DE1142611B - Verfahren zur Herstellung von 3,5-Dioxo-isoxazolidinen - Google Patents

Description

DEUTSCHES

PATENTAMT

H 36772 IVd/12 ρ

ANMELDETAG: 29. JUNI 1959

BEKANNTMACHUNG DER ANMELDUNG UNDAUSGABEDER AUSLEGESCHRIFT: 24. JANUAR 1963

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen 3,5-Dioxo-isoxazolidinen der allgemeinen Formel

R, C C=O

- C

NR

in der R ein Wasserstoffatom oder einen Phenylrest, R₁ ein Wasserstoffatom, einen Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl- oder Aralkylrest und R₂ einen Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl- oder Aralkylrest bedeutet, wobei mindestens einer der Reste R und R₁ ein Wasserstoffatom ist und die Gesamtzahl der in den Resten R, R₁ und R₂ enthaltenen Kohlenstoffatome 4 bis 15 beträgt, und deren Salzen mit Basen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Hydroxylamin der allgemeinen Formel

R — NH- OH,

in der R die oben angegebene Bedeutung hat, mit einem entsprechend substituierten Malonsäuredihalogenid nach an sich bekannten Methoden umsetzt und gewünschtenfalls das erhaltene substituierte 3,5-Dioxoisoxazolidin mit einer Base in ein Salz überführt.

Für diese Verbindungen kommen noch die durch die nachstehenden Formeln dargestellten tautomeren Formeln in Frage:

NO NO So

Verfahren zur Herstellung
von 3,5-Dioxo-isoxazolidinen

Anmelder:
HACO A. G.,

Gümligen bei Bern (Schweiz)

Vertreter: Dr.-Ing. H. Fincke, Dipl.-Ing. H. Bohr

und Dipl.-Ing. S. Staeger, Patentanwälte,

München 5, Müllerstr. 31

Beanspruchte Priorität:
Schweiz vom 3. Juli 1958 (Nr. 61 344)

Dr. Max Matter, Worb bei Bern,

und Hanni Gerber, Bern (Schweiz),

sind als Erfinder genannt worden

R₁ R₂
RNO

HO ^!

HO

OH

R₂

N O

ο=;

OH

Die in den obigen Formeln mit R₁ und R₂ bezeichneten Kohlenwasserstoffreste können sehr verschiedenartig, beispielsweise geradkettige oder verzweigte Alkylreste, Cycloalkylreste, wie Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl, kernsubstituierte Cycloalkylreste, z. B. 4-Methylcyclohexyl, Cycloalkylalkylreste, wie Cyclobutyl-methyl, Cyclobutyl-äthyl oder 1-Methyl-2-cyclobutyl-äthyl, Arylreste, z. B. Phenyl oder Tolyl, oder Aralkylreste, wie Benzyl oder Benzhydryl, sein.

Die für das Verfahren gemäß der Erfindung verwendeten Ausgangsstoffe sind im allgemeinen bekannt oder können nach an sich bekannten Analogieverfahren hergestellt werden. Bewährt haben sich insbesondere die leicht zugänglichen Chloride der Malonsäure bzw. der mono- oder disubstituierten Malonsäuren.

Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren wird unsubstituiertes oder N-monosubstituiertes Hydroxylamin mit einem substituierten Malonylhalogenid, z. B. einem Chlorid oder Bromid, in einem organischen Lösungs- oder Verdünnungsmittel in Gegenwart eines säurebindenden Mittels bei tiefen Temperaturen, zweckmäßigerweise zwischen —20 und +3O⁰C, und mit Vorteil in einer sauerstofffreien Atmosphäre, z. B. in Stickstoff, umgesetzt. Als organische Lösungs- oder Verdünnungsmittel kann man Kohlenwasserstoffe, z. B. Benzol oder Toluol, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform, ferner Äther, z. B. Diäthyläther, und andere für Acylierungen geeignete Lösungsmittel verwenden. Als säurebindendes Mittel verwendet man zweckmäßigerweise ein organisches nicht acylierbares Amin, z. B. Pyridin oder Triäthylamin. Die Umsetzung des unsubstituierten oder N-monosubstituierten Hydroxylamine mit dem substituierten Malonylhalogenid kann auch in wäßrigem Medium erfolgen. In diesem Fall verwendet man mit Vorteil ein anorganisches säurebindendes Mittel, z. B. Natrium-

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hydrogencarbonat oder Calciumcarbonat. In wäßrigem Medium kann die Umsetzung bei Raumtemperatur durchgeführt werden.

Da die erfindungsgemäß erhältlichen 3,5-Dioxoisoxazolidine ausgeprägt saure Eigenschaften besitzen, lassen sie sich nach üblichen Methoden durch Umsetzung mit anorganischen oder organischen Basen in äquivalenten Mengen leicht in Salze überführen. Die mit Alkalien, Ammoniak oder mit organischen Basen, wie Methylamin, Äthanolamin, Diäthanoiamin, Diäthylaminoäthanol, Triäthylamin und Morpholin, entstehenden Salze sind meist farblose, leicht wasserlösliche Verbindungen, die sich mit praktisch neutraler Reaktion in Wasser lösen. Es lassen sich auch Salze mit anderen Kationen leicht herstellen. Die Erdalkalimetallsalze, z. B. die Calcium- und Magnesiumsalze, der erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen sind in Wasser meist schwer löslich.

Die nach der Erfindung erhältlichen 3,5-Dioxo-2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das überschüssige Thionylchlorid verdampft man hierauf im partiellen Vakuum und nimmt den gelben, öligen, als Ausgangssubstanz dienenden Rückstand in 20 bis 30 ecm absolutem Chloroform auf. innerhalb von 20 bis 30Minuten tropft man diese Lösung unter Ausschluß von Feuchtigkeit in einer Stickstoffatmosphäre zu einer gut gerührten, auf —10° gekühlten Mischung von 35 ecm absolutem Pyridin und 200 ecm absolutem Chloroform. Man gibt auf einmal 4,6 g Hydroxylaminhydrochlorid zu und verrührt während einer Stunde in einem Bad von 0 und darauf während 2 Stunden bei 20 bis 25". Das Hydroxylamin-hydrochlorid geht nach kurzer Zeit in Lösung. Zur Aufarbeitung schüttelt man das Reaktionsgemisch zweimal mit 100 ecm 2n-Salzsäure und dann mit 100 ecm Wasser aus. Das Umsetzungsprodukt entzieht man der Chloroformlösung durch dreimaliges Ausschütteln mit 200 ecm n-Sodalösung. Die vereinigten Soda-

isoxazolidine wirken entzündungshemmend, analgetisch 20 lösungen werden mit wenig Äther gewaschen, auf 0 bis oder lokalanästhetisch und sollen deshalb als Heilmittel in der Medizin verwendet werden, insbesondere
zur Bekämpfung von Krankheiten, welche mit entzündlichen Prozessen einhergehen, wie rheumatische
Erkrankungen.

Aus dem J. Amer. Chem. Soc, 80 (1958), S. 2829 bis 2832, sowie aus der USA.-Patentschrift 2725384 ist es bekannt, daß Isoxazolderivate häufig analog den entsprechenden Pyrazolderivaten hergestellt werden 5^C gekühlt und mit 6 η-Salzsäure kongosauer gestellt. Die so erhaltene, zum Teil kristalline Fällung wird in Äther aufgenommen, die Ätherlösung mit Wasser neutral gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Die ätherische Lösung, welche 5,1 g Rohprodukt enthält, wird durch eine Säule aus 15 g neutralem Aluminiumoxyd der Aktivität I filtriert. Nach Eluieren mit 300 ecm Äther dampft man bei höchstens 40 bis 50° ein, zuletzt im Vakuum bei Raumtemperatur. Der

können. Nach der deutschen Patentschrift 814150 3° Rückstand besteht aus 4-Benzyl-3.5-dioxo-isoxazolidin,

das durch Umkristallisieren aus Benzol—Benzin und Essigsäureäthylester—Petroläther in analysenreiner, farbloser Form vom Schmelzpunkt 98 bis 99^: erhalten werden kann.

In der im Beispiel 1 beschriebenen Weise können unter Verwendung von Hydroxylamin-hydrochlorid und der entsprechend substituierten Malonylchloride auch folgende Verbindungen hergestellt werden:

werden 3,5-Dioxopyrazolidine durch Umsetzen von substituierten Malonsäurehalogeniden mit einem Hydrazinderivat hergestellt. Es wurde nun gefunden, daß die unter Umsetzen von substituierten Malonsäurehalogeniden mit Hydroxylamin bzw. einem oben angegebenen Derivat davon erhältlichen 3,5-Dioxo-isoxazolidine gegenüber den besten bekannten Verbindungen mit gleicher Wirkungsrichtung überlegene biologische Wirkungen aufweisen.

In bezug auf die biologische Wirksamkeit stehen die neuen Substanzen den bekannten Pyrazolderivaten, 1 ^-Diphenyl^^-dioxo^-n-butylpyrazolidin, 1 -Phenyl-2,3 - dimethyl - 4 - dimethylamine - pyrazolon-(5) und l-Phenyl-2,3-dimethyl-pyrazolon-(5) am nächsten. Der Vergleich des l,2-Diphenyl-3,5-dioxo-4-n-butylpyrazolidins z. B. mit 2-Phenyl-4-cyclohexyl-3,5-dioxo-isoxazolidin hat ergeben, daß die entzündungshemmende und antirheumatische Wirkung der letzteren Verbindung bei gleicher Dosierung durchschnittlich mindestens gleich stark wie diejenige des l,2-phenyl-3,5-di-

oxo-4-n-butyl-pyrazolidins ist und daß das letztere Beispiel 5

bedeutend toxischer ist und vielmehr unerwünschte Man tropft eine Lösung von 7,35 g v-Phenyl-

Nebenwirkungen verursacht als das als Beispiel an- ^-äthylmalonylchlorid in 25 ecm absolutem Chlorogeführte Isoxazolidinderivat. Besonders gut wirksam form innerhalb 20 bis 30 Minuten unter Ausschluß und wenig toxisch sind diejenigen 3,5-Dioxo-isoxazol- 55 von Feuchtigkeit in einer Stickstoffatmosphäre zu idine, in welchen R₁ ein Wasserstoffatom ist. einer gerührten, auf —10^: gekühlten Mischung von

Die neuen 3,5-Dioxo-isoxazolidine können als solche oder in Form ihrer Salze mit Basen in fester Form für therapeutische Zwecke oral verabreicht werden. Die

Bei spiel	Endprodukt	Schmelzpunkt
2 3 4	4-Cyclohexyl-3,5-dioxo-isox- azolidin 4-(ftj-Phenyl-propyl)-3,5-dioxo- isoxazolidin 4-Benzhydryl-3.5-dioxo-isox- azolidin	100 bis 101: 114 bis 115 = 132 bis 133

15 ecm absolutem Pyridin und 100 ecm absolutem Chloroform. Man gibt in die gelbbraune Lösung 2,1 g Hydroxylamin-hydrochlorid, das sich nach kurzer

wasserlöslichen Salze der 3,5-Dioxo-isoxazolidine mit 60 Zeit auflöst. Darauf wird noch während 4 Stunden

Basen können parenteral verabreicht werden.

Die Erfindung wird in den nachfolgenden Ausführungsbeispielen erläutert, in welchen die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben sind.

Beispiel 1

Unter Ausschluß von Feuchtigkeit werden 12,8 g Benzylmalonsäure mit 25 ecm Thionylchlorid während bei 20 bis 30 gerührt. Man schüttelt zweimal mit ecm 2n-Salzsäure und einmal mit Wasser aus. Darauf zieht man das Umsetzungsprodukt aus der Chloroformlösung durch dreimaliges Ausschütteln mit 50 ecm 2n-Sodalösung aus. Die vereinigten Sodalösungen werden mit Äther gewaschen, auf 0 bis 5° gekühlt und mit 6n-Salzsäure kongosauer gestellt. Das ausgeschiedene Öl wird in 200 ecm Äther aufgenom-

men, die Ätherlösung mit Wasser neutral gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Sie enthält 4,5 g rohes ^ÄthyM-phenyl-S^-dioxo-isoxazolidin. Zur Reinigung wird die ätherische Lösung durch eine Säule aus 22,5 g neutralem Aluminiumoxyd der Aktivität I filtriert und mit 300 ecm Äther eluiert. Nach Eindampfen bei höchstens 40 bis 50°, zuletzt im Vakuum bei Raumtemperatur, erhält man einen farblosen kristallinen Rückstand, welcher nach Umkristallisieren aus Benzin—Benzol in farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 66 bis 67° übergeführt werden kann.

Bei der oben beschriebenen Umsetzung kann man an Stelle von Hydroxylamin-hydrochlorid auch freies Hydroxylamin oder Hydroxylaminsulfat und an Stelle von i\-Äthyl-\-phenyl-malonylchlorid die äquivalente Menge «-Äthyl-x-phenyl-malony!bromid verwenden.

In der im Beispiel 5 beschriebenen Weise können unter Verwendung von Hydroxylamin-hydrochlorid und der entsprechend disubstituierten Malonylhalogenide auch folgende Verbindungen hergestellt werden:

Bei spiel	Endprodukt	Schmelzpunkt oder Brechungsindex
6	4,4-Diäthyl-3,5-dioxo-isox- azolidin	etwa 20 ° 1,5180 220 bis 225° (Zersetzung)
7 8	4-n-Hexyl-4-phenyl-3,5-dioxo- isoxazolidin 4,4-Dibenzyl-3,5-dioxo-isox- azolidin

Beispiel 9

Unter Ausschluß von Feuchtigkeit werden 55,8 g Cyclohexylmalonsäure mit 150 ecm Thionylchlorid während 6 Stunden unter Rückfluß" gekocht. Das überschüssige Thionylchlorid dampft man darauf im Vakuum ab und verdünnt den flüssigen gelben Rückstand, der aus dem als Ausgangssubstanz dienenden Cyclohexylmalonylchlorid besteht, mit 50 ecm absolutem Chloroform. Diese Lösung tropft man innerhalb 20 bis 30 Minuten unter Auschluß von Feuchtigkeit und von Sauerstoff in einer Stickstoffatmosphäre zu einer gerührten, auf —10 bis - 15' gekühlten Mischung aus 100 ecm absolutem Pyridin und 1000 ecm absolutem Chloroform. Zu der so erhaltenen gelbbraunen Lösung gibt man auf einmal eine Aufschlämmung von 32,7 g N-Phenylhydroxylamin in etwa 100 ecm absolutem Chloroform zu, wobei die gelbbraune Farbe sofort in Gelb umschlägt. Man rührt noch während einer Stunde unter Kühlung mit Eiswasser und während 2 Stunden bei Raumtemperatur. Die Lösung wird nun zweimal mit je 600 ecm 2n-Salzsäure und einmal mit 500 ecm Wasser ausgeschüttelt und darauf mit dreimal je 500 ecm 2n-Sodalösung. Die vereinigten gelben, etwas trüben Sodalösungen werden mit 250 ecm Äther gewaschen, mit Eiswasser gekühlt und mit 6n-SaIzsäure kongosauer gestellt. Die dabei erhaltene kristalline Fällung wird durch Zugabe von 1000 ecm Äther gelöst. Die mit Wasser gewaschene Ätherlösung trocknet man über Natriumsulfat und dampft den Äther bei höchstens 40° ab, zuletzt im Vakuum bei Raumtemperatur. Der Rückstand wiegt 61,4g und besteht aus gelblichen Kristallen. Diese können noch gereinigt werden, indem sie aus 60 ecm Methanol umkristallisiert werden. Man erhält auf diese Weise 58,0 g farbloses 2-Phenyl-4-cyclohexyl-3,5-dioxo-isoxazolidin vom Schmelzpunkt 65°. Die neue Verbindung kann noch aus Cyclohexan umkristallisiert werden, wobei der Schmelzpunkt nicht verändert wird.

Beispiel 10

Zu einer mit Eis—Kochsalz gekühlten Mischung von 11 ecm absolutem Pyridin und 300 ecm absolutem

ίο Äther tropft man unter Ausschluß von Feuchtigkeit und Sauerstoff in einer Stickstoffatmosphäre unter Rühren 11,8 g n-Butylmalonylchlorid, wobei sich eine hellgelbe Fällung bildet. Man gibt nun schnell 6,6 g N-Phenylhydroxylamin in 50 ecm absolutem Äther zu und rührt während 3 Stunden unter Kühlung in einem Eiswasserbad und während einer Stunde bei Raumtemperatur. Die Gelbfärbung der Aufschlemmung verschwindet, und es bildet sich ein weißer Niederschlag. Das Reaktionsgemisch wird mit 100 ecm und darauf zweimal mit je 50 ecm 2n-Salzsäure und mit 50 ecm Wasser gewaschen. Die so gereinigte Ätherlösung wird darauf dreimal mit 50 ecm 2n-Sodalösung ausgeschüttelt. Die vereinigten alkalischen Lösungen werden mit Chloroform gewaschen und dann unter Kühlung mit Eiswasser mit 2n-Salzsäure kongosauer gestellt. Die dabei erhaltene ölige Ausscheidung nimmt man in 100 ecm Äther auf und schüttelt die saure wäßrige Lösung noch zweimal mit 50 ecm Äther aus. Die mit Natriumsulfat getrockneten vereinigten Ätherlösungen werden im Vakuum eingedampft, wobei man 10,9 g eines gelben Öles vom Brechungsindex n²S = 1,5370 erhält. Man löst dieses Öl in 150 ecm Petroläther, filtriert die Lösung über einer Säule aus 100 g Aluminiumoxyd der Aktivität I und eluiert dreimal mit je 150 ecm Petroläther. Man dampft nun das Eluat im Vakuum ein und trocknet den Rückstand während 6 Stunden bei Raumtemperatur im Hochvakuum. Dieser wiegt 4,2 g, zeigt einen Brechungsindex von n™ = 1,5395 und besteht aus analysenreinem 2-Phenyl-4-n-butyl-3,5-dioxo-isoxazolidin. Die neue Verbindung kristallisiert bei längerem Stehen bei 10 bis 20°; diese Kristalle schmelzen bei ungefähr 25°. Sie ist bei höheren Temperaturen nicht beständig und kann deshalb im Hochvakuum nicht unzersetzt destilliert werden.

Beispiel 11

5,16 g Cyclopentylmalonsäure werden durch Kochen mit 15 ecm Thionylchlorid in das als Ausgangssubstanz dienende Dichlorid übergeführt. Wie im Beispiel 9 beschrieben, setzt man dieses mit 3,3 g N-Phenylhydroxylamin um und isoliert das Reaktionsprodukt in gleicher Weise. Nach Umkristallisierung aus Methanol erhält man 4,9 g farbloses 2-Phenyl-4-cyclopentyl-3,5-dioxo-isoxazolidin, das bei 34 bis 35° schmilzt.

Beispiel 12

Wie im Beispiel 9 beschrieben, wird Phenylmalonylchlorid (erhalten aus 10,8 g Phenylmalonsäure und 30 ecm Thionylchlorid) mit 6,6 g N-Phenylhydroxylamin umgesetzt. Nach der Aufarbeitung des Reaktionsgemisches erhält man das neue 2,4-Diphenyl-3,5-dioxo-isoxazolidin in einer Ausbeute von 6,6 g. Die neue Verbindung ist kristallin und kristallisierbar aus Essigester oder Aceton. Sie schmilzt bei 108 bis 109° unter Zersetzung.

Beispiel 13

(CyclopentylmethylJ-malonylchlorid (erhalten aus 5,58 g (Cyclopentylmethy^-malonsäure und 15 ecm Thionylchlorid) wird, wie im Beispiel 9 beschrieben, mit 3,3 g N-Phenylhydroxylamin umgesetzt. Nach Aufarbeitung des Reaktionsgemisches erhält man 4,15 g aus Methanol umkristallisiertes 2-Phenyl-4-cyclopentylmethyl-3,5-dioxo-isoxazolidin in Form von farblosen Kristallen, die bei 64 bis 65° schmelzen.

Beispiel 19

11,5g n-Nonyl-malonsäure werden mit 25 ecm Thionylchlorid während 1 ¹I₂ Stunden unter Ausschluß von Feuchtigkeit am Rückflußkühler gekocht. Das überschüssige Thionylchlorid wird im Vakuum entfernt. Den als Ausgangssubstanz dienenden Rückstand nimmt man in 25 ecm absolutem Chloroform auf und läßt die Lösung unter Rühren in eine auf —10° gekühlte Mischung von 20 ecm absolutem Pyridin und

ο 150 ecm absolutem Chloroform tropfen. Man gibt nun 5,45 g N-Phenylhydroxylamin, aufgeschlämmt in wenig absolutem Chloroform, zu und rührt zuerst bei 0° und dann bei 20 bis 30^: noch wenige Stunden. Das Pyridin wird der Chloroformlösung durch mehr-

aus und säuert diese nach Waschen mit wenig Äther mit 6n-Salzsäure an. Das in kristalliner Form ausfallende Rohprodukt wird genutscht und mit Wasser

Beispiel 14

7,5 g n-Hexylmalonsäure werden durch Kochen mit 15 ecm Thionylchlorid in das Chlorid übergeführt. Nach Entfernung des überschüssigen Thionylchlorids wird das als Ausgangssubstanz dienende n-Hexyl- 15 maliges Ausschütteln mit 2n-Salzsäure entzogen. Man malonylchlorid, wie im Beispiel 9 beschrieben, mit schüttelt darauf dreimal mit 100 ecm n-Sodalösung 4,4 g N-Phenylhydroxylamin cyclisiert. Beim Aufarbeiten des Reaktionsgemisches kristallisiert das 2-Phenyl-4-n-hexyl-3,5-dioxo-isoxazolidin aus der angesäuerten wäßrigen Sodalösung spontan aus. Nach 20 gewaschen. Es wiegt 12,55 g und kann durch UmUmkristallisieren aus Methanol erhält man 4,95 g der kristallisieren aus Methanol in Form von reinen,

farblosen Kristallen erhalten werden, welche bei 44^C schmelzen. Das so erhaltene 2-Phenyl-4-n-nonyl-3,5-dioxo-isoxazolidin ist in Benzol, Petroläther und Essigester leicht löslich.

Die bei obiger Umsetzung verwendete n-Nonylmalonsäure kann man folgendermaßen herstellen: Man löst 33,25 g n-Nonyl-malonsäurediäthylester in 50 ecm Äthanol, gibt eine Lösung von 18,5 g Kalium-

Isoxazolidinverbindung in Form von farblosen Kristallen, die bei 45 bis 46° schmelzen.

Beispiel 15

In der im Beispiel 9 beschriebenen Weise erhält man aus 6,0 g (Cyclohexylmethyl)-malonsäure, 15 ecm Thionylchlorid und 3,3 g N-Phenylhydroxylamin 5,2 g analysenreines 2-Phenyl-4-cyclohexylmethyl-3,5-dioxo-

isoxazolidin in Form von gelblichen Kristallen, die bei 30 hydroxyd in 50 ecm Wasser zu und kocht während

79 bis 80° schmelzen. Die neue Verbindung kann leicht umkristallisiert werden aus Methanol oder Cyclohexan. '/₄ Stunden unter Rückfluß. Der Alkohol wird bei vermindertem Druck abdestilliert, die wäßrige Lösung unter Eiskühlung kongosauer gestellt und zweimal mit 100 ecm Äther extrahiert. Die mit wenig Wasser geunter 35 waschene Ätherlösung wird mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält einen kristallinen Rückstand, den man aus Benzol—Benzin umkristallisiert. Die so erhaltene n-Nonyl-malonsäure bildet farblose Kristalle und schmilzt unter Zer

Beispiel 20

Natriumsalz des 2-Phenyl-4-cyclohexyl-3,5-dioxois oxazolidine

Man teigt 2,59 g 2-Phenyl-4-cyclohexyl-3,5-dioxoisoxazolidin mit wenig absolutem Methanol an und setzt langsam unter Kühlung mit Eiswasser und unter

Beispiel 16

In einer Stickstoffatmosphäre rührt man Ausschluß von Sauerstoff 2,2 g N-Phenylhydroxylamin energisch mit 50 ecm Benzol und 120 ecm wäßriger gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung. Man tropft langsam eine Lösung von 4,62 g Benzylmalonylchlorid in 5 ecm absolutem Benzol zu und rührt gut 40 setzung bei 99 bis 102\ Bei der elektrometrischen über Nacht. Die Umsetzung wird bei Raumtemperatur Titration erhält man den berechneten Wert, durchgeführt; eine durch die Reaktion bedingte Temperaturänderung kann nicht beobachtet werden. Man vermischt mit 25 ecm Benzol, trennt die wäßrige Schicht ab und schüttelt die Benzollösung noch 45 zweimal mit je 25 ecm 2n-Sodalösung aus. Die vereinigten wäßrigen Schichten werden mit wenig Äther gewaschen und unter Eiskühlung mit Salzsäure kongosauer gestellt. Die ölige Ausscheidung wird in

100 ecm Äther aufgenommen, und man erhält nach 50 Ausschluß von Feuchtigkeit 2 ecm 5n-Natrium-Waschen mit Wasser, Trocknen und Entfernen des methylatlösung in Methanol zu. Das ph der so Äthers einen Rückstand von 5,15 g. Dieser ist zum erhaltenen klaren Lösung soll 8 bis 8,5 betragen. Teil kristallin und braungefärbt. Durch Umkristalli- Wenn notwendig, wird das pH durch Zugabe von sieren aus wenig Methanol erhält man reines 2-Phenyl- Natriummethylatlösung bzw. von 2-Phenyl-4-cyclo-4-benzyl-3,5-dioxo-isoxazolidin in Form von schwach- 55 hexyl-3,5-dioxo-isoxazolidin auf diesen Wert eingegelblichen Kristallen vom Schmelzpunkt 81 bis 83°. stellt. Man dampft nun bei höchstens etwa 20° im

Vakuum zur Trockne ein und erhält dabei einen pulverigen weißen Rückstand. Dieser stellt das Natriumsalz von 2-Phenyl-4-cyclohexyl-3,5-dioxo-isoxazolidin dar, welches hygroskopisch ist und deshalb unter Ausschluß von Feuchtigkeit aufbewahrt werden muß.

Um festzustellen, ob die organische Verbindung bei der Behandlung mit Natriummethylat und beim Lagern nicht zersetzt worden ist, wurde eine Probe nach Lagerung während eines Monats in destilliertem Wasser gelöst. Aus der klaren Lösung konnte durch Ansäuern mit Mineralsäure eine weiße kristalline

In analoger Weise wie die in obigen Beispielen 9 bis beschriebenen Verbindungen können auch die in folgender Tabelle zusammengefaßten Substanzen hergestellt werden:

Bei spiel	Endprodukt	Schmelzpunkt
17 18	2-Phenyl-4-isopropyl-3,5-di- oxo-isoxazolidin 2-Phenyl-4-(ct)-phenylpropyl)- 3,5-dioxo-isoxazolidin	60bis6P 54 bis 55°

Fällung erzeugt werden, welche nach einmaligem Umkristallisieren aus wenig Methanol einheitliche Kristalle vom Schmelzpunkt 65° lieferte. Der Mischschmelzpunkt mit authentischem 2-Phenyl-4-cyclohexyl-3,5-dioxo-isoxazolidin zeigte keine Depression.

Die Herstellung der Ausgangssubstanzen wird nicht beansprucht.

IO

Claims (4)

PATENTANSPRÜCHE:

1. Verfahren zur Herstellung von 3,5-Dioxoisoxazolidinen der allgemeinen Formel

R₂ C CO

OC NR

O

in der R ein Wasserstoffatom oder einen Phenylrest, R₁ ein Wasserstoffatom, einen Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl- oder Aralkylrest und R₂ einen Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl- oder Aralkylrest be- as deutet, wobei mindestens einer der Reste R und R₁ ein Wasserstoffatom ist und die Gesamtzahl der in den Resten R, R₁ und R₂ enthaltenen Kohlenstoffatome 4 bis 15 beträgt, und deren Salzen mit

Basen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Hydroxylamin der allgemeinen Formel

R _ NH — OH,

in der R die oben angegebene Bedeutung hat, mit einem entsprechend substituierten Malonsäuredihalogenid nach an sich bekannten Methoden umsetzt und gewünschtenfalls das erhaltene substituierte 3,5-Dioxo-isoxazolidin mit einer Base in ein Salz überführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in einem organischen Medium bei einer Temperatur von —20 bis +30⁰C in Gegenwart eines säurebindenden Mittels in einer sauerstofffreien Atmosphäre durchführt.

3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als säurebindendes Mittel eine nicht acylierbare stickstoffhaltige organische Base verwendet.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in wäßrigem Medium etwa bei Raumtemperatur in Gegenwart eines organischen säurebindenden Mittels in einer sauerstofffreien Atmosphäre durchführt.

In Betracht gezogene Druckschriften:
Deutsche Patentschrift Nr. 814 150;
USA.-Patentschrift Nr. 2 725 384;
Journ. Amer. Chem. Soc, 80, [1958], S. 2829 bis 2832.

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