DE2317179C2 - Verfahren zur Herstellung der relativ wasserunlöslichen kristallinen Form von Cefalexinmonohydrat - Google Patents
Verfahren zur Herstellung der relativ wasserunlöslichen kristallinen Form von CefalexinmonohydratInfo
- Publication number
- DE2317179C2 DE2317179C2 DE19732317179 DE2317179A DE2317179C2 DE 2317179 C2 DE2317179 C2 DE 2317179C2 DE 19732317179 DE19732317179 DE 19732317179 DE 2317179 A DE2317179 A DE 2317179A DE 2317179 C2 DE2317179 C2 DE 2317179C2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- cefalexin
- monohydrate
- crystalline form
- relatively water
- insoluble
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
- AVGYWQBCYZHHPN-CYJZLJNKSA-N cephalexin monohydrate Chemical compound O.C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=CC=C1 AVGYWQBCYZHHPN-CYJZLJNKSA-N 0.000 title claims description 29
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 9
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 21
- 229940106164 cephalexin Drugs 0.000 claims description 10
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 7
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 claims description 4
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 claims description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 3
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 claims 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 7
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 6
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- KTUQUZJOVNIKNZ-UHFFFAOYSA-N butan-1-ol;hydrate Chemical compound O.CCCCO KTUQUZJOVNIKNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- CIBMHJPPKCXONB-UHFFFAOYSA-N propane-2,2-diol Chemical compound CC(C)(O)O CIBMHJPPKCXONB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004064 recycling Methods 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
65
Cefalexin ist ein antibakterielles Mittel, das bei der menschlichen Theraoie verwendet und als das Monohy-
| Interplanarer | Relative |
| Abstand d (A) | Intensitäten I/I, |
| 16,01 | 0.19 |
| 12,07 | 1,00 |
| 10,82 | 0,13 |
| 9,64 | 0,03 |
| 8,83 | 0,07 |
| 8,53 | 0,13 |
| 8,10 | 0,26 |
| 7,07 | 0,08 |
| 6.10 | 0,14 |
| 5,60 | 0,22 |
| 5,43 | 0,64 |
| 4,98 | 0,17 |
| 4,76 | 0,09 |
| 4,57 | 0,17 |
| 4,39 | 0,18 |
| 4,23 | 0,18 |
| 4,02 | 0,30 |
| 3,94 | 0,13 |
| 3,86 | 0,19 |
| 3,79 | 0,04 |
| 3,70 | 0,05 |
| 3,61 | 0,18 |
| 3,44 | 0,08 |
| 3,24 | Ö,1Ö |
| 3.20 | 0,05 |
| 3,11 | 0,13 |
| 2,99 | 0,08 |
| 2,91 | 0,09 |
| 2,80 | 0,07 |
| 2,73 | 0,07 |
| 2,67 | 0,09 |
gemäß dem man eine konzentrierte, wäßrige Lösung von Cefalexin mit einem pH niedriger als 2,4
(vorzugsweise im Bereich von 1,7 bis 2,3 oder von etwa 2,3) herstellt, genügend n-Butanol zugibt, damit sich
zwei flüssige Phasen bilden (und vorzugsweise mindestens 0,5 Volumina n-Butanol pro Volumen wäßriger
Lösung), Impfkristalle dieser relativ unlöslichen Form des Cefalexinmonohydrats zugibt und dieses^ Zweiphasensystem dann langsam bei einer Temperatur nicht
höher als 45"C (und bevorzugt im Bereich von 200C bis
25"C) bis zu einem pH ca. 4,0 bis 5,0 (vorzugsweise mit Triethylamin, Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd oder
Ammoniumhydroxyd) neutralisiert, wobei diese relativ wasserunlösliche kristalline Form von Cefalexinmonohydrat ausfällt. 's
Die Verwendung niedrigerer Temperaturen (im Bereich von 20° bis 25°C) ist besonders empfehlenswert, da dadurch die Zersetzung vermindci ί .»ird, die
man bei Verwendung höherer Temperaturen beobachtet.
Die pH-Werte werden mittels einer Glaselektrode
bestimmt, die in das gerührte Zweiphasensystem während der Neutralisation und in die abgetrennte
wäßrige Phase nach beendigter Titrierung eingebracht
wird.
Die bevorzugten Neuiralisationsmit'el sind Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd und Ammoniumhydroxyd.
Die erfindungsgemäß hergestellte relativ wasserunlösliche Form von Cefalexinmonohydrat hat eine
ungefähre Löslichkeit von 10 mg/ml. Dies wurde auf » etwas grobe Weise bestimmt. Man suspendiert 30 mg in
1,0 ml entionisiertem Wasser und schüttelt 5 Minuten, es bleiben einige Feststoffe in Suspension. Man gibt
weitere 1,0 ml Wasser zu und nachdem man 5 Minuten geschüttelt hat, sind noch nicht aüe Feststoffe gelöst.
Man gibt nochmals 1,0 ml Wasser zu (insgesamt 3,0 ml H2O) und erhält nunmehr eine klare Lösung. Die
Löslichkeit beträgt somit zwischen 10 und 15 mg pro ml.
Die Verwendbarkeit dieser kristallinen Form ist mit der der Cefalexinprodukte, die ausführlich in der
wissenschaftlichen und medizinischen Literatur beschrieben sind, identisch. Somit ist diese kristalline Form
von Cefalexinmonohydrat ein brauchbares antibakterielles Mittel bei der Therapie von Menschen und
Tieren, hat eine gute Stabilität und ergibt bei oraler Verabreichung wirksame Blutspiegel. Seine genaue und
reproduzierbare chemische und physikalische Natur machen es für die kommerzielle Produktion und
anschließende Formulierung höchst geeignet.
Mit dem erfindungsgemäßen Verfahren ist es möglich, Cefalexinmonohydrat bei niedrigen Temperaturen in reinerer Form kristallin zu gewinnen.
Die bekannten Verfahren haben den Nachteil daß man bei höheren Temperaturen arbeiten muß und
außerdem ein unreineres Produkt erhält.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß man durch Einhalten der erfindungsgemäßen Verfahrensbedingungen und durch den Einsatz von n-Butanol
Cefalexin in hoher Ausbeute und in größerer Reinheit bei Raumtemperatur in kristalliner Form gewinnen
kann. Das Cefalexinmonohydrat fällt dabei bereits in
pharmazeutischer Qualität an, siehe auch Beispiel 1.
Beispiel 1 Relativ unlösliche Form von Jefalexinmonohydrat aus Butanol-H2O-System bei 20 bis 25°C
Man gibt 25,0 g Cefalexin primärer Qualität langsam zu 60 ml H2O. Dann gibt man tropfenweise 9,8 ml
6 η HCI zu, was einen End-pH 1,7 ergibt. Die Lösung ist leicht trübe. Man gibt 2,5 g entfärbende Aktivkohle zu.
Man rührt die Mischung 15 Minuten und filtriert ab. Man löst 20 g NaOH in genügend Wasser, so daß man
100 ml 20%iger NaOH-Lösung erhält.
Man wäscht die Kohle mit Wasser, wobei sich ein endgültiges Filtratvolumen von 110 ml ergibt. Unter
Rühren bei 20 bis 25°C gibt man während ca. 2 Minuten 3,5 ml 20%ige NaOH zu, der End-pH ist 23- Dann gibt
man zu der Lösung als Impfkristalle 1,0 g unlösliches Cefalexinmonohydrat. Anschließend gibt man 50 ml
n-Butanol zu und rührt die Mischung bei 23°C während man insgesamt 8,65 ml zusätzliche 20%ige NaOH in
einem End-pH 4,5 und die Temperatur Iw!* man bei 20
bis 25°C. Analysenergebnisse: Wassergehalt, bestimmt
nach Karl Fischer 3,6%, Isopropylalkohol 0.089%,
drat wird durch Filtrieren gesammelt, nacheinander mit
50 ml n-Butanol, 40 ml Wasser, 50 ml n-Butanol und 100 ml Isopropylalkohol gewaschen und dann 22 Stunden bei 53 bis 55°C (Atmosphärendruckofen) getrocknet, wobei sich 20,0 g trockenes, kristallines, relativ
vi 'inlösliches Cefalexinmonohydrat pharmazeutischer
Qualität ergibt.
Beispiel 2 Cefalexinmonohydrat, relativ unlösliche Form aus Butanol-Wasser-System
Es wurde gefunden, daß das folgende Verfahren ein sehr weißes Produkt mit großer Reinheit und auch die
gewünschte kristalline Form ergibt. Die Butanolschicht entfernt zurückbleibendes Dimethylanilin und gefärbte
Teilchen, während die wäßrige Schicht wasserlösliche Verunreinigung entfernt.
1. Man gibt 1000 g Cefalexin primärer Qualität langsam zu 2400 ml entionisiertem Wasser, das
40 ml 6 η HCI enthält. Die Zugabe erfolgt langsam während einer Zeitdauer von etwa 15 Minuten,
wobei man den pH durch Zugeben von 6 η HCI bei
1,6 bis 1,8 hält. Der pH wird ständig geprüft und es
sind insgesamt 390 bis 400 ml 6 η HCI für vollständige Auflösung notwendig. Man hält die
2. Man gibt zu der Lösung 100 g entfärbende Aktivkohle, rührt die Aufschlämmung 30 Minuten
lang und filtriert sie über ein vorher bezogenes Filter.
3. Man wäscht den Filterkuchen mit ausreichend entionisiertem Wasser, um ein Filtratvolumen von
4,0 Liter zu erhalten. Größere Volumen führen zu höh'erem Verlust an Mutterlauge.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
Man stellt das Filtrat mit etwa 30 bis 35 ml rriäthylamin auf pH 2,1 bis 2,2 ein. Der pH sollte
überwacht werden. Es kann sich eine leichte Trübung ergeben.
Man gibt 2000 ml n-Butanol zu der stark wäßrigen Phase und erhöht die Temperatur auf 40° C Dann
gibt man etwa IOC mi Triäthylamin zu und beimpft
die Charge. Dies ergibt eine gute Kristailaufschlämmung.
Man gibt bis zu einem pH 4,4 bis 4,6 konstant während etwa 5 Minuten Triäthylamin zu, (wobei
man die Temperatur bei 40° C hält). Die insgesamt benötigte Menge Triäthylamin beträgt etwa 345 bis
350 ml. (Als Konzentrationsprobe titriert man vorher ein Aliquot von 6 η HCI mit Triäthylamin,
um zu sehen, wieviel Triäthylamin benötigt wird, um pH 4,5 zu erreichen. Die HCI sollte, bevor die
Titrierung durchgeführt wird, mit 8 Volumina entionisiertem Wasser verdünnt werden. Auf diese
Weise kann zu hohe Zugabe von Tritähylamin während der Kristallisation vermieden werden.)
Dann senkt man die Temperatur während einer Zeitdauer von 30 Minuten auf 200C. Man rührt die
Aufschlämmung 3 Stunden bei 15 bis 20° C.
Man filtriert die Aufschlämmung in einem Buchner-Trichter und wäscht den Filterkuchen mit 2 Litern Butanol oder bis das Waschbutanolfiltrat farblos durchzulaufen beginnt.
Man filtriert die Aufschlämmung in einem Buchner-Trichter und wäscht den Filterkuchen mit 2 Litern Butanol oder bis das Waschbutanolfiltrat farblos durchzulaufen beginnt.
Dann wäscht man den Filterkuchen mit 1500 ml entionisiertem Wasser bei 0 bis 5° C.
Man wäscht den Filterkuchen mit 1500 ml Butanol und sammelt diese Waschflüssigkeiten und die
Mutterlauge und die wäßrige Phase zum Recyclisieren.
Schließlich wäscht man den Filterkuchen mit 2000 ml Isopropanol. Dann trocknet man ihn bei 53
bis 55°C über Nacht (etwa 15 bis 24 Stunden). Man erhält Ausbeuten von 800 bis 820 g Cefalexinmcnohydrat
in unlöiSäcner Form pro 1000 g Ausgangsmaterial,
Cefalexinmonohydrat (relativ unlösliche Form)
durch direkte Kristallisation aus
Butanol-H2O-System von reichem wäßrigem
Material aus der Versuchsanlage
1000 ml teilweise konzentrierte wäßrige saure Lösung von Ceialexrn aus äsv Versuchsanlage konzentriert
man unter Vakuum auf etwa 200 mi. Der pH des Konzentrats ist 1,1, die Temperatur beträgt 22°C. Man
stellt den pH mit 10,0 ml Triäthylamin auf 2,1 ein. Man beimpft die Lösung mit 1,0 g Cefalexinmonohydrat
(relativ unlösliche Form) und gibt 150 ml n-Butanol zu. Es bildet sich sehr leicht eine schwere Kristallmasse.
Man rührt die Aufschlämmung ur;d gibt tropfenweise in kleinen Anteilen von etwa 1,0 ml während einer
Zeitdauer von 3 Stunden 8,0 ml Triäthylamin bis pH 4,5 zu.
Man rührt die Aufschlämmung 1 Stunde bei 20°C, sammelt dann das feste Produkt durch Filtrieren, wäscht
den Filterkuchen mit 200 ml feuchtem Butanol und dann mit 100 ml kaltem (0 bis 5° C) entionisiertem Wasser.
Dann wäscht man den Kuchen mit 100 ml trockenem Butanol und dann mit 100 ml Isopropanol. Man trocknet
den Filterkuchen bei 500C. Man erhält eine Ausbeute von 30,0 g Cefalexinmonohydrat (relativ unlösüche
Form), was unter Berücksichtigung der Zugabe von 1,0 g Impfkristallen eine korrigierte Ausbeute von 29,0 g
ergibt.
Analysenergebnisse:
Wassergehalt, bestimmt nach Karl Fischer: 3,9%
Isopropanolalkoho· = 0,15%
Butanol = 0,57%
Chem. Wirksamkeit = 892 y/mg.
Claims (2)
1. Verfahren zur Herstellung der relativ wasserunlöslichen kristallinen Form von Cefalexinmonohydrat mit folgenden Röntgenstrahlenbeugungsdaten,
10
15
20
25
30
35
40
dadurch gekennzeichnet, daß man eine konzentrierte, wäßrige Cefalexin-Lösung mit einem
pH niedriger als 2,4 herstellt, soviel n-Butanol zugibt, daß sich zwei flüssige Phasen bilden, Impfkristalle
dieser relativ unlöslichen Form von Cefalexinmonohydrat zugibt und dann dieses zweiphasige System so
langsam bei einer Temperatur nicht höher als 45°C bis zu etwa pH 4,0 bis 5,0 neutralisiert, so daß die
relativ wasserunlösliche kristalline Form von Cefalexinmonohydrat ausfällt.
2. Verfahren nach Anspruch I, dadurch gekennzeichnet, daß man mindestens 0,5 Volumina n-Butanol pro Volumen wäßriger Lösung zugibt und daß
man das zweiphasige System bei einer Temperatur von etwa 200C bis 250C mit Triäthylamin, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Ammoniumhydro-
xid bis zu etwa pH 43 neutralisiert, so daß die relativ
wasserunlösliche kristalline Form von Cefalexinmonohydrat ausfällt.
drat der freien Säure (das heißt als Zwitterion) vertrieben wird. Es wird beispielsweise in
J. Med.Chem. 12, 310-313 (1969), J. Org. Chem. 36(9),
1259-1267 (1971 und J. Org. Chem. 37(17), 2765-2767
(1972) [vergl. belgische Patentschrift 7 65 596, Farmdoc
673Π S] und in der US-Patentschrift 35 07 861, der
britischen Patentschrift 11 74 335 und der kanadischen Patentschrift 8 56 786 beschrieben.
Es liegen zahlreiche Beschreibungen von alternativen Verfahren zur Herstellung und Reinigung von Cefalexin
(in Form der freien Säure) vor. Dazu gehören beispielsweise die US-Patentschriften 36 34 416,
36 68 201, 36 68 202. 36 71449 (Beispiel 3), 36 76 434,
36 76 437 und 36 89 483 und 36 94 437.
Die kristallinen Formen und Hydrate von Cefalexin sind beispielsweise verschiedentlich beschrieben von
Pfeiffer et al. in Journal of Pharmaceutical Sciences, 59(12), 1809- IS14 (1970). von Bono et ai. in
Pharmaceutical Journal, 210—214 (22. August 1970), in den US-Patentanschriften 35 02 663, 35 31481,
36 55 656 und 36 92 781, in den belgischen Patentschriften 7 53 910 (Farmdoc 8214 S) und 7 77 789
(Farmdox 48 556 T) und in der französischen Patentschrift 20 96 117.
Die stabilste Form kristallinen Cefalexin-Monohydrats wird erfindungsgemäß durch ein wirksames neues
Verfahren hergestellt
Die Erfindung schafft das Verfahren zur Herstellung der relativ wasserunlöslichen kristallinen Form von
Cefalexrnmonohydrat, das im wesentlichen die folgenden Röntgenstrahlenbeugungsdaten aufweist:
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19732317179 DE2317179C2 (de) | 1973-04-05 | 1973-04-05 | Verfahren zur Herstellung der relativ wasserunlöslichen kristallinen Form von Cefalexinmonohydrat |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19732317179 DE2317179C2 (de) | 1973-04-05 | 1973-04-05 | Verfahren zur Herstellung der relativ wasserunlöslichen kristallinen Form von Cefalexinmonohydrat |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2317179A1 DE2317179A1 (de) | 1974-10-17 |
| DE2317179C2 true DE2317179C2 (de) | 1982-11-25 |
Family
ID=5877147
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19732317179 Expired DE2317179C2 (de) | 1973-04-05 | 1973-04-05 | Verfahren zur Herstellung der relativ wasserunlöslichen kristallinen Form von Cefalexinmonohydrat |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE2317179C2 (de) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3443065A1 (de) * | 1983-12-01 | 1985-06-20 | Eli Lilly And Co., Indianapolis, Ind. | Kristallines cephalexinhydrochloridmonohydrat, verfahren zu seiner herstellung und seine verwendung |
| DE3444367A1 (de) * | 1983-12-06 | 1985-06-20 | Bristol-Myers Co., New York, N.Y. | Kristallines chlorcefadroxil-monohydrat, verfahren zu dessen herstellung und diese verbindung enthaltendes, pharmazeutisches mittel |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3531481A (en) * | 1969-04-21 | 1970-09-29 | Lilly Co Eli | Method for manufacture of crystalline cephalosporin |
-
1973
- 1973-04-05 DE DE19732317179 patent/DE2317179C2/de not_active Expired
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3443065A1 (de) * | 1983-12-01 | 1985-06-20 | Eli Lilly And Co., Indianapolis, Ind. | Kristallines cephalexinhydrochloridmonohydrat, verfahren zu seiner herstellung und seine verwendung |
| DE3444367A1 (de) * | 1983-12-06 | 1985-06-20 | Bristol-Myers Co., New York, N.Y. | Kristallines chlorcefadroxil-monohydrat, verfahren zu dessen herstellung und diese verbindung enthaltendes, pharmazeutisches mittel |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE2317179A1 (de) | 1974-10-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE2718741C2 (de) | Kristallines Cefadroxil-monohydrat, Verfahren zu dessen Herstellung und pharmazeutisches Mittel | |
| DE3529529C2 (de) | ||
| DE2611286C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von 6- [D- a -Amino- a -(p-hydroxyphenyl)-acetamido] -penicillansäure-Trihydrat | |
| DE2317179C2 (de) | Verfahren zur Herstellung der relativ wasserunlöslichen kristallinen Form von Cefalexinmonohydrat | |
| DE69229677T2 (de) | Verfahen zur herstellung von (s)(+)-4, 4'-(1-methyl-1,2-ethandiyl)-bis(2,6-piperazindion | |
| DE3235372C2 (de) | ||
| DE1141051B (de) | Desinfektionsmittelgemisch | |
| DE830994C (de) | Verfahren zur Herstellung von Doppelsalzen des Streptomycins | |
| AT324556B (de) | Verfahren zur herstellung von cephalexinmonohydrat | |
| DE1958329C3 (de) | Verfahren zur Reinigung von Cephaloglycin | |
| DE2435222C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von N-(2-Diethylamino)-ethyl-2-methoxy-5-methylsulfonylbenzamid | |
| DE2240442A1 (de) | Verfahren zur herstellung von aminopenicillinen | |
| DE1293757B (de) | Reines, stabiles Tetracyclin-hexahydrat und Verfahren zu seiner Herstellung | |
| CH590878A5 (en) | Cephalexinemonohydrate - in a water insol form | |
| DD213219A5 (de) | Verfahren zur herstellung von kristallinem natrium-cefoperazon | |
| DE1670656C3 (de) | Verfahren zur Herstellung eines kristallinen Cephaloridinproduktes | |
| EP0466164B1 (de) | Verfahren zur Herstellung 2-Chlor-1,7-dihydropurin-6-on und Verfahren zu dessen Reinigung | |
| DE2112634B2 (de) | Verfahren zur Herstellung von wasserarmer 6-(Da-Amino-p-hydroxyphenyl-acetamido)" penicillansäure sowie deren Natrium- und Kaliumsalz | |
| DE1670539C3 (de) | Diacylthiamine und Verfahren zu deren Herstellung | |
| DE883152C (de) | Verfahren zur Abtrennung von Folinsaeure | |
| AT229874B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen (5- oder 6)-Alkyl- und 5, 6-Dialkyl-3-alkoxy-pyrazinen | |
| DE1967320C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von wasserfreien 6-(1-Aminocycloalkylcarboxamido)-penicillansäuren | |
| DE915340C (de) | Verfahren zur Herstellung von Folsaeure aus ihren niedermolekularen Dialkylestern | |
| DE1903388C3 (de) | Verfahren zur Herstellung des Natriumsalzes von Ampicillin | |
| DE929729C (de) | Verfahren zur Reinigung von Dehydrocholsaeure |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| OD | Request for examination | ||
| D2 | Grant after examination | ||
| 8328 | Change in the person/name/address of the agent |
Free format text: KINZEBACH, W., DIPL.-CHEM. DR.PHIL., PAT.-ANW., 8000 MUENCHEN |
|
| 8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |