CN1761457B - 三水羟氨苄青霉素 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种三水羟氨苄青霉素产品，在温度为25℃以及平衡相对湿度为30％下测得它的游离水含量小于0.1wt.％，优选小于0.07wt.％，更优选小于0.05wt.％。该产品可有利地与棒酸混合使用。本发明还涉及一种制备该新产品的方法。

Description

三水羟氨苄青霉素
本发明涉及三水羟氨苄青霉素产品。
固体形式的β-内酰胺抗生素中的水可以以不同的形式存在。水可以例如作为结晶水存在。结晶水指结合到β-内酰胺抗生素分子结构中的水。三水羟氨苄青霉素中，每分子羟氨苄青霉素含有三个分子的结晶水，其中结晶水的量对应于大约12.9％的结晶水。游离水指可与大气交换的水。游离水的量不包括作为结晶水存在的水的量。
β-内酰胺抗生素样品的游离水含量和与样品接触的空气的相对湿度互相影响。当β-内酰胺抗生素样品与空气接触时，通常会发生所述样品和空气之间的水交换，直到建立起平衡状态。在该平衡状态下，与样品接触的空气和样品之间的水的净交换为零。对于给定温度下的上述平衡状态中某个相对湿度值，β-内酰胺抗生素样品的游离水含量通常是给定的。该相对湿度值也被称为平衡相对湿度。
样品的游离水含量可以通过动态蒸汽吸附(dynamic vapour sorption)来测定。基本原理在于：当样品与具有给定相对湿度的空气接触时，对样品的重量进行监测。由于水的吸收或释放，样品重量会变化，直到建立起平衡状态。该平衡状态下的样品重量是与该平衡相对湿度对应的样品重量，该平衡相对湿度是与样品接触的给定空气的相对湿度。对不同的平衡相对湿度值重复此过程，可确定样品重量与平衡相对湿度的函数。温度T下样品的游离水含量可由((WERH-Wref)/Wref)*100％给出，其中，WERH＝对应于温度T下的平衡相对湿度ERH的样品重量，Wref＝对应于温度T下的平衡相对湿度参照值的样品重量，选择该参照值使得在所述平衡相对湿度下的游离水含量接近于零。
在β-内酰胺抗生素的应用中，游离水的存在可能是一问题。例如当三水羟氨苄青霉素与第二药物活性剂，例如与棒酸混合时，可能存在这种担心。因此，现有技术建议将三水羟氨苄青霉素干燥到一定程度。
水分活度定义为平衡相对湿度除以100％，这是用来确定β-内酰胺抗生素必须被干燥的程度的方法。水分活度可以通过如下方法来测量：将一定量的样品放在体积较小的密封室中，测量作为时间函数的相对湿度，直到相对湿度达到恒定，后者则是该样品的平衡相对湿度。对于与水相关的问题会在其中产生影响的应用而言，通常会将β-内酰胺抗生素的水分活度规定为较低的值。
如果干燥未进行到足够程度，与水相关的问题仍存在。如果干燥进行得过度，物理性质，例如颜色和稳定性就可能受到损害。这可能是由于例如当干燥过度时，结晶水也被排出。
我们惊奇地发现了一种三水羟氨苄青霉素产品和制备这种产品的方法，在30％的平衡相对湿度及25℃的温度下测量时，该产品的游离水含量小于0.10wt.％。
因此，本发明提供了一种三水羟氨苄青霉素产品，较之根据现有技术的具有相同水分活度的三水羟氨苄青霉素，它不会带来关于水的问题或问题较少。此外，干燥可以进行到较小程度，以使例如颜色及稳定性的性质不被破坏或破坏的程度较小。由于其较低的游离水含量，所述三水羟氨苄青霉素可有利地与棒酸或其盐混合，已知棒酸对水分非常敏感。
如这里所用的，在30％的平衡相对湿度及25℃的温度下测量的游离水含量特别定义为((W30-W10)/W10)*100％，其中，
W30＝与25℃温度下30％的平衡相对湿度相应的样品重量，
W10＝与25℃温度下10％的平衡相对湿度相应的样品重量。
优选地，使用动态蒸汽吸附，例如使用VTI-SGA 100蒸汽吸附分析仪来测定游离水含量，包括W30和W10的值。使用该技术，优选地，通过下述方法对重量为200mg的样品进行吸附项测量，所述方法是：调节样品室内的空气为10％的相对湿度，保持90分钟；随后逐步增加相对湿度，每步增加10％，将样品在每个相对湿度值下保持90分钟；在每个相对湿度值下保持90分钟之后，测量样品重量，作为与该平衡相对湿度对应的样品重量。
在30％的平衡相对湿度及25℃的温度下测量时，根据本发明的三水羟氨苄青霉素产品的游离水含量小于0.10wt.％。优选地，在30％的平衡相对湿度及25℃的温度下测量时，根据本发明的三水羟氨苄青霉素产品的游离水含量小于0.07wt.％，更优选地小于0.05wt.％。对于游离水含量，没有特定的上限。在30％的平衡相对湿度及25℃的温度下测量时，游离水含量可以例如高于0.01wt.％。
根据本发明的三水羟氨苄青霉素产品可以是任何合适形式的三水羟氨苄青霉素，例如是结晶粉末或颗粒或包含结晶粉末及颗粒的混合物的形式。在一种优选的实施方式中，根据本发明的产品是结晶三水羟氨苄青霉素粉末，在30％的平衡相对湿度及25℃的温度下测量时，其游离水含量小于0.1wt.％，优选地小于0.07wt.％，更优选地小于0.05wt.％。
应当理解，三水羟氨苄青霉素产品仍可能含有一些杂质。优选地，三水羟氨苄青霉素产品含有至少90wt.％，优选至少95wt.％，更优选至少98wt.％的三水羟氨苄青霉素。这些重量百分比是相对于产品重量给出的。优选地，根据本发明的三水羟氨苄青霉素产品不含辅剂。
如这里所用的，结晶三水羟氨苄青霉素粉末具体指主要由三水羟氨苄青霉素晶体组成的产品。应当理解，晶体并不是指聚集体例如通过水或淀粉糊等粘合剂，或者在辊压或挤压等机械力的辅助下，通过晶体组合形成的聚集体。在通常处理中，如干燥期间可能发生所不希望的聚集体形成。使用光学显微术在140x的放大倍数下可看到聚集体。如这里所用的，主要由三水羟氨苄青霉素晶体组成的产品特别指包含至少70wt％、优选至少80wt％、更优选至少90wt％、更优选至少95wt％、更优选至少98wt％的三水羟氨苄青霉素晶体的产品。这些百分比可以利用喷气筛分与光学显微术的组合来确定。有利地，使用Alpine Air Jet 200LS-N喷气筛在1200Pa下在1分钟内对10g重量的样品进行喷气筛分。有利地，通过采取5mg所述样品部分，将该样品悬浮在表面积为22×40mm的表面上的4滴石蜡油中，并且采用140x的放大倍数，进行光学显微术。
要理解的是，三水羟氨苄青霉素粉末可能仍含有某些杂质。优选地，三水羟氨苄青霉素产品包含至少90wt％、优选至少95wt％、更优选至少98wt％的三水羟氨苄青霉素。这些重量百分比是相对于结晶粉末的重量给出的。优选地，本发明的结晶三水羟氨苄青霉素粉末不含辅剂。
在一种优选的实施方式中，根据本发明的三水羟氨苄青霉素产品具有高于0.05，优选高于0.07，优选高于0.10，优选高于0.15，优选高于0.20，优选高于0.25，优选高于0.30的水分活度.增加的水含量是有利的，因为游离水的量仍较低的情况下，三水羟氨苄青霉素的性质不会受到破坏，或破坏程度较少.对于水分活度没有特定的下限.实际上，水分活度通常小于0.7，例如小于0.6，例如小于0.5，虽然这并不必要.如这里所用的，这些值都指25℃下的水分活度.
测定样品水分活度的一种优选方法是：将一定量的样品置于体积较小的密封室中，测量作为时间函数的相对湿度，直到相对湿度达到恒定(例如，30分钟之后)，后者即是该样品的平衡相对湿度。优选地，使用Novasina TH200 Thermoconstanter，其样品托架体积为12ml，其中装入了3g样品。
d10和d50是表示颗粒尺寸分布的已知方式，d50是指某一颗粒尺寸值，要使得50vol.％晶体的颗粒尺寸小于所述值。d50也指基于平均体积的晶粒尺寸。同样地，d10是指某一颗粒尺寸值，要使得10vol.％晶体的颗粒尺寸小于所述值。确定d10和d50的优选方法是激光衍射，优选使用Malvern设备。d10和d50是表示颗粒尺寸分布的已知方式，d50是指某一颗粒尺寸值，要使得50vol.％晶体的颗粒尺寸小于所述值。d50也指基于平均体积的晶粒尺寸。同样地，d10是指某一颗粒尺寸值，要使得10vol.％晶体的颗粒尺寸小于所述值。确定d10和d50的优选方法是激光衍射，优选使用Malvern设备。确定d10和d50的合适装置是可从Malvern UK的Malvern InstrumentsLtd.获得的Malvern颗粒尺寸仪2600C，采用f＝300mm的物镜和14.30mm的光束长度。有利地，可以使用多分散分析模型。
我们发现，根据本发明的结晶三水羟氨苄青霉素粉末优选具有增加的d50。因此，本发明还提供了d50优选高于10μm、优选高于20μm、更优选高于30μm、更优选高于35μm、更优选高于40μm的结晶三水羟氨苄青霉素粉末。对于d50，没有特定的上限。根据本发明的结晶粉末的d50可以小于150μm，例如小于100μm。根据本发明的结晶粉末优选具有增加的d10，优选高于3μm，优选高于5μm，更优选高于8μm，更优选高于10μm。对于根据本发明的结晶粉末的d10，没有特定的上限。根据本发明的结晶粉末的d10可以小于50μm。
结晶三水羟氨苄青霉素粉末可以通过下述方法来获得：制备包含溶解的羟氨苄青霉素的溶液，使羟氨苄青霉素从所述溶液中结晶出形成晶体，从所述溶液中分离晶体，对分离出的晶体进行干燥。如这里所用的，术语“结晶粉末”包括但不限于通过本方法获得的和/或可获得的干燥产品。
我们发现，制备对于给定的平衡相对湿度，游离水含量减少的结晶粉末，优选包括：在能使经过干燥的晶体具有增加的颗粒尺寸，特别是增加的d50和/或d10的条件下，进行工艺过程，具体而言是结晶、分离和干燥。
优选的结晶条件包括使得从溶液中结晶出的三水羟氨苄青霉素具有增加的颗粒尺寸的结晶条件。这可以例如通过应用较长的停留时间，较低浓度的羟氨苄青霉素水溶液，或使用高纯度的水溶液来获得。下文中还描述了其它的优选条件。
机械冲击的程度，例如在分离和/或干燥过程中可能影响颗粒尺寸。分离过程中的机械冲击例如可以在离心期间获得。干燥过程中的机械冲击例如可以通过使用接触式干燥机，例如Vrieco-Nauta接触式干燥机或者快速干燥机而获得。机械冲击也可以通过采用气体输送，例如将三水羟氨苄青霉素从分离步骤气体输送到干燥步骤而获得。过高程度的机械冲击可能不希望地造成颗粒尺寸下降。利用本发明提出的这种观点并通过改变机械力，技术人员能够发现如何可以避免颗粒尺寸发生所不期望的下降的条件。
由此，本发明还提供了一种制备结晶三水羟氨苄青霉素粉末的方法，所述方法包括：从溶液中结晶出三水羟氨苄青霉素；从所述溶液中分离晶体；干燥分离出的晶体；其中，该方法，优选地结晶、分离和/或干燥在使得所得的结晶粉末的d50大于10μm，优选大于20μm，更优选大于30μm，特别大于35μm，更优选大于40μm的条件下进行。对于d50，没有特定的上限。该方法，优选地结晶、分离和/或干燥例如可以在使得所得的结晶粉末的d50小于150μm，例如小于100μm的条件下进行。优选地，该方法，优选地结晶、分离和/或干燥在使得干燥晶体的d10大于3μm，优选大于5μm，更优选大于8μm，更优选大于10μm的条件下进行。对于d10，没有特定的上限。该方法，优选地结晶、分离和/或干燥可以在使得所得的结晶粉末的d10小于50μm的条件下进行。
我们发现，优选地，游离水含量减少的三水羟氨苄青霉素晶体可通过采用下文所述的优选工艺条件来获得。
优选地，根据本发明的制备结晶三水羟氨苄青霉素粉末的方法包括：在固定于载体上的酶的存在下，通过6-氨基-青霉酸或其盐与活化形式的对羟苯基甘氨酸进行反应来制备羟氨苄青霉素；形成含有羟氨苄青霉素的水溶液，所述水溶液含有盐酸；以及从所述水溶液中结晶出三水羟氨苄青霉素。
优选地，从中结晶出三水羟氨苄青霉素的溶液是水溶液。可以使用任何适合的水溶液。适合的水溶液包括其中水与有机溶剂的重量比在100∶0和70∶30之间、优选在100∶0和80∶20之间、优选在100∶0和90∶10之间、优选在100∶0和95∶5之间、优选在100∶0和99∶1之间的溶液。
优选地，从其中结晶出三水羟氨苄青霉素的溶液每1,000,000重量份的羟氨苄青霉素(羟氨苄青霉素的总浓度，不论是否以溶解的形式)含有少于200重量份的蛋白质，优选少于100重量份的蛋白质，更优选少于50重量份的蛋白质，更优选少于35重量份的蛋白质。
优选地，从其中结晶出三水羟氨苄青霉素的溶液是羟氨苄青霉素浓度(羟氨苄青霉素总浓度，不论是否以溶解的形式)小于0.6mol/l，优选小于0.5mol/l，更优选小于0.4mol/l，更优选小于0.3mol/l的水溶液。
从中结晶出三水羟氨苄青霉素的水溶液优选为含盐酸或者氯化物的溶液。从中结晶出三水羟氨苄青霉素的水溶液优选地对于每摩尔羟氨苄青霉素(羟氨苄青霉素总浓度，不论是否以溶解的形式)包含在0.9mol和5mol之间的盐酸或者氯化物，优选在0.9mol和3mol之间的盐酸或者氯化物，更优选在0.9mol和1.5mol之间的盐酸或者氯化物。从其中结晶出羟氨苄青霉素的水溶液优选地对于每摩尔羟氨苄青霉素包含多于1.0mol的盐酸或者氯化物。
优选地，在2和7之间，优选在3和6之间的pH值下从水溶液中结晶出三水羟氨苄青霉素。优选地，该方法包括在pH值优选在2和5之间、优选在3和4之间的第一步骤中，以及在pH值高于第一步骤的pH值，优选在4和7之间，优选在4.5和6之间的第二步骤中从水溶液中结晶出三水羟氨苄青霉素。
优选地，在5℃和40℃之间，优选在10℃和30℃之间，更优选在15℃和25℃之间的温度下从水溶液中结晶出三水羟氨苄青霉素。
从中结晶出三水羟氨苄青霉素的溶液可以以任何合适的方式制备.含有溶解的羟氨苄青霉素的水溶液可以通过溶解三水羟氨苄青霉素来制备.可以将三水羟氨苄青霉素加到溶液中，并使所加入的三水羟氨苄青霉素溶解.也可以通过直接在溶液中形成三水羟氨苄青霉素晶体，并使三水羟氨苄青霉素晶体溶解在水性悬浮液中来制备所述悬浮液.在制备羟氨苄青霉素的方法中，该方法优选地包括制备含有溶解的羟氨苄青霉素的水溶液，所述水溶液的羟氨苄青霉素浓度小于0.6mol/l、优选小于0.5mol/l、更优选小于0.4mol/l、更优选小于0.3mol/l.该方法优选地包括制备含有溶解的羟氨苄青霉素的水溶液，所述水溶液具有在0和1.5之间、优选在0.5和1.2之间的pH值.羟氨苄青霉素的溶解可以以任何合适的方式进行，例如通过加入酸，优选通过加盐酸到含有三水羟氨苄青霉素晶体的水性悬浮液中.对于每摩尔羟氨苄青霉素，可以加入的酸，优选盐酸的量在0.9mol和5mol之间，优选在0.9mol和3mol之间，更优选在0.9mol和1.5mol之间.优选对于每摩尔羟氨苄青霉素加入的盐酸多于1.0mol.在一个优选实施方案中，该方法包括在少于60分钟、优选少于30分钟、更优选少于15分钟、更优选少于10分钟、更优选少于8分钟内保持(水)溶液或者(水性)悬浮液的pH值小于1.5、优选小于1.2，因为这可以提高羟氨苄青霉素的纯度.优选地，该方法包括使用快速混合器，例如静态混合器将水溶液或者水性悬浮液与酸进行混合.这可以减少水溶液或者水性悬浮液保持低pH值的时间.酸与水性悬浮液的混合可以在任何适合的温度下进行，例如高于-5℃，例如高于5℃，例如高于10℃，例如高于15℃，例如低于50℃，例如低于40℃.优选地，该方法包括在所述结晶之前过滤溶液.优选地，该方法包括过滤含有溶解的羟氨苄青霉素的水溶液，所述水溶液优选地具有在0和1.5之间、优选在0.5和1.2之间的pH值.该溶液可以通过任何适合的过滤器.优选地，使用孔尺寸小于40μm、优选小于20μm、优选小于10μm和更优选小于5μm的过滤器.
通过提高pH值，例如通过加入碱，例如NaOH，三水羟氨苄青霉素可以有利地从所述水溶液中结晶出。
结晶可以间歇或者连续地进行。当该工艺过程间歇进行时，优选向水溶液中添加晶种。优选地，结晶连续地进行。
优选地通过在水性反应介质中、在酶的存在下将6-氨基青霉酸或其衍生物，例如6-氨基青霉酸的盐与选自活化形式的对羟苯基甘氨酸的酰化剂反应来制备羟氨苄青霉素。活化形式的对羟苯基甘氨酸优选为对羟苯基甘氨酸的酯或者酰胺。合适的酯包括例如1至4烷基酯，例如甲酯、乙酯、正丙酯或异丙酯。也可以使用二醇酯，例如乙二醇酯。可以使用在-CONH2基团中未被取代的酰胺。
酶可以是任何具有水解活性的酶(水解酶)。酶可以例如是酰基转移酶、特别是青霉素G酰基转移酶，酰胺酶或者酯酶。酶可以从各种天然的微生物，如真菌和细菌中分离出。已发现的产生青霉素酰基转移酶的生物体例如是醋酸杆菌属、气单胞菌属、产碱基因(Alcaligenes)、白扁丝霉(aphanocladium)、芽孢杆菌属sp.、头孢霉属、埃希氏菌属、黄杆菌属、克吕沃尔氏菌属、枝动杆菌属、精蛋白杆菌属、假单胞杆菌属或者黄单胞菌属。
在酶的存在下制备羟氨苄青霉素的方法在WO-A-9201061、WO-A-9417800、WO-A-9704086、WO-A-9820120、EP-A-771357中有描述，通过引用将其内容结合于此。
反应可以在任何合适的pH值下进行，优选pH值在5和9之间，优选在5.5和8之间，更优选在6和7.5之间。反应可以在任何适合的温度下进行，例如温度在0℃和40℃之间，优选在0℃和30℃之间，更优选在0℃和15℃之间。
所形成的羟氨苄青霉素可以在反应进行的条件下结晶.羟氨苄青霉素的结晶可以例如在5和8之间、优选在5.5和7.5之间的pH值下进行.
优选地，酶是固定在载体上的酶。可以使用任何适合的载体。优选地，该载体包含胶凝剂和含有游离氨基的聚合体。优选地，聚合体选自藻酸胺、壳聚糖、果胶或者聚乙烯亚胺。优选地，胶凝剂是明胶。此载体及其制备在EP-A-222462和WO-A-9704086中有描述。在固定化之前，优选用离子交换色谱纯化分离出的酶。
优选地，酶是固定在载体上的酶，并且该方法优选地包括将包含所形成的羟氨苄青霉素的产品从固定化酶上分离。所述从固定化酶上分离产品可以通过利用任何适合的方法进行，例如通过利用重力或者对固定化酶的主要部分不可渗透的滤筛。优选地，从固定化酶分离出的产品对于每1,000,000重量份的羟氨苄青霉素含有少于200重量份的蛋白质，优选少于100重量份蛋白质、更优选少于50重量份蛋白质、更优选少于35重量份蛋白质。这优选地通过使用充分固定在载体上的酶以避免少量的蛋白质与三水羟氨苄青霉素分离来实现。该实施方案的优点是最终得到的三水羟氨苄青霉素对于每1,000,000重量份的羟氨苄青霉素含有少于200重量份的蛋白质、优选少于100重量份蛋白质、更优选少于50重量份蛋白质、更优选少于35重量份蛋白质。从固定化酶分离出的产品可以是含溶解形式的羟氨苄青霉素的水溶液。从固定化酶分离出的产品也可以是湿饼(wetcake)。所分离的产品优选是包含三水羟氨苄青霉素晶体的水性悬浮液。优选地，该方法包括溶解所述三水羟氨苄青霉素晶体以形成含有溶解的羟氨苄青霉素的水溶液。
本发明还涉及通过本发明的方法可获得的结晶三水羟氨苄青霉素粉末。
根据本发明的产品可以有利地用于制备药物组合物。
本发明的三水羟氨苄青霉素产品可以有利地与药物上可接受的辅剂和/或第二药物活性剂混合。本发明的三水羟氨苄青霉素产品例如可以与相对于该结晶粉末和辅剂的总重量在0和50wt％之间、优选0和40wt％之间、优选0和30wt％之间、更优选0和20wt％之间、优选大于1wt％的辅剂混合。例如，三水羟氨苄青霉素产品可以与盐形式、优选钾盐形式的棒酸混合，羟氨苄青霉素与棒酸的重量比优选在1∶1和15∶1之间、优选在2∶1和10∶1之间、优选在4∶1和8∶1之间。这些重量比是对无水羟氨苄青霉素和酸形式的棒酸盐计算出的。因此，本发明还涉及通过包括将本发明的三水羟氨苄青霉素产品与辅剂和/或第二药物活性剂混合的方法而可获得的混合物。本发明还提供了一种包含(i)本发明的三水羟氨苄青霉素产品和(ii)第二药物活性剂，含有或不含辅剂的混合物。
作为第二药物活性剂，优选使用盐形式的棒酸、优选是钾盐形式的棒酸。
作为辅剂，可以使用例如填充剂、干粘合剂、崩解剂、润湿剂、湿粘合剂、润滑剂、流动剂等等。辅剂的例子是乳糖、淀粉、斑脱土、碳酸钙、甘露醇、微晶纤维素、聚山梨醇酯、月桂基硫酸钠、羧甲基纤维素Na、藻酸钠、硬脂酸镁(magnesium sterarate)、二氧化硅、滑石。
在一种实施方式中，该混合物含有在0和50wt％之间、优选0和40wt％之间、优选0和30wt％之间、更优选0和20wt％之间、优选大于1wt％的辅剂。这些重量百分比是相对于三水羟氨苄青霉素和辅剂的总重量给出的。
羟氨苄青霉素与棒酸的重量比优选在1∶1和15∶1之间、优选在2∶1和10∶1之间、优选在4∶1和8∶1之间。这些重量比是以无水羟氨苄青霉素和酸形式的棒酸盐计算的。
本发明的产品或混合物可以有利地用于填充药用胶囊，例如明胶胶囊.因此，本发明也涉及一种含有本发明产品的胶囊或者含有本发明混合物的胶囊.可以以任何适合的方式将本发明的产品或者本发明的混合物装填到胶囊内.本发明还涉及根据本发明的产品或根据本发明的混合物用于填充胶囊的用途.
本发明还提供了一种方法，包括：压缩根据本发明的产品或压缩根据本发明的混合物以制造压缩产品。压缩产品可以例如是颗粒或药片。本发明还涉及包含压缩形式的根据本发明的产品或包含压缩形式的根据本发明的混合物的颗粒或药片。
本发明还涉及一种制备颗粒的方法，该方法包括将本发明的结晶粉末或者本发明的混合物可选地与辅剂和/或第二药物活性剂组合装填入辊式压实机以制备压实物；以及研磨该压实物以制造颗粒。制造的颗粒可被有利地筛分，以获得期望的颗粒尺寸分布。本发明还涉及可通过此方法获得的颗粒。
本发明还涉及一种制备颗粒的方法，该方法包括将本发明的晶体或者本发明的混合物与粘合剂混合，该粘合剂例如溶解在润湿液中；在湿或干的同时压实晶体；将得到的压实物通过筛子成粒。本发明还涉及可通过此方法获得的颗粒。
本发明还涉及一种方法，该方法包括由本发明的结晶粉末或者由本发明的混合物形成糊；在10℃至80℃的温度下捏和该糊；在双螺杆挤出机中挤压该糊，以及如果需要，干燥所得的颗粒。本发明还涉及可通过此方法获得的颗粒。
本发明还涉及一种包括压缩本发明的颗粒可选地与辅剂和/或第二药物活性剂的混合物以制造药片的方法。本发明还涉及可通过此方法获得的药片。
我们还发现，就流动性而言，结晶三水羟氨苄青霉素粉末的物理性质可以有所改善。
在一个优选的实施方式中，根据本发明的三水羟氨苄青霉素粉末的体积密度高于0.45g/ml。根据本发明的这一方面的结晶粉末具有改善的流动性质，而不必经受例如成粒、压实、团聚或聚集等工艺，该粉末还具有良好的颜色性质、良好的稳定性和高溶解速率。如果仍希望对结晶粉末进行例如成粒、压实、团聚或聚集等工艺，由于根据本发明此方面的结晶粉末的流动性质已改善，因此方便了进行这些工艺。此外，可以向给定尺寸的胶囊中装填量更多的结晶粉末。优选地，按照USP 24，方法I(1913页)来测定体积密度。优选地，结晶粉末的体积密度高于0.46g/ml，优选高于0.5g/ml，更优选高于0.55g/ml。这进一步地改进了流动性质。此外，增加的体积密度是有利的，因为结晶粉末可以装填到给定体积中，例如胶囊中。对于体积密度，没有特定的上限。体积密度可以小于0.8g/ml，例如小于0.7mg/l。
在一个优选的实施方式中，根据本发明的结晶粉末的堆积密度(tapped density)高于0.6g/ml，优选高于0.7，更优选高于0.8g/ml。增加的堆积密度会改善流动性质。此外，增加的堆积密度是有利的，因为更多的产品可以装填到给定体积中，例如胶囊中。对于堆积密度，没有特定的上限。堆积密度可以小于1.2g/ml，例如小于1.1g/ml，例如小于1.0g/ml。优选按照USP 24，方法II(1914页)来测定堆积密度。
在一个优选的实施方式中，根据本发明的结晶粉末所具有的体积密度和堆积密度使得dt/db小于1.7，优选小于1.6，优选小于1.5，优选小于1.45，其中dt＝堆积密度，db＝体积密度。这使得流动能力得以改善。对于dt/db比，没有特定的下限。该dt/db比可以高于1.05，例如高于1.1。
在一个优选的实施方式中，根据本发明的结晶粉末所具有的体积密度和堆积密度使得dt/db小于1.7，优选小于1.6，优选小于1.5，优选小于1.45。该结晶粉末较之已知粉末具有改善的流动性质。对于dt/db比，没有特定的上限。该dt/db比可以高于1.05，例如高于1.1。
在一个优选的实施方式中，根据本发明的结晶粉末所具有的体积密度和堆积密度使得由((dt-db)/dt)*100％定义的压缩指数小于40％，优选小于35％，更优选小于30％。这使得流动能力得以改善。对于压缩指数，没有特定的下限。压缩指数可以例如高于10％。
我们发现，具有改善的流动性、体积密度和/或堆积密度的结晶粉末优选具有增加的d50。
令人惊奇地发现，具有改善的流动性，特别是具有高的体积密度和/或高的堆积密度的结晶粉末可以通过选择结晶、分离和/或干燥的条件来获得。
我们发现，制备具有改善的流动性，特别是具有高的体积密度和/或高的堆积密度的结晶粉末，优选包括：在使得经过干燥的晶体具有增加的颗粒尺寸，特别是具有增加的d50和/或d10的条件下，进行特别是结晶、分离和干燥的工艺。
我们还发现，特别是对于具有增大尺寸的晶体，机械冲击的程度，例如在结晶、分离和/或干燥过程中会影响体积密度和堆积密度。如果晶体例如在干燥和/或分离或者晶体传输过程中受到机械力，则令人惊奇地发现与没有机械冲击的情况相比，体积密度和堆积密度都增大了。然而，如果该机械力过大，则发现体积密度和堆积密度降低。分离过程中的机械冲击例如可以在离心期间获得。干燥过程中的机械冲击例如可以通过使用接触式干燥机，例如Vrieco-Nauta接触式干燥机或者快速干燥机而获得。机械冲击也可以通过采用气体输送，例如将三水羟氨苄青霉素从分离步骤气体输送到干燥步骤而获得。虽然不希望受限于任何科学理论，但认为有限程度的机械冲击会具有使较大的针状晶体破裂的效果，因而导致体积密度和/或堆积密度增大。然而，认为过大程度的机械力会产生过细的晶体，因而降低了体积密度和/或堆积密度。利用本发明提出的这种观点并通过改变机械力，技术人员能够发现实现最佳体积密度和/或堆积密度的条件。
本发明还提供了一种方法，包括对根据本发明的结晶粉末进行筛分。这使得结晶粉末的物理性质能被进一步地改善。优选应用喷气筛分。
下述实施例将对本发明进行进一步的阐述，但并非对本发明加以限制。
实施例和对比实验
固定化酶的制备
如WO-A-9212782中所述的，分离出大肠杆菌青霉素酰基转移酶，用离子交换色谱进行纯化，并如EP-A-222462和WO-A-9704086中所述的进行固定化。
对于青霉素G酰基转移酶的活度采用如下定义：一个单位(U)对应于在标准条件下(100g.l-1青霉素G钾盐，0.05M磷酸钾缓冲液，pH值8.0，28℃)，每分钟水解1微摩尔青霉素G的酶的量。
羟氨苄青霉素的制造
将162.2g 6-APA(6-氨基青霉酸)和184.8g HPGM(D(-)-对羟苯基甘氨酸甲酯)悬浮于450ml水中.冷却该悬浮液至10℃.向此反应混合物中加入32850单位的固定化青霉素酰基转移酶，并加水至最终体积为1500ml.搅拌该混合物6小时.在反应过程中，pH值升至6.9，反应结束时pH值已降至6.2.向此混合物中加入750ml水，在2小时内用筛子(筛孔为100微米)过滤该悬浮液，以分离掉固定化酶.将所得的含有三水羟氨苄青霉素晶体的悬浮液冷却至0℃.该悬浮液含有相对于三水羟氨苄青霉素少于50ppm的蛋白质(对于每1,000,000重量份的三水羟氨苄青霉素少于50重量份蛋白质).
使用静态混合器将如上所得的水中含有羟氨苄青霉素的水性悬浮液(每升悬浮液中有100g三水羟氨苄青霉素)与32wt％的HCL溶液混合(在25℃的温度下)，从而得到pH值为1的溶液。在静态混合器中的停留时间为1.5分钟。将所得的酸性溶液泵吸通过两个过滤器，第一过滤器的孔隙为40μm，第二过滤器的孔隙为4.5μm。在过滤器中的停留时间约为3分钟。将该酸性经过滤的溶液进料至通过加入8M NaOH溶液而pH值保持为3.7的第一搅拌釜中。该第一釜内的温度在17℃和23℃之间。在第一釜内的停留时间为45分钟。将第一釜中的物料进料至通过加入8MNaOH溶液而pH值保持为5.0的第二搅拌釜中。第二搅拌釜内的温度在17℃和23℃之间。在第二搅拌釜内的停留时间为15分钟。将第二搅拌釜内的物料进料至温度保持在1℃至5℃的第三搅拌釜中，在第三搅拌釜内的停留时间大于4小时。将第三搅拌釜的物料进料至反滤离心机，以分离出羟氨苄青霉素晶体，从而得到含有86wt％固体物料的湿滤饼。用水洗涤该湿滤饼，并将其气体输送至锥形真空接触式干燥器(Vrieco-Nauta)，在其中在30℃至40℃的温度、30mbar的压力下干燥7小时。
颗粒尺寸分布的测量
使用Malvern颗粒尺寸仪2600C确定颗粒尺寸分布(包括d10和d50)，该颗粒尺寸仪2600C具有f＝300mm的物镜，Malvern样品测量单元PS1和Malvern干粉进样器PS64。光束长度为14.30mm。使用多分散分析模型。
吸附等温线的测量
使用VTI-SGA 100蒸汽吸附分析仪，利用动态蒸汽吸附来测定吸附等温线。所用样品重量为200mg。样品室内的空气调节为在10％的相对湿度下持续90分钟。随后，增加相对湿度，每步增加10％，同时将样品保持在每个相对湿度值下90分钟。所述90分钟后的样品重量作为对应于该平衡相对湿度的样品重量。温度为25℃。
实施例I
利用上述方法制备一批三水羟氨苄青霉素结晶粉末。测定吸附等温线及颗粒尺寸分布。图1示出了吸附等温线。d50和d10见表。
25℃下，在平衡相对湿度为30％下，测得游离水含量为0.05wt.％。
对比实验A
在制备羟氨苄青霉素的化学工艺中，获得在稀释的HCl和异丙醇中含有羟氨苄青霉素的溶液。将该溶液进料至搅拌釜。在20℃温度下将pH保持在3.7。随后通过加入NaOH将pH升至5.0。将得到的混合物在1至5℃下在容器中保持3至12小时。用离心机分离出羟氨苄青霉素，并用流化床干燥器对其进行干燥。
测定吸附等温线及颗粒尺寸分布。图1示出了吸附等温线。d50和d10见表。25℃下，在平衡相对湿度为30％下，测得游离水含量为0.11wt.％。
  体积密度(g/ml)   堆积密度(g/ml)   d<sub>50</sub>(μm)   d<sub>10</sub>(μm)  ERH＝30％下的游离水含量(以wt.％表示)
 实施例I   0.51   0.73   43.1   11.4   0.05wt.％
 对比实验A   8.3   2.7   0.11wt.％
实施例1和对比实验A的比较表明，实施例I的羟氨苄青霉素粉末较之对比实验A的羟氨苄青霉素粉末含有更少的游离水。
实施例II
将通过实施例I的方法获得的三水羟氨苄青霉素粉末干燥至水分活度为0.15。将该粉末与棒酸钾以4∶1的重量比(按无水羟氨苄青霉素和棒酸计算的)混合。该混合物稳定。
实施例III
将通过实施例I的方法获得的羟氨苄青霉素粉末干燥至水分活度为0.2。将该粉末与棒酸钾以4∶1的比混合。该混合物稳定。
实施例IV
将通过实施例I的方法获得的羟氨苄青霉素粉末干燥至水分活度为0.15。将该粉末与棒酸钾以4∶1的比混合。该混合物稳定。
实施例V
重复实施例I，不同之处在于不用锥形真空接触式干燥器(VriecoNauta)进行干燥，而采用其中物质不会受到机械冲击的干燥器(通风炉)。干燥在35℃的温度下进行16小时。d50和d10分别是66.3μm和17.4μm。体积密度和堆积密度分别为0.25g/ml和0.47g/ml。
实施例VI
按照实施例1制备另一批三水羟氨苄青霉素粉末(d50和d10分别是61μm和19μm，体积密度和堆积密度分别为0.58g/ml和0.79g/ml)。对该批粉末进行喷气筛分(Hosakawa Alpine制造的200LS-N喷气筛)。使用75μm的滤筛进行10分钟的筛分。使用振动筛(425μm)将在所述筛分期间形成的少许团聚物从筛顶部分(overheads fraction，未通过筛)除去，然后测定筛顶部分得到的晶体的堆积密度、体积密度、d50、d10。d50和d10分别是86μm和36μm。体积密度和堆积密度分别为0.59g/ml和0.74g/ml。

Claims (24)

1.一种三水羟氨苄青霉素产品，在温度为25℃和平衡相对湿度为30％下测得所述产品的游离水含量小于0.1wt.％，其中所述游离水含量被定义为((W30-W10)/W10)*100％，其中，W30＝与25℃温度下30％的平衡相对湿度相应的样品重量，W10＝与25℃温度下10％的平衡相对湿度相应的样品重量。
2.根据权利要求1的产品，其中在温度为25℃和平衡相对湿度为30％下测得所述产品的游离水含量小于0.07wt.％。
3.根据权利要求1的产品，在温度为25℃下测得所述产品的水分活度高于0.05。
4.根据权利要求1至3中任一项的产品，其中所述产品是结晶三水羟氨苄青霉素粉末。
5.根据权利要求4的产品，其d50高于10μm。
6.根据权利要求4的产品，其d10高于3μm。
7.根据权利要求5的产品，其d10高于3μm。
8.根据权利要求4的产品，其体积密度高于0.45g/ml。
9.根据权利要求4的产品，其堆积密度高于0.6g/ml。
10.一种混合物，包含：
(i)根据权利要求1至9中任一项的产品；和
(ii)第二药物活性剂，和/或辅剂。
11.一种方法，用于生产权利要求10的混合物，所述方法包括：将根据权利要求1至9中任一项的产品与第二药物活性剂和/或辅剂混合。
12.根据权利要求11的方法，其中所述第二药物活性剂是盐形式的棒酸。
13.根据权利要求12的方法，其中所述盐形式的棒酸是钾盐形式的棒酸。
14.根据权利要求10的混合物，其中所述第二药物活性剂是盐形式的棒酸。
15.根据权利要求14的混合物，其中所述盐形式的棒酸是钾盐形式的棒酸。
16.一种用于生产压缩产品的方法，所述方法包括：压缩根据权利要求1至9中任一项的产品或根据权利要求10或14的混合物。
17.根据权利要求16的方法，其中所述压缩产品是颗粒或药片。
18.根据权利要求1至9中任一项的产品用于制备药物组合物的用途。
19.根据权利要求1至9中任一项的产品或根据权利要求10的混合物用于制备药片或填充胶囊的用途。
20.一种制备如权利要求4中定义的产品的方法，所述方法包括：
通过在固定于载体上的青霉素酰基转移酶的存在下，在5至9之间的pH下，6-氨基-青霉酸或其盐与活化形式的对羟苯基甘氨酸反应来制备羟氨苄青霉素；
形成含有羟氨苄青霉素的水溶液，所述水溶液含有相对于每摩尔羟氨苄青霉素而言0.9至5摩尔之间的盐酸；以及
在2至7之间的pH下，从所述水溶液中结晶出三水羟氨苄青霉素。
21.根据权利要求20的方法，其中从中结晶出羟氨苄青霉素的水溶液的羟氨苄青霉素浓度小于0.6mol/l。
22.根据权利要求20或21的方法，其中从中结晶出羟氨苄青霉素的溶液对于所述溶液中每1,000,000重量份的羟氨苄青霉素，含有小于200重量份的蛋白质。
23.根据权利要求20的方法，其中所述方法包括：从所述水溶液中分离出晶体；以及干燥分离出的晶体，得到d50高于10μm的结晶粉末。
24.根据权利要求20的方法，得到d10高于3μm的结晶粉末。
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Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7534781B2 (en) * 2003-03-21 2009-05-19 Dsm Ip Assets B.V. Crystalline amoxicillin trihydrate powder
JP4949827B2 (ja) * 2003-03-21 2012-06-13 ディーエスエム アイピー アセッツ ビー．ブイ． アモキシシリン三水和物
ES2627217T3 (es) * 2007-05-21 2017-07-27 Toray Industries, Inc. Partículas micropulverizadas cristalinas
US7985791B1 (en) 2008-02-22 2011-07-26 Lords Additives LLC Incorporation of SBP and ulexite into composites
EP2778171A1 (en) * 2013-03-15 2014-09-17 Synbias Pharma Ltd. Crystalline monohydrate of epirubicin hydrochloride
CN103145733B (zh) * 2013-03-20 2014-02-26 四川省惠达药业有限公司 一种阿莫西林化合物及该化合物和克拉维酸钾的药物组合物
CN105518010A (zh) * 2013-09-03 2016-04-20 中化帝斯曼制药有限公司荷兰公司 微粒化的阿莫西林
CN104059086B (zh) * 2014-06-19 2016-04-13 河南牧翔动物药业有限公司 一种阿莫西林晶体及其制备方法
CN104099396B (zh) * 2014-07-22 2016-03-23 石药集团中诺药业（石家庄）有限公司 一种直通法制备阿莫西林的工艺
WO2017186864A1 (en) 2016-04-27 2017-11-02 Sandoz Ag Enzymatic process for the production of beta-lactam antibiotics in the presence of particulate inoculum
CN109867687B (zh) * 2017-12-05 2021-08-17 上海朝瑞化工有限公司 一种高水溶性阿莫西林及其制备方法
CN111518119B (zh) * 2020-05-26 2021-12-21 联邦制药(内蒙古)有限公司 一种阿莫西林连续结晶工艺

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2732528A1 (de) * 1976-07-20 1978-01-26 Bristol Myers Co Verfahren zur herstellung von amoxicillintrihydrat
CN1213298A (zh) * 1996-03-13 1999-04-07 生物化学有限公司 附聚物
CN1345231A (zh) * 1999-04-01 2002-04-17 Dsm公司 结晶化附聚物

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5583789A (en) * 1978-12-18 1980-06-24 Bristol Myers Co Preparation of penicillin
JPS6052751B2 (ja) * 1981-04-21 1985-11-21 富山化学工業株式会社 新規な結晶形を有するセフアレキシン１水和物
AU6106794A (en) * 1993-02-15 1994-08-29 Gist-Brocades N.V. An improved beta -lactam antibiotic composition
GB9423459D0 (en) * 1994-11-21 1995-01-11 Biochemie Gmbh Silylation process
TR200000529T2 (tr) * 1997-08-29 2000-08-21 Dsm N.V. İçinde eksipiyan olmayan granüller
US20020137926A1 (en) * 1998-06-01 2002-09-26 Smithkline Beecham Corporation Process for preparing crystalline salts of amoxycillin
AT412213B (de) * 2000-05-30 2004-11-25 Sandoz Ag Verfahren zur trocknung von amoxicillin oder amoxicillin-hältigen, oralen, festen pharmazeutischen zusammensetzungen unter verwendung eines gases mit einer definierten gasfeuchte
JP4949827B2 (ja) * 2003-03-21 2012-06-13 ディーエスエム アイピー アセッツ ビー．ブイ． アモキシシリン三水和物

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2732528A1 (de) * 1976-07-20 1978-01-26 Bristol Myers Co Verfahren zur herstellung von amoxicillintrihydrat
CN1213298A (zh) * 1996-03-13 1999-04-07 生物化学有限公司 附聚物
CN1345231A (zh) * 1999-04-01 2002-04-17 Dsm公司 结晶化附聚物

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Publication number Publication date
CN102260278B (zh) 2015-05-06
EP1808166A1 (en) 2007-07-18
WO2004082661A1 (en) 2004-09-30
PT1610766E (pt) 2007-08-01
DE602004006507D1 (en) 2007-06-28
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