklym amino - anionowym wymieniaczem jonowym (—OH), (—OAc) (wartosc pH 7,0—7,5) w niemiieszajacym sie z woda rozpuszczalniku, nip. ketonie metylowoizo- buitylowym i do mieszaniny dódla'je sie wode w takiej ilosci aby otrzylmac roztwór zawierajacy 490 mg cefalorydyny w 1 ml. Faze wodna zawierajaca cetfalorydyne, oddziela sie dodaje dieklelgo amino- anionowego wymieniacza zywicznego ((postac —OAc) w ilosci zaleznej od zawartosci cefalorydyny, przy ozym wymieniacz dodaje sie w postaci roztworu w ketonie metylowoizofcutylowym i ponownie od¬ dziela faze wodna, która przemywa sie dwukrotnie chloroformem i ponownie oddziela, oraz przemy¬ wa sie dwulkroltniie octanem etylu i oddziela. Faze wodna steza sie przez odparowanie, chlodzi do temperatury 0°—i5°Cfli odsacza wykrystalizowana cefalorydyne. — Wilgotna lub wysuszona cefalo¬ rydyne rozpuszcza sie w 35*/b roztworze wodnym acetonu i odbarwia za pomoca anionowego wy¬ mieniacza zywicznego przy wartosci pH 5,0—5,5 np. I RA—08. Roztwór oczyszczonej cefalorydyny w wodnym roztworze acetonu zobojetnia sie do wartosci pH 6,5—7,0, dodajac l^/o ketonu metylo- woizobutylowegó i dwuchlorometylenu, chlodzi do temjperatury 9°C, zaszczepia krysztalami cefalory¬ dyny i mieszia az do otrzymania zawiesiny, po czym w ciagu 2 godzin dddaje sie 3J5—4,5-krotna obje¬ tosc acetonu, oddziela krysztaly cefalorydyny i su¬ szy je w temperaturze 40—45°C pod zimniejszonym cisnieniem do zawartosci najwyzej 2,51% wody lub do stalej wagi, otrzymujac czysta, krystaliczna ce¬ falorydyne.Wedlug wynalazku surowa sól ceJialotyny z me¬ talem alkalicznyim poddaje sie reakcji z amina trzeciorzedowa, korzystnie pirydyna w obecnosci jo- 85 20385 203 4 nów tliocyjanianowych w srodowisku wodnym o pH 6—17,5 w temiperaturze 55—7I0i°C przez okres 4—6 godzin, do soli cefaiotyny zawartej w mie- szanfinie reakcyjnej dodaje sie nieutleniajaicy kwas mineralny w celu doprowadzeiniia pH do wartosci okolo 2,8'—3,;5, oddziela utworzona filtrujaca sie su¬ bstancje i kontynuuje sie dodawanie kwasu do pH 1—1,5 dla wytracenia wodórocyjanianowej so¬ li cefalorydyny.Stosujac sposób wedlug wynalazku postepuje sie nastepujaco: Okolo 400 ml rozwtowru otrzymanego w procesie wytwarzania cefalorydyny (IiOIO g we¬ dlug skali aktywnosci) rozciencza sie woda do ob¬ jetosci 35M0 ml, dodajac okolo 215 g srodka ulat¬ wiajacego saczenie i za pomoca 6 n kwasu solne¬ go zakwasza do wartosci pH 3ij0i—Bijlf a nastepnie odsacza.Plrzesaoz zawierajacy tiocyjanian cefalorydyny chlodizn sie do temperatury 0°—5°C, nastawia war¬ tosc pH na 3,0 i zaszczepila krysztalami tiocyjania- nu cefalorydyny, po czym w ciagu 2 godzin za¬ kwasza do wartosci pH 1—1,5, odszacza krysztaly przemywa je 5fl0i ml zimnej wody i suszy na lej¬ ku Buchmera, otrzymujac krystaliczny tiocyjanian cefalorydyny. Krystaliczny produkt miesza sie z cieklym amiinoandonawym wymieniaczem zywicz¬ nym w srodowisku nie mieszajacego sie z woda rozpuszczalnika, np. ketonu metylowoizobuitylowego, w ilosci odpowiedniej do zawartosci cefalorydyny dodaje wody w takiej ilosci aby otrzymac roztwór zawierajacy 375—450 mg cefalorydyny, miesza w ciagu 1,2 godziny i oddziela. Przesacz zawierajacy wodny roztwór cefalorydyny traktuje sie ciekla zywica aminowa w postaci kwasowej, w ilosci za¬ leznej od zawartosci cefalorydyny, w srodowisku rozpuszczalnika nie mieszajacego sie z woda i po 1,2 godzinie mieszania oddziela roztwór wodny.Otrzymany wodny roztwór plucze sie dwukrotnie 21010 ml chloroformu, odparowuje chlorofonm pod zmniejszonym (cisnieniem,, dodaje acetonu w takiej ilosci., aby otrzymac stezenie 25-^3(3fl/o i odbarwia za pomoca anionowego wymieniacza zywicznego, np. IRA-68, przy wartosci pH 5g0i—15,5. Roztwór oczyszczonej cefalorydyny w wodnym roztworze acetonu poddaje sie krystalizacji, otrzymujac czy¬ sty produkt krystaliczny. # Z zestawienia tego wynika, ze stosujac znany sposób wytraca sie i przerabia zanieczyszczone kry¬ sztaly tiocyjanianu cefalorydyny i jako posrednie staidium w procesie stosuje krystalizacje cefalory¬ dyny. Natomiast stosujac sposób wedlug wyna¬ lazku, z mieszaniny bedacej produktem procesu wytwarzania cefalorydyny usuwa sie najpierw za¬ nieczyszczenia dajace sie wytracac w kwasnym srodowisku, pozostawiajac w rozltworze cefalorydy- ne w postaci tiocyjanianu, po czym dopiero wy¬ traca sie oczyszczony tiocyjanian cefalorydyny, uni¬ kajac w ten sipOsób krystalizacji z wodnego roz¬ tworu, stosowanej w znanym procesie.W celu ulatwienia usuwania zanieczyszczen z mieszanliny stanowiacej produkt wyjsciowy, korzy¬ stnie stosuje sie srodek ulatwiajacy filtrowanie przez pochlanianie niepozadanych zanieczyszczen, czesto majacych konsystencje gumy, ale stosowa¬ nie tego pomocniczego srodka nie jest konieczne.Przykladami takich srodków pomocniczych sa: zie¬ mia okrzemkowa, kopolimery bezwodnika kwasu maleinowego i etylenu, modyfikowane przez czes¬ ciowe amiidowanie giruip karboksylowy,, a takze produkty z krzemionki i ziemi okrzemkowej, np, Celit 5(45 firmy Johns-Manv.ille Co. Srodki te sto¬ suje sie korzystnie w ilosci stanowiacej 20^-30% wagowych zwiazku cefalosiporyny CA w miesza¬ ninie. io Ciekle aminoanionowe wymieniaicze zywiczne sto¬ sowane w procesie prowaldzonym sposobem wedlug wynalazku sa produktami znanymi np. z opisu patentowego Stanów Zjedn. Am. nr 3677412, Przy¬ kladami takich srodków sa zywice IRA-6B i IRA- 1124. Pierwszy z tych srodków stosuje sie do usu¬ wania anionów, a drugi do usuwania kationów za¬ nieczyszczajacych. Zywica Amiberlite IRA-6& jest wymieniaczem anionowym o slabo zasadowym charakterze poliaminowym zawierajacym silnie po- rowaity szkielet z kopolimeru kwasu akrylowego i dwuwinylobenizenu. Zywice tego typu sa opisane w opisie patentowym Stanów Zjedn. Am. nr 335(2859. Zywica Amberlite IRA^1|24 jest zywica zawierajaca silnie kwasowe grupy sulfanowe i zie- lany szkielet z kopolimeru styrenu z dwuwinylo- bemzenem.Sposób wedluig wynalazku mozna tez stosowac do wytwarzania czystych zwiazków cefalospory- ny CA, np. cefalorydyny, z mieszanin poreakcyj- nych, w których czesc jonów tiocyjainianowyoh za¬ stapiono jonami chlorowcowymi, np. jonami chlo¬ ru, bromu lub jodu, wprowaldizonymi do miesza¬ niny reakcyjnej w postaci soli z metalami alkali¬ cznymi lub z metalami ziem alkalicznych, nip. so- li potasu, sodu, litu, wa(pnia lub magnezu, takich jak chlorek, bromek lub jodek. W takim przypad¬ ku mieszanina poddawana procesowi powinna za¬ wierac taka ilosc tiocyjanianu, która jest niezbed¬ na do stracania cefalorydyny lub innych zwiazków 40 cefalasporyiny CA w postaci tiocyjanianu.Wynalazek wyjasniono dokladnie w nizej poda¬ nym przykladlzie.Przyklad. W przykladzie tym opisano sposób otrzymywania czystej cefalorydyny, przy czym ja- 45 ko produkt wyjsciowy stosuje sie 1 kg soli ce- faloltyny.Przygotowanie kolumny z zywicy IRA-68.Swiezy lub regenerowany anionowy wymieniacz zywiczny miesza sie z woda i do zawiesiny de¬ so daje powoli lodowaty kwas octowy, az do otrzy¬ mania wartosci pH 7,|0—i7J5. Otrzymana zywice wlewa sie do odpowiednieigo naczynia cylindryczne¬ go, wytwarzajac kolulmne o wysokosci co najmniej 1,2 m, przy srednicy 2,5 cm, po czym przemywa 55 2 liitiraimli wodnego roztworu acetonu o stezeniu 3Wo objetosciowych, otrzymujac kolumne gotowa do ulzytku.Wytwarzanie cieklej zywicy w postaci octano¬ wej. 60 Do 822 ml swiezej cieklej zywicy afliionoczynnej Aimlberlite LA-1 dodaje sie 100 ml lodowatego kwa¬ su octowego, 24510' ml chloroformu i 445 ml wody, po czym miesza w ciagu 10 minut li pozostawia do odstania. Nastepnie oddziela sie dolna warstwe es zawierajaca ciekla zywice w postaci octanowej.85 203 Wytwarzanie cefalorydyny.Sód sodowa cefalotyny, otrzymana jako produkt posredni o czystosci oznaczonej za pomioca bada¬ nia w swietle ultraMetowym wynoszacej 90^-®i21)/o, w ilosci odpowiadajacej l„!0 kg czystej soli sodo¬ wej, cefalotyny, umieszcza sie w naczyniu wylo¬ zonym szklem, emalia lub polietylenem i wypo¬ sazonym w mieszadlo. Pojemnosc naczynia wyno¬ si 6—7 litrów. Nastepnie dodaje sie 1 li.tr wody 4 kg tiocyjanianu potasowego, 290 ml pirydyny i mil stezanego kwasu fosforowego, po czym mie¬ szajac ogrzewa sie mieszanine szybko do tempera¬ tury 60°C i utrzymuje w temperaturze 5*8-—<62°C w ciagu 5 godzin.Otrzymana mlieszalniine przelewa sie do odiporne- go ma korozje naczynia o Wiekszej pojemnosci i rozciencza woda do objetosci 315 iiitrów, po czym dodaje 350 ml ketonu metylOizobutylowego i 250 g preparatu Celite 545,, bedacego srodkiem ulatwia¬ jacym saczenie. Wartosc pH otrzymanej miesza¬ niny doprowadza sie za pomoca 6 fn kwasu sol¬ nego do 3,0—31 i mieszajac chlodizi mieszanine w ciagu 30 minut do temlperatury 1)0°C i odsacza osad wraz z srodkiem ulatwiajacym saczenie.Przesacz chlodzi sie mieszajac do temperatury ^10° C i zakwasza ipowoli 6 n kwasem solnym do wartosci pH 2,15 i po rozpoczeciu sie krystaliza¬ cji tibcyjaniamu cefalorydyny zakwasza ostatecznie za pomoca 6 n kwasu solnego do wartosci pH 1,5.Mieszanine chlodzi sie do telm(peratury OflC, odsa¬ cza tiocyjanilan cefalorydyny, przemywa 8 litra¬ mi wody o temperaturze 0M5°C i ewentualnie su¬ szy. Próbki produktu uzywa sie do oznaczenia czy¬ stosci i barwy.Otrzymana sól umieszcza slie w szkianylm na¬ czyniu o pojemnosci 6 litrów i na 1 kg aktywnej cefalorydyny dodaje okolo 1,115 litra wody, po czym mieszajac dodaje sie równiez w przeliczeniu na I k!g cefalorydyny, 1J1 litra cieklej anlionoczyn- nej zywicy LA^l w 3 litrach chloroformu i mie- siza w ciagu okolo 20 minut, po czym pozostawia do odstania na okres 20 minut. 40 Dolna warstwe, zawieraj aca roztwór zywicy w chloroformie, oddziela sie i poddaje procesowi re¬ generacji, a górna warstwe wodna zawierajajca ce- falorydyne, ewentualnie traktuje sie ponownie roz¬ tworem 0,5 litra anionoczynnej zywlicy w chloro- formie, w -celu dalszego oczyszczenia wodnego roz¬ tworu cefalorydyny. Otrzymany roztwór cefalory¬ dyny przemywa sie dwukrotnie polowa objetosci chloroformu i- pozostaly w roztworze chloroform odiparowuje pod zmnietfsznym cisnieniem.Otrzymany wodny roztwór rozciencza sie okolo 0,4 objetosci acetonu, tak aby Otrzymac roztwór o stezeniu 40(0^-4)25 mg/iml po czym w ciagu 20— miinut traktuje sie 1100 ml kationoczynnej zywi¬ cy Almberlite IR-U24 flpositac H+).Po odsaczeniu zywicy przesacz przepuszcza sie przez kolumne z zywicy ainionoczynnej IRA-68, stosujac na 1 kg aktywnej cefalorydyny 1,40 li¬ tra zywicy. Proces przepuszczania przez kolumne trwa 1L-1„5 godziny. Nastepnie przez kolumne prze¬ puszcza sie 50i°/o roztwór wodny acetonu i zbiera roztwór cefalorydyny, az do otrzymania lacznej objetosci 18310 ml.Otrzymany roztwór przesacza sie przez filtr wy¬ jalawiajacy do wyjalowionego krysltaiizatora o po¬ jemnosci 13 litrów. Jezeli wartosc pH roztworu jest powyzej 7,0' wówczas zobojetnia sie do war¬ tosci 7j0 za pomoca kwasu octowego, a jezeli war¬ tosc pH jest mniejsza niz 6,15,, to zobojejtnia sie trójetyloatmine. Nastepnie do roztlworu dodaje sie po lp/o objetosciowym ketonu metyloizobutyljowego i chlorku metylenu, chlodizi roztwór mieszajac do temperatury 9°C, zaszczeipiia krysztalami cefalory¬ dyny i miesza,, otrzymujac krystaliczna zawiesine.Nastepnie na jednostke objetosci zawiesiny dodaje sie 3,5^-4^5 objetosci acetonu w ciagu 1J5-H2 go- dziin, po czym chlodzi do temiperatury 0°—6°C i osacza. Lug miacierzylsty zawraca sie w celu od¬ zyskania rozpuszczalnika i uzyskania dodatkowej porcji cefalorydyny. Osad cefalorydyny przemywa sie 1©0i0 ml zimnego acetonu z dodaltkiem lWo wo- T ab li ca Numer próby . 1 1 2 Wydajnosc w °/o wydajnosci teoretycznej | Po traktowaniu zywica LA-I 93,8/80,1. 93,4/5©$ Po traktowaniu zywica IRA-66 93,8/36,3 93,2/56,7 Krystalizacja koncowa 94,6/58,2 ^1,01/15)0,7 1 2 Wartosc pH i wartosci OD Wartosc pH iprzed i po 'traktowa¬ niu EtA-68 4,1/6,3 4,1/6.6 OD przy 4110 przed triakto- wainiem IRA-68 O,5<0 0,41 OD przy steze¬ niu lOP/o po traktowaniu IRA-68 04® 0,14 OD gotowych Ikrzysztailów 0„li2i 0,097 85 203 S dy, a nastepnie samym aoeltonem i susizy pod zimniejszlonym eisnienliem w temiperartiunze 40°C.W nizej podanej tablicy, zamieszczono wyniki dlwóch prób prowadzonych sposobem wedlug wy¬ nalazku, stosujac jaiko produkt wyjsciowy tiocy- jianiian cefalorydyny.W tablicy podano Wiaultosc pH i wskaznik bar¬ wny produktów w poszczególnych fazach procesu (sikala 010), jak równiez wyidaijiniosidi tych produktów.Dlaine te odnosza sie do lOiO g aktywnej cefalory¬ dyny w pofeJtaidi tiocyjamianu cefalorydyny, a prze¬ cietna wyidajinosc laczna produktu wynosi 64°/o wydajnosci teoretycznej. W taiblicy podano wydaj¬ nosci w posizczególnyich fazach procesu i wydaj¬ nosci laczne.Zywica LA-I jest ciekla aniJonoczynna zywica rozpuszczalna -w rozpuszczalmiikach organicznych, takich jak chloroform, chlorek meftylenu lub czte- roiohlorek wegla. Jest oma wytwarzana pnzez firme Rohm and Haas Company pod nazwa Ambarlite LA-I. PL

Claims (1)

1. Z a is t r z e z en i e p ateintowe S(posób wytwarzania cefialoTyidyny, znamienny tym, ze surowa sól cefalotyny z metalem alkalicz¬ nym poddaje sie reakcji z pirydyna w obecnosci jonów tiocyjanianawych w srodowisku wodnym o pH 6—7,5, korzystaie 6J5—7 A w tern(peirlalturze 515—70°C, korzystnie 5®—«I20'C przez okres 4^6 go¬ dzin, korzystanie 5 godzin, do sodi cefialdtyny za¬ wartej w miesizaninie reakcyjnej dodaje sie nie- utleniajacy kwas mineralny dla obnizenia pH do wartosci w zakresie okolo 2j8—3,5, mieszanine mie¬ sza sie, oddziela filtrujaca sie substancje i kon¬ tynuuje sie dodawanie kwasu do pH 1—1,5 dla wytracenia wodorocyjanianoiwej soli cefalorydyny. 0 A R-C-NH-CH-CH CH2 CO-N^ ^C-CH2-N^J 10 coo Wzdr ( -C0N. /Hr XR3 /zcir 2. ,CH, C0NCH-CH2 CH2 Wzór 3 -C0N C2H5 Wzdr 4. i 3 -CQNCH-CH2 CH, Wzdr 5. C2H5 -C0N-CH-CH2 \/ CH. Wzdr 6 DN-7 — Zam. 1536/78 Cena 10 zl PL