Verfahren zur Herstellung von Acylderivaten der 6-Ureido-penicillansäuren
Die Erfindung betrifft die Herstellung von Verbin- dungen der Formel
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in der R'und R"Wasserstoff, einen gesättigten oder ungesättigten, geradkettigen oder verzweigten aliphatischen Rest mit 1 bis 11 C-Atomen darstellt, dessen Kette durch Halogen-, Hydroxyl-und/oder Alkyl- oder Cyano-Gruppen substituiert sein kann, oder einen cycloaliphatischen Rest mit der gleichen Substitution wie oben, einen aromatischen oder hetero- cyclischen Rest, der mit Halogenatomen, niederen Alkylgruppen von 1 bis 4 C-Atomen, Hydroxyl-, Alkoxy-, Alkylmercapto-,
Acetylamino-oder Propionylamino-, Ct bis C4-Alkylamino-, Carboxy-alkyl- und/oder Nitrogruppen substituiert sein kann, oder einen araliphatischen Rest bedeutet, der durch Chlor, Brom oder die Nitrogruppe substituiert sein kann.
R'und R"können sowohl ident. isch als auch verschieden sein.
Zu diesen Verbindungen gelangt man dadurch, dass man die durch Umsetzung von 6-Amino-penicil- lansäure mit Isocyansäureestern erhältlichen 6 Ureido-penicillansäuren der Formel
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in gepufferter Lösung mit einem Chlorid bzw. einem Bromid einer entsprechenden Carbonsäure bzw. einem Säureanhydrid einer Carbonsäure oder einem gemischten Säureaohydrid umsetzt und die entstan- dene Verbindung als Säure oder deren Salze isoliert.
Durch verschiedene Kombinationen von R'und R"lässt sich das mikrobiologische Wirkungsspektrum sowie die Säuresbabilität der neuen AcylrUreido- penicillansäuren weitgehend variieren.
Die Verfahrensprodukte können als solche oder in Form von galenischen Zubereitungen, beispielsweise als Gelees, Puder, Salben, Pasten, Sch ttelmixturen, Tinkturen, Lösungen oder Suspensionen unter Beimischung von nichttoxischen, pharmazeutisch üblichen organischen oder anorganischen Trägersubstan- zen, angewendet werden. Zur Herstellung derartiger galenischer Präparate benutzt man Verbindungen, die mit den neuen Verfahrensprodukten nicht reagieren, z. B. Wasser, Gelatine, Bolus, Laktose, StÏrke, Magnesiumstearat, Talkum, pflanzliche Öle, Benzyl- alkohol, Gummi, PolyÏthylenglykol, Cholesterin, Vaseline, Zinkoxyd, Titanoxyd oder andere gebräuch liche Trägerstoffe.
Die entsprechenden galenischen Zubereitungen oder Formulierungen können weiterhin Hilfsmittel wie Stabilisatoren, Puffersubstanzen, Netzmittel, Emulgatoren oder Salze enthalten, die den osmotischen Druck beeinflussen.
Beispiel 1 Kaliumsalz der N'-a-Phenoxy-propionyl-N'benzyl-6- ureido pencillansäure
Unter starkem Schütteln und Eiskühlung werden 1, 08 g 6-Amino-penicillansäure in 20 ml 4"/piger Na triumhydrogencanbonatlösung unter Zusatz von 3 mi Diäthyläther gelöst. Anschliessend werden 0, 85 g Benzylisocyanat und 1 g Natriumhydrogencarbonat zugegeben und noch 21/'2 Stunden lang unter gleichen Bedingungen weiterbehandelt. Darauf werden 1, 15 g a-Phenoxypropionsäurechlorid, in 1 ml Diäthyläther gelöst, zugegeben. Nach 2 1/2 Stunden wird abgesaugt.
Das klare alkalische Filtrat wird unter Kühlung mit 10 loiger Phosphorsäure auf den pH-Wert 3 eingestellt und sofort dreimal mit je 6 ml Äthylacetat ausgeschüttelt. Nach dem Trocknen mit wasserfreiem Magnesiumsulfat wird mit überschüssiger gesättigter methylalkoholischer Kaliumacetatlösung versetzt. Das Kaliumsalz scheidet sich zuerst syrupös aus. Das überschüssige Lösungsmittel wird im Vakuum verdampft. Mit wenig Äthylacetat wird erneut gelöst und mit wasserfreiem Diäthyläther das Kaliumsalz der N'-a-Phenoxy-propionyl-N'-benzyl-6-ureido-penicil- lansäure kristallin ausgefällt.
Die Ausbeute beträgt 1, 75 g. Die Substanz schmilzt zwischen 160 und 180 C unter Zersetzung.
Analyse : 536, 6 Ber. : N = 7, 84 ío S = 5, 96 /o Gef. : N = 8, 0 ouzo 7, 9"/o S = 5, 8"/o 5, 8 zozo
Die neue Substanz besitzt im Vergleich zu Peni cillin G ein breites Wirkungsspektrum, sie ist also auch gegen gramnegative Bakterien wirksam und zeichnet sich weiterhin durch ihre Säurestabilität aus.
Mikrobiologisches Wirkungsspektrum :
1 ; der obengenannten Verbindung auf ein Fil trierpapierscheibchen mit einem Durchmesser von
12 mm aufgetragen, zeigt im Strichtest gegen die unten aufgeführten Mikroorganismen folgendeHemmzone (Angabe in mm) :
Testkeime N'-Benzyl-a-Peni- phenoxy-cillin propionyl-6-ureido-G penicillansäure
1γ 1γ Staph. aureus P 209 16 18 Staph. aureus R 85 (penicillin-restistent) 7 0 Staph. aureus 2438 (gegen alle im Handel befind lichen Antibiotika resist.) 9 0 E. coli 11 0 Mycobacterium 607 10 0
SÏurestabilitÏt :
Eine Lösung der neuen Verbindung, die in 10 ccm 1000 enthält, wird mit Zitronensäure auf den pH Wert 2 gestellt und 1 Stunde lang bei 37 C aufbewahrt. Im Abstand von 15 Minuten werden Proben entnommen und die Aktivität bestimmt. Als Ver gleichslösung lÏuft unter den gleichen Bedingungen Pencillin G (1000 y/10 ml) mit.
Die Auswertung erfolgt im Blättchentest gegen Sarcina lutea, wobei auf jedes Blättchen 0, 01 ml der obengenannten Lösung aufgetragen wird. In der nachstehenden Tabelle ist der Durchmesser der Hemmzone in mm angegeben :
Auswertung nach : N'-Benzyl-a-Peni- phenoxy-cillin propionyl-6-ureido-G penieillansäure
1γ 1γ
Sofort 40 42
15 Minuten 40 30
30 Minuten 40 0
45 Minuten 39 0
60 Minuten 38 0
Beispiel 2
Kaliumsalz der N'-α-4-Chlorphenoxypropionyl-
N'-benzyl-6-ureido-penicillansÏure
Die Darstellung erfolgt analog Beispiel 1 unter Verwendung von 1, 08 g 6-Amino-pencillansÏure, 0, 85 g Benzylisocyanat und 1, 4 g a- (4-Chlorphenoxy)- propionssäurechlorid.
Die Ausbeute beträgt 2, 33 g. Die Substanz schmilzt zwischen 180 und 190 C unter Zersetzung.
Beispiel 3
Kaliumsalz der N'-2, 4-Dichlorphenacetyl-N' benzyl-6-ureido-penicillansäure
Die Darstellung erfolgt analog Beispiel 1 unter Verwendung von 1, 08 g 6-Amino-penicillansÏure, 0, 85 g Benzylisocyanat und 1, 4 g 2, 4-Dichlorphenyl- essigsäurechlorid.
Die Ausbeute beträgt 2, 48 g. Die Substanz schmilzt zwischen 180 und 190 C unter Zersetzung.
Beispiel 4
Kaliumsalz, der N'-Dichloracetyl-N'-benzyl-6 ureido-penicillansÏure
Die Darstellung erfolgt analog Beispiel 1 unter Verwendung von 1, 08 g 6-Amino-penicillansÏure, 0, 85 g Benzylisocyanat und 0, 8 g Dichloracetylchlorid.
Die Ausbeute beträgt 2, 15 g. Die Substanz schmilzt zwischen 160 und 180 C unter Zersetzung.
Beispiel 5
Kaliumsalz der N'-a-Phenoxypropionyl-N' undecyl-6-ureido-penicillansiiure
Die Darstellung erfolgt analog Beispiel 1 unter Verwendung von 1, 08 g 6-Amino-penicillansÏure, 1, 1 g Undecylisocyanat und 1, 0 g a-Phenoxypropionsäurechlorid.
Die Ausbeute beträgt 3*8 g. Die Substanz schmilzt zwischen 150 und 160 C unter Zersetzung.
Beispiel 6
N-¯thyl-piperidinsalz der N'-n-Butyl-N' phenacetyl-6-ureido-penicillansÏure 0, 6 g Natriumbicarbonat werden in 60 ml Wasser bei 0 C mit 1, 08 g 6-Amino-penicillansäure versetzt und eine Lösung von 0, 56 g n-Butyl-isocyanat in 2ml Ather hinzugef gt. Dann wird 12 Stunden lang bei 0 C gerührt. Die resultierende Emulsion wird mit 5 ml Ather ausgeschüttelt, die wässrige Lösung abge- trennt. Bei 0 C werden zur wässrigen Lösung 0, 34 g Phenacetylchlorid, in 15 ml Ather gelöst, hinzugefügt und die Mischung weitere 6 Stunden lang gerührt.
Dann wird die Lösung mit 2 ml Ather versetzt, der wässrige Anteil abgetrennt, erneut 2 ml Äther und unter Kühlung soviel 2 n Phosphorsäure zugesetzt, bis in der wässrigen Schicht keine weitere Trübung auftritt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert und mit einem leichten Uberschus an N-Athyl-Piperidin versetzt. Das ausfallende Salz wird abgesaugt, mit Ather gewaschen und getrocknet.
Die Ausbeute beträgt 0, 9 g eines farblosen, feinkristallinen Pulvers, das sich im Bereich von 150 bis l 80 C unter Aufschäumen zersetzt.
Beispiel 7 N-¯thyl-piperidinsalz der N'-Benzyl-N'-(2,4-Dinitro α-phenoxy-propionyl)-6-ureido-penicillansÏure
Die Darstellung erfolgt analog Beispiel 6 unter Verwendung von 1, 08 g 6-Amino-penicillansäure, 0, 85 g Benzylisocyanat und 0, 69 g 2, 4-Dinitro-phen- oxy-propionylchlorid.
Die Ausbeute beträgt 0, 52 g eines hellgelben, feinkristallinen Pulvers, das sich zwischen 125 und 130 C unter Aufschäumen zersetzt.
Beispiel 8
N-A'thyl-piperidinsalz der N'-Benzyl-N'-a-furoyl-6- ureido-penicillansäure
Die Darstellung erfolgt analog Beispiel 6 unter Verwendung von 1, 08 g 6-Amino-penicillansäure, 0, 85 g Benzylisocyanat und 0, 98 g a-Furfuroylchlorid.
Die Ausbeute beträgt 0, 72 g. Die Substanz zersetzt sich zwischen 150 und 170 C.
Beispiel 9
N-A'thyl-piperidinsalz der N'-Benzyl-
N'-phenoxyacetyl-6-ureido-penicillansäure
Die Darstellung erfolgt analog Beispiel 6 unter Verwendung von 1, 08 g 6-Amino-penicillansäure, 1, 0 g Benzylisocyanat und 1, 71 g Phenoxyacetyl- chlorid.
Die Ausbeute beträgt 1, 18 g. Die Substanz zersetzt sich zwischen 170 und 180 C unter Aufschäumen.
Beispiel 10
N-A'thyl-piperidinsalz der N'-Cyclohexyl- N'-a-Plienoxypropionyl-6-ureido-petaicillansaure
Die Darstellung erfolgt analog Beispiel 6 unter Verwendung von 1, 08 g 6-Amino-penicillansäure, 0, 94 g Cyclohexylisocyanat und 0, 48 g a-Phenoxy- propionylchlorid.
Die Ausbeute beträgt 0, 33 g. Die Substanz zersetzt sich zwischen 130 und 160 C.
Process for the preparation of acyl derivatives of 6-ureido-penicillanic acids
The invention relates to the preparation of compounds of the formula
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in which R 'and R "represent hydrogen, a saturated or unsaturated, straight-chain or branched aliphatic radical with 1 to 11 carbon atoms, the chain of which can be substituted by halogen, hydroxyl and / or alkyl or cyano groups, or a cycloaliphatic radical with the same substitution as above, an aromatic or heterocyclic radical, which has halogen atoms, lower alkyl groups of 1 to 4 carbon atoms, hydroxyl, alkoxy, alkyl mercapto,
Acetylamino or propionylamino, Ct to C4-alkylamino, carboxy-alkyl and / or nitro groups can be substituted, or denotes an araliphatic radical which can be substituted by chlorine, bromine or the nitro group.
R 'and R "can be identical or different.
These compounds are obtained by adding the 6 ureido-penicillanic acids of the formula which can be obtained by reacting 6-amino-penicillanic acid with isocyanic acid esters
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in a buffered solution with a chloride or a bromide of a corresponding carboxylic acid or an acid anhydride of a carboxylic acid or a mixed acid aohydride and the resulting compound is isolated as an acid or its salts.
The microbiological spectrum of activity and the acid stability of the new AcylrUreidopenicillanic acids can be largely varied by different combinations of R 'and R ".
The products of the process can be used as such or in the form of pharmaceutical preparations, for example as jellies, powders, ointments, pastes, shaking mixtures, tinctures, solutions or suspensions with the admixture of non-toxic, pharmaceutically customary organic or inorganic carrier substances. For the production of such pharmaceutical preparations are used compounds that do not react with the new process products, z. B. water, gelatin, bolus, lactose, starch, magnesium stearate, talc, vegetable oils, benzyl alcohol, rubber, polyethylene glycol, cholesterol, petroleum jelly, zinc oxide, titanium oxide or other common carriers.
The corresponding pharmaceutical preparations or formulations can also contain auxiliaries such as stabilizers, buffer substances, wetting agents, emulsifiers or salts which influence the osmotic pressure.
Example 1 Potassium salt of N'-a-phenoxy-propionyl-N'benzyl-6-ureido pencillanic acid
With vigorous shaking and ice-cooling, 1.08 g of 6-aminopenicillanic acid are dissolved in 20 ml of 4 "/ piger sodium hydrogen carbonate solution with the addition of 3 ml of diethyl ether. Then 0.85 g of benzyl isocyanate and 1 g of sodium hydrogen carbonate are added and another 21/2 Treated further for hours under the same conditions, then 1.15 g of a-phenoxypropionic acid chloride, dissolved in 1 ml of diethyl ether, are added.
The clear, alkaline filtrate is adjusted to pH 3 with 10 ml phosphoric acid while cooling and immediately extracted three times with 6 ml of ethyl acetate each time. After drying with anhydrous magnesium sulfate, excess saturated methyl alcoholic potassium acetate solution is added. The potassium salt first separates out in a syrupy manner. The excess solvent is evaporated in vacuo. It is redissolved with a little ethyl acetate and the potassium salt of N'-a-phenoxy-propionyl-N'-benzyl-6-ureido-penicillanic acid is precipitated in crystalline form with anhydrous diethyl ether.
The yield is 1.75 g. The substance melts between 160 and 180 C with decomposition.
Analysis: 536, 6 Ber. : N = 7, 84 ío S = 5, 96 / o Gef.: N = 8, 0 ouzo 7, 9 "/ o S = 5, 8" / o 5, 8 zozo
Compared to Penicillin G, the new substance has a broad spectrum of activity, so it is also effective against gram-negative bacteria and is also characterized by its acid stability.
Microbiological spectrum of activity:
1 ; the above compound on a Fil trierpapierscheibchen with a diameter of
Applied 12 mm, shows the following inhibition zone in the smear test against the microorganisms listed below (information in mm):
Test germs N'-Benzyl-a-peniphenoxycillin propionyl-6-ureido-G penicillanic acid
1? 1? Staph. aureus P 209 16 18 Staph. aureus R 85 (penicillin-resistant) 7 0 Staph. aureus 2438 (resistant to all commercially available antibiotics) 9 0 E. coli 11 0 Mycobacterium 607 10 0
Acid stability:
A solution of the new compound, which contains 1000 in 10 ccm, is adjusted to pH 2 with citric acid and stored at 37 ° C. for 1 hour. Samples are taken every 15 minutes and the activity is determined. Pencillin G (1000 y / 10 ml) is used as a comparison solution under the same conditions.
The evaluation is carried out in the leaflet test against Sarcina lutea, with 0.01 ml of the above-mentioned solution being applied to each leaflet. The table below shows the diameter of the inhibition zone in mm:
Evaluation according to: N'-Benzyl-a-peniphenoxy-cillin propionyl-6-ureido-G penieillanic acid
1? 1?
Immediately 40 42
15 minutes 40 30
30 minutes 40 0
45 minutes 39 0
60 minutes 38 0
Example 2
Potassium salt of N '-? -4-chlorophenoxypropionyl
N'-benzyl-6-ureido-penicillic acid
The preparation takes place analogously to Example 1 using 1.08 g of 6-amino-pencillanic acid, 0.85 g of benzyl isocyanate and 1.4 g of α- (4-chlorophenoxy) propionic acid chloride.
The yield is 2.33 g. The substance melts between 180 and 190 C with decomposition.
Example 3
Potassium salt of N'-2, 4-dichlorophenacetyl-N 'benzyl-6-ureido-penicillanic acid
The representation is analogous to Example 1 using 1.08 g of 6-amino-penicillanic acid, 0.85 g of benzyl isocyanate and 1.4 g of 2,4-dichlorophenylacetic acid chloride.
The yield is 2.48 g. The substance melts between 180 and 190 C with decomposition.
Example 4
Potassium salt, N'-dichloroacetyl-N'-benzyl-6 ureido-penicillanic acid
The representation is analogous to Example 1 using 1.08 g of 6-amino-penicillanic acid, 0.85 g of benzyl isocyanate and 0.8 g of dichloroacetyl chloride.
The yield is 2.15 g. The substance melts between 160 and 180 C with decomposition.
Example 5
Potassium salt of N'-a-phenoxypropionyl-N 'undecyl-6-ureido-penicillanic acid
The representation takes place analogously to Example 1 using 1.08 g of 6-amino-penicillanic acid, 1.1 g of undecyl isocyanate and 1.0 g of a-phenoxypropionic acid chloride.
The yield is 3 * 8 g. The substance melts between 150 and 160 C with decomposition.
Example 6
N-¯thyl-piperidine salt of N'-n-butyl-N 'phenacetyl-6-ureido-penicillanic acid 0.6 g of sodium bicarbonate are mixed with 1.08 g of 6-amino-penicillanic acid in 60 ml of water at 0 ° C. and a solution of 0.56 g of n-butyl isocyanate in 2 ml of ether is added. The mixture is then stirred at 0 ° C. for 12 hours. The resulting emulsion is shaken out with 5 ml of ether and the aqueous solution is separated off. At 0 C, 0.34 g of phenacetyl chloride, dissolved in 15 ml of ether, are added to the aqueous solution and the mixture is stirred for a further 6 hours.
Then 2 ml of ether are added to the solution, the aqueous portion is separated off, another 2 ml of ether and, with cooling, enough 2N phosphoric acid are added until no further turbidity occurs in the aqueous layer. The organic phase is separated off, dried with sodium sulfate, filtered off and a slight excess of N-ethyl-piperidine is added. The salt which precipitates out is filtered off with suction, washed with ether and dried.
The yield is 0.9 g of a colorless, finely crystalline powder which decomposes in the range from 150 to 180 ° C. with foaming.
Example 7 N-ethyl-piperidine salt of N'-benzyl-N '- (2,4-dinitro-α-phenoxy-propionyl) -6-ureido-penicillic acid
The preparation takes place analogously to Example 6 using 1.08 g of 6-amino-penicillanic acid, 0.85 g of benzyl isocyanate and 0.69 g of 2,4-dinitro-phenoxy-propionyl chloride.
The yield is 0.52 g of a light yellow, finely crystalline powder which decomposes between 125 and 130 ° C. with foaming.
Example 8
N-ethyl-piperidine salt of N'-benzyl-N'-a-furoyl-6-ureido-penicillanic acid
The preparation takes place analogously to Example 6 using 1.08 g of 6-aminopenicillanic acid, 0.85 g of benzyl isocyanate and 0.98 g of α-furfuroyl chloride.
The yield is 0.72 g. The substance decomposes between 150 and 170 C.
Example 9
N-ethyl-piperidine salt of the N'-benzyl
N'-phenoxyacetyl-6-ureido-penicillanic acid
The representation takes place analogously to Example 6 using 1.08 g of 6-aminopenicillanic acid, 1.0 g of benzyl isocyanate and 1.71 g of phenoxyacetyl chloride.
The yield is 1.18 g. The substance decomposes between 170 and 180 C with foaming.
Example 10
N-ethyl-piperidine salt of N'-cyclohexyl-N'-a-plienoxypropionyl-6-ureido-petaicillanic acid
The preparation takes place analogously to Example 6 using 1.08 g of 6-aminopenicillanic acid, 0.94 g of cyclohexyl isocyanate and 0.48 g of a-phenoxypropionyl chloride.
The yield is 0.33 g. The substance decomposes between 130 and 160 C.