SU474974A3 - Способ получени трийодированных анилидов -метил-дикарбоновой кислоты - Google Patents
Способ получени трийодированных анилидов -метил-дикарбоновой кислотыInfo
- Publication number
- SU474974A3 SU474974A3 SU1817911A SU1817911A SU474974A3 SU 474974 A3 SU474974 A3 SU 474974A3 SU 1817911 A SU1817911 A SU 1817911A SU 1817911 A SU1817911 A SU 1817911A SU 474974 A3 SU474974 A3 SU 474974A3
- Authority
- SU
- USSR - Soviet Union
- Prior art keywords
- acid
- solution
- water
- methyl
- dissolved
- Prior art date
Links
- 229940051881 anilide analgesics and antipyretics Drugs 0.000 title description 5
- 150000003931 anilides Chemical class 0.000 title description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 34
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- QEVGZEDELICMKH-UHFFFAOYSA-N Diglycolic acid Chemical compound OC(=O)COCC(O)=O QEVGZEDELICMKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 19
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 16
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 15
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 15
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 14
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 7
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 5
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 5
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 4
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hcl hcl Chemical compound Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- HXGPNAFIOIDAIU-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-triiodo-3-(methylamino)benzoic acid Chemical compound CNC1=C(I)C=C(I)C(C(O)=O)=C1I HXGPNAFIOIDAIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- DEWLEGDTCGBNGU-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloropropan-2-ol Chemical compound ClCC(O)CCl DEWLEGDTCGBNGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 150000001990 dicarboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000012154 double-distilled water Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 2
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 2
- 230000008023 solidification Effects 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DNWAUPGBCGFLTP-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-triiodo-1-(methylamino)cyclohexa-3,5-diene-1,3-dicarboxylic acid Chemical compound CNC1(C(O)=O)C(I)C(C(O)=O)=C(I)C=C1I DNWAUPGBCGFLTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUTDXQJNNJYAEG-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-3-(dimethylamino)pyrazol-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C=1C(=NN(C=1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2)N(C)C MUTDXQJNNJYAEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005083 alkoxyalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMNYTGAGAKEGJE-UHFFFAOYSA-N ethane-1,2-diamine;sodium Chemical compound [Na].[Na].NCCN PMNYTGAGAKEGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005429 oxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UVZICZIVKIMRNE-UHFFFAOYSA-N thiodiacetic acid Chemical compound OC(=O)CSCC(O)=O UVZICZIVKIMRNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- -1 triiodinated aromatic halide anhydrides Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/26—2-Pyrrolidones
- C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
- C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/04—X-ray contrast preparations
- A61K49/0433—X-ray contrast preparations containing an organic halogenated X-ray contrast-enhancing agent
Description
может дополнительно еодержать гидроксильную группу, поскольку алкильна группа содержпт более одного атома углерода. Под мопоалкнло-М п дпалкнлом понимают такие группы, которые в самом моноалкпле и в диалкиле (вместе) содержат до четырех атомов углерода.
Новые трийоднровапные апилиды-К-метилдпкарбоновой кислоты общей формулы 1 могут найти применение в качестве saTennionuix веществ, рентгепоконтрастных препаратов и новых промежуточных продуктов дл получени затен ющих веществ.
Способ получени трийодированных анилидов основан на известной реакции взаимодействи соответствующих трийодированных ароматических галондангидридов аминокислот с производными дикарбоновых кислот.
Сущность способа получени трийодированных анилидов R-метилдикарбоновой кислоты общей фор.мулы 1 заключаетс во взаимпдействии соединени общей формулы 2
COR,
где RI и R2 имеют указанные в формуле 1 значени ,
с производным дикарбоновой кислоты общей формулы 3
Hal CO-X-СО-Hal,
где X имеет указанные в формуле 1 значени и Hal означает атом хлора или брома, . при 80-150° С в инертном растворителе с последующим выделением целевого продукта или переводом его в кислоту, эфир илн соль известными приемами.
Предлагаемые N-метиланилиды по сравнению с N-Н-аннлидаМи, полученными по известному способу, отличаютс .наличием метильной группы в положении 5 бензольного кольца, тогда как NH-анилиды имеют в этом положении заместителем водород.
Предлагаемые N-метиланимиды имеют значительно меньшую токсичность но сравнению с известными NH-анилидамн и более высокую выделительную способность желчи при использовании в качестве рентгеноконтрастных препаратов.
Пример 1. 144 г гидрохлорида 3-метиламино-2 ,4,б-трийодбензо илхлорида (т. пл. с разложением), полученного из 148 г 3-метиламино-2,4,6-трийодбензойной кислоты и 595 мл хлористого тионила при 50- 55° С, раствор ют в 1,4 л кип щего хлорбензола . Дл этого прибавл ют раствор 34,5 г дихлорапгидрида дигли.колевой кислоты в 35 мл хлорбензола. После нагревани в течение 3 час с обратным потоком сгущают исходную смесь досуха и .перекристаллизовывают остаток из дес тикратного количества тетрагидрофурана. Получают 125 г (86% от теоретического) ди - (3 - хлоркарбонил - 2,4,6 5 трийод-М-метиланилида)днгликолевой кислоты , т. пл. 249-251 С (с разложением).
При м е р 2. В раствор из 35 г 3-метилами ю-2 ,4,6-трийодбензойной кислоты в 50 мл диоксана прибавл ют при 80° С раствор из
0 6,5 г дихлорапгидрида дигликолевой кислоты в 20 мл диоксана. Через 30 мин гемнерагуру реакции аювыщают до 95°С. Р1сходную смесь выдерживают при этой температуре 4 час, затем ввод т в 2,5 л лед ной воды, отсасывают образовавшийс осадок, промывают его водой н сущат при 50 С. Дл удалени примесей дважды выпаривают каждый раз с 150 мл уксусного эфнра. Остаток сушат при 50° С и суспендируют в 500 мл воды. Добавлением разбавленного раствора едкого натра получают раствор динатрисвои соли, который осветл ют 5 г активного угл и обесцвеч1 вают. После фильтровани с добавление.1 сол ной кислоты производ т осаждение, осадок отсасывают , промывают водой дл удалени хлорида и сушат при 50° С.
Получают 21 г (54,5% от теоретического) ди-(3-карбокси-2,4,6-трийод - N - метиланилида )дигликолевой кислоты, т. пл. 260°С (с раз0 ложением).
Пример 3. 30 г 3-метиламино-2,4,6-трийодбензойной кислоты раствор ют в 45 мл диоксана прл 80° С. Затем закапывают раствор из 8,5 г дихлорангидрида двухосновной 3,6,95 триоксаундекановой кислоты в 20 мл диоксапа и выдерживают смесь 3 час при 90-95° С. После охлаждени выливают в 2 л лед ной воды, перемешивают 3 час в лед ной бане и отсасывают осажденный осадок. После промывки водой и сушки при 50° С продукт реакции раствор етс в водном растворе едкого натра. Раствор пере.мешивают 30 мин. с 5 г активного угл , фильтруют, довод т добавление .м лед ной уксусной кислоты до р.Н 5-
45 5,5, снова обрабатывают 5 г активного угл , фильтруют и осаждают добавлением ко1щентрированной сол ной кислоты при рН 1. После отсасывапи осадка, промывки водой и сущ,ки при 50° С получают 23 г (72% от теоретического) ди-3-карбокси-2,4,6-трийод-Н-метилаНИлИ да двухосновной трнО|Ксаунде1кановой кислоты , т. пл. 167-171° С с разложением).
Пример 4. 99,5 г З-метилами.по-5-ацетиламинометил-2 ,4,6-Т|рнйодбснзойной кислоты су5 онендируют В 350 мл дио.ксана. Нагревают до i80°C И прибавл ют 1нри перемешива.нин в течение 10 мин раствор из 16,5 г дихлорапгидрида дигликолевой кислоты в 55 мл диоксана. Затем аыаерживают смесь 4 час при 95°С. После
0 охлаждени до комнатной температуры выливают в 3 .л лед ной воды, дополнительно перемешивают 30 мин, отсасывают осажденный осадок, промывают его водой сущат при 50° С. Полученный сырой продукт (95 г) сус5 пендируют в 350 мл этанола и раствор ют
добавлением 60 мл безводного диэтиламина. После перемешивани в течение ночи отсасывают досуха, раствор ют в 1 л воды, добавл ют дл обесцвечивани 5 г активного угл и довод т раствор после фильтровани добавлением концентрировааной сол ной кислоты до рН 1. После многочасового неремешиваН;и в лед ной бане отсасывают осадок, нромывают его водой и сушат н-ри 50° С. Получают .84 г ди-(3-карбокси-5-ацетиламнно-метил-2 ,4,6-трийод-Ы - метиланилида)дигликолевой кислоты, т. нл. 245-248° С (€ разложе«ием ).
Пример 5. В раствор из 52,9 г 3-метиламнно-2 ,4,6-трийодбензойной кислоты в 75 мл диоксана прибавл ют при 80° С в течение 10 мин раствор из 20 г дихлорангидрида тнодигли1колевой кислоты в 40 мл диоксана. Затем выдерживают смесь 6 час при 100° С, охлаждают до комнатной температуры и медленно перенос т при перемешивании и охлаждении в 3 л лед ной воды. Дополнительно перемешивают несколько часов при охлаждении льдом и фильтруют затем осажденный осадок. После сушки при 50 С полученный сырой продукт (55 г) суспендируют в 500 мл воды и раствор ют добавлением полуконцентрированного раствора едкого натра пр,и рН 11. После фильтровани через 5 г активного угл прозрачный желто-коричневый раствор посредством уксусной кислоты довод т до рН 5,5 н обесцвечивают многократной обработкой по 2 г активного угл . Бесцветный фильтрат добавлением разбавленной сол ной кислоты при охлаждении льдом довод т до рН 1, осажденный осадок после многочасового перемешивани отсасывают, промывают водой и сушат при 50° С. Получают 51 г (87,5% от теоретического ) дп- (3-карбокси-2,4,6-трийод-М-метиланнлида )тиодигликолевой кислоты, т. пл. 266-268° С (с разложением).
Пример 6. В раствор из 60 г 3-метиламино-5- -метилацет .иламино-2,4,6-трийодбензойной кислоты в 250 мл дноксана при 80°С прибавл ют раствор из 18,5 г дихлорангидрида дигликолевой кислоты в 30 мл диоксана. Выдерживают смесь несколько часов до окончани выделени хлористого водорода при 95-100° С. После охлаждени до комнатной температуры смесь при перемешивании выливают в 3 л лед ной воды, осажденный осадок сушат при 50° С. Полученный сырой продукт (63 г) очишают многократной обработкой водным раствором динатриевой соли с активным углем. После осаждени сол ной кислотой, отсасывани , промывки водой и сушки при 50° С получают 59 г (91% от теоретического) ди - (3-карбокси-5-Ы-метил - N - ацетиламино2 ,4,6-трийод - N - метиланилида)дигликолевой кислоты, т. пл. 254-256° С (с разложением).
Пример 7. 13,5 г сложного метилового эфира З-метнламино-2,4,6 - трийодбензойной кислоты раствор ют в гор чем состо нии в 40 мл толуола. Затем в кип щий раствор добавл ют раствор из 2,8 г дихлорангидрида
дигликолевой кислоты в 10 мл толуола. Начинаетс быстрое выделение хлористого водорода , и через некоторое врем продукт реакции начинает осаждатьс . Дл завершени
реакции смесь выдерживают еще 8 час с флегмой , затем отгон ют 20 мл толуола и оставл ют на ночь при комнатной тe iпepaтype. Выкристаллизованный продукт конденсации отсасывают, промывают толуолом н сушат
при 50° С. Получают 11,5 г ди-(3-метокснкарбонил-2 ,4,6 - трийод-К-метиланилнда) днгликолевой кислоты (74% от теоретического), т. пл. 253-256° С (с разложением).
Пример 8. 28,6 г З-метиламино-2,4,6трийодизофталевой кислоты раствор ют в гор чем состо нии в смеси из 120 мл диоксана и 120 мл толуола. Затем в кип щий раствор добавл ют раствор из 5,1 г днхлорангидрида дигликолевой кислоты в 10 мл толуола. Нагревают 6 час с флегмой, охлаждают до ко.мнатной температуры. Отдел ют осажденный продукт реакции, промывают гор чим толуолом и сушат при 50°С. Полученный сырой продукт (27 г) раствор етс в водном .раст.воре как тетранатриева соль. Раствор обесцвечивают многократной обработкой активным углем. Затем раствор медленно вливают в гор чую концентрированную сол ную кислоту, причем осаждаетс белый творожистый осадок . Последний отсасывают, промывают водой и сушат при 50° С. Получают 25 г (81% от теоретического) ди-(3,5-дикарбокси-2,4,6трийод-Ы-метиланнлида )дигликолевой кислоты , т. пл. 257-260° С (с разложепием).
Пример 9. 120 г полученного по примеру 1 ди-(3-хлоркарбонил-2,4,6-тр.нйод- -метиланилида )дигликолевой кислоты раствор ют в 1,2 г диоксана при 80° С. Затем добавл ют постепенно 500 мл воды и 145 мл концентрированного едкого натра. Смесь перемешивают 1 час при 90° С, добавл ют 10 г активного угл , отсасывают и сгущают раствор в вакууме приблизительно до 500 мл. Потом разбавл ют 1 л воды и осаждают продукт
омылени при перемешивании и охлаждении в лед ной бане добавлением полуконцентрированной серной кислоты. После отсасывани , промывки водой и сушки при 50° С получают 105 г (90% от теоретического) (3-карбокси-2 ,4,6-трийод-Ы-метиланилида) дигликолевой кислоты, идентичного с полученным по примеру 2 продуктом.
Пример 10. 14 г полученного по примеру 1 ди-(3-хлоркарбонил-2,4,6-трийод-М-метиланилида )дигликолевой кислоты раствор ют с максимально возможной концентрацией в кип щем диметилсульфоксиде. Затем добавл ют част ми 100 мл метанола и нагревают прозрачный раствор 8 час на паровой
бане. Потом сгущают его досуха и разбавл ют остаток 100 мл содового раствора (5 вес. %). После многочасового перемеш 1вани остаток отсасывают, промывают водой н сушат нрн 50° С. Получают 11,9 г (86% от теоретического ) ди-(3-метоксикарбонил-2,4,6-трийод-Ы-метиланилида )дигликолевой кислоты, идентичного с полученным по примеру 7 продуктом .
Пример 11. 26,4 г З-метиламино-2,4,6трийодбензойной «ислоты раствор ют в 300 мл гор чего толуола и смешивают по капл м в течение 10 мин с раствором из 9,8 г дихлорангадрида двухоснов ой 4,7,110,13 - тетраоксагексадекановой-1 ,16-к,И1Слоты в 30 мл толуола. Выдерживают смесь 5 час с флегмой и охлаждают при перемешивании до комнатной температуры. Отделенный продукт реакции суспендируют в 200 мл воды и раствор ют добавлением разбавленного едкого натра. Добавл ют 5 г активного угл , перемешивают 30 мин, фильтруют, довод т фильтрат добавлением лед ной уксусной кислоты до рН 5,5, обрабатывают снова 5 г активного угл , ф.ильтруют и осаждают добавлением концентрированной сол ной кислоты до рН 1. После многочасового леремеш:ивани в лед ной бане осажденный осадок отсасывают, промывают водой и сушат при комнатной температуре в вакууме. Получают 27,6 г (84% от теоретического ) ди - (3-карбокси-2,4,6-трийод-Н-метиланилида ) двухосновной 4,7,10,13-тетраоксагексадекановой-1 ,16-кислоты, т. пл. 95° С.
Пример 12. 8,7 г 3-метилам:Ино-5-хлор2 ,4,6-трийодбензойной кислоты раствор ют в 20 мл гор чего диоксана и по капл м добавл ют раствор из 1,75 г дихлорангидрида дигликолевой кислоты в 5 лы диоксана. Выдерживают смесь до окончани выделени хлористого водорода с флегмой, охлаждают до комнатной температуры и добавл ют 20 мл едкого натра (5 вес. %). Сгушают в вакууме досуха, поглощают остаток водой, добавл ют 2 г активного угл , фильтруют, довод т фильтрат закапыванием лед ной уксусной кислоты до рН 5, снова добавл ют 2 г активного угл , флльтруют и осаждают добавлением концентрированной сол ной кислоты до рН 1. После замешивани полученного сырого продукта с изопропанолом при комнатной температуре получают 7,7 г (81% от теоретического ) ди- (3-карбокси-5-хлор-:2,4,6-трийодЫ-метиланилида )дигликолевой кислоты, т. пл. 21:8-220° С (с разложением).
Пример 13. 3,13 г моноп,ирролидида-5метиламино-2 ,4,6-трийодизофталевой кислоты суспендируют в IQ мл диоксана. Нагревают смесь до 95-100° С и прибавл ют при перемешивании раствор из 0,5 г дихлорангидрида дигликолевой кислоты в 1,2 мл диоксана. Затем выдерживают смесь .при 95°С 4 час. После охлаждени до комнатной температуры разбавл ют водой до 50 мл. Осажденный осадок отсасывают после затвердевани , промывают водой и сушат при 50° С. Полученный сырой продукт (2,7 г) пере;кристаллизовывают ИЗ метанола. Получают 2,2 г (б5% от теоретического ) ди- (3-карбокси-5-Пирролидинокарбонил-2 ,4,6-трийод-Н - метиланилида) дигликолевой кислоты, т. пл. 270-27ГС (с разложением ).
Пример 14. 16,4 г 3-метиламино-5-Ы-бутиролактамил-2 ,4,6-трийодбензойной кислоты суспендируют в 53,6 мл диоксана. Смесь нагревают до 95-100° С и добавл ют в течение 5 5 мин при перемешивании раствор из 2,75 г дихлорангидрида дигликолевой кислоты в 5мл диоксана. Затем выдерживают смесь 4 час при 95°С. Погсле охлаждени до ком-, натной температуры разбавл ют смесь водой 0 до 250 мл. Осажденный осадок отсасывают после затвердевани , промывают водой и сушат при 50° С. Полученный сырой продукт (1:2,9 г) суспендируют в 64,5 мл этанола и раствор ют добавлением 29 мл концентрированного водного раствора монометиламина. После перемешива.и в течение ночи и охлаждени льдом отсасывают осажденную соль монометиламина, раствор ют ее в 120 мл воды , добавл ют дл обесцвечивани 0,6 г ак тивного угл и довод т раствор после фильтровани добавлением концентрнрованной сол ной кислоты до рН 1. Через некоторое врем отсасывают осадок, промывают водой и сушат при 50° С. Получают 9,0 г (51% от теоретического ди-(3-карбокси-5-Х - буткрола1ктамил - 2,4,6-трийод-1 - метиланилида)дигликолевой кислоты, т. пл. 266-268° С (с разложением ).
Пример 15. Получение годного к упот0 реблению раствора.
Компоненты: ди- (3-карбокси-2,4,6-трийодN- .метиламилид) дигликолевой кислоты 425,0 г; N-метилглюкамнн 143,5 г; динатриева соль этилендиамин - N,N - тетрауксусной кислоты 5 0,1 г; двудистиллированна вода - около 1000 мл.
Раствор соли готов т согласно указанному рецепту (рН 7,0+0,2), а затем наливают (10-20 мл) в ампулы и стерилизуют. Содер жание йода - 280 мг/мл.
Пример 16. Получение годного к употреблению раствора.
Компоненты: ди- (З-карбокси-5-ацетиламино .метил-2,4,Б-трийод - N - метиланилид) дигликолевой кислоты - 256,0 г; N-метилглюкамин - 40,0 г; гидроокись натри - 7,8 г; динатриева соль этилeндиaмин-N,N-тeтpayксусной кислоты - 0,1 г; двудистиллированна вода - около 1000 мл.
0 Раствор соли готов т согласно указанному рецепту (рП 7,0+0,2), а затем наливают в пузырьки по 100 мл и стерилизуют. Содержание йода - 150 мл/мл.
Пример 17. В гор чий раствор 32 г 3 метиламино-5 - ацетиламинометил - 2,4,6 - трийодбензойной кислоты в 400 мл диоксана при перемешивании прибавл ют по капл м раствор 8 г 3,6,9-триоксаундекандиоилхлорида в 10 мл толуола и реакционную смесь нагре0 вают в течение 5 час на паровой бане. На следующий день маточный раствор отдел ют, а остаток нагревают с ацетоном при температуре кипени . Получают 28,4 г (77% от теоретического ) ди - (З-карбокси-5-ацетиламино65 метил-2,4у6-трийод-К-метиланилида-3,6,9 - триоксаундександикарбоновой кислоты; т. пл. 201-221°С (с разложением).
Дл дальнейшей очистки кислоту в виде 25%-йоге раствора аммонийной соли хроматографируют на колонке, занолиенной окисью алюмини . Основна фракци содержит 21 г (57% от теоретического) указанного вещества с т. пл. 210-222° С (с разложением).
П р ,и м е р 18. Аналогично примеру 19 30 г З-метиламино-5 - ацетиламинометил-2,4,6трпйодбензойной кислоты -в 350 мл днаксана ввод т во взаимодействие -с 6 г 3,6-цио:ксао«тандиоилхлорида на иаровой бане. Выделившуюс в осадок кислоту (28,6 г) раствор ют в виде а.ммонийной соли в 150 мл 50%-кого водного метилового спирта, два раза производ т обесцвечивание углем (при рН 7 и рН 4) и затем продукт осаждают концентрированной сол ной кислотой, влажный осадок вновь раствор ют в виде аммонийной соли в 200 .ил воды, обрабатывают углем и производ т осаждение. Получают 25,2 г (75% от теоретического) ди - (З-карбокси-5-ацетиламинометил-2 ,4,6-трийод-М - метиланилида) - 3,6диоксаоктандикарбоиовой кислоты, т. нл. 235-239°С (с разложением).
Предмет изобретени
Способ получени трийодированных анилидов N-метилдикарбоновой кислоты общей формулы 1 N-CO-X-CO-N - атом водорода или галогена, карб -моноациламино- , N-алкил-, N-ацилН ,-диацнл амино-, N-ациламиномесо
RO
лС -- (/ала
сн:Г R4
иричем А означает алкиленовый радикал с 2 или 3 атомами углерода, который может быть прерван атомом кислорода, и Rs и R, одинаковые или различные, означают атомы водорода, низщие алкильные или оксиалкильные группы или Rs и R4 вместе с атомом азота означают гетероциклический радикал, который может содержать другой гетероатом;
R2 - галоген, окси-, низща алкокси-, оксналкокси- или алкоксиалкоксигрунпа;
X - нормальный или разветвленный насыщенный углеводородный радикал с 2-14 атомами углерода, который может быть прерван одним или несколькими атомами кислорода или серы,
а также их солей,
отличающийс тем, что соединени общей .формулы 2
COR. где RI и Ra имеют указанные в формуле 1 значени , подвергают взаимодействию с производным дикарбоновой кислоты общей формулы 2 Па1-СО-X-СО-Па1, где X имеет указанные в формуле 1 значени и Hal означает атом хлора или брома, при 80-150 0 в инертном растворителе с последующим выделением целевого продукта или переводом его в кислоту, эфир или соль известными приемами.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2141803A DE2141803A1 (de) | 1971-08-17 | 1971-08-17 | Trijodierte n-methyl-dicarbonsaeureani-lide und verfahren zu iher herstellung |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SU474974A3 true SU474974A3 (ru) | 1975-06-25 |
Family
ID=5817319
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU1817911A SU474974A3 (ru) | 1971-08-17 | 1972-08-03 | Способ получени трийодированных анилидов -метил-дикарбоновой кислоты |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4001298A (ru) |
| JP (1) | JPS4829736A (ru) |
| AR (1) | AR204073A1 (ru) |
| AT (2) | AT317417B (ru) |
| AU (1) | AU476763B2 (ru) |
| BE (1) | BE787669A (ru) |
| CA (1) | CA977759A (ru) |
| DD (1) | DD100156A5 (ru) |
| DE (1) | DE2141803A1 (ru) |
| DK (1) | DK132375C (ru) |
| ES (2) | ES405769A1 (ru) |
| FR (1) | FR2150784B1 (ru) |
| GB (1) | GB1409733A (ru) |
| HU (1) | HU164151B (ru) |
| IL (1) | IL40088A (ru) |
| NL (1) | NL7209286A (ru) |
| SU (1) | SU474974A3 (ru) |
| ZA (1) | ZA725664B (ru) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4225725A (en) * | 1975-10-20 | 1980-09-30 | Mallinckrodt, Inc. | Lower alkoxymethyl esters of 2,4,6-triiodobenzoic acid derivatives |
| GB1539791A (en) * | 1976-04-08 | 1979-02-07 | Guerbet Sa | X-ray contrast media |
| DE2628517C2 (de) * | 1976-06-23 | 1985-02-21 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Dicarbonsäure-bis(3,5-dicarbamoyl-2,4,6-trijodanilid)-Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und Röntgenkontrastmittel |
| DE2629228C2 (de) * | 1976-06-25 | 1984-10-18 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Jodierte Isophthalamsäure-Derivate Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung |
| EP0079397A1 (de) * | 1981-11-13 | 1983-05-25 | Schering Aktiengesellschaft | Unsymmetrisch substituierte Dicarbonsäure-bis-(2,4,-6-trijodanilide), deren Herstellung und diese enthaltende Röntgenkontrastmittel |
| ATE79368T1 (de) * | 1987-05-22 | 1992-08-15 | Bracco Spa | Herstellung von 5-acylamino-2,4,6-trijodo- oder tribromo-benzoesaeure-derivate. |
| US5614638A (en) * | 1989-11-29 | 1997-03-25 | Bracco International B.V. | Nonionic radiographic contrast agents |
| US5869024A (en) * | 1989-11-29 | 1999-02-09 | Bracco International B.V. | Methods and compositions for using non-ionic contrast agents to reduce the risk of clot formation in diagnostic procedures |
| US5527926A (en) * | 1990-11-26 | 1996-06-18 | Bracco International B.V. | Methods and compositions for using non-ionic contrast agents to reduce the risk of clot formation in diagnostic procedures |
| US5278311A (en) * | 1992-06-05 | 1994-01-11 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Nonionic radiographic contrast agents |
| US5463080A (en) * | 1992-08-27 | 1995-10-31 | Bracco International B.V. | 2,4,6-triiodo-1,3-benzenedicarboxylic acid compounds used as radiolabelling reagents |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3542861A (en) * | 1967-05-08 | 1970-11-24 | Sterling Drug Inc | 3-amino-5-cycloalkylcarbonylamino-2,4,6-triiodobenzoic acids |
| US3732293A (en) * | 1968-03-15 | 1973-05-08 | Sterling Drug Inc | Iodinated bis(aminobenzoic acids) and esters thereof |
-
0
- BE BE787669D patent/BE787669A/xx unknown
-
1971
- 1971-08-17 DE DE2141803A patent/DE2141803A1/de active Pending
-
1972
- 1972-01-01 AR AR243597A patent/AR204073A1/es active
- 1972-06-30 NL NL7209286A patent/NL7209286A/xx unknown
- 1972-07-06 DD DD164237A patent/DD100156A5/xx unknown
- 1972-07-07 DK DK340372A patent/DK132375C/da active
- 1972-08-03 SU SU1817911A patent/SU474974A3/ru active
- 1972-08-07 GB GB3673472A patent/GB1409733A/en not_active Expired
- 1972-08-09 IL IL40088A patent/IL40088A/en unknown
- 1972-08-11 ES ES405769A patent/ES405769A1/es not_active Expired
- 1972-08-11 ES ES405770A patent/ES405770A1/es not_active Expired
- 1972-08-14 AT AT700972A patent/AT317417B/de not_active IP Right Cessation
- 1972-08-14 AT AT713473*7A patent/AT329543B/de not_active IP Right Cessation
- 1972-08-16 HU HU72SE405A patent/HU164151B/hu unknown
- 1972-08-16 FR FR7229332A patent/FR2150784B1/fr not_active Expired
- 1972-08-16 AU AU45650/72A patent/AU476763B2/en not_active Expired
- 1972-08-17 CA CA149,662A patent/CA977759A/en not_active Expired
- 1972-08-17 JP JP47082447A patent/JPS4829736A/ja active Pending
- 1972-08-17 US US05/281,379 patent/US4001298A/en not_active Expired - Lifetime
- 1972-08-17 ZA ZA725664A patent/ZA725664B/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU4565072A (en) | 1974-02-21 |
| IL40088A (en) | 1976-05-31 |
| HU164151B (ru) | 1973-12-28 |
| BE787669A (fr) | 1973-02-19 |
| US4001298A (en) | 1977-01-04 |
| AU476763B2 (en) | 1976-10-07 |
| GB1409733A (en) | 1975-10-15 |
| ATA713473A (de) | 1975-08-15 |
| CA977759A (en) | 1975-11-11 |
| AT317417B (de) | 1974-08-26 |
| ZA725664B (en) | 1973-05-30 |
| DK132375B (da) | 1975-12-01 |
| DD100156A5 (ru) | 1973-09-12 |
| JPS4829736A (ru) | 1973-04-19 |
| DE2141803A1 (de) | 1973-03-01 |
| FR2150784A1 (ru) | 1973-04-13 |
| AR204073A1 (es) | 1975-11-20 |
| DK132375C (da) | 1976-05-03 |
| ES405769A1 (es) | 1975-09-16 |
| FR2150784B1 (ru) | 1975-06-20 |
| IL40088A0 (en) | 1972-10-29 |
| NL7209286A (ru) | 1973-02-20 |
| AT329543B (de) | 1976-05-10 |
| ES405770A1 (es) | 1975-09-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4304734A (en) | 6-Amino-1-hydroxyhexylidene diphosphonic acid, salts and a process for production thereof | |
| SU474974A3 (ru) | Способ получени трийодированных анилидов -метил-дикарбоновой кислоты | |
| SU668608A3 (ru) | Способ получени -кристаллической формы натриевой соли 7-( -2-формилокси-2-фенилацетамидо)-3-(1-метил-1н-тетразолил-5-тиометил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты | |
| IL115914A (en) | Safam's crystalline crystallization salts, the process for their preparation and the pharmaceutical preparations containing them | |
| US3714141A (en) | Process for making 7-halolincomycins | |
| IE48781B1 (en) | Fosfomycin derivatives | |
| DE1176660B (de) | Verfahren zur Herstellung von triaryl-substituierten Imidazolinonen-4(5) | |
| BG61368B2 (bg) | Моно(2-амониев-2-хидроксиметил-1,3-пропандиол)(2r-сis)- (3-метоксиранил)фосфонат,получаване и фармацевтични състави,които го съдържат | |
| KR880001236B1 (ko) | 프리마이신 염의 제조방법 | |
| US2633466A (en) | Anhydro 2-carboxylicacylamino-3, 5-diiodobenzoic acids and process | |
| US3886203A (en) | 3-Hydroxyacyl aminomethyl-5-acylamino-2,4,6-triiodobenzoic acid salts as x-ray contrast agents | |
| US2157010A (en) | Phenylmercuric glycollate and a process of making it | |
| US3803202A (en) | Process for the production of 2-cyano-3,4,5,6-tetrahalogenbenzoic acid alkyl esters | |
| SU424358A3 (ru) | Способ получения 1-аминоалкан-1,1-дифосфоновых кислот | |
| KR0135979B1 (ko) | 모액으로부터의 항생물질 회수방법 및 그의 약학적으로 허용할 수 있는 신규한 염 | |
| SU858566A3 (ru) | Способ получени четвертичных производных ксантинилалкилнортропина | |
| JPH05213980A (ja) | 抗新生物作用を有する薬剤、オクタデシル−［２−（ｎ−メチルピペリジノ）−エチル−ホスフェートの製造及び精製法及び薬剤の製法 | |
| US2574155A (en) | Substituted amino-nitroheterocycles and methods of preparing the same | |
| US1976923A (en) | Amino-alkyl-esters of the carboxy-alkoxy-amino-diphenyls | |
| US4308383A (en) | N-(3-(1'-3"-Oxapentamethyleneamino-ethylideneamino)-2,4,6-triiodobenzoyl)-β-amino-α-methylpropionitrile | |
| US2744138A (en) | Di-guanidino-phenol ethers | |
| SU383373A1 (ru) | Способ получени динатриевой соли дисульфида 3,3-дипропандисульфокислоты | |
| US2834795A (en) | Method of preparing sulfur-containing organic mercurial diuretics and intermediates therefor | |
| US2103522A (en) | Therapeutic composition | |
| US1976924A (en) | Dialkyl-amino-alkyl-esters of alkoxy-carboxy-diphenyls |