Verfahren zur Herstellung von Acylderivaten der 6-Ureido-penicillansäuren
Die Erfindung betrifft die Herstellung von Verbin- dungen der Formel
EMI1.1
in der R'und R"Wasserstoff, einen gesättigten oder ungesättigten, geradkettigen oder verzweigten aliphatischen Rest mit 1 bis 11 C-Atomen darstellt, dessen Kette durch Halogen-, Hydroxyl-und/oder Alkyl- oder Cyano-Gruppen substituiert sein kann, oder einen cycloaliphatischen Rest mit der gleichen Substitution wie oben, einen aromatischen oder hetero- cyclischen Rest, der mit Halogenatomen, niederen Alkylgruppen von 1 bis 4 C-Atomen, Hydroxyl-, Alkoxy-, Alkylmercapto-,
Acetylamino-oder Propionylamino-, Ct bis C4-Alkylamino-, Carboxy-alkyl- und/oder Nitrogruppen substituiert sein kann, oder einen araliphatischen Rest bedeutet, der durch Chlor, Brom oder die Nitrogruppe substituiert sein kann.
R'und R"können sowohl ident. isch als auch verschieden sein.
Zu diesen Verbindungen gelangt man dadurch, dass man die durch Umsetzung von 6-Amino-penicil- lansäure mit Isocyansäureestern erhältlichen 6 Ureido-penicillansäuren der Formel
EMI1.2
in gepufferter Lösung mit einem Chlorid bzw. einem Bromid einer entsprechenden Carbonsäure bzw. einem Säureanhydrid einer Carbonsäure oder einem gemischten Säureaohydrid umsetzt und die entstan- dene Verbindung als Säure oder deren Salze isoliert.
Durch verschiedene Kombinationen von R'und R"lässt sich das mikrobiologische Wirkungsspektrum sowie die Säuresbabilität der neuen AcylrUreido- penicillansäuren weitgehend variieren.
Die Verfahrensprodukte können als solche oder in Form von galenischen Zubereitungen, beispielsweise als Gelees, Puder, Salben, Pasten, Sch ttelmixturen, Tinkturen, Lösungen oder Suspensionen unter Beimischung von nichttoxischen, pharmazeutisch üblichen organischen oder anorganischen Trägersubstan- zen, angewendet werden. Zur Herstellung derartiger galenischer Präparate benutzt man Verbindungen, die mit den neuen Verfahrensprodukten nicht reagieren, z. B. Wasser, Gelatine, Bolus, Laktose, StÏrke, Magnesiumstearat, Talkum, pflanzliche Öle, Benzyl- alkohol, Gummi, PolyÏthylenglykol, Cholesterin, Vaseline, Zinkoxyd, Titanoxyd oder andere gebräuch liche Trägerstoffe.
Die entsprechenden galenischen Zubereitungen oder Formulierungen können weiterhin Hilfsmittel wie Stabilisatoren, Puffersubstanzen, Netzmittel, Emulgatoren oder Salze enthalten, die den osmotischen Druck beeinflussen.
Beispiel 1 Kaliumsalz der N'-a-Phenoxy-propionyl-N'benzyl-6- ureido pencillansäure
Unter starkem Schütteln und Eiskühlung werden 1, 08 g 6-Amino-penicillansäure in 20 ml 4"/piger Na triumhydrogencanbonatlösung unter Zusatz von 3 mi Diäthyläther gelöst. Anschliessend werden 0, 85 g Benzylisocyanat und 1 g Natriumhydrogencarbonat zugegeben und noch 21/'2 Stunden lang unter gleichen Bedingungen weiterbehandelt. Darauf werden 1, 15 g a-Phenoxypropionsäurechlorid, in 1 ml Diäthyläther gelöst, zugegeben. Nach 2 1/2 Stunden wird abgesaugt.
Das klare alkalische Filtrat wird unter Kühlung mit 10 loiger Phosphorsäure auf den pH-Wert 3 eingestellt und sofort dreimal mit je 6 ml Äthylacetat ausgeschüttelt. Nach dem Trocknen mit wasserfreiem Magnesiumsulfat wird mit überschüssiger gesättigter methylalkoholischer Kaliumacetatlösung versetzt. Das Kaliumsalz scheidet sich zuerst syrupös aus. Das überschüssige Lösungsmittel wird im Vakuum verdampft. Mit wenig Äthylacetat wird erneut gelöst und mit wasserfreiem Diäthyläther das Kaliumsalz der N'-a-Phenoxy-propionyl-N'-benzyl-6-ureido-penicil- lansäure kristallin ausgefällt.
Die Ausbeute beträgt 1, 75 g. Die Substanz schmilzt zwischen 160 und 180 C unter Zersetzung.
Analyse : 536, 6 Ber. : N = 7, 84 ío S = 5, 96 /o Gef. : N = 8, 0 ouzo 7, 9"/o S = 5, 8"/o 5, 8 zozo
Die neue Substanz besitzt im Vergleich zu Peni cillin G ein breites Wirkungsspektrum, sie ist also auch gegen gramnegative Bakterien wirksam und zeichnet sich weiterhin durch ihre Säurestabilität aus.
Mikrobiologisches Wirkungsspektrum :
1 ; der obengenannten Verbindung auf ein Fil trierpapierscheibchen mit einem Durchmesser von
12 mm aufgetragen, zeigt im Strichtest gegen die unten aufgeführten Mikroorganismen folgendeHemmzone (Angabe in mm) :
Testkeime N'-Benzyl-a-Peni- phenoxy-cillin propionyl-6-ureido-G penicillansäure
1γ 1γ Staph. aureus P 209 16 18 Staph. aureus R 85 (penicillin-restistent) 7 0 Staph. aureus 2438 (gegen alle im Handel befind lichen Antibiotika resist.) 9 0 E. coli 11 0 Mycobacterium 607 10 0
SÏurestabilitÏt :
Eine Lösung der neuen Verbindung, die in 10 ccm 1000 enthält, wird mit Zitronensäure auf den pH Wert 2 gestellt und 1 Stunde lang bei 37 C aufbewahrt. Im Abstand von 15 Minuten werden Proben entnommen und die Aktivität bestimmt. Als Ver gleichslösung lÏuft unter den gleichen Bedingungen Pencillin G (1000 y/10 ml) mit.
Die Auswertung erfolgt im Blättchentest gegen Sarcina lutea, wobei auf jedes Blättchen 0, 01 ml der obengenannten Lösung aufgetragen wird. In der nachstehenden Tabelle ist der Durchmesser der Hemmzone in mm angegeben :
Auswertung nach : N'-Benzyl-a-Peni- phenoxy-cillin propionyl-6-ureido-G penieillansäure
1γ 1γ
Sofort 40 42
15 Minuten 40 30
30 Minuten 40 0
45 Minuten 39 0
60 Minuten 38 0
Beispiel 2
Kaliumsalz der N'-α-4-Chlorphenoxypropionyl-
N'-benzyl-6-ureido-penicillansÏure
Die Darstellung erfolgt analog Beispiel 1 unter Verwendung von 1, 08 g 6-Amino-pencillansÏure, 0, 85 g Benzylisocyanat und 1, 4 g a- (4-Chlorphenoxy)- propionssäurechlorid.
Die Ausbeute beträgt 2, 33 g. Die Substanz schmilzt zwischen 180 und 190 C unter Zersetzung.
Beispiel 3
Kaliumsalz der N'-2, 4-Dichlorphenacetyl-N' benzyl-6-ureido-penicillansäure
Die Darstellung erfolgt analog Beispiel 1 unter Verwendung von 1, 08 g 6-Amino-penicillansÏure, 0, 85 g Benzylisocyanat und 1, 4 g 2, 4-Dichlorphenyl- essigsäurechlorid.
Die Ausbeute beträgt 2, 48 g. Die Substanz schmilzt zwischen 180 und 190 C unter Zersetzung.
Beispiel 4
Kaliumsalz, der N'-Dichloracetyl-N'-benzyl-6 ureido-penicillansÏure
Die Darstellung erfolgt analog Beispiel 1 unter Verwendung von 1, 08 g 6-Amino-penicillansÏure, 0, 85 g Benzylisocyanat und 0, 8 g Dichloracetylchlorid.
Die Ausbeute beträgt 2, 15 g. Die Substanz schmilzt zwischen 160 und 180 C unter Zersetzung.
Beispiel 5
Kaliumsalz der N'-a-Phenoxypropionyl-N' undecyl-6-ureido-penicillansiiure
Die Darstellung erfolgt analog Beispiel 1 unter Verwendung von 1, 08 g 6-Amino-penicillansÏure, 1, 1 g Undecylisocyanat und 1, 0 g a-Phenoxypropionsäurechlorid.
Die Ausbeute beträgt 3*8 g. Die Substanz schmilzt zwischen 150 und 160 C unter Zersetzung.
Beispiel 6
N-¯thyl-piperidinsalz der N'-n-Butyl-N' phenacetyl-6-ureido-penicillansÏure 0, 6 g Natriumbicarbonat werden in 60 ml Wasser bei 0 C mit 1, 08 g 6-Amino-penicillansäure versetzt und eine Lösung von 0, 56 g n-Butyl-isocyanat in 2ml Ather hinzugef gt. Dann wird 12 Stunden lang bei 0 C gerührt. Die resultierende Emulsion wird mit 5 ml Ather ausgeschüttelt, die wässrige Lösung abge- trennt. Bei 0 C werden zur wässrigen Lösung 0, 34 g Phenacetylchlorid, in 15 ml Ather gelöst, hinzugefügt und die Mischung weitere 6 Stunden lang gerührt.
Dann wird die Lösung mit 2 ml Ather versetzt, der wässrige Anteil abgetrennt, erneut 2 ml Äther und unter Kühlung soviel 2 n Phosphorsäure zugesetzt, bis in der wässrigen Schicht keine weitere Trübung auftritt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert und mit einem leichten Uberschus an N-Athyl-Piperidin versetzt. Das ausfallende Salz wird abgesaugt, mit Ather gewaschen und getrocknet.
Die Ausbeute beträgt 0, 9 g eines farblosen, feinkristallinen Pulvers, das sich im Bereich von 150 bis l 80 C unter Aufschäumen zersetzt.
Beispiel 7 N-¯thyl-piperidinsalz der N'-Benzyl-N'-(2,4-Dinitro α-phenoxy-propionyl)-6-ureido-penicillansÏure
Die Darstellung erfolgt analog Beispiel 6 unter Verwendung von 1, 08 g 6-Amino-penicillansäure, 0, 85 g Benzylisocyanat und 0, 69 g 2, 4-Dinitro-phen- oxy-propionylchlorid.
Die Ausbeute beträgt 0, 52 g eines hellgelben, feinkristallinen Pulvers, das sich zwischen 125 und 130 C unter Aufschäumen zersetzt.
Beispiel 8
N-A'thyl-piperidinsalz der N'-Benzyl-N'-a-furoyl-6- ureido-penicillansäure
Die Darstellung erfolgt analog Beispiel 6 unter Verwendung von 1, 08 g 6-Amino-penicillansäure, 0, 85 g Benzylisocyanat und 0, 98 g a-Furfuroylchlorid.
Die Ausbeute beträgt 0, 72 g. Die Substanz zersetzt sich zwischen 150 und 170 C.
Beispiel 9
N-A'thyl-piperidinsalz der N'-Benzyl-
N'-phenoxyacetyl-6-ureido-penicillansäure
Die Darstellung erfolgt analog Beispiel 6 unter Verwendung von 1, 08 g 6-Amino-penicillansäure, 1, 0 g Benzylisocyanat und 1, 71 g Phenoxyacetyl- chlorid.
Die Ausbeute beträgt 1, 18 g. Die Substanz zersetzt sich zwischen 170 und 180 C unter Aufschäumen.
Beispiel 10
N-A'thyl-piperidinsalz der N'-Cyclohexyl- N'-a-Plienoxypropionyl-6-ureido-petaicillansaure
Die Darstellung erfolgt analog Beispiel 6 unter Verwendung von 1, 08 g 6-Amino-penicillansäure, 0, 94 g Cyclohexylisocyanat und 0, 48 g a-Phenoxy- propionylchlorid.
Die Ausbeute beträgt 0, 33 g. Die Substanz zersetzt sich zwischen 130 und 160 C.