DEP0030192DA - Verfahren zur Herstellung von Alkalimetallsalzen und Erdalkalimetallsalzen des Penicillins G. - Google Patents

Description

Frankfurt am Main,, den 16.März 1949 I/W/H

Merck & Co.,- Inc., Rahway, New Jersey.

Verfahren zur Herstellung von Alkalimetallsalzen und Erdalkalimetallsalzen des Penicillins G.

Die Erfindung bezieht sich auf die Herstellung

von Alkalisalzen und Erdalkalisalzen von Penicillin G aus leicht zugänglichen Ausgangsstoffen. Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der.genannten Salze, das darin besteht, dass ein Aminsalz von Penicillin G und ein Alkalimetallsalz oder Erdalkalimetallsalz in organischen Lösungsmitteln in £ms±a±Jaa±iGal-Reaktion gebracht wird. ^^^ hfa't

• Wenn Penicillin G chaaaeb mikrobiologische hergestellt wird, wird es in wässeriger Lösung in Mischung mit verschiedenen anderen Penicillinen erhalten. Da Penicillin G den anderen Penicillinen bei der Behandlung gewisser Krankheiten überlegen ist, ist es wichtig-, Salze des Penicillins G in im wesentlichen reiner form zu gewinnen, die nieht mehr durch andere Penicilline verunreinigt sind. Die für therapeutische Verabreichung bevorzugten Salze sind bekanntlich die Alkalisalze und Erdalkalisalze, insbesondere das Natriumsalz oder Calciumealz des Penicillin G. 'Man kann zwar nach bekannten Methoden aus Mischungen, die neben Penicillin G noch andere Penicilline enthalten, das Penicillin G in Form eines verhältnismässig reinen Aminsalzes gewinnen. Diese bekannten Methoden bedingen jedoch die Ansäuerung der wässerigen Lösung der genannten Salze, das Ausziehen des Penicillins G aus der wässrigen Lösung mit.Hilfe eines organischen Lösungsmittels und die TJe be rf uhr ung in wässerige Lösung durch Behandlung mit einer das gewünschte Kation enthaltenden Base. Bei der-

artigen "Verfahren wird das Penicillin & stark sauren und basischen Angriffen· in ?/ässrigen Lösungen unterworfen unter Bedingungen; bei denen das Penicillin leicht zerstört wird.

Wie gefunden wurde, können Alkalisalze und Erdalkalisalze .des'Penicillins & aus den vorstehend erwähnten Aminsalzen leicht und mit praktisch Quantitativer Ausbeute gewonnen werden, und zwar unter Verwendung von im wesentlichen neutralen Reagenzien. Dieses Ergebnis wird dadurch erzielt, dass das Aminsalz des Penicillins G und ein Alkalimetallsalz oder'Erdalkalimetallsalz wärt einem organischen Lösungsmittel iR-'-'-fneta-the-tically Reaktion^ua^eapw^r^en werden. Da Metallsalze von Penicillin G im wesentlichen unlöslich sind in organischen Lösungsmitteln, wird das durch die vorstehend erwähnte .Reaktion gebildete Metallsalz in der Regel niedergeschlagen, worauf es durch geteäu-cali-che Mittel gewonnen werden kann. Wie festgestellt wurde, ist Penicillin G unter den erwähnten Heaktionsbedingungen beständig. Bisher war man der Ansicht, dass Zwischenkonversionen von Penicillinsalzen unter Kühlung durchgeführt werden müssen. Demgegenüber kann das vorliegende Verfahren bei Raumtemperatur, z.B. 25° und darüber liegenden Temperaturen durchgeführt werden, ohne dass eine merkliche Zersetzung von Penicillin G stattfindet. Ausserdem kann die Umwandlung zwecks Erzielung der wichtigen Salze, z.B.des Natriumsalzes, von Penicillin G durchgeführt werden, ohne dass eine kostspielige Kältetrocknung erforderlich ist.

Als Auegangsmaterialien können Salze von Penicillin G mit Allylamine η', z.B. Trimethylamin, Triäthylamin u.dgl., oder mit heterozyklischen Aminen, z.B. EF-Me thy lpiperidin, N-Aethylpiperidin, N-Methylmorpholin, N-Aethylmorpholin u.dgl., verwendet werden. Im allgemeinen empfiehlt sieh die Verwendung von tertiären Aminsalzen von^uPenicillin G, da diese Verbindungen leicht in reiner Form hergestellt werden können.

Als Lösungsmittel können wasserfreie, im wesentlichen neutrale polar organische Flüssigkeiten, welche mit Penicillin G nicht rgagieran, verwendet werden. Derartige Lösungsmittel sind befähigt, sowohl die Aminsalze des Penicillins G, wie auch die Alkali- und Erdalkalimetallsalze zu lösen. Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, chlorhaltige Lösungsmittel, wie Chloroform, ß, ß' - Dichlordialkylather u.dgl. oder Nitroparaffinkohlenwasserstoffe, wie Nitromethan, oder Dialkylketone, z.B. Aceton, Methyläthylketon u.dgl. oder Ester, wie z.B.Aethylacetat oder Alkohole, wie B^utanol, 2-Aethylbutanol u.dgl., oder Nitrile,

ζ.3.Acetonitril zu verwenden. Auch Gemische von zwei oder mehr derartiger Lösungsmittel können Verwendung finden.

Irgendwelche Alkalimetall- oder Eralkalimetallverbindunge'n können angewendet werden, vorausgesetzt, dass das Anion der'betreffenden Verbindung nicht mit Penicillin G reagiert, da Verbindungen dieser Klasse eine Lösung liefern, welche die entsprechenden Kationen enthält, wenn sie mit polar organischen Flüssigkeiten gemischt werden. Am besten werden Alkalisalze oder Erdalkalisalze verwendet, deren Löslichkeit in der angewendeten organischen Flüssigkeit we^sentlEäh grö&ser ist als die Löslichkeitdes entsprechenden Metallsalze von Penicillin G. Wenn ein Alkalisalz oder Erdalkalisalz der erwähnten Klasse in Reaktion gebracht wird^ mit einem Aminsalz von Penicillin G, und dabei nur eine solche Menge des organischen Lösungsmittels angewendet wird, dass eine im wesentlichen gesättigte Lösung des erwähnten Metallsalzes entsteht, scheidet sich das durch doppelte Umsetzung gebildete Metallsalz des Penicillins G notwendigerweise aus der Lösung aus und die Reaktion schreitet nach dem Massenwirkungsgesetz fort, bis eine im wesentlichen vollständige Umsetzung stattgefunden hat. Im allgemeinen werden Alkalihalogenide pder Erdalkalihalogenide, wie Natriumiodid, Kaliumiodid, Lithiumchlorid, Calciumbromid u.dgl. oder Alkalisalze von aliphatischen Carboxylsäuren, wie Natriumacetat-Hydrat, Natrium-2-äthyl-hexoat, Kalium-2-äthylhexoat u.dgl. oder Alkalimetallderivate von aktiven Methylenverbindungen, wie Natriumacet^-Essigsäureester (a«e*e€t©e^4«-««e«#er) und Alkalithiocyanat zur Anwendung gebracht.

Die Reaktion wird -üblicherweise durchgeführt, indem eine Lösung eines der Reaktionskomponenten unter Rühren einer Lösung der anderen Reaktionskomponenten zugefügt wird. Unter diesen Bedingungen scheidet sich das gebildete Alkalimetallsalz oder Srdalkalimetallsalz des Penicillin G gewöhnlich ab, sodass es mit gebräuchlichen Mitteln gewonnen werden kann. Es sei jedoch bemerkt, dass irgendwelche Methoden, die geeignet sind, die reagierenden Ionen in einer polareorganisehen Flüssigkeit in Reaktion zu bringen, in den Rahmen vorliegender Erfindung fallen.

Das kristalline Alkalimetallsalz oder Erdalkalimetallsalz des Penicillins G kann durch Filtration oder Zentrifugieren und gründliches Auswaschen mit dem zur Reaktion verwendeten Lösungsmittel oder andern im wesentlichen wasserfreien organischen Plus-

sigkeiten gewonnen werden, sofern diese befähigt sind, lösend, auf die als Nebenprodukte vorhandenen bei der Umsetzung gebildeten Aminsalze zu wirken. Das Erzeugnis kann alsdann bei Raumtemperatur oder etwas höherer Temperatur getrocknet werden. Ji e Trocknung erfolgt vorzugsweise im Vakuum. Das so erhaltene Alkalim^allsalz oder Erdalkalimetallsalz von Penicillin G ist im wesentlichen rein, Gewünschtenfalls kann eine noch weitergehende Reinigung durch Umkristallisieren aus einem Lösungsmittel, wie z.-ö. aus wässerigen Dialkylketonen stattfinden.

Die folgenden Beispiele veranschaulichen Ausführungsformen der Erfindung.

Beispiel 1;

Eine Lösung von 5 g n-Aethylpiperidinsalz von Penicillin G in 3o ecm Chloroform wird einer Lösung von 1,68 g Natriumiodid in 3o com Aceton zugefügt. Die Kristallisation · beginnt _w of ort s Nauh swei Tagen wird das gebildete farbloseKSlSiUIX kristalline latriumpenieillin G- abfiltriert, gründlich mit Aceton gewaschen und im Vakuum getrocknet. Erhalten wurden 3,84- g. Die Ausbeute betrug 96₇o der Theorie. Doppelproben ergaben 1654 Einheiten/mg («gaueäb» S.Aureus:) Die optische Drehung betrug (cc) 23 = 4,285°.

Analyse berechnet für C-, ,-H-,«Q.NrjSNA 0=53,93» H=4₅81; W=7,86. Gefunden} C=54,o6; H=4,84; N=7,72.

Beispiel 21

Eine Lösung von loo g N-Aethylpiperidinsalz von Penicillin G in 5oo ecm Chloroform wurde einer Lösung von 33,2 g ITatrium-2-äthylhezoat in 15oo ecm Aceton zugefügt. Hierbei wurde die Temperatur durch Kühlen zwischen etwa 25 und 3o° gehalten, Nach 1 Std. wurde das kristalline Natriutnsalz von Penicillin G durch Filtration abgetrennt, mit Aceton geweochen und getrocknet. Erhalten wurden 76,6 g. Die Ausbeute betrug 96,3,£ der Theorie. Die optische Drehung betrug (oi)~ = + 3o2°.

Gewünschtenfalls kann das Produkt aus wässerigem Aceton umkristallisiert werden. Zu einer Lösung von 7o g ITatriumpenicillin G in 28o ecm eines Acetonwassergemisches, bestehend aus So ecm Aceton und 12 ecm Wasser wurden 2o3o ecm trockenen Acetons zugefügt. Nach 1 Std. wurde das reine kristalline Natriunpenicillin G abfiltriertj mit Aceton gewaschen und getrocknet. Gewicht 66,7 g.

p^ O

Ausbeute 95,5 ö.Th. Optische Drehung (ο£)~'-=. +3oo , Berechnet für O₁₆H₁₇O₄NpOBa C =53,93; H=4,81; Τ·τ=7,86. Gefunden: C=53,9o; H=4,77; ff=7,75.

Beispiel 3;

Eine Lösung von 5 g F-Aethylpiperidinealz von Penicillin G- in 23 com Chloroform wurde einer Lösung von 1 g Natriumthiocyanat in 23 ecm Aceton zugefügt. Nach 1 Stunde wurde das kristalline Natriumpenicillin G durch Filtration gewonnen, mit Aceton gewaschen und getrocknet. Gewicht 3,73 g; Ausbeute 95/s.

4?

Eine Lösutig von o,7 g des Triäthylaminsalzes von Penicillin G in 5 ecm Chloroform wurde einer Lösung von o,265 g Natrium.]odid in 12 ecm Aceton zugefügt, nach 1 Std. wurde das kristalline Penicillin-Natrium G abfiltriert, mit Aceton gewaschen und getrocknet. Gewicht: ο,56 g; Ausbaute 97 ?8.

Beispiel p;

Eine Lösung von 1,ο g N-Aethylpiperidinsalz vor

Penicillin G in 5 ecm Chloroform wurde langsam einer gesättigten Lösung von o,o952 g Lithiumchlorid in Aceton zugefügt. Nach Kratzen an den Wandungen des Reaktionsgefässes kristallisierte das Lithiumsalz von Penicillin G aus. Es wurde abfiltriert, mit Aceton gewaschen und getrocknet.

Beispiel 6;

Eine Lösung von etwa 1,o g N-Aethylpiperidinsalz von Penicillin G in 6 ecm Chloroform wurde einer gesättigten Lösung von o,4'46 g Caloiumbromid in Aceton zugefügt. Das ausgeschiedene CalciUHisalz von Penicillin G wurde abfiltriert, mit Aceton gewaschen und getrocknet.

Beispiel 7:

.Eine Lösung von 1,1 g IT9triurn-2-A.ethylhexoat in 2o ecm Aceton wurde einer Lösung von 1 g l.'-AethylpiperidiiiRalz von Penicillin G in 5 ecm Chloroform zugefügt und die Mischung in üblicher Weise während einer Stunde geschüttelt. Das ausgeschiedene kristalline Penicillinsalz wurde abfiltriert und getrocknet. Erhalten werden 64 bis 96ο reines Natriumpenicillin G.

Beispiel 8;

1,1g Natrium-2-äthylhexoat werden in 2o ecm Methyläthylketon gelöst und die Lösung einer lösung von 1.g N-Aethy1-piperidinsalz von Penicillin G in 5 ecm Chloroform zugefügt. Die Mischung wurde etwa 1 Std. lang geschüttelt, das ausgeschiedene kristalline Natrium-Penicillin G- wurde filtriert und getrocknet^ das erhaltene Produkt bestand zu. 95f£ aus reinem Penicillin G.

Beispiel 9?

1,1g Natrium-2-äthylhexoat wurde in 2o ecm Aethylacetat gelöst, die Lösung einer Lösung von 1 g H-Aethylpiperidinsalz von Penicillin G in 5 ecm Chloroform zugefügt, und die Mischung während 1 Std. geschüttelt. Das ausgeschiedene kristalline Natrium-Penicillin -G wurde filtriert und getrocknet; es bestand zu 94 bis SSfo aus reinem Natrium-Penicillin G.

Beispiel Io; _

Eine Lösung von 1,1 g Natrium-2-ätbyi&xoat in 2o ecm 2-Ä.thylbutanol wurde einer Lösung zugefügt, die 1 g N-AethyI-piperidinsalz von Penicillin G enthielt und die Mischung 1 Std. lang geschüttelt. Das kristalline Natrium-Penicillin G wurde abfiltriert und getrocknet} es bestand zu 94 bis 9&ß> aas reinem Natrium-Penicillin G.

Beispiel 11;

Eine Lösung von 1,1 g Natriurn-2-äthylhexoat in 2o ecm Butanol wurde einer Lösung von 1 g N-Aethylpiperidinsalz von Penicillin G in 5 ecm Chloroform zugefügt und die Mischung während 1 Std. lang geschüttelt. Die ausgeschiedenen Kristalle wurden abfiltriert und getrocknet* sie bestanden zu 94 bis 96;£ aus reinem Natrium-Penicillin G.

Beispiel 12:

Eine Lösung von 1,1 g Natrium-2-äthylexoat in 2ο ecm ß,ß'-Dichlordiathyläthe-r wurde einer Lösung zugefügt, die 1 g N-Äthylpiperidinsalz von Penicillin G in 5 ecm Chloroform enthielt, und die Mischung 1 Std. lang geschüttelt. Der kristalline Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet; er bestand aus 94 bis 96,4 reinem Natrium-Penicillin G.

Beispiel Ig;

Eine Lösung von 1,1g Natriurn-2-Aethylhexoat in 2o ecm Acetonitril wurde eine Lösung von 1 g N-Aethylpiperidinsalz von Penicillin G in 5 ecm Chloroform zugefügt und die Lösung 1 Std. lang geschüttelt. Der kristalline Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet; er bestand aus 94 bis 96/£ reinem Natrium-Penicillin G»

Beispiel 14:

1,1 g Natrium-2-Aethylhexoat wurden

einer Lösung von 1 g N-Aethylpiperidinsalz von Penicillin G in 5 com Chloroform zugefügt und die Mischung während 1 Std. geschüttelt. Während dieser Zeit ging das N8triutn-2-Aeth§clhexoat in Lösung und Natriumpenicillin G kristallisierte aus. Das kristalline Produkt wurde abfiltriert und getrocknet; es bestand aus 96/oigem Natrium-Penicillin G.

Beispiel 15?

Eine Lösung von 1,1 g Natriura-2-Aethylhexoat in 2o ecm Aceton wurde einer Lösung von 1 g N-Aethylpiperidinsalz von Penicillin G in 25 ecm Nitromethan zugefügt und die Mischung 1 Std. lang geschüttelt. Das ausgeschiedene kristalline Produkt wurde abfiltriert und getrocknet; es bestand^aus 8o bis 857»igem Natrium-Penicillin G. Durch Umkristallisieren aus wasserhaltigem Aceton kann das Produkt gereinigt werden.

Beispiel 16;

1,1g Natriurn-2-Aethylhexoat wurde in 2o ecm Methylethylketon gelöst, die Lösung wurde einer Lösung vpn 1 g N-Aethylpiperidinsalz von Penicillin G in 25 ecm N/tromethan zugefügt und die Mischung während 1 Std. geschüttelt. Das kristalline Natrium-Penicillin G wurde abfiltriert und getrocknet; es bestand aus 3o bis 85tigern Penicillin G, das durch Umkristallisieren aus wasserhaltigem Methyl-äthylketon gereinigt werden kann.

Beispiel 17s

Eine lösung von 1,1g 2-Aethylhexoat in 2o ecm 2-Aethylbutanol wurde einer Lösung von 1 g N-Aethylpiperidinsalz von Penicillin G in 25 ecm Ntromethan zugefügt und die Mischung 1 Std. lang geschüttelt. Der Niederschlag wurde filtriert und getrocknet; er bestand aus 85^igem Natrium-Penicillin G.

Beispiel 18;

•1,1 g Natrium-2-äthylhexoat wurde in 2o ecm Aethylacetat gelöst und die Lösung einer Lösung von 1 g N-Aethylpiperidinsalz von Penicillin G in 25 ecm Nitromethan zugefügt. Die Mischung wurde 1 Std. lang ,geschüttelt und der kristalline Niederschlag abfiltriert und getrocknet; er bestand aus 8o bis 85?aigem Natrium-Penicillin G.

Beispiel 19:

Eine Lösung von 1,1 g Natrium-2-äthylhexoat in 2o ecm β,β'-Dichlordiäthyläther wurde einer Lösung von 1 g N-Äthylpiperidinsalz von Penicillin in 25 ecm Nitromethan zugefügt und die Mischung 1 Std. lang geschüttelt. Der kristalline Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet; das Produkt bestand aus 8o bis 85$igem Penicillin G.

Beispiel 2o;

Eine Lösung von 1,1 g Natrium-2-äthylhexoat in 2o com Acetonitril wurde einer Lösung von 1 g N-Ae'thylpiperidinsalz von Penicillin G ,in 25 com Nitromethan zugefügt. Bas Lösungsgemiseh wurde 1 Std. lang geschüttelt; der kristalline Niederschlag wurde alsdann abfiltriert und getrocknet. Das aus 8o bis 85;&igem Penicillin G bestehende Erelzugnis kann durch Umkristallisieren aus einem Lösungsmittel, z.-B.wasserhaltigem Aceton weitergereinigt ^erden.

Beispiel 21:_

Eine Lösung von 2,55 g wasserfreiem Natriumaceta.t in 1,7 g Wasser wurde unter Erhitzen auf 6o bis 7o° in 21o ecm Butanol gelöst. Zu dieser Lösung wurde eine Aufschlämmung von 1,4-0' g N-Aethylpiperidinsalz von Penicillin G in loo. ecm Butanol gegeben und das Gänze über 1 Std. gerührt. Das ausgeschiedene kristalline Natrium-Penicillin G.wurde, filtriert und getrocknet.

Beispiel 22;

1 g N-Aethylmorpholinsalz von Penillin G wurde in
Io ecm Butanol gelöst. Die Lösung wurde auf etwa 5o° erwärmt
und 2 ecm einer äthanolischen Lösung, enthaltend ο,3 g Natriumacetessigsäureester zugefügt. Hierbei fand ein unmittelbares
Auskristallisieren von Natrium-Penicillin G statt, las kristalline Erzeugnis wurde abfiltriert und getrocknet. Erhalten wurden o_;65 g eines im wesentlichen reinen Natrium-Penicillin G.

Beispiel 23s

2,55 g wasserfreien Natriumacetats wurden zwecks
Bildung des Hydrats in 1,7 g Wasser gelöst und das Material
in 21 ο ecm Butanol durch Erhitzen auf 6o bis 7o° gelöst. ^:
Hierzu wurde eine Aufschlämmung (slurry) von 14-, ο g Cyelohexylaminsalz von Penicillin (vorherrschend Penicillin ff) in loo ecm Butanol zugefügt und.das Ganze während 1 Std. gerührt. Das kristalline Natrium-Penicillin wurde abfiltriert und getrocknet.

Claims (7)

Patentansprüche;

1.) Verfahren zur Herstellung von Alkalimetall- und
Erdalkälimetallsalzen von Penicillin G, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Aminsalz von Penicillin G und ein Alkalimetallsalz oder Erdalkalimetallsalz, gelöst in organischen Lösungsmitteln, in Reaktion bringt.

2.) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass eine wasserfreie neutrale polare organische Flüssigkeit
als Lösungsmittel verwendet wird.

3.) Verfahren nach Ansprüchen 1 und 2, d^SSiÖti gekennzeichnet., 4βΑ3--4αβ»"β*ΐβ-β^«®:ά'βΦβία Salzeneine grössere Löslichkeit in dem Lösungsmittel besitzen als die entsprechenden Metallsalze de^^yPenicillin^. '

4.) Verfahren' -nach Ansprüchen 1-3₅ gekennzeichnet durch Anwendung eines Natriumsalzes, wie z.B. Natriumiodid, Natrium-2-äthylhexoat, Natriumthioeyanat, Natriumacetathydrat, Natriumacetessigsäureester, Lithiumchlorid ο ..dgl.

5.) Verfahren nach Ansprüchen 1-3, gekennzeichnet durch Anwendung eines Calciumsalzes, wie z.B.Calciumbromid.

6.) Verfahren nach Ansprüchen 1-5, dadurch gekennzeichnet, dass N-Aethylpiperidin/in Reaktion gebracht wird ra*#~ei»effl<^Salz von Penicillin G mit Natrium j odid^ wobei die Eeaktion in einer Lösung durchgeführt wird, die im wesentlichen aus einem wasserfreien Lösungsmittel, wie z.B.Aceton und Chloroform besteht.

7.) Verfahren nach Ansprüchen 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass N-Aethylpiperidinsalz von Penicillin G- mit Natrium-2-äthylhexoat in Reaktion gebracht wirdy, w*'* ι ^t/»^^ρ

die Reaktion in einer Chloroformlösung durchgeführt wird.