DE1695015C3 - Verfahren zur Gewinnung von hochgereinigtem N-(7-2'-Thienylacetamidoceph-3-em-3-y!-methyl)-pyridinium-4carboxylat - Google Patents
Verfahren zur Gewinnung von hochgereinigtem N-(7-2'-Thienylacetamidoceph-3-em-3-y!-methyl)-pyridinium-4carboxylatInfo
- Publication number
- DE1695015C3 DE1695015C3 DE1967G0049776 DEG0049776A DE1695015C3 DE 1695015 C3 DE1695015 C3 DE 1695015C3 DE 1967G0049776 DE1967G0049776 DE 1967G0049776 DE G0049776 A DEG0049776 A DE G0049776A DE 1695015 C3 DE1695015 C3 DE 1695015C3
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- reaction
- acid
- salt
- aqueous
- water
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/38—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof
- C07D501/46—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Cefaloridin von großer Reinheit und in guter
Ausbeute.
In den britischen Patentschriften 9 12 541 und 9 66 221 werden Cephalosporin-Ca-Verbindungen und
deren Herstellung durch Kondensation einer 7-Acylaminocephalosporansäure mit Pyridin oder einer ähnlichen tertiären organischen Base in einem polaren
Medium wie z. B. Wasser beschrieben. Eine Cephalosporin-CA-Verbindung von großer Bedeutung als
Antibiotikum mit breitem Spektrum ist Cefaloridin, nämlich N-(7-2'-Thienyl-acetamidoceph-3-em-3-ylmethyl)-pyridinium-4-carboxylat, das in den bekanntgemachten Unterlagen des belgischen Patents 6 41 338
beschrieben ist. Cephalosporin-CA-Verbindungen, einschließlich Cefaloridin, sind in hoher Ausbeute und/oder
Reinheit durch einfache Kondensation einer 7-Acylamidocephalosporansäure mit Pyridin in einem wäßrigen
Medium schwer herzustellen.
In der belgischen Patentschrift 6 55 273 wird ein Verfahren zur Reinigung von Cephalosporin-CA-Verbindungen durch Überführung des unreinen Betains in
ein Säureadditionssalz desselben und nachfolgende Regenerierung des Betains aus dem Salz mit Hilfe einer
Base beschrieben. Die vorliegende Erfindung betrifft eine erfinderische Weiterentwicklung des Verfahrens
der beigischen Patentschrift 6 55 273.
Die belgische Patentschrift 6 52 148 beschreibt die Herstellung von Cefaloridin durch Kondensation von
7-2'-Thienylacetamido-cephalosporansäure mit Pyridin in einem wäßrigen sauren Medium, das Kaliumthiocyanat enthält. Das Cefaloridin wird aas dem Reaktionsge
misch durch Behandlung mit einem flüssigen Anionenaustauscher in der Acetatform isoliert Dieses Verfahren
und Varianten desselben können zu einer verbesserten Ausbeute der Cephalosporin-CA-Verbindung führen,
doch läßt die Reinheit der letzten viel zu wünschen übrig.
dinium-4-carboxylat in hoher Reinheit und guter
kann, das die folgenden Schritte umfaßt:
(A) Umsetzung einer 7-2'-Thienylacetamidocephalosporansäure oder eines Salzes derselben mit
Pyridin in Lösung in einem wäßrigen Reaktionsme
dium in Gegenwart von einer mindestens qäuimo-
laren Menge, bezogen auf die 7-2'-Thienylacetamidocephalosporansäure, an Thiocyanat- oder Jodidionen, Ansäuern des Reaktionsgemisches und
Isolierung des ausgefallenen rohen Hydrothiocy
anat- oder Hydrojodidsäureadditionssalzes des
N-(7-2'-Thienylacetamidoceph-3-em-3-yl-methyl)-pyridinium-4-carboxylats;
(B) Umsetzung des rohen Hydrothiocyanat- oder Hydrojodidsäureadditionssalzes aus (A) mit einem
-,o basischen Ionenaustauscher in einem Zweiphasensystem, das aus einer wäßrigen und einer mit
Wasser nicht mischbaren organischen Phase besteht;
(C) Leiten der wäßrigen Phase aus (B) durch einen oder mehrere kationische und anionische Ionenaustauscher und gewünschtenfalls durch entfärbende
Adsorptionsmittel;
bekannter Weise mit Salpetersäure;
(E) Abtrennung des unlöslichen Säureadditionssalzes aus (D) und Umsetzung des Salzes mit einer Base in
bekannter Weise.
heißt bei der Umsetzung des Hydrothiocyanat- oder
durch Behandlung des Säureadditionssalzes der Stufe
(D) mit einer Base gemäß Stufe (E) gewonnen wird. Das Betain aus Stufe (B) ist ziemlich unbefriedigend bei der
mehr oder weniger direkten Anwendung von Cefaloridin wegen der restlichen Verunreinigungen wie
Thiocyanat- oder Jodidionen und Spuren des entsprechenden /12-Isomeren und anderer Verunreinigungen,
die am Schluß der Stufe (B) vorhanden sind. Das
Hydronitratsalz der Stufe (D) ist demgegenüber ein
kristallines Zwischenprodukt, das relativ frei von Begleitstoffen ist und bei der Behandlung mit einer Base
ein bemerkenswert reines Produkt ergibt.
Stufe (A)
Die Umsetzung wird wünschenswerterweise in Gegenwart großer Mengen von Thiocyanai- oder
Jodidionen durchgeführt, so daß nicht nur ein großes Verhältnis dieser Ionen zu dem 7-2'-Thienylacetamidocephalosporinsäure-Ausgangsmaterial, vorzugsweise in
einem Verhältnis von mindestens 2 :1 und möglichst bis zu 25 :1 vorliegt, sondern vorzugsweise auch eine hohe
Konzentration dieser Ionen in dem Reaktionsmedium besteht Höhere molare Verhältnisse bei hohen
Konzentrationen sind mit Thiocyanaten eher als mit Jodiden möglich. So können mit Alkalimetallthiocyanaten
Molarverhältnisse von bis zu 25:1 bei hoher Konzentration verwendet werden. Das Thiocyanat oder
Jodid wird bequemerweise als ein Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalz verwendet, insbesondere als das
Kaliumsalz.
Das Pyridin wird bequemerweise von etwa 1,3-Äquivalenten
aufwärts, bezogen auf das Cephalosporin-Ausgangsmaterial, verwendet Das letztere kann als die
freie Säure angewandt werden, wird jedoch bequemerweise als ein Alkalimetall-, z. B. Natriumsalz verwendet
Die Umsetzung in Stufe (A) kann von 40 bis 60° C oder auch höher bewirkt werden.
Am Schluß der Stufe (A) wird das Hydrothiocyanat- oder Hydrojodidsalz aus dem Reaktionsgemisch durch
Ansäuern und Abkühlen gewonnen, um das gewünschte Salz auszufällen.
Stufe (B)
Die Umwandlung des Hydrothiocyanats oder Hydrojodids aus (A) in das Betain wird mit Hilfe eines
Zweiphasensystems bewirkt einer wäßrigen Phase zur Gewinnung des Betains und einer mit Wasser nicht
mischbaren organischen Phase, die einen Ionenaustauscher zur Entfernung der Thiocyanat- oder Jodidionen
enthält. Dies kann bequemerweise dadurch bewirkt werden, daß man das aus (A) gewonnene Säureadditionssalz
mit Wasser und einem mit Wasser nicht mischbaren basischen Ionenaustauscher kontaktiert.
Das entstandene Gemisch wird dann gerührt, bis das Säureadditionssalz in Lösung geht, das gebildete
Gemisch wird dann mit einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel gerührt, die
Phasen werden getrennt und die wäßrige, betainhaltige Phase wird nötigenfalls weiter mit einer mit Wasser
nicht mischbaren organischen Phase, die basischen Ionenaustauscher enthält, extrahiert, um weitere Thiocyanat-
oder Jodidionen zu entfernen, und sie wird gewünschtenfalls weiter mit einem mit Wasser nicht
mischbaren organischen Lösungsmittel extrahiert. Geeignete basische Ionenaustauscher für diesen Schritt
sind schwach basische, hochmolekulare, harzartige, sekundäre Amine, die fast völlig unlöslich in Wasser
sind. In der freien Basenform sind sie flüssig. Zu geeigneten organischen Lösungsmitteln gehören halogenierte
aliphatische Kohlenwasserstoffe, z. B. Tetrachlorkohlenstoff, Methylenchlorid, Dichloräthan oder
Chloroform.
Das so erhaltene Betain ist unrein und enthält als Verunreinigungen Thiocyanat- oder Jodidionen und
Spuren der entsprechenden 7-2'-Thienylacetamidocephalosporansäure,
/^-Cephalosporine und andere geringe Verunreinigungen.
Stufe (C)
Durch diese Stufe werden weitere Verunreinigungen, insbesondere saure Verunreinigungen, wie z. B. freie do
Z^'-Thienylacetamidocephalosporansäure, basische
Verunreinigungen, wie z. B. decarboxyliertes Cefaloridin, und Farbstoffe entfernt. Dieser Reinigungsschritt
wird bequemerweise dadurch bewirkt, daß man die wäßrige Phase aus Stufe (B) durch eine Säule leitet, die (,5
in beliebiger Reihenfolge ein mineralisches Adsorptionsmittel, wie z. B. Aluminiumoxiyd zur Entfernung
von Farbstoffen: einen Kationenaustauscher. wie z. B.
ein schwaches Kationenaustauscherharz, das durch direkte Polymerisation von Methacrylsäure und Divinylbenzol
hergestellt wird, um basische Verunreinigungen zu entfernen, und einen Anionenaustauscher, wie
z. B. starke Anionenaustauscherharze, die aus vernetztem
Polystyrolharz durch Behandlung mit Chlormethyl-methyläther und anschließende Behandlung
mit einem tertiären Amin hergestellt werden, um saure Verunreinigungen zu entfernen, enthält
Stufe (D) und Stufe (E)
Die Herstellung des Hydronitrats einer Cephalospo-γϊπ-Ca-Verbindung
und die nachfolgende Regenerierung des ursprünglichen Betains daraus in praktisch
reiner kristalliner Form ist im Detail in der belgischen Patentschrift 6 55 273 beschrieben, und dieselben
Verfahrenseinzelheiten gelten im wesentlichen auch für die Stufen (D) und (E) des erfindungsgemäßen
Verfahrens.
Die Umwandlung des Hydronitrats in das ursprüngliche Betain kann in Lösung oder Suspension in einem
organischen Lösungsmittel, wie z. B. N,N-disubstituiertem
Säureamid, wie Dimethylacetamid oder Dimethylformamid,
bewirkt werden durch Umsetzung mit einer Base und vorzugsweise einer starken organischen Base
wie Triäthylamin, um ein lösliches Säureadditionssalz dieser Base zu bilden und aus dem Reaktionsgemisch
das Betain, wie in der belgischen Patentschrift 6 55 273 beschrieben, zu isolieren.
Durch das erfindungsgemäße Verfahren ist es möglich, das Cefaloridin in sehr viel reinerer Form und
sehr viel besserer Ausbeute, als es bisher möglich war, zu erhalten, und es war nicht vorauszusehen, daß durch
die einzelnen Verfahrensschritte in der genannten Reihenfolge ein derartiger Effekt erzielt werden würde.
Bei der Umsetzung gemäß Stufe (A) wird das Hydrothiocyanat- oder Hydrojodidsäureadditionssalz
erhalten, das gemäß Stufe (B) in das Betain übergeführt wird, welches gemäß Stufe (C) mittels kationischer und
anionischer Ionenaustauscher gereinigt wird, wobei weitere Verunreinigungen entfernt werden; insbesondere
wird decarboxyliertes Cefaloridin durch diese Stufe entfernt, welches eine sehr toxische Verbindung ist und
infolgedessen die Toxizität des Endprodukts beeinflußt, wenn es durch den erfindungsgemäß vorgenommenen
Reinigungsschritt nicht entfernt würde. Es ist überraschend, daß durch diesen Reinigungsschritt dieser Effekt
erzielt wird, denn normalerweise wäre die Gewinnung des gewünschten Produktes durch die Bildung des
inneren Salzes in Stufe (B) beendet gewesen. Es war weiterhin nicht vorauszusehen, daß trotz dieses
wichtigen Reinigungsschritts noch eine weitere Reinigung und Erhöhung der Ausbeute am Endprodukt
dadurch erzielt wird, daß anschließend nochmals mit einer Säure ein unlösliches Säureadditionssalz gebildet
wird und dieses dann abgetrennt und durch Reaktion mit einer Base wieder in Betain-Form übergeführt wird.
Durch die speziellen Maßnahmen und die Reihenfolge der erfindungsgemäßen Verfahrensschritte wird daher
ein außerordentlich reines Produkt erhielt
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Die spezifischen Drehwerte des Cefaloridinhydronitrats, -hydrothiocyanats und -hydrojodids wurden in
0,1-m Dikaliumhydrogenphosphatlösung durchgeführt, die durch Zugabe von Orthophosphorsäure auf pH 7
eingestellt worden war.
Die obigen Lösungen wurden zur Bestimmung der
Ultraviolettabsorption in einem Unicam-SP800-Gerät mit Wasser verdünnt
Ein Gemisch aus 100 g Natrium^^'-thienylacetamidocephalosporanat
(94% Reinheit), 450 g Kaliumthiocyanat, 100 ml Wasser, 25 ml Pyriüin und 5 ml 85%ige
Phosphorsäure wurden bei 6O0C 5 Stunden gerührt
Das Gemisch wurde mit 3,9 I Wasser verdünnt und dreimal mit jeweils 100 ml Dichloräthan extrahiert Die
Extrakte wurden jeweils mit 100 ml Wasser gewaschen. Die vereinigte Lösung und Waschwässer wurden unter
vermindertem Druck zur Entfernung von Dichloräthan entgast, auf 0° C gekühlt und mit 85 ml 6 η-Salzsäure auf
einen pH-Wei t von 2 eingestellt Die Suspension wurde
bei 00C eine Stunde gerührt und das rohe Cefaloridinhydrothiocyanat
wurde durch Filtration gesammelt und mit 500 ml eiskaltem Wasser gewaschen.
Der nasse Filterkuchen (270 g) wi.'rde mit 170 ml Wasser, 180 ml Aceton und 90 ml eines flüssigen
schwach basischen, hochmolekularen Amin-lonenaustauschers
aus N-Laury!-N-trialkylmethylamin gewaschen, bis sich der gesamte Feststoff gelöst hatte. Das
Gemisch wurde mit 325 ml Wasser verdünnt und mit 450 ml Tetrachlorkohlenstoff extrahiert Die abgetrennte
wäßrige Schicht wurde zweimal mit 9 ml des vorerwähnten schwach basischen hochmolekularen
Amin-anionenaustauschers in 90 ml Tetrachlorkohlenstoff und zweimal mit 90 ml Tetrachlorkohlenstoff
extrahiert Die Extrakte wurden mit jeweils 75 ml ^o Wasser gewaschen. Die vereinigten wäßrigen Lösungen
wurden unter vermindertem Druck entgast aut 1% (V/V) mit Pyridin eingestellt und durch eine Säule aus
50 g Aluminiumoxyd (sauer) auf 50 ml eines Kunstharzkationenaustauschers mit vernetztem Methacrylsäuregerüst
(Pyridinform) und 50 ml eines stark basischen Polystyrolanionenaustauschers (Acetatform), die in 1 %
Pyridin (V/V) hergestellt worden war, geleitet, und mit 1% (V/V) Pyridin eluiert Die Lösung wurde gesammelt,
bis der Wert für «d(1 dm)
<0,05° betrug und mit 180 ml 4 η-Salpetersäure versetzt Die gebildete Suspension
wurde zwei Stunden auf 0"C gekühlt und das Cefaloridinhydronitrat durch Filtration gesammelt, mit
300 ml Aceton gewaschen und im Vakuum bei 400C getrocknet, wobei 68,35 g, entsprechend 64% der
Theorie, eines weißen kristallinen Produktes erhalten wurden; [«]D + 41,3°; Xmax 238 mμ, £",^ 331; λΜ
255mu,£',^ 303.
Lovibond-Farbe (1 g + 4 ml n-Natriumacetatlösung; 1 cm Zelle) 0,4 gelb, 0,1 rot. Die Elektrophorese zeigte, so
daß das Produkt eine Spur an Verunreinigung enthielt (die entsprechende Δ2-Verbindung), die etwas schneller
als das Cefaloridin lief.
60 g des obigen Cefaloridinhydronitrats wurden in 300 ml Ν,Ν-Dimethylacetamid (DMA) gelöst, und die
Lösung wurde rasch gerührt, während 26,25 ml (1,5 Mol-Äquiv.) Triäthylamin zugegeben wurden, und
anschließend langsam eine Stunde lang gerührt, wobei sich ein kristalliner Niederschlag bildete. Das Reaktionsgemisch
blieb hell gefärbt, und der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt unter Ersatz mit
150 ml DMA und anschließend mit 720 ml Aceton gewaschen und im Vakuum bei 40° C getrocknet. Das
weiße Produkt (41,35 g, entsprechend 80% der Theorie) wie die folgenden Charakteristika auf: [a]o + 48,1° (c, 1
in Wasser); pH 4,7 einer 1 %igen Lösung in Wasser; Xmax.
(Wasser) 240 ιτιμ, E\":\ 387; Inflexion bei 255 πιμ,
£!"" 355.
Lovibond-Farbe (Ig + 4,4 ml Wasser; 1 cm Zelle),
0,6 gelb, 0,1 rot Die Elektrophorese zeigte, daß das Produkt nur eine Spur an Verunreinigung (die
entsprechende 42-Verbindung) enthielt die etwas
schneller lief als das Cefaloridin.
Die Mutterlaugen wurden mit dem 5fachen Volumen Aceton versetzt und auf 00C gekühlt wobei 8,85 g
(17,1 % der Theorie) Cefaloridin von geringerer Qualität erhalten wurde.
a) Herstellung von Cefaloridinhydronitrat aus
Natrium-7-2'-ihienylacetamidocephalosporanat
über das Hydro jodid
Ein Gemisch aus 20 g Natrium^^'-thienylacetamidocephalosporanat
(94% Reinheit), 30 g Kaliumjodid, 20 ml destilliertes Wasser, 5 ml Pyridin und 0,5 ml
o-Phosphorsäure (88%) wurde bei 60° C 5 Stunden gerührt Die gebildete sirupartige Lösung wurde mit
380 ml destilliertem Wasser verdünnt und dreimal mit 20 ml 2,2-Dichloräthan extrahiert und die Extrakte
wurden mit 20 ml Wasser erneut extrahiert Die wäßrigen Schichten wurden unter vermindertem Druck
bei 25 bis 30°C entgast und bis zum Trübungspunkt mit 6 η-Salzsäure angesäuert Die trübe Lösung wurde auf
<5°C gekühlt und langsam mit 6 η-Salzsäure (Gesamtvolumen 20 ml) auf einen pH
< 2 angesäuert. Nach zwei Stunden bei 2° C wurde der Niederschlag durch Filtration gesammelt, unter Ersatz mit 100 ml eiskaltem
destilliertem Wasser gewaschen und unter Vakuum der Wasserstrahlpumpe zur Trockene abgesaugt. Der
feuchte Filterkuchen wurde im Dunkeln über Nacht aufbewahrt und dann mit 20 ml eines flüssigen schwach
basischen hochmolekularen Amin-ionenaustauschers aus N-Lauryl-N-trialkylmethylamin und 40 ml Aceton
geschüttelt, bis sich der gesamte Feststoff gelöst hatte. Es wurden 100 ml destilliertes Wasser und 100 ml
Tetrachlorkohlenstoff zu dem Gemisch zugesetzt, das dann kräftig geschüttelt und anschließend absetzen
gelassen wurde. Die wäßrige Schicht wurde abgelassen, zweimal mit 2 ml des vorerwähnten Amin-ionenaustauschers
in 20 ml Tetrachlorkohlenstoff und anschließend zweimal mit 20 ml Tetrachlorkohlenstoff extrahiert Die
Extrakte wurden mit 30 ml Wasser erneut extrahiert. Die vereinigten wäßrigen Schichten wurden unter
vermindertem Druck bei 25 bis 30°C entgast und dann 10 Minuten mit 4 g Aluminiumoxyd (sauer) geschüttelt.
Zu der Suspension wurde Pyridin (1 ml/100 ml Lösung) zugegeben, und das Gemisch wurde durch eine Säule
aus 20 g Aluminiumoxyd (sauer), 20 ml eines Kunstharzkationenaustauschers mit vernetztem Methacrylsäuregerüst
(Pyridinform), 20 ml eines Kunstharzanionenaustauschers mit einem Gerüst aus vernetzten Polystyrol
mit quaternären Ammoniumgruppen (Acetatform), das auf 1% (V/V) mit Pyridin eingestellt war, geleitet und
mit 1% (V/V) Pyridin eluiert Das das Produkt enthaltende Eluat (durch <xD bestimmt) wurde gesammelt
und mit 40 ml 4 η-Salpetersäure versetzt. Die erhaltene Suspension wurde mehrere Stunden bei 2° C
stehengelassen, und der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und unter Ersatz mit Aceton
gewaschen. Das weiße kristalline Produkt wurde im Vakuum bei 40° getrocknet und ergab 10,6 g Cefaloridinhydronitrac
in 49%iger Ausbeute mit [a]D + 41,3°C,
Am„. (pH 7) 238 ιτιμ, E \!'; 329; λ,ηΠ»,Οη 255 πιμ, E \ „
298.
b) Herstellung von Cefaloridin aus Cephaloridinhydronitrat
Die Herstellung wurde nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren durchgeführt.
Claims (2)
1. Verfahren zur Gewinnung von hochgereinigtem
N-^-^-Thienylacetamido-tephO-em-S-yl-methyl)-
pyridinium-4-carboxyIat, gekennzeichnet
durch die folgenden Verfahrensschritte:
(A) Umsetzung einer 7-2'-Thienylacetamidocephalosporansäure oder eines Salzes derselben mit
Pyridin in Lösung in einem wäßrigen Reaktionsmedium in Gegenwart von einer mindestens
äquimolaren Menge, bezogen auf die 7-2'-Thienylacetamidocephalosporansäure, an Thiocyanat- oder Jodidionen, Ansäuern des Reaktionsgemisches und Isolierung des ausgefallenen
rohren Hydrothiocyanat- oder Hydrojodidsäureadditionssalzes des N-(7-2'-Thienylacetami-
doceph-S-em-S-yl-methylJ-pyridinium^-carboxylats;
(B) Umsetzung des rohen Hydrothiocyanat- oder Hydrojodidsäureadditionssalzes aus (A) mit
einem basischen Ionenaustauscher in einem Zweiphasensystem, das aus einer wäßrigen und
einer mit Wasser nicht mischbaren organischen Phase besteht;
(C) Leiten der wäßrigen Phase aus (B) durch einen oder mehrere kationische und anionische
Ionenaustauscher und gewünschtenfalls durch entfärbende Adsorptionsmittel;
(D) Umsetzung der wäßrigen Phase aus (C) in bekannter Weise mit Salpetersäure;
(E) Abtrennung des unlöslichen Säureadditionssalzes aus (D) und Umsetzung des Salzes mit einer
Base in bekannter Weise.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als basischen Ionenaustauscher in
Stufe (B) ein hochmolekulares sekundäres Amin verwendet.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB1571966A GB1171603A (en) | 1966-04-07 | 1966-04-07 | Improvements in or relating to cephalosporins |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE1695015A1 DE1695015A1 (de) | 1972-03-09 |
DE1695015B2 DE1695015B2 (de) | 1977-09-22 |
DE1695015C3 true DE1695015C3 (de) | 1978-05-03 |
Family
ID=10064258
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE1967G0049776 Expired DE1695015C3 (de) | 1966-04-07 | 1967-04-07 | Verfahren zur Gewinnung von hochgereinigtem N-(7-2'-Thienylacetamidoceph-3-em-3-y!-methyl)-pyridinium-4carboxylat |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
AT (1) | AT287189B (de) |
BE (1) | BE696775A (de) |
CH (1) | CH504472A (de) |
DE (1) | DE1695015C3 (de) |
DK (1) | DK136609C (de) |
ES (1) | ES339028A1 (de) |
GB (1) | GB1171603A (de) |
GR (1) | GR35150B (de) |
NL (1) | NL6704945A (de) |
SE (1) | SE370080B (de) |
-
1966
- 1966-04-07 GB GB1571966A patent/GB1171603A/en not_active Expired
-
1967
- 1967-04-04 GR GR670135150A patent/GR35150B/el unknown
- 1967-04-07 ES ES339028A patent/ES339028A1/es not_active Expired
- 1967-04-07 DK DK195867A patent/DK136609C/da not_active IP Right Cessation
- 1967-04-07 DE DE1967G0049776 patent/DE1695015C3/de not_active Expired
- 1967-04-07 BE BE696775D patent/BE696775A/xx not_active IP Right Cessation
- 1967-04-07 SE SE489467A patent/SE370080B/xx unknown
- 1967-04-07 AT AT333467A patent/AT287189B/de active
- 1967-04-07 CH CH494767A patent/CH504472A/de not_active IP Right Cessation
- 1967-04-07 NL NL6704945A patent/NL6704945A/xx unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AT287189B (de) | 1971-01-11 |
SE370080B (de) | 1974-09-30 |
CH504472A (de) | 1971-03-15 |
BE696775A (de) | 1967-10-09 |
GR35150B (el) | 1968-08-21 |
DK136609B (da) | 1977-10-31 |
DK136609C (da) | 1978-04-10 |
DE1695015A1 (de) | 1972-03-09 |
NL6704945A (de) | 1967-10-09 |
GB1171603A (en) | 1969-11-26 |
DE1695015B2 (de) | 1977-09-22 |
ES339028A1 (es) | 1968-07-01 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE2430999C2 (de) | Neue Doppelsalze von S-Adenosyl-L-methionin mit Schwefel- und p-Toluolsulfonsäure, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel | |
DE2138848C3 (de) | Verfahren zur Abtrennung von Glucagon aus Pankreas-Extrakten | |
DE69405127T2 (de) | Extraktion von Zitronensäuren | |
DE3000986A1 (de) | Ferrisalz von fructose-1,6-diphosphat, verfahren zu seiner herstellung und zu seiner verwendung bei der herstellung von fructose-1,6-diphosphorsaeure | |
DE2937551C2 (de) | Verfahren zur Herstellung eines Futtermittels aus Schlempe | |
DE1695015C3 (de) | Verfahren zur Gewinnung von hochgereinigtem N-(7-2'-Thienylacetamidoceph-3-em-3-y!-methyl)-pyridinium-4carboxylat | |
EP0012907B1 (de) | Verfahren zur Reinigung von niedermolekularen Polyhydroxylverbindungen | |
DE2334019A1 (de) | Verfahren zur reinigung von phosphorsaeure mit hilfe organischer loesungsmittel | |
DE1966849C3 (de) | 1 zu 1 Komplex von Cephalosporin C und Zink in kristalliner Form | |
EP0044029A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Hydroxylammoniumperchlorat | |
DE1958329C3 (de) | Verfahren zur Reinigung von Cephaloglycin | |
DE1695308C3 (de) | Verfahren zur Isolierung von Adenosintriphosphat | |
DE2837694C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von reiner Phosphorsäure | |
EP1282597A1 (de) | VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG VON $g(v)-AMINOALKANSULFONSÄUREN | |
DE2336550C3 (de) | Verfahren zur Reinigung von p-Glutamylhistidylprolinamid | |
CH533135A (de) | Verfahren zur Herstellung von N-(7-Acylamido-ceph-3-em-3-yl-methyl)pyridinium-4-carboxylaten | |
DE3102984A1 (de) | Verfahren zur herstellung von cysteamin-s-substituierten verbindungen und deren derivaten | |
DE102015121190A1 (de) | Verfahren zur Anreicherung und Aufreinigung von aldehyd- und ketogruppenhaltigen Verbindungen | |
AT129749B (de) | Verfahren zur Herstellung von Salzen quartärer aliphatischer Ammoniumbasen. | |
DE2538541A1 (de) | Verfahren zur herstellung von ammonium-p-styrolsulfonat | |
DE2418088B2 (de) | Verfahren zur abtrennung von cephalosporin c aus seinen waessrigen loesungen in form von urethan-derivaten | |
DE1931198A1 (de) | Verfahren zum Kristallisieren von gamma-Alkylmercaptolysin-dihydrochlorid | |
DE2119064C3 (de) | Verfahren zur Gewinnung von Tetra cychn | |
DE2227504C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von trans-4-Aminomethylcyclohexan-i-carbonsäure oder deren Salzen | |
CH374451A (de) | Verfahren zur Anreicherung von Kanamycin aus verdünnten wässrigen Lösungen |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |