CN104523746B - 一种埃索美拉唑镁碳酸氢钠组合物 - Google Patents
一种埃索美拉唑镁碳酸氢钠组合物 Download PDFInfo
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Abstract
本发明属于医药技术领域，本发明公开了一种含有埃索美拉唑镁的药物组合物，具体涉及一种埃索美拉唑镁、碳酸氢钠的药物组合物。本发明的产品流动性好，且稳定性好，具有更加优秀的产品质量；本发明的产品生产操作简单易行，适合于工业生产。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种含有埃索美拉唑镁的药物组合物及其胶囊剂的制备方法。
背景技术
埃索美拉唑镁（Esomeprazole Magnesium）化学名为 ：5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-2-基)甲基亚磺酰基]苯并咪唑-1-基镁，埃索美拉唑是奥美拉唑的S-异构体，通过特异性的靶向作用机制减少胃酸分泌，为壁细胞中质子泵的特异性抑制剂。作用部位和机理是：埃索美拉唑为一弱碱，在壁细胞泌酸微管的高酸环境中浓集并转化为活性形式，从而抑制该部位的H+/K+-ATP酶（质子泵），对基础胃酸分泌和刺激的胃酸分泌均产生抑制。
埃索美拉唑镁适用于胃食管反流性疾病（GERD）-糜烂性反流性食管炎的治疗-已经治愈的食管炎患者防止复发的长期维持治疗-胃食管反流性疾病（GERD）的症状控制-与适当的抗菌疗法联合用药根除幽门螺杆菌，并且愈合与幽门螺杆感染相关的十二指肠溃疡-防止与幽门螺杆菌相关的消化性溃疡复发。
由于埃索美拉唑镁在酸性环境下不稳定，因此此前上市的埃索美拉唑镁制剂为肠溶制剂，采用包肠溶衣来保护药物免受酸降解，但其延缓了药物的吸收和对胃酸的初始抑制作用，不利于及时治疗和解除患者痛苦。
中国专利CN102078616A 公开了一种埃索美拉唑碳酸氢钠组合物，其中埃索美拉唑镁盐 20-40mg，碳酸氢钠1100-1680mg 以及其他辅料成分结合于一种固定单位剂型，该组合物起效较快，但耐酸性较弱，影响埃索美拉唑在酸中的溶出。
发明内容
本发明的目的提供了一种新的含有埃索美拉唑镁的药物组合物，该组合物制成胶囊剂。
本发明的目的提供了一种新的含有埃索美拉唑镁的药物组合物，该含有埃索美拉唑镁的药物组合物的流动性好，且稳定性好。
本发明的另一个目的在于提供一种含有埃索美拉唑镁的药物组合物的制备方法，该方法适合工业生产。
具体而言，本发明提供了：
一种含有埃索美拉唑镁的药物组合物，药物组合物含有：埃索美拉唑镁、碳酸氢钠。
一种含有埃索美拉唑镁的药物组合物，含有：埃索美拉唑镁、填充剂、崩解剂、润滑剂和粘合剂，还含有山嵛酸甘油酯。
所述的含有埃索美拉唑镁的药物组合物为胶囊剂。
所述的含有埃索美拉唑镁的药物组合物，各组分的重量比为：
埃索美拉唑镁 40重量份
碳酸氢钠 721重量份
崩解剂 3.0~10重量份
润滑剂 0.1~1.0重量份
粘合剂 15~50重量份
山嵛酸甘油酯 1.0~2.0重量份。
所述的崩解剂选自羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠中的一种或几种。
所述的润滑剂选自微粉硅胶、滑石粉、硬脂酸镁中的一种或几种。
所述粘合剂为聚维酮、共聚维酮、十二烷基硫酸钠中的一种或几种。
所述粘合剂为共聚维酮和十二烷基硫酸钠的混合物。
所述粘合剂为重量比为1: (0.2~0.8)的共聚维酮和十二烷基硫酸钠。
所述的含有埃索美拉唑镁的药物组合物制备成颗粒剂，其制备方法包括以下步骤：
(1) 将埃索美拉唑镁、碳酸氢钠、崩解剂过80目筛，混合；
(2) 向步骤(1)所得的混合物中加入山嵛酸甘油酯，混合均匀；
(3) 向步骤(2)所得的混合物中加入粘合剂，制粒；
(4) 向步骤(3)的混合物加入润滑剂，混均，得颗粒剂。
本发明与现有技术相比具有以下优点和积极效果：
1、由于埃索美拉唑镁是难溶性药物，本发明加入交联聚维酮作为崩解剂，使药物颗粒在人工肠液中能快速崩解、分散；加入山嵛酸甘油酯作为润滑剂，克服了常见的硬脂酸镁在一定程度上阻碍难溶性药物的溶解的问题，进一步采用共聚维酮、十二烷基硫酸钠组合物作为粘合剂，可降低推片力，提高胶囊生产中的可压缩性。
2、本发明的产品流动性好，且稳定性好。
3、本发明的产品生产操作简单易行，适合于工业生产。
具体实施方式
以下通过具体实施方式的描述对本发明作进一步说明，但这并非是对本发明的限制，本领域技术人员根据本发明的基本思想，可以做出各种修改或改进，但是只要不脱离本发明的基本思想，均在本发明的范围之内。
试验例1：流动性试验
处方：见表1
表1 埃索美拉唑镁胶囊处方（单位：g）
测试方法：按上述处方制备埃索美拉唑镁颗粒剂，将所述颗粒剂加入到休止角测定仪（ZLK.AR-1 ）中，使其从容器底部排豁口排出，待物料停止流动后物料倾斜面与底乎面曲夹角即为休止角，结果见表2。
表2 各处方休止角测定结果
结论：由上表可知，添加山嵛酸甘油酯后埃索美拉唑镁颗粒剂的流动性显著改善，但当埃索美拉唑镁颗粒剂的量大于2g时，休止角增大，流动性反而降低。
试验例2：溶出度试验
处方：见表3
表3 埃索美拉唑镁胶囊处方（单位：g）
溶出度测试方法：中国药典2010年版二部附录X C 第二法（桨法））测定，结果见表4。
表4 各处方溶出度测定结果
结论：由上表可知，使用共聚维酮与十二烷基硫酸钠作为粘合剂后埃索美拉唑镁颗粒剂的溶解性显著改善，且粘合剂用量显著下降，但当共聚维酮与十二烷基硫酸钠的重量比超过1：（0.2~0.8）范围内时埃索美拉唑镁颗粒剂的溶解度反而降低。
试验例3：影响因素试验
有关物质 避光操作。取本品细粉适量（约相当于埃索美拉唑镁20mg），置100ml量瓶中，加流动相适量，超声处理使埃索美拉唑镁溶解，用流动相稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液（临用新制）；精密量取1ml，置100ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。另取埃索美拉唑镁对照品1mg与奥美拉唑磺酰化物（5-甲氧基-2-[[（4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基）-甲基]-磺酰基]-1H苯并咪唑）对照品1mg，加流动相溶解至10ml，摇匀，取20μl注入液相色谱仪，照高效液相色谱法（中国药典2010年版二部 附录Ⅴ D）测定，以辛烷基硅烷键合硅胶为填充剂；0.01moL/L磷酸氢二钠溶液（用磷酸调节pH值至7.6）-乙腈（75：25）为流动相；检测波长为280nm；理论板数按埃索美拉唑峰计算不低于2000，埃索美拉唑镁峰与奥美拉唑磺酰化物峰的分离度应大于3.0。取对照溶液20μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程的15%；再精密量取供试品溶液和对照溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的3倍。
埃索美拉唑镁 照高效液相色谱法（中国药典2010年版二部附录Ⅴ D）测定。
色谱条件与系统适用性试验 用辛烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以0.01moL/L磷酸氢二钠溶液（用磷酸调节pH值至7.6）-乙腈（75：25）为流动相，检测波长为305nm。理论板数按埃索美拉唑峰计算不低于2000。
测定法 取本品20粒，精密称定，计算平均装量。取内容物，混合均匀，精密称取适量（约相当于埃索美拉唑镁20mg）置100ml量瓶中，加乙醇20ml与磷酸盐缓冲液（pH11.0）约60ml，超声处理使埃索美拉唑镁溶解，用磷酸盐缓冲液（pH11.0）稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液5ml，置50ml量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀，精密量取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图；另取埃索美拉唑镁对照品约20mg，精密称定，置100ml量瓶中，加乙醇20ml与磷酸盐缓冲液（pH11.0）约60ml，振摇使埃索美拉唑镁溶解，用磷酸盐缓冲液（pH11.0）稀释至刻度，摇匀，精密量取5ml，置50ml量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀，同法测定。按外标法以峰面积计算，即得。
碳酸氢钠 取上述细粉，精密称取适量（约相当于碳酸氢钠2g），置100ml量瓶中，加水适量，振摇使碳酸氢钠溶解，并用水稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液50ml，加甲基红-溴甲酚绿混合指示液10滴，用盐酸滴定液（0.5mol/L）滴定至溶液由绿色转变为紫红色，煮沸2分钟，放冷，继续滴定至溶液由绿色变为暗紫色。每1ml盐酸滴定液（0.5mol/L）相当于42.00mg的NaHCO3。
取实施例3、5、6产品及参比制剂（按CN102078616A方法制得的产品）进行影响因素试验，结果见表5。
表5 各处方和参比制剂的影响因素试验测定结果
结论：在高温、高湿（75%RH）和强光下考察实施例3、5、6产品及参比制剂，在各条件下放置10天，实施例3、5、6产品有关物质、水分、含量均未发生明显变化，参比制剂在高温、高湿、光照条件水分升高，埃索美拉唑镁溶出度降低。
制备例
实施例1
处方
埃索美拉唑镁 40g
碳酸氢钠 721g
羧甲基淀粉钠 3.0g
微粉硅胶 0.1g
共聚维酮 15g
山嵛酸甘油酯 1.0g。
制备方法
(1) 将埃索美拉唑镁、碳酸氢钠、羧甲基淀粉钠过80目筛，混合；
(2) 向步骤(1)所得的混合物中加入山嵛酸甘油酯，混合均匀；
(3) 向步骤(2)所得的混合物中加入步骤(1)所得的共聚维酮，制粒；
(4) 向步骤(3)的混合物加入微粉硅胶，混均，得颗粒剂。
实施例2
处方
埃索美拉唑镁 40g
碳酸氢钠 721g
交联聚乙烯吡咯烷酮 4g
滑石粉 0.2g
共聚维酮 18g
十二烷基硫酸钠 4.2g
山嵛酸甘油酯 1.1g。
制备方法
(1) 将共聚维酮、十二烷基硫酸钠加水1000ml溶解；
(2) 将埃索美拉唑镁、碳酸氢钠、交联聚乙烯吡咯烷酮过80目筛，混合；
(3)向步骤(2)所得的混合物中加入山嵛酸甘油酯，混合均匀；
(4)向步骤(3)所得的混合物中加入步骤(1)所得的粘合剂，制粒；
(5) 向步骤(4)的混合物加入滑石粉，混均，得颗粒剂。
实施例3
处方
埃索美拉唑镁 40g
碳酸氢钠 721g
交联羧甲基纤维素钠 4.5g
硬脂酸镁 0.3g
共聚维酮 21g
十二烷基硫酸钠 8.4g
山嵛酸甘油酯 1.3g。
制备方法
(1) 将共聚维酮、十二烷基硫酸钠加水1300ml溶解；
(2) 将埃索美拉唑镁、碳酸氢钠、交联羧甲基纤维素钠过80目筛，混合；
(3)向步骤(2)所得的混合物中加入山嵛酸甘油酯，混合均匀；
(4)向步骤(3)所得的混合物中加入步骤(1)所得的粘合剂，制粒；
(5) 向步骤(4)的混合物加入硬脂酸镁，混均，得颗粒剂。
实施例4
处方
埃索美拉唑镁 40g
碳酸氢钠 721g
羧甲基淀粉钠 5.0g
微粉硅胶 0.3g
滑石粉 0.1g
共聚维酮 18g
十二烷基硫酸钠 10g
山嵛酸甘油酯 1.4g。
制备方法
(1) 将共聚维酮、十二烷基硫酸钠加水1500ml溶解；
(2) 将埃索美拉唑镁、碳酸氢钠、羧甲基淀粉钠过80目筛，混合；
(3)向步骤(2)所得的混合物中加入山嵛酸甘油酯，混合均匀；
(4)向步骤(3)所得的混合物中加入步骤(1)所得的粘合剂，制粒；
(5) 向步骤(4)的混合物加入滑石粉，混均，得颗粒剂。
实施例5
处方
埃索美拉唑镁 40g
碳酸氢钠 721g
交联聚乙烯吡咯烷酮 6g
硬脂酸镁 0.5g
共聚维酮 25g
十二烷基硫酸钠 5g
山嵛酸甘油酯 1.5g。
制备方法
(1) 将共聚维酮、十二烷基硫酸钠加水2000ml溶解；
(2) 将埃索美拉唑镁、碳酸氢钠、交联聚乙烯吡咯烷酮过80目筛，混合；
(3)向步骤(2)所得的混合物中加入山嵛酸甘油酯，混合均匀；
(4)向步骤(3)所得的混合物中加入步骤(1)所得的粘合剂，制粒；
(5) 向步骤(4)的混合物加入硬脂酸镁，混均，得颗粒剂。
实施例6
处方
埃索美拉唑镁 40g
碳酸氢钠 721g
羧甲基淀粉钠 6.5g
微粉硅胶 0.1g
滑石粉 0.5g
共聚维酮 14g
十二烷基硫酸钠 11.2g
山嵛酸甘油酯 1.6g。
制备方法
(1) 将共聚维酮、十二烷基硫酸钠加水2300ml溶解；
(2) 将埃索美拉唑镁、碳酸氢钠、羧甲基淀粉钠过80目筛，混合；
(3)向步骤(2)所得的混合物中加入山嵛酸甘油酯，混合均匀；
(4)向步骤(3)所得的混合物中加入步骤(1)所得的粘合剂，制粒；
(5) 向步骤(4)的混合物加入微粉硅胶、滑石粉，混均，得颗粒剂。
实施例7
处方
埃索美拉唑镁 40g
碳酸氢钠 721g
羧甲基淀粉钠 3g
交联聚乙烯吡咯烷酮 5g
滑石粉 0.7g
共聚维酮 21g
十二烷基硫酸钠 7.4g
山嵛酸甘油酯 1.7g。
制备方法
(1) 将共聚维酮、十二烷基硫酸钠加水3000ml溶解；
(2) 将埃索美拉唑镁、碳酸氢钠、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮过80目筛，混合；
(3)向步骤(2)所得的混合物中加入山嵛酸甘油酯，混合均匀；
(4)向步骤(3)所得的混合物中加入步骤(1)所得的粘合剂，制粒；
(5) 向步骤(4)的混合物加入滑石粉，混均，得颗粒剂。
实施例8
处方
埃索美拉唑镁 40g
碳酸氢钠 721g
交联羧甲基纤维素钠 8g
滑石粉 0.2g
硬脂酸镁 0.5g
十二烷基硫酸钠 25g
山嵛酸甘油酯 1.8g。
制备方法
(1) 将十二烷基硫酸钠加水3500ml溶解；
(2) 将埃索美拉唑镁、碳酸氢钠、交联羧甲基纤维素钠过80目筛，混合；
(3)向步骤(2)所得的混合物中加入山嵛酸甘油酯，混合均匀；
(4)向步骤(3)所得的混合物中加入步骤(1)所得的粘合剂，制粒；
(5) 向步骤(4)的混合物加入滑石粉、硬脂酸镁，混均，得颗粒剂。
实施例9
处方
埃索美拉唑镁 40g
碳酸氢钠 721g
羧甲基淀粉钠 8g
微粉硅胶 0.9g
共聚维酮 14 g
十二烷基硫酸钠 9.8g
山嵛酸甘油酯 1.9g。
制备方法
(1) 将共聚维酮、十二烷基硫酸钠加水2600ml溶解；
(2) 将埃索美拉唑镁、碳酸氢钠、羧甲基淀粉钠过80目筛，混合；
(3)向步骤(2)所得的混合物中加入山嵛酸甘油酯，混合均匀；
(4)向步骤(3)所得的混合物中加入步骤(1)所得的粘合剂，制粒；
(5) 向步骤(4)的混合物加入微粉硅胶，混均，得颗粒剂。
实施例10
处方
埃索美拉唑镁 40g
碳酸氢钠 721g
交联聚乙烯吡咯烷酮 10g
羧甲基淀粉钠 1.0g
共聚维酮 16g
十二烷基硫酸钠 5.5g
山嵛酸甘油酯 2.0g。
制备方法
(1) 将共聚维酮、十二烷基硫酸钠加水3100ml溶解；
(2) 将埃索美拉唑镁、碳酸氢钠、羧甲基淀粉钠过80目筛，混合；
(3) 向步骤(2)所得的混合物中加入山嵛酸甘油酯，混合均匀；
(4) 向步骤(3)所得的混合物中加入步骤(1)所得的粘合剂，制粒；
(5) 向步骤(4)的混合物加入硬脂酸镁，混均，得颗粒剂。
Claims (3)
1.一种含有埃索美拉唑镁的药物组合物，其特征在于药物组合物中各组分的重量比为：
所述的崩解剂选自羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠中的一种或几种；
所述的润滑剂选自微粉硅胶、滑石粉、硬脂酸镁中的一种或几种；
所述粘合剂为重量比为1:0.2～0.8的共聚维酮和十二烷基硫酸钠。
2.根据权利要求1所述的一种含有埃索美拉唑镁的药物组合物，其特征在于药物组合物制备成颗粒剂，其制备方法：
(1)将埃索美拉唑镁、碳酸氢钠、崩解剂过80目筛，混合；
(2)向步骤(1)所得的混合物中加入山嵛酸甘油酯，混合均匀；
(3)向步骤(2)所得的混合物中加入粘合剂，制粒；
(4)向步骤(3)的混合物加入润滑剂，混均，得颗粒剂。
3.根据权利要求1所述的一种含有埃索美拉唑镁的药物组合物，其特征在于所述的含有埃索美拉唑镁的药物组合物为胶囊剂。
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Denomination of invention: A combination of esomeprazole magnesium bicarbonate and sodium bicarbonate Effective date of registration: 20231226 Granted publication date: 20170707 Pledgee: China Construction Bank Co.,Ltd. Changchun Science and Technology Sub branch Pledgor: CHANGCHUN HAIYUE PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Registration number: Y2023220000149 |