DE831129C

DE831129C - Verfahren zur Herstellung von Alkalimetallsalzen und Erdalkalimetallsalzen des Penicillins G

Info

Publication number: DE831129C
Application number: DEP30192D
Authority: DE
Inventors: Arlington Heights; John Clark Sheehan; Max Tishler
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1947-10-17
Filing date: 1949-01-01
Publication date: 1952-02-11
Also published as: US2687413A; US2691651A

Description

Verfahren zur Herstellung von Alkalimetallsalzen und Erdalkalimetallsalzen des Penicillins G Die Erfindung bezieht sich auf die Herstellung von Alkalisalzen und Erdalka@lisalzen von Penicillin G aus leicht zugänglichen Ausgangsstoffen. Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren, zur Herstellung der genannten Salze, das darin besteht, daß ein Aminsalz von Penicillin G und ein Alkalimetallsalz oder Erdalkalimetallsalz in organischen Lösungsmitteln in Reaktion gebracht wird.
Wenn Penicillin G auf mikrobiologischem Wege hergestellt wird, wird es in wässeriger Lösung in Mischung mit verschiedenen anderen Penicillinen erhalten. Da Penicillin G den anderen Penicillinen bei der Behandlung gewisser Krankheiten überlegen ist, ist es wichtig, Salze des Penicillins G in im wesentlichen reiner Form zu gewinnen, die nicht mehr durch andere Penicilline verunreinigt sind. Die für therapeutische Verabreichung bevorzugten Salze sind bekanntlich -die Alkalisalze und Erdalkalisalze, insbesondere das Natriumsalz oder Calciumsalz des Penicillins G: Man kann zwar nach bekannten Methoden aus Mischungen, die neben Penicillin G noch andere Penicilline enthalten, da-s Penicillin G .in Form eines verhältnismäßig reinen Aminsalzes gewinnen. Diese bekannten Methoden bedingen jedoch die Aassäuerung der wässerigen Lösung der genannten Salze, das Ausziehen des Penicillins G aus der wässerigen Lösung mit Hilfe eines organischen Lösungsmittels und die Überführung in wässerige Lösung durch Behandlung mit einer das gewünschte Kation enthaltenden Base. Bei derartigen Verfahren wird das Penicillin G stark sauren und basischen Angriffen in wässerigen Lösungen unterworfen unter Bedingungen, bei denen das Penicillin leicht zerstört wird.
Wie gefunden wurde, können Alkalisalze und Erdalkalisalze des Penicillins G aus den vorstehend erwähnten Aminsalzen leicht und mit praktisch quantitativer Ausbeute gewonnen werden, und zwar unter N'erwendung von im wesentlichen neutralen Reagenzien. Dieses Ergebnis wird dadurch erzielt, daß das .Aminsalz des Penicillins G und ein :\lkaliinetallsalz oder Erdalkalimetallsalz in einem organischen Lösungsmittel zur Reaktion gebracht werden. Da 'Metallsalze von Penicillin G im wesentlichen unlöslich sind in organischen Lösungsmitteln. wird das durch die vorstehend erwähnte Reaktion gebildete 'Metallsalz in der Regel niedergeschlagen. worauf es durch bekannte Mittel gew-onnen werden kann. Wie festgestellt wurde, ist Penicillin G unter den erwähnten Reaktionsbedingungen beständig. Bisher war man der Ansicht, claß Zwischenkonversionen von Penicillinsalzen unter Kühlung durchgeführt werden müssen. Demgegenüber kamt das vorliegende Verfahren bei Raumtemperatur, z. B. 25° und darüberliegenden Temperaturen, durchgeführt werden, ohne daß eine merkliche Zersetzung von Penicillin G stattfindet. Außerdem kann die Umwandlung zwecks Erzielung der wichtigen Salze, z. ß. des Natriumsalzes, von Penicillin G durchgeführt werden, ohne daß eine kostspielige Kältetrocknung erforderlich ist.
Als Ausgangsmaterialien können Salze von Penicillin G mit Alkylaminen, z. B. Trimethylamin, Triäthylamin t.. dgl., oder mit heterozyklischen .\minen, z. B. N-'.\lethylpiperidin, N-Äthylpiperidin, N-.NIetlivlmorpliolin, N-Äthylmorpholin u. dgl., ververw-enciet werden. Im allgemeinen empfiehlt sich die Verwendung von tertiären Aminsalzen von Penicillin G, da diese Verbindungen leicht in reiner Form hergestellt werden können.
Als Lösungsmittel können wasserfreie, im wesentlichen neutrale polare organische Flüssigkeiten, welche mit Penicillin G nicht reagieren, verwendet werden. Derartige Lösungsmittel sind befähigt. sowohl die A minsalze des Penicillins G, wie auch die Alkali- und Erdalkalimetällsalze zu lösen. Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, chlorhaltige Lösungsmittel, wie Chloroform, ß, ß'-Dichlordial'kyläther u. dgl., oder Nitroparaffinkohlenwasserstoffe, wie Nitromethan, oder Dialkylketone, z. B. Aceton, Methyläthvlketon u. dgl., oder Ester, wie z. B. Äthylacetat, oder Alkohole, wie Butanol, 2-Äthylbutanol u. dgl.. oder Nitrile, z. B. Acetonitril, zu verwenden. Auch Gemische von zwei oder mehr derartigen Lösungsmitteln können Verwendung finden.

Irgendwelche Alkalimetall- oder Erdal:kalimetallverbindungen können angewendet werden, vorausgesetzt, daß das Anion drr betreffenden Verbindung nicht mit Penicillin G reagiert, da Verbindungen dieser Klasse eine Lösung liefern, welche die entsprechenden Kationen enthält, wenn sie mit polaren organischen Flüssigkeiten gemischt werden. Am besten werden Alkalisalze oder Erdalkalisalze verwendet, deren Löslichkeit in der angewendeten

organischen Flüssigkeit wesentlich größer ist als

die Löslichkeit des entsprechenden \letallsalzes von

Penicillin G. Wenn ein Alkalisalz oder Erdalkali-

salz der erwähnten Klasse in Reaktion gebracht

wird mit einem Aminsalz von Penicillin G und

dabei nur eine solche Men-e des organischen

Lösungsmittels angewendet wird. daß eine im

wesentlichen -gesättigte Lösung des erwähnten

Metallsalzes entsteht. scheidet sich das durch

doppelte Umsetzung gebildete Metallsalz des Peni-

cillins G notwendigerweise aus der Lösung aus, und

die Reaktion. schreitet nach <lein \lassenwirkungs-

gesetz fort, bis eine iill wesentlichen vollständige

Umsetzung stattgefunden hat. Min. allgemeinen

werden Alkalihalogenicle oder Erdalkalilialogenide,

wie Natriumjodid. Kalitinijodicl. Lithiumchlorid,

Calciumhromid u. c1"1., oder .\lkalisalze von ali-

phatischen Carl>oxvlsätiren. wie NatriuiTiacetat-

hv Brat. Natrium- 2-iitlivlliexoat. Kalium-2-äthvl-

hexoat u.dgl., oder AlkalinietallcleriNatevon aktiven

Nlethylenverbindungen. wie Nati-itimacetoessig-

säureester und Alkalithiocvanat. zur Anwendung

gebracht.

Die Reaktion wird üblicherweise durchgeführt,

indem eine Lösung einer der Reaktionskomponenten

unter Rühren einer Lösung der anderen Reaktions-

komponenten zugefügt wird., Unter diesen Be-

dingungen scheidet sich das gebildete Alkalimetall-

salz oder Erdalkalimetallsalz des Penicillins G

gewöhnlich ab, so dal.i es mit gebräuchlichen Mitteln

gewonnen werden kann. Es sei jedoch bemerkt, daß

irgendwelche Methoden, die geeignet sind, die

reagierenden Ionen in einer polaren organischen

Flüssigkeit in Reaktion zu bringen, in den Rahmen

vorliegender Erfindung fallen.

Das kristalline Alkalinietallsalz ()der h.rdalkali-

metallsalz des Penicillins G kann durch Filtration

oder Zentrifugieren ttnd gründliches Auswaschen

mit (lern zur Reaktion verw-encieten I.iistlitigsmittel

oder anderen im wesentlichen w-asserfreieii orga-

nischen Flüssigkeiten gewonnen \\-erde", sofern

diese befähigt sind, lösciid auf clie als Neben-

produkte vorhandenen, hei der Umsetzung ge-

bildeten Aminsalze zu w-irkeli. Das l,'t-zeuguis kann

alsdann bei Raumtemperatur oder etwas höherer

Temperatur getrocknet werden. Die Trocknung er-

folgt vorzugsweise iin Vakuum. Das so erhaltene

Alkalimetallsalz oder Erdalkaliinetallsalz von Peni-

cillin G ist im wesentlichen rein. Gewünschtenfalls

kann eine noch weiter gellende Reinigung durch

Umkristallisieren aus einem Liisungsmittel, wie

z. B. aus wässerigen Dialkylketonen, stattfinden.

Die folgenden Beispiele veranschaulichen :\us-

führungsformen der Erfindung.

Beispiel t Eine Lösung von 5 g n-Ätliylpiperidinsalz von Penicillin G in 30 ccm Chloroform wird einer Lösung von 1,68 g Natriuinjodid iti 3o ccm Aceton zugefügt. Die Kristallisation beginnt sofort. Nach zwei Tagen wird das gebildete farblose kristallin° NatriumpenicillinG abfiltriert,griindliclimitAceton gewaschen und im ' akuuni getrocknet. Erhalten

wurden 3,8 g. Die Ausbeute betrug 96% der

Theorie. Doppelproben ergaben 1654 Einheiten/mg

(gegen S. A u re u s). Die optische Drehung

betrug (x) ö = 4,285°. Analyse berechnet, für

C16 H1704N.,SNa C = 5393: H=4,81; \ -7,86.

Gefunden: C = 54.00; H = 4.84; N = 7,72.

Beispie12

Eine Lösung von Zoo g N-Äthylpiperidinsalz von

Penicillin G in 50o ccm Chloroform wurde einer

Lösung voll 33.2 g N atrium-2-äthylhexoat in

i 5oo ccm Aceton zugefügt. Hierbei wurde die Tem-

peratur durch Kühlen zwischen etwa 25 und 30°

gehalten. Nach i Stunde wurde das kristalline

Natriunisalz von Penicillin G durch Filtration ab-

getrennt, mit Aceton gewaschen und getrocknet.

Erhalten wurden 76.6 g. Die Ausbeute betrug

9().3% der Theorie. Die optische Drehung betrug

(a ) ö = + 302-.

Gewünschtenfalls kann das Produkt aus wässe-

rigem Aceton umkristallisiert werden. Einer

Lösung von 70 g Natriumpenicillin G in 280 ccm

eines Aceton-Wasser-Gemisches, bestehend aus

8occtn Aceton und i2ccm Wasser, wurden 203occm

trockenen Acetons zugefügt. Nach i Stunde wurde

das reine kristalline Natriumpenicillin G abfiltriert,

mitAceton gewaschen und getrocknet. Gew ficht 66,7g.

Ausbeute 95,5 % der Theorie. Optische Drehung

(a) ö = + 30o°. Berechnet für C16 H17041NTZ S Na

C = 53,93; H = 4,81; N = 7,86. Gefunden:

C = 53#90; H = 477: N = 7,75-

13eisp1e13

Eine Lösung von 5 g N-Äthylpilieridinsalz von

Penicillin G in 23 ccln Chloroform wurde einer

l.ösutig von r -'\ atriumthiocyanat in 23 ccm Aceton

zugefügt. Nach i Stunde wurde das kristalline

Natritimpenicillin G durchFiltration gewonnen, mit

Aceton gewaschen und getrocknet. (kwicht 3,78 g;

Ausbeute 950/0.

Beispie14

Eine Lösung N-011 0.7 g des Triäth_vlamiiisalzes

von Penicillin G in 5 ccln Chloroform wurde einer

Lösung von o.265 g N atritii11jodld in 12 ccm Aceton

zugefügt, nach i Stunde wurde das kristalline Peni-

cillinnatrium G allfiltriert, mit Aceton gewaschen

und getrocknet. Gewicht: o.56 g; Ausbeute 97,8 0/a.

Beispie15

Eine Lösung von i,o g N-Äthylpiperidinsalz von

Penicillin G in 5 ccm Chloroform wurde langsam

einer gesättigten Lösung von 0,0952 g Lithium-

chlorid in Aceton zugefügt. Nach Kratzen an den

Wandungen des Reaktionsgefäßes kristallisierte das

Lithiumsalz von Penicillin G aus. Es wurde erb-

filtriert, mit Aceton gewaschen und getrocknet.

Beispie16

EineLösung von etwa i,og N-Ätliylpiperidinsalz

von Penicillin (1 in ()ccin Chloroform wurde einer

gesättigten Lösung voll 0.446 g Calcitimbromid in

Acetnli zugefügt. Das ausgeschiedene Calciumsalz

von Penicillin G wurde abfiltriert, mit Aceton ge-

waschen und getrocknet.

Beispiel 7

Eine Lösung von i,i g Natrium-2-Ätliylliexoat

in 20 ccm Aceton wurde einer Lösung von i g

N-Äthylpiperidinsalz von Penicillin G in 5 ccm

Chloroform zugefügt und die Mischung in üblicher

Weise während einer Stunde geschüttelt. Das aus-

geschiedene kristalline Penicillinsalz wurde ab-

filtriert und getrocknet. Erhaltenwerden 641)is96%

reines NTatriu:mpenicillin G.

Beispiel 8

i, i g Natrium-2-äthylhexoat werden in 2o ccm

Methyläthylketongelöst und die Lösung einer

Lösung von i g N-Äthylpiperidinsalz,von Penicil-

lin Gin 5 ccm Chloroform zugefügt. Die Mischung

wurde etwa i Stunde lang geschüttelt, das aus-

geschiedene kristalline Natriumpenicillin G wurde

filtriert und getrocknet; das erhaltene Produkt be-

stand zu 950/, aus reinem Penicillin G.

Beispie19

i.i g Natrium-2-äth_vlhexoat wurde in 20 ccm

Äthy lacetat gelöst, die Lösung einer Lösung von

i g \-Äthylpiperidinsalz von. Penicillin G in 5 ccm

Chloroform zugefügt und die Mischung während

i Stunde geschüttelt. Das ausgeschiedene kristalline

Natriumpenicillin G wurde filtriert und getrocknet;

es bestand zu 94 bis 96% aus reinem Natrium-

penicillin G.

- Beispiel io

Eine Lösung von i,i g Natrium-2-äthylhexoat in

2o ccm 2-Athylliutanol wurde einer Lösung zu-

gefügt, die i g N-Äthylpiperidinsalz von Penicil-

Jin G enthielt, und die Mischung i Stunde lang ge-

schüttelt. Das kristalline N atriumpenicillin (7 wurde

abfiltriert und getrocknet; es bestand zu 94 bis 96%

aus reinem Natriumpenicillin G.

Beispiel ii

Eine Lösung von i,i g Natrium-2-äthylliexoat in

20 ccm Butanol wurde einer Lösung von: i g

\'-Äthylpiperiditisalz von Penicillin G in 5 ccm

Chloroform zugefügt und die Mischung i Stunde

lang geschüttelt. Die ausgeschiedenen Kristalle

wurden abfiltriert und getrocknet; sie bestanden zu

94 bis 960/0 aus reinem Natriumpenicillin G.

Beispiel 12

Eine Lösung von i, i g Natrium-2-äthylhexoat

in 2o ccm f3, ß'-Dichlordiäthyläther wurde einer

Lösung zugefügt, die i g N-Athylpiperidinsalz von

Penicillin G in ,5 ccm Chloroform enthielt, und die

Mischung i Stunde lang ,geschüttelt. Derkr,istalline

Niederschlag wurde erbfiltriert und getrocknet; er

bestandaus 94 bis 96% reinem NatriumpenicillinG.

Beispiel 13

Eine Lösung von i, i g 1\Tatrium-2-Äthylhexoat in

20 ccm Acetonitril wurde einer Lösung von i g

N-Äthylpiperidinsalz von Penicillin G in 5 ccm Chloroform zugefügt und die Lösung i Stunde lang lueschüttelt. Der kristalline Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet; er bestand aus 94 bis 96% reinem Natriumpenicillin G.

Beispiel 14 i,1 g Natrium-2-Äthylhexoat wurde einer Lösung von i g N-Äthylpiperidinsalz von Penicillin G in 5 ccm Chloroform zugefügt und die Mischung während i Stunde geschüttelt. Während dieser Zeit ging das Natriuni-2-Äthylhexoat in Lösung, und Natriumpenicillin G kristallisierte aus, Das kristalline Produkt wurde abfiltriert und getrocknet; es bestand aus 96%igem Natriumpenicillin G.
Beispiel15 Eine Lösung von i,i g Natriuin-2-Äthylhexoat in 2o ccm Aceton wurde einer Lösung von i g N-Äthylpiperidinsalz von Penicillin G in 25 ccm Nitromethan zugefügt und die Mischung i Stunde lang geschüttelt. Das ausgeschiedene kristalline Produkt wurde abfiltriert und getrocknet; es bestand aus 8o- bis 85%igem Natriumpenicillin G. Durch Umkristallisieren aus wasserhaltigemAceton kann das Produkt gereinigt werden.
Beispiel 16 i,i g Natrium-2-Äthylhexoat wurde in 2o ccm Methyläthylketon gelöst, die Lösung wurde einer Lösung von i g N-Äthylpiperidinsalz von Penicillin G in 25 ccm Nitromethan zugefügt und die Mischung während i Stunde geschüttelt., Das kristalline Natriumpenicillin G wurde abfiltriert und getrocknet; es bestand aus 8o- bis 85%igem Penicillin G, das durch Untkristallisieren aus v; asserhaltigem Methyläthylketon gereinigt werden kann.
Beispiel 17 Eine Lösung von i,1 g 2-Äthylhexoat in 20 ccm 2-Äthylbutanol wurde einer Lösung von i g \T-Äthylpiperidinsalz von Penicillin G in 25 ccm Nitromethan zugefügt und die Mischung i Stunde lang geschüttelt. Der Niederschlag wurde filtriert und getrocknet; er bestand aus 85%igem Natriumpenicillin G.
Beispiel 18 i,i g Natrium-2-äthylhexoat wurde in 2o ccm Äthylacetat gelöst und die Lösung einer Lösung von i g N-Äthylpiperidinsalz von Penicillin G in 25 ccm Nitromethan zugefügt. Die Mischung wurde i Stunde lang geschüttelt und der kristalline Niederschlag abfiltriert und getrocknet; er bestand aus 8o- bis 85%igem Natriumpenicillin G.
Beispiel i9 Eine Lösung von i,i g Natrium-2-äthylhexoat in 2o ccm ß, ß@-Dichlordiäthyläther wurde einer Lösung von i g \T-Äthylpiperidinsalz von Penicillin in 25 ccm Nitromethan zugefügt und die Mischung i Stunde lang geschüttelt. Der kristalline Niederschlagwurde abfiltriert und getrocknet; das Produkt bestand aus 8o- bis 85%igem Penicillin G.
Beispiel 20 Eine Lösung von i,i g Natrium-2-äthylhexoat in 2o ccm Acetonitril wurde einer Lösung von i g N-Äthylpiperidinsalz von Penicillin G in 25 ccm Nitromethan zugefügt. Das Lösungsgemisch wurde t Stunde lang geschüttelt; der kristalline Niederschlag wurde alsdann abfiltriert und getrocknet. Das aus 80- his 85%igein Penicillin G bestehende Erzeugnis kann durch LTnikristallisieren aus einem Lösungsmittel, z. ß. wasserhaltigem Aceton, weiter gereinigt werden.
BeiSpiel 21 Eine Lösung von 2,5,5 g wasserfreiem -"#-atriuniacetat in 1,7 g Wasser wurde unter Erhitzen auf 6o bis7o° in 2tocctn Butanol gelöst. Zu dieser Lösung wurde eine Aufschlämmung von i,4o g N-Äthylpiperidinsalz von Penicillin G in ioo ccm Butanol gegeben und das Ganze über i Stunde gerührt. Das ausgeschiedene kristalline Natriumpenicillin G wurde filtriert und getrocknet.
Beispie122 i g N-Äthylmorpholitisalz von Penicillin G wurde in io ccm Butanol gelöst. Die Lösung wurde auf etwa 50° erwärmt und 2 ccm einer äthanolischen Lösung, enthaltend 0,3 g Natriumacetessigsäureester, zugefügt. Hierbei fand ein unmittelbares Auskristallisieren von Natriumpenicillin G statt. Das kristalline Erzeugnis wurde abfiltriert und getrocknet. Erhalten wurden o,65 g eines im wesentlichen reinen Natriumpenicillins G.
Beispie123 2,55 g wasserfreien Natriumacetats wurden zwecks Bildung des Hydrats in 1,7 g Wasser gelöst und das Material in 21o ccm Butanol durch Erhitzen auf 6o bis 70° gelöst. Hierzu wurde eine Aufschlämmung von 14,0 g Cyclohexylaminsalz von Penicillin (vorherrschend Penicillin G) in ioo ccin Butanol zugefügt und das Ganze während i Stunde gerührt. Das kristalline Natriumpenicillin wurde abfiltriert und getrocknet.

Claims

PATENTANSPRÜCHE: i. Verfahren zur Herstellung von Alkalimetall- und Erdalkalimetallsalzen von Penicillin G, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Aminsalz von Penicillin G und ein Alkalimetallsalz oder Erdalkalünetallsalz, gelöst in organischen Lösungsmitteln, in Reaktion bringt.
2. Verfahren nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß eine wasserfreie neutrale polare organische Flüssigkeit als Lösungsmittel verwendet wird.
3. Verfahren nach Ansprüchen i und 2, gekennzeichnet durch _\nwetidung von Salzen, die eine größere Löslichkeit in dem angewendeten Lösungsmittel besitzen als die entsprechenden Metallsalze des Penicillins G. .
4. Verfahren nach Ansprüchen i bis 3, gekenn= zeichnet durch Anwendung eines Natriumsalzes, wie z. B. Natriumjodid, Natrium-2-äthvlhexoat, \Tatriumthiocyanat, N atriumacetathydrat, Natriumacetessigsäureester, Lithiumchlorid o. dgl. . Verfahren nach Ansprüchen i bis 3, gekennzeichnet durch Anwendung eines Calciumsalzes, wie z. B. Calcium@bromid. 6. Verfahren nach Ansprüchen i bis 5, dadurch,gekennzeichnet, daß N-Athylpiperidinsalz von Penicillin G mit Natriumjodid in Reaktion gebracht wird, wobei die Reaktion in einer Lösung durchgeführt wird, die im wesentlichen aus einem wasserfreien Lösungsmittel, wie z. B. Aceton und Chloroform, besteht. Verfahren nach Ansprüchen i bis .4, dadurch gekennzeichnet, daß N-Äthylpiperidinsalz von Penicillin G mit Natrium-2-äthylhexoat in Reaktion geibracht wird, wobei zweckmäßig die Reaktion in einer Chloroformlösung durchgeführt wird.