DE1141640B

DE1141640B - Process for the preparation of acyl derivatives of 6-ureido-penicillanic acids

Info

Publication number: DE1141640B
Application number: DEF30787A
Authority: DE
Inventors: Dr Karl-Heinz Wallhaeusser; Dr Helmut Nahm
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1960-03-19
Filing date: 1960-03-19
Publication date: 1962-12-27
Also published as: GB971169A; CH411891A

Description

Verfahren zur Herstellung von Acylderivaten von 6-Ureidopenicillansäuren Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Acylderivaten von 6-Ureidopenicillansäuren der allgemeinen Formel und deren Salzen, in der R' und R" ein Wasserstoffatom, einen gesättigten oder ungesättigten, geradkettigen oder verzweigten aliphatischen Rest mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen darstellt, dessen Kette durch Halogenatome oder Alkoxy-, Phenoxy-, Alkylmercapto- und/oder Alkyl- sowie Carboxyl- oder Carboxyalkylgruppen substituiert bzw. durch Sauerstoff- oder Schwefelatome unterbrochen sein kann, oder einen cycloaliphatischen Rest mit der gleichen Substitution wie oben oder einen aromatischen Rest, der gegebenenfalls mit Halogenatomen, niedermolekularen Alkylgruppen, Alkoxy-, Alkylmercapto-, einer Carboxyl-, Carboxyalkyl-, Carboxyaryl- und/ oder Nitrogruppen substituiert sein kann, oder einen araliphatischen Rest mit der gleichen Substitution, wie oben für den aliphatischen und den aromatischen Rest angegeben, bedeutet.Process for the preparation of acyl derivatives of 6-ureidopenicillanic acids The invention relates to a process for the preparation of acyl derivatives of 6-ureidopenicillanic acids of the general formula and their salts, in which R 'and R "represent a hydrogen atom, a saturated or unsaturated, straight-chain or branched aliphatic radical having 1 to 18 carbon atoms, the chain of which is formed by halogen atoms or alkoxy, phenoxy, alkylmercapto and / or alkyl as well Carboxyl or carboxyalkyl groups can be substituted or interrupted by oxygen or sulfur atoms, or a cycloaliphatic radical with the same substitution as above or an aromatic radical, optionally with halogen atoms, low molecular weight alkyl groups, alkoxy, alkyl mercapto, a carboxyl, carboxyalkyl -, carboxyaryl and / or nitro groups can be substituted, or an araliphatic radical with the same substitution as indicated above for the aliphatic and the aromatic radical.

R' und R" können sowohl gleich als auch verschieden sein. R 'and R "can be either the same or different.

Zu diesen Verbindungen gelangt man dadurch, daß man die z. B. aus 6-Aminopenicillansäure und Isocyansäureestern erhäItlichen 6-Ureidopenicillansäuren der allgemeinen Formel in der R' die oben angegebene Bedeutung hat, in gepufferter Lösung mit dem Chlorid oder Bromid oder einem gegebenenfalls gemischten Säureanhydrid einer Carbonsäure der allgemeinen Formel R"COOH in an sich bekannter Weise acyliert und die entstandene Verbindung als Säure oder deren Salze isoliert.These compounds are obtained by the fact that the z. B. from 6-aminopenicillanic acid and isocyanic acid esters available 6-ureidopenicillanic acids of the general formula in which R 'has the meaning given above, in a buffered solution with the chloride or bromide or an optionally mixed acid anhydride of a carboxylic acid of the general formula R "COOH is acylated in a manner known per se and the resulting compound is isolated as an acid or its salts.

Durch verschiedene Kombinationen von R' und R" läßt sich das mikrobiologische Wirkungsspektrum sowie die Säurestabilität der neuen N'-Acyl-6-ureidopenicill ansäuren weitgehend variieren. The microbiological Spectrum of activity and the acid stability of the new N'-acyl-6-ureidopenicillic acids vary widely.

Die Verfahrensprodukte können als solche oder in Form von galenischen Zubereitungen angewendet werden. The products of the process can be used as such or in the form of pharmaceuticals Preparations are applied.

Beispiel 1 N'-Benzyl-N'-a-phenoxypropionyl-6-ureidopenicillansäure Zu 130mg N'-Benzyl-6-ureidopenicillansäure, die in 5 mol einer 0,40/oigen Natriumbicarbonat-Pufferlösung gelöst sind, läßt man unter gutem Rühren und Kühlen eine Lösung von 140mg a-Phenoxypropionylchlorid in 0,6 ml Diäthyläther im Verlauf von 15 Minuten zutropfen. Die Reaktion ist nach etwa einer Stunde beendet. Danach dampft man den Diäthyläther im Vakuum ab, filtriert die wäßrige Lösung und stellt sie unter Kühlung mit 100/obiger Phosphorsäure auf den p-Wert 3 ein. Dabei scheidet sich die neue Verbindung, die N'-Benzyl-N'-a-phenoxypropionyl-6-ureidopenicillansäure sirupös ab. Example 1 N'-Benzyl-N'-a-phenoxypropionyl-6-ureidopenicillanic acid To 130 mg of N'-benzyl-6-ureidopenicillanic acid, which is dissolved in 5 mol of a 0.40% sodium bicarbonate buffer solution are dissolved, a solution of 140 mg of a-phenoxypropionyl chloride is left with thorough stirring and cooling add dropwise in 0.6 ml of diethyl ether in the course of 15 minutes. The reaction is after finished about an hour. The diethyl ether is then evaporated off in vacuo and filtered the aqueous solution and puts it on while cooling with 100% phosphoric acid the p-value 3. The new compound, N'-benzyl-N'-a-phenoxypropionyl-6-ureidopenicillanic acid, is separated syrupy.

Die saure wäßrige Lösung wird dekantiert und der Rückstand mit wenig Wasser behandelt. Nach Abtrennen der wäßrigen Phase wird der Rückstand mit einer ausreichenden Menge absolutem Methanol aufgenommen und mit einem geringen Überschuß einer Lösung von wasserfreiem Kaliumacetat in absolutem Methanol versetzt. The acidic aqueous solution is decanted and the residue with a little Treated water. After separating the aqueous phase, the residue is with a absorbed sufficient amount of absolute methanol and with a small excess a solution of anhydrous potassium acetate in absolute methanol was added.

Durch anschließendes Gefriertrocknen erhält man das Kalium salz der obengenannten Verbindung in einer Ausbeute von 230mg und einer Reinheit von 800/0. Subsequent freeze-drying gives the Potassium salt of the above compound in a yield of 230mg and a purity from 800/0.

Die neue Substanz besitzt im Vergleich zu Penicillin G ein breites Wirkungsspektrum, sie ist also auch gegen gramnegative Bakterien wirksam und zeichnet sich weiterhin durch ihre Säurestabilität aus. Wirkungsspektrum (mm Hemmzone im Strichtest) stabilität Staph.aureus Verbindung im Vergleich im Vergleich r 85 zu Penicillin G Staph.aureus Staph.aureus R coli Mycobact. P P 205 penicillin- 2438*) 607 resistent Penicillin G ................ 100 0 16 0 0 0 0 Penicillin V 100 100 17 0 0 - 0 0 Dimethoxyphenylpenicillin 2 0 8 7 - 6 0 0 N'-Benzyl-N-a-phenoxy- propionyl-6-ureido- Penicillansäure ........... 100 100 17 9 9 11 10 N'-2',4'-Dichlorbenzyl- N-a-phenoxypropionyl- 6-ureidopenicillansäure 100 90 16 10 9 0 0 *) Staph. aureus 2438 ist gegen Penicillin G, Streptomycin und Tetracyclin resistent.Compared to penicillin G, the new substance has a broad spectrum of activity, so it is also effective against gram-negative bacteria and is also characterized by its acid stability. Spectrum of activity (mm inhibition zone in the line test) stability Staph.aureus Connection in comparison in comparison r 85 to penicillin G Staph.aureus Staph.aureus R coli Mycobact. PP 205 penicillin- 2438 *) 607 resistant Penicillin G ................ 100 0 16 0 0 0 0 Penicillin V 100 100 17 0 0 - 0 0 Dimethoxyphenylpenicillin 2 0 8 7 - 6 0 0 N'-benzyl-Na-phenoxy- propionyl-6-ureido- Penicillanic acid ........... 100 100 17 9 9 11 10 N'-2 ', 4'-dichlorobenzyl Na-phenoxypropionyl- 6-ureidopenicillanic acid 100 90 16 10 9 0 0 *) Staph. aureus 2438 is resistant to penicillin G, streptomycin and tetracycline.

Zur Ermittlung der oben angegebenen Säurestabilität wird eine Lösung von 1 mg der zu prüfenden Substanz in- 10 ml destilliertem Wasser durch Zusatz von Zitronensäure auf PH 2 gebracht und 1 Stunde lang bei 37°C gehalten. Im Abstand von 15 Minuten werden Proben entnommen, diese neutral gestellt, und anschließend wird die Restaktivität im Papierblättchentest oder Zylindertest im Vergleich zu einer unbehandelten Standardlösung ermittelt. A solution is used to determine the acid stability specified above of 1 mg of the substance to be tested in 10 ml of distilled water by adding Citric acid brought to pH 2 and held at 37 ° C for 1 hour. At a distance samples are taken from 15 minutes, these are rendered neutral, and then is the residual activity in the paper flake test or cylinder test compared to determined from an untreated standard solution.

Das Wirkungsspektrum der in der obigen Tabelle aufgeführten Substanzen wurde mit Hilfe eines Agardiffusions-Strichtestes erfaßt. Dazu wird jeweils 1 g der zu prüfenden Substanz, gelöst in 0,1 ml Puffer von pH 6, auf ein Filtrierpapierscheibchen (Durchmesser 12 mm) aufgetragen, dieses getrocknet und dann auf eine Nähragarplatte aufgelegt. Die genannten Testkeime werden danach strichförmig, vom Rand des Papierscheibchens beginnend, ausgestrichen, und nach einer 16stündigen Bebrütung bei 37°C wird die Hemmzone ausgemessen, wobei hier die Werte in Millimetern den Abstand des Hemmzonenrandes vom Papierblättchenrand angeben. The spectrum of activity of the substances listed in the table above was determined using an agar diffusion smear test. For this purpose 1 g the substance to be tested, dissolved in 0.1 ml of pH 6 buffer, on a filter paper disc (Diameter 12 mm) applied, dried and then placed on a nutrient agar plate hung up. The test germs mentioned then become line-shaped from the edge of the paper disc beginning, spread out, and after a 16-hour incubation at 37 ° C, the The inhibition zone measured, with the values in millimeters being the distance from the inhibition zone edge specify from the edge of the paper.

Beispiel 2 N'-2',4'-Dichlorbenzyl-N'-a-phenoxypropionyl-6-ureidopenicillansäure In analoger Weise wie im Beispiel 1, aber unter Verwendung von N'-2',4'-Dichlorbenzyl-6-ureidopenicillansäure werden 210mg der obengenannten Verbindung erhalten, die säurestabil und gegen penicillinresistente Staphylokokken wirksam, jedoch gegen gramnegative Bakterien unwirksam ist. Der Reinheitsgrad des Produktes beträgt 750/0. Example 2 N'-2 ', 4'-dichlorobenzyl-N'-a-phenoxypropionyl-6-ureidopenicillanic acid In an analogous manner to Example 1, but using N'-2 ', 4'-dichlorobenzyl-6-ureidopenicillanic acid 210mg of the above-mentioned compound are obtained, which is acid-stable and resistant to penicillin Staphylococci are effective, but ineffective against gram-negative bacteria. The degree of purity of the product is 750/0.

Beispiel 3 Kaliumsalz der N'-a-(4'-Chlorphenoxy)-propionyl-N'-benzyl-6-ureidopenicillansäure Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 1 unter Verwendung von N'-Benzyl-6-ureidopenicillansäure, die aus 1, 08 g 6-Aminopenicillansäure und 0, 85 g Benzylisocyanat hergestellt wurde, und 1,4 g a-(4-Chlorphenoxy)-propionylchlorid. Example 3 Potassium salt of N'-a- (4'-chlorophenoxy) propionyl-N'-benzyl-6-ureidopenicillanic acid Production takes place analogously to Example 1 using N'-benzyl-6-ureidopenicillanic acid, those from 1.08 g of 6-aminopenicillanic acid and 0.85 g Benzyl isocyanate was produced, and 1.4 g of α- (4-chlorophenoxy) propionyl chloride.

Die Ausbeute beträgt 2,33 g. Die Substanz schmilzt zwischen 180 und 190°C unter Zersetzung. Der Reinheitsgrad beträgt 70010. The yield is 2.33 g. The substance melts between 180 and 190 ° C with decomposition. The degree of purity is 70010.

Beispiel 4 Kaliumsalz der N'-2',4'-Dichlorphenacetyl-N'-benzyl-6-ureidopenicillansäure Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 1 unter Verwendung von N'-Benzyl-6-ureidopenicillansäure, die aus 1,08 g 6-Aminopenicillansäure und 0,85 g Benzylisocyanat hergestellt wurde, und 1,4 g 2,4-Dichlorphenylacetylchlorid. Example 4 Potassium salt of N'-2 ', 4'-dichlorophenacetyl-N'-benzyl-6-ureidopenicillanic acid Production takes place analogously to Example 1 using N'-benzyl-6-ureidopenicillanic acid, which was made from 1.08 g of 6-aminopenicillanic acid and 0.85 g of benzyl isocyanate, and 1.4 g of 2,4-dichlorophenylacetyl chloride.

Die Ausbeute beträgt 2,48 g. Die Substanz schmilzt zwischen 180 und 190°C unter Zersetzung. Der Reinheitsgrad der Substanz beträgt 800/0. The yield is 2.48 g. The substance melts between 180 and 190 ° C with decomposition. The purity of the substance is 800/0.

Beispiel 5 Kaliumsalz der N'-Dichloracetyl-N'-benzyl-6-ureidopenicillansäure Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 1 unter Verwendung von N'-Benzyl-6-ureidopenicillansäure, die aus 1, 08 g 6-Aminopenicillansäure und 0, 85 g Benzylisocyanat hergestellt wurde, und 0, 8 g Dichloracetylchlorid. Example 5 Potassium salt of N'-dichloroacetyl-N'-benzyl-6-ureidopenicillanic acid Production takes place analogously to Example 1 using N'-benzyl-6-ureidopenicillanic acid, which was prepared from 1.08 g of 6-aminopenicillanic acid and 0.85 g of benzyl isocyanate, and 0.8 g dichloroacetyl chloride.

Die Ausbeute beträgt 2,15 g. Die Substanz schmilzt zwischen 160 und 180°C unter Zersetzung. Der Reinheitsgrad beträgt 700/o. The yield is 2.15 g. The substance melts between 160 and 180 ° C with decomposition. The degree of purity is 700 / o.

Beispiel 6 Kaliumsalz der N'-a-Phenoxypropionyl-N'-undecyl-6-ureidopenicillansäure Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 1 unter Verwendung von N'-Undecyl-6-ureidopenicillansäure, die aus 1, 08 g 6-Aminopenicillansäure und 1,1 g Undecylisocyanat hergestellt wurde, und 1,0 g a-Phenoxypropionylchlorid. Example 6 Potassium salt of N'-α-phenoxypropionyl-N'-undecyl-6-ureidopenicillanic acid The production takes place analogously to Example 1 using N'-undecyl-6-ureidopenicillanic acid, which was made from 1.08 g of 6-aminopenicillanic acid and 1.1 g of undecyl isocyanate, and 1.0 g of a-phenoxypropionyl chloride.

Die Ausbeute beträgt 3,8 g. Die Substanz schmilzt zwischen 150 und 160°C unter Zersetzung. Der Reinheitsgrad beträgt 700/0. The yield is 3.8 g. The substance melts between 150 and 160 ° C with decomposition. The degree of purity is 700/0.

Claims

PATENT CLAIM: Process for the preparation of acyl derivatives of 6-ureidopenicillanic acids of the general formula and their salts, in which R 'and R "represent a hydrogen atom, a saturated or unsaturated, straight-chain or branched aliphatic radical having 1 to 18 carbon atoms, the chain of which is formed by halogen atoms or alkoxy, phenoxy, alkylmercapto and / or alkyl as well Carboxyl or carboxyalkyl groups substituted or interrupted by oxygen or sulfur atoms, or a cycloaliphatic radical with the same substitution as above or an aromatic radical, which may optionally be substituted with halogen atoms, low molecular weight alkyl groups, alkoxy, alkyl mercapto groups, a carboxyl, carboxyalkyl , Carboxyaryl and / or nitro groups can be substituted, or an araliphatic radical with the same substitution as indicated above for the aliphatic and the aromatic radical, characterized in that 6-ureidopenicillanic acids of the general formula in which R 'has the meaning given above, in a buffered solution with the chloride or bromide or an optionally mixed acid anhydride of a carboxylic acid of the general formula R "- COOH is acylated in a manner known per se and the resulting compound is isolated as an acid or its salts.

Publications considered: Documentation laid out by the Belgian Patent No.

569 728; Houben-Weyl, "Methods of Organic Chemistry", Vol. 8, 1952, Pp. 208 and 709.