CN105518010A - 微粒化的阿莫西林 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及阿莫西林三水合物组合物，所述组合物的表面积为1.0-2.5m2.g-1，其不含有机污染物例如二氯甲烷、异丙醇、特戊酸和三乙胺且纯度为97.0％-99.99％。此外，本发明涉及制备所述阿莫西林三水合物组合物的方法和所述组合物用于治疗细菌感染的用途。

Description

微粒化的阿莫西林
发明领域
本发明涉及阿莫西林三水合物组合物，所述组合物的表面积为1.0-2.5m2.g-1且不含有机污染物例如二氯甲烷、异丙醇、特戊酸和三乙胺。此外，本发明涉及制备所述阿莫西林三水合物组合物的方法和所述组合物用于治疗细菌感染的用途。
发明背景
阿莫西林是用于治疗动物和人类中的革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌感染的众所周知的广谱青霉素型抗生素。通常，阿莫西林以其三水合物的形式出现且制剂中主要使用这种形式(阿莫西林三水合物)。因此，为了本发明的目的，术语“阿莫西林”指的是阿莫西林三水合物。
传统上，阿莫西林是从青霉素G或青霉素V制备的，随后是涉及中间形成6-氨基青霉烷酸的复杂化学转化，参见例如J.Verweij等人(Recl.Trav.Chim.Pays-Bas(1993)112,66-81及其中引用的参考文献。这种方法存在多种缺点，主要的缺点是以下事实：这种方法需要有危险的且对环境有害的化学物质。这类化学物质，主要是溶剂例如乙酸丁酯、二氯甲烷、二甲基乙酰胺、异丙醇和/或吡啶，和辅助化学物质例如特戊酸和三乙胺，最终成为最终产品中不想要的污染物。阿莫西林中的残余溶剂和辅助化学物质的水平通常很显著且各个污染物的值在300-2000ppm范围内是很平常的。众所周知的污染物(例如二氯甲烷)可通常出现在1000-5000ppm的范围内。
幸运的是，在最近二十年间，通过引入在水中进行的有益于环境的酶催化方法已实现了重大的改进，例如A.Bruggink等人(Org.Proc.Res.Dev.(1998)2,128-133及其中引用的参考文献)中所述。
因此，目前大多数β-内酰胺抗生素很少含有有机溶剂或有危险的辅助化学物质，除了或许微量(少于300ppm)有害的低碳醇类例如乙醇或甲醇。上述对于阿莫西林当然同样适用。
与有机污染物的大量且显著的缺点形成对比，有机污染物具有一个优点，即以下事实：污染物通常对主要组分(例如，阿莫西林)溶解在水性环境中的程度和速率有着积极的影响。该优点源自抗生素的传统化学合成，其随着产生纯度明显提高的β-内酰胺抗生素的酶促方法的引入而消失。目前，仍然存在以下缺点：酶法产生的β-内酰胺抗生素(例如，阿莫西林)需要被溶解，即溶解度(的速度)降低。
发明详述
酶法产生的阿莫西林三水合物通常比传统化学方法产生的阿莫西林三水合物的纯度高这一事实试验性地导致了酶法产生的阿莫西林三水合物的溶解度降低这一问题，面临该问题，人们寻求提高溶解度的方法。换句话说，随着酶法产生的阿莫西林三水合物的纯度提高，同时出现了意想不到的问题：溶解度降低。减小颗粒尺寸是众所周知的提高溶解度的方法。然而，本发明具体显示了：通过控制某些边缘(margin)之间的表面区域，不含有机污染物的阿莫西林三水合物可被调节为具有最佳的溶解度。
因此，本发明的第一方面公开了一种组合物，所述组合物包含97.0％-99.99％(重量/重量)的阿莫西林三水合物且其表面积为1.0-2.5m2.g-1，其特征在于：它还包含少于500ppm的下列化合物，所述化合物选自由二氯甲烷、异丙醇、特戊酸和三乙胺组成的列表。所述少量有机污染物(如二氯甲烷、异丙醇、特戊酸和三乙胺)通常将本发明的阿莫西林三水合物与传统化学合成的已知的阿莫西林三水合物区分开。优选的表面积范围为1.3-2.2m2.g-1。
在一个实施方式中，包含本发明的阿莫西林三水合物的组合物优选地具有以下平均颗粒尺寸分布，其中D10为1μm-3μm，D50为5μm-15μm，D90为15μm-30μm且D100为30μm-100μm。D10和D50的值是指示颗粒尺寸分布的已知参数，D90和D100的值也是指示颗粒尺寸分布的已知参数但程度较低。D50值是指使得50％(体积/体积)的颗粒的颗粒尺寸小于所述值的颗粒尺寸分布。D50也被称为基于平均体积的颗粒尺寸。同样地，D10值是指使得10％(体积/体积)的颗粒的颗粒尺寸小于所述值的颗粒尺寸分布。类似的定义适用于D90和D100。仍然更优选的平均颗粒尺寸范围是：其中D10为1.5μm-2.5μm，D50为8μm-12μm，D90为20μm-25μm且D100为35μm-50μm。
在另一个实施方式中，包含本发明的阿莫西林三水合物的组合物可通过微量蛋白质的存在与传统的化学阿莫西林区分开，所述蛋白质来源于用来产生所述阿莫西林三水合物的生物催化剂。因此，本发明的阿莫西林三水合物包含少于500ppm蛋白质，优选地少于250ppm、更优选地少于100ppm蛋白质。遵循WO2004/082661或WO2010/072765中之前报告的酶法合成程序，并结合本发明的第二方面的微粒化方法，本发明甚至提供了包含少于50ppm蛋白质(即，2-35ppm蛋白质)的阿莫西林三水合物。
在一种优选的实施方式中，包含本发明的阿莫西林三水合物的组合物纯度高，因此适用于药物治疗。优选地，本发明的阿莫西林三水合物的纯度为96.0％-100％，更优选地97.0％-99.99％，最优选地98.0％-99.95％，仍然最优选地98.5％-99.9％。本发明的阿莫西林三水合物的样品的纯度为99.4±0.5％，优选地99.4±0.4％，常规地99.4±0.3％。因此，阿莫西林三水合物不仅包含含量空前低的传统化学合成中已知的杂质，而且实质上也不含任何其它污染物。在本发明的语境中，阿莫西林三水合物的纯度被定义为100％*((阿莫西林三水合物[MW419.45]的量，以g计)/(样品的量，以g计))。
出乎意料地，且与预期相矛盾，当根据美国药典(USP)桨板法检测时，酶法制备的本发明的阿莫西林三水合物展示出降低的溶解度而非提高的溶解度。支持该观察的基本原理目前未知。伴随这种现有观察，另一个出乎意料的观察是：本发明的阿莫西林三水合物在用于治疗细菌感染的应用中(尤其是在兽医应用中)看起来展示出改善的效力。与USP桨板法的结果相反，本发明确认了：本发明的阿莫西林三水合物在使用自来水的标准应用条件下比未微粒化的阿莫西林三水合物更快速地形成清澈的溶液。未微粒化的阿莫西林和本发明的阿莫西林三水合物二者的接触角的测量显示：后者具有较大的接触角，即80-130，优选地90-120，更优选地95-115。然而，没有清楚的理论来解释出乎意料的观察。
本发明的阿莫西林三水合物组合物相对于它们被研磨、微粒化或粉碎之前的同类物展示出改善的效力。由于改善的稳定性曲线，干糖浆更快地溶解从而使得它们可被更快地施用。此外，且甚至更重要地，口服的包含本发明的阿莫西林三水合物组合物的片剂的成分同样更快溶解在体液(例如胃液)中。因此，可更早地利用更高百分比的活性成分以执行其药用功能。
在第二方面，本发明提供制备根据本发明的第一方面的包含阿莫西林三水合物的组合物的方法，所述方法包括以下步骤：
(a)使6-氨基青霉烷酸和D-4-羟基苯甘氨酸的酯或酰胺或其盐与酶在水中接触；
(b)分离和干燥在步骤(a)中形成的固态阿莫西林三水合物；
(c)减小在步骤(b)之后得到的固态阿莫西林三水合物的颗粒尺寸。
在一个实施方式中，D-4-羟基苯甘氨酸的酯或酰胺是D-4-羟基苯甘氨酸乙酯或D-4-羟基苯甘氨酸甲酯或D-4-羟基苯甘氨酸羟乙酯。
在另一个实施方式中，颗粒尺寸的所述减小是通过微粒化实现的，例如使用喷射式磨机。
在又一个实施方式中，所述酶是能够催化阿莫西林的合成或水解的酶，例如青霉素酰化酶(或青霉素酰胺酶)或α-氨基酸酯水解酶。优选地，所述酶被固定在载体材料上，所述载体材料对反应条件是惰性的并有助于在阿莫西林三水合物形成后除去酶生物催化剂。
在第三方面，本发明提供药物组合物，其包含用于治疗细菌感染的第一方面的包含阿莫西林三水合物的组合物。
在一个实施方式中，所述用途特别适合兽医用途。例如，本发明的第一方面的阿莫西林三水合物被用于制造饲料团粒。饲料团粒的生产通常在70-130℃、优选地80-120℃范围内的相对高的温度下进行。使用传统化学生产的阿莫西林来生产饲料团粒具有一个主要的缺点，即，当使用这种传统化学生产的阿莫西林的小(微粒化的)颗粒时，这些颗粒由于高温而迅速崩解。在饲料团粒生产中，这种缺点通过加入过量传统化学生产的阿莫西林(甚至高达30％过量)而被解决，以至于总体结果为：团粒中所需的活性药物成分的量是通过应用过量的活性药物成分和允许大量不想要的降解产物的存在来达到的。出乎意料地，本发明的阿莫西林三水合物不展示出以上提到的崩解且具有高得多的稳定性，因此在饲料团粒生产中的用量可以低得多。
在另一个实施方式中，本发明的阿莫西林三水合物组合物可被有利地用于通过湿法制粒制备包含阿莫西林的片剂以及包含阿莫西林和β-内酰胺酶抑制剂的片剂，所述β-内酰胺酶抑制剂的实例是克拉维酸、舒巴坦和他唑巴坦或其盐。优选的β-内酰胺酶抑制剂是克拉维酸或其药学上可接受的盐。本发明的阿莫西林三水合物组合物的优点是以下事实：尺寸类似于其它片剂成分通常可得到的尺寸。这种相容性导致共混物以及产生的颗粒和片剂的均匀性提高，这反过来又改善了阿莫西林的溶解曲线。来源于不同颗粒尺寸的均匀性的相同优点也适用于本发明的阿莫西林三水合物组合物在包含阿莫西林的干糖浆中的用途。结果，本文的制剂也具有改善的溶解性、悬浮性和均匀性。
附图说明
图1展示了阿莫西林三水合物样品的溶解曲线，其是根据实施例的综述部分中给出的溶解分析方案测定的。X-轴：时间(分)；Y-轴：释放在溶液中的阿莫西林百分比。插入部分描述了释放80-100％的阿莫西林百分比的放大部分。误差线表示标准偏差(SD)。
使用以下符号(参见实施例1中的表1)：
○未微粒化的阿莫西林粉末样品1
□未微粒化的阿莫西林粉末样品2
◇未微粒化的阿莫西林粉末样品3
●微粒化的阿莫西林粉末样品4(由未微粒化的阿莫西林粉末样品1获得)
■微粒化的阿莫西林粉末样品5(由未微粒化的阿莫西林粉末样品2获得)
◆微粒化的阿莫西林粉末样品6(由未微粒化的阿莫西林粉末样品3获得)。
实施例
综述
根据已知程序(例如WO2004/082661或WO2010/072765中所述)酶法制备阿莫西林三水合物。
通过顶空气相色谱法利用PerkinElmerModelAutosystem测定残留的溶剂二氯甲烷、异丙醇和三乙胺，所述PerkinElmerModelAutosystem由火焰离子化检测器(FID)、顶空自动进样器模型HS40和TCWSv6.2.0软件组成。自动进样器的样品小瓶是带有钳口盖(crimpcap)的50mL注射小瓶，所述钳口盖带有涂布有PTFE的丁基橡胶隔片。
气相色谱：
自动进样器：
通过气象色谱法利用PerkinElmerModelAutosystem‘XL’测定残留的特戊酸，所述PerkinElmerModelAutosystem‘XL’由火焰离子化检测器(FID)和TCWSv6.2.0软件组成。自动进样器的样品小瓶是带有钳口盖(crimpcap)的50mL注射小瓶，所述钳口盖带有涂布有PTFE的丁基橡胶隔片。
气相色谱：
颗粒尺寸分布值D10、D50、D90和D100是利用激光衍射应用Malvern设备测量的。用于测定D10、D50、D90和D100的合适装置是Malvern粒度仪2600C或MalvernZeta粒度仪。
利用氮气的吸附作用，测定粉末的比表面积(Smartsorb,SmartInstruments,孟买，印度)。测量前，通过脱气法除去水分和污染物来使样品再生。再生的样品被浸泡在液氮中，利用热导检测器测量吸附气体的量，随后利用电子电路进行积分计数。通过注射已知量的氮气校准该仪器。随后应用Brunauer、Emmett和Teller(BET)的吸附理论，利用测量的参数来计算样品的表面积。
利用USP/NF桨板法在旋转速度为75rpm下进行阿莫西林三水合物粉末样品的溶解分析。超纯ELGA实验室用水(900mL)被用作溶解介质。溶解前，将介质平衡至37.0±0.5℃。将阿莫西林三水合物样品粉末(500mg)直接加入溶解装置(ElectrolabUSP-24,印度)中。在第0、1、3、5、10、15、30、60和90分钟收集样品，然后通过0.2μm的滤器过滤并通过HPLC分析。通过针对时间标绘释放的阿莫西林百分比来构造溶解曲线。
HPLC系统(ShimadzuCorporation,Kyoto,日本)由SCL-10AVP系统控制器、LC-10ATVP液相色谱仪、FCV-10ALVP流量控制阀、DGU-14A脱气器、SIL-10ADVP自动注射器、CTO-10ASVP柱温箱、SPD-M20Aprominence二极管阵列(PDA)检测器和数据获取Class-VP6.10软件组成。HPLC方法选自美国药典(USP)。该方法的线性度、精确度、准确性以及日内可变性和日间可变性被验证。流动相是50mM磷酸二氢钾：甲醇(96:4,体积/体积,pH5.0)。所有分析均使用100RP-18e分析柱(5μm,MerckKGaA,Darmstadt,德国)在等度条件、流速为1.0mL.min-1、25℃、注射体积为20μL下进行。在230nm波长下监测流出液。在浓度范围为1-600μg.mL-1的比例为1:1的50mM磷酸二氢钾：甲醇(体积/体积)中制备用于产生校准曲线的样品。
利用DropShapeAnalyzer仪器(FTA1000,FirstTenAngstrom,Virginia,美国)通过静滴法测量阿莫西林三水合物粉末样品的接触角。将粉末样品置于粘附于载玻片的双面胶带上，通过轻击载玻片除去过量粉末。将一滴探测液体(水)分散在样品表面上并通过FTA图像分析仪捕获视频图像。利用所述仪器通过使数学表达式拟合液滴的形状并随后计算液-固-气界面线的液滴的切线的斜率来计算接触角。在25℃下，超纯ELGA实验室用水的表面张力被测量为73±0.5mN.m-1。所有测量均在空气中在周围条件下进行，以下实施例中报告了4次测量的平均值。
实施例1
阿莫西林三水合物的微粒化
使三个不同批次的酶法制备的阿莫西林三水合物在容量为50-150kg.h-1的喷射式磨机微粒化设备中微粒化。微粒化涉及高速颗粒碰撞，从而通过颗粒对颗粒的冲击越来越多地产生更小的细粒。离心力使较大颗粒保留在研磨区域而向心力驱使细粒朝向排放中心。通过进料室供应生产中的产品以进行想要的微粒化。自动模式使用基于Augar速度、一次空气和二次空气的合适配方以启动微粒化过程。合格的压缩空气被用作一次空气和二次空气。多种配方是在性能确认(PQ)阶段期间进行的实验性尝试的结果以产生设计空间。
表1微粒化的和未微粒化的阿莫西林的特征
运行的参数为：
·Augar速度：5-90rpm
·一次空气压力：2-8kg.cm-2
·二次空气压力：4-10kg.cm-2
如综述部分中所概述来测定表面积(一式三份)、平均颗粒尺寸和接触角(一式四份)。阿莫西林三水合物样品的纯度为99.4±0.3％，其不含二氯甲烷、异丙醇、特戊酸和三乙胺。表1中总结了其它结果。
实施例2
微粒化的和未微粒化的阿莫西林三水合物的粉末溶解(溶解装置为ElectrolabUSP-24)
使实施例1的三种未微粒化的(即，表1的条目1-3)和微粒化的(即，表1的条目4-6)阿莫西林三水合物样品经受如综述部分中概述的粉末溶解试验(一式三份)。结果以图表形式展示在图1和表2-7中。
表2未微粒化的阿莫西林的溶解数据(表1的条目1)
表3未微粒化的阿莫西林的溶解数据(表1的条目2)
表4未微粒化的阿莫西林的溶解数据(表1的条目3)
表5微粒化的阿莫西林的溶解数据(表1的条目4)
表6微粒化的阿莫西林的溶解数据(表1的条目5)
表7微粒化的阿莫西林的溶解数据(表1的条目6)
实施例3
微粒化的和未微粒化的阿莫西林三水合物的粉末溶解(视觉判断清澈度)
将未微粒化的阿莫西林三水合物(3.0g)加入2L烧杯中并加入饮用水(1000mL)。在30±1℃、300±10rpm下搅拌混合物2分钟。2分钟后停止搅拌器。对微粒化的阿莫西林三水合物的样品应用相同程序。视觉观察这两种混合物。未微粒化的样品显示为混浊，而微粒化的样品显示为清澈。

Claims (11)

1.一种组合物，所述组合物包含97.0％-99.99％(重量/重量)的阿莫西林三水合物且其表面积为1.0-2.5m2.g-1，其特征在于：它还包含少于500ppm的下列化合物，所述化合物选自由二氯甲烷、异丙醇、特戊酸和三乙胺组成的列表。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中D10为1μm-3μm，D50为5μm-15μm，D90为15μm-30μm且D100为30μm-100μm。
3.根据权利要求2所述的组合物，其中所述表面积为1.3-2.2m2.g-1。
4.根据权利要求3所述的组合物，其中所述组合物具有以下平均颗粒尺寸，其中D10为1.5μm-2.5μm，D50为8μm-12μm，D90为20μm-25μm且D100为35μm-50μm。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含2-35ppm的蛋白质。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的组合物，其中所述组合物的纯度为99.4±0.5％。
7.制备根据权利要求1-6中任一项所述的组合物的方法，所述方法包括以下步骤：
(a)使6-氨基青霉烷酸和D-4-羟基苯甘氨酸的酯或酰胺或其盐与酶在水中接触；
(b)分离和干燥在步骤(a)中形成的固态阿莫西林三水合物；
(c)减小在步骤(b)之后得到的固态阿莫西林三水合物的颗粒尺寸。
8.根据权利要求7所述的方法，其中所述减小颗粒尺寸通过微粒化来实现。
9.根据权利要求7-8中任一项所述的方法，其中所述酶是青霉素酰化酶或α-氨基酸酯水解酶。
10.根据权利要求1-6中任一项所述的组合物用于治疗细菌感染的用途。
11.根据权利要求10所述的用途，所述用途是兽医的。
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Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112858519B (zh) * 2021-01-29 2022-12-02 黑龙江全乐制药有限公司 一种阿莫西林克拉维酸钾颗粒有关物质的检测方法
CN113133985A (zh) * 2021-04-16 2021-07-20 海南通用三洋药业有限公司 一种阿莫西林胶囊制备方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1808166A1 (en) * 2003-03-21 2007-07-18 DSM IP Assets B.V. Amoxicillin trihydrate

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4351766A (en) * 1979-07-12 1982-09-28 Bristol-Myers Company Production of penicillins
TWI225402B (en) * 1996-03-13 2004-12-21 Biochemie Gmbh Auxiliary-free agglomerates
US7534781B2 (en) * 2003-03-21 2009-05-19 Dsm Ip Assets B.V. Crystalline amoxicillin trihydrate powder
AT506681B1 (de) * 2008-05-13 2010-02-15 Univ Innsbruck Charakterisierung von physiko-chemischen eigenschaften eines feststoffes

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1808166A1 (en) * 2003-03-21 2007-07-18 DSM IP Assets B.V. Amoxicillin trihydrate
CN102260278A (zh) * 2003-03-21 2011-11-30 帝斯曼知识产权资产管理有限公司 三水羟氨苄青霉素结晶粉末

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
L.K.H. BITTNER ET AL.: ""Near-infrared reflection spectroscopy (NIRS) as a successful tool for simultaneous identification and particle size determination of amoxicillin trihydrate"", 《JOURNAL OF PHARMACEUTICAL AND BIOMEDICAL ANALYSIS》 *
YONG-JAE RYU ET AL.: ""Comparison of blood concentration for oral administration of micronized and non-micronized amoxicillin in Sprague-Dawley rats"", 《J. BIOMED. RES.》 *

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