PT1610766E - Tri-hidrato de amoxicilina. - Google Patents

Description

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DESCRIÇÃO "TRI-HIDRATO DE AMOXICILINA" A presente invenção refere-se a um produto de tri-hidrato de amoxicilina. A água em antibióticos β-lactâmicos na forma sólida pode estar presente em diferentes formas. A água pode, por exemplo, estar presente como água de cristalização. A água de cristalização refere-se a água que é integrada na estrutura molecular do antibiótico β-lactâmico. A quantidade de água de cristalização no tri-hidrato de amoxicilina contendo 3 moléculas de água de cristalização por molécula de amoxicilina corresponde a cerca de 12,9% de água de cristalização. A água livre refere-se à água que está disponível para permutar com a atmosfera. A quantidade de água livre não inclui a quantidade de água que está presente como água de cristalização. 0 teor de água livre de uma amostra de um antibiótico β-lactâmico e a humidade relativa do ar que está em contacto com a amostra influencia uma à outra. Quando uma amostra de um antibiótico β-lactâmico é colocada em contacto com o ar, a permuta de água entre a referida amostra e o ar geralmente ocorrerá até que uma situação de equilíbrio seja estabelecida. Na situação de equilíbrio, a permuta líquida de água entre a amostra e o ar que está em contacto com a amostra é zero. 0 teor de água livre de uma amostra de antibiótico β-lactâmico é tipicamente determinado para um certo valor da humidade relativa na situação de equilíbrio acima mencionada numa determinada temperatura. Este valor para a humidade relativa é também referido como humidade relativa de equilíbrio. 2 0 teor de água livre de uma amostra pode ser determinado por adsorção dinâmica de vapor. 0 principio subjacente é que o peso da amostra seja monitorizado ao mesmo tempo em que a amostra é colocada em contacto com o ar, tendo uma humidade relativa pré-condicionada. Como um resultado da absorção de água ou libertação de água, o peso da amostra alterará até que a situação de equilíbrio tenha sido estabelecida. 0 peso da amostra nesta situação de equilíbrio é o peso da amostra correspondendo à humidade relativa de equilíbrio, a última sendo a humidade relativa do ar pré-condicionado com o qual a amostra é colocada em contacto. Repetindo-se este procedimento para valores diferentes da humidade relativa de equilíbrio, o peso da amostra pode ser determinado como uma função da humidade relativa de equilíbrio. 0 teor de água livre de uma amostra em temperatura T pode ser determinado por ( (WERH-Wref)/Wref) *100%, onde WERH = peso da amostra, correspondendo à humidade relativa de equilíbrio ERH em temperatura T e Wref = peso da amostra, correspondendo a um valor de referência para a humidade relativa de equilíbrio à temperatura T, o valor de referência sendo escolhido tal que o teor de água livre na referida humidade relativa de equilíbrio seja próxima de zero.

Na aplicação de um antibiótico β-lactâmico, a presença de água livre pode ser um interesse. Este pode, por exemplo, ser o caso quando o tri-hidrato de amoxicilina, é misturado com um segundo agente farmaceuticamente activo, por exemplo, ácido clavulânico. Portanto, o estado da técnica propõe a secagem do tri-hidrato de amoxicilina até uma determinada extensão. 3 A actividade da água, definida como a humidade relativa de equilíbrio dividida por 100%, é um método para especificar a extensão com a qual um antibiótico β-lactâmico tem que ser seco. A actividade da água pode ser medida levando-se uma quantidade da amostra para dentro de uma câmara fechada tendo um volume relativamente pequeno, medindo-se a humidade relativa como uma função do tempo até que a humidade relativa se torne constante, a última sendo a humidade relativa de equilíbrio para aquela amostra. Para aplicações onde os problemas associados à água desempenham uma função, geralmente são especificados valores baixos para a actividade da água do antibiótico β-lactâmico.

Se a secagem é realizada numa extensão suficiente, os problemas associados com a água permanecem. Se a secagem é realizada muito extensivamente, as propriedades físicas, tal como cor e estabilidade podem ser prejudicadas. Isto pode, por exemplo, ser devido ao facto de que a água de cristalização pode ser expelida quando a secagem é realizada muito extensivamente. O documento WO-A-01 92268 divulga composições compreendendo tri-hidrato de amoxicilina com um conteúdo em mistura de equilíbrio de 5% ou inferior. Nós surpreendentemente encontramos um produto de tri-hidrato de amoxicilina, tendo um teor de água livre menor do que 0,10% em peso, medido para uma humidade relativa de equilíbrio de 30% e a uma temperatura de 25°C; e um processo para a preparação deste.

De um modo concordante, um produto de tri-hidrato de amoxicilina é fornecido pela invenção determinando nenhum 4 ou poucos problemas com água comparado com o tri-hidrato de amoxicilina de acordo com o estado da técnica tendo a mesma actividade de água. Além disso, a secagem pode ser realizada numa extensão menor, de modo que as propriedades tais como cor e estabilidade não sejam prejudicadas ou prejudicadas numa extensão menor. Devido ao seu teor de água livre mais reduzido, o tri-hidrato de amoxicilina, pode vantajosamente ser misturado com o ácido clavulânico ou sais deste, que é conhecido por ser muito sensível à humidade.

Como aqui utilizado, o teor de água livre medido a uma humidade relativa de equilíbrio de 30% e a uma temperatura de 25°C é em particular definido como ( (W30-Wi0)/Wi0) *100%, onde W30 = peso da amostra, correspondendo a uma humidade

relativa de equilíbrio de 30% a uma temperatura de 25°C W10 = peso da amostra, correspondendo a uma humidade relativa de equilíbrio de 10% a uma temperatura de 25°C. O teor de água livre, incluindo os valores para W30 e W10 são preferencialmente determinados empregando uma adsorção de vapor dinâmica, por exemplo, utilizando um analisador de adsorção de vapor VTI-SGA 100. Utilizando esta técnica, os termos de adsorção são preferencialmente medidos para uma amostra tendo um peso de 200 mg por condicionamento do ar dentro da câmara de amostra a uma humidade relativa de 10% durante 90 minutos, e subsequentemente aumentando a humidade relativa com etapas de 10%, mantendo a amostra em cada valor para a humidade relativa durante 90 minutos e tomando o peso da amostra medido após 90 minutos para um valor da humidade relativa como o peso da amostra correspondendo à humidade relativa de equilíbrio. 5 0 produto de tri-hidrato de amoxicilina de acordo com a invenção tem um teor de água livre menor do que 0,10% em peso, medido em uma humidade relativa de equilíbrio de 30% e em uma temperatura de 25°C. Preferencialmente, o produto de tri-hidrato de amoxicilina de acordo com a invenção tem um teor de água livre menor do que 0,07% em peso, mais preferencialmente menor do que 0,05% em peso, medido numa humidade relativa de equilíbrio de 30% e a uma temperatura de 25°C. Não há nenhum limite máximo específico para o teor de água livre. O teor de água livre pode, por exemplo, ser maior do que 0,01% em peso, medido em uma humidade relativa de equilíbrio de 30% e em uma temperatura de 25°C. O produto de tri-hidrato de amoxicilina, de acordo com a invenção, pode ser tri-hidrato de amoxicilina em qualquer forma adequada, por exemplo, na forma de grânulos ou pó cristalino ou misturas compreendendo grânulos e pó cristalinos. Numa modalidade preferida, o produto de acordo com a invenção é pó de tri-hidrato de amoxicilina cristalino tendo um teor de água livre menor do que 0,1% em peso, preferencialmente menor do que 0,07% em peso, mais preferencialmente menor do que 0,05% em peso, medido a uma humidade relativa de equilíbrio de 30% e em uma temperatura de 25°C.

Será entendido que o produto de tri-hidrato de amoxicilina possa ainda conter algumas impurezas. Preferencialmente, o produto de tri-hidrato de amoxicilina contém pelo menos 90% em peso, preferencialmente pelo menos 95% em peso, mais preferencialmente pelo menos 98% em peso de tri-hidrato de amoxicilina. Esses percentuais em peso são determinados relativamente ao peso do produto. Preferencialmente, o 6 produto de tri-hidrato de amoxicilina, de acordo com a invenção, é isento de auxiliares.

Como aqui utilizado, o pó de tri-hidrato de amoxicilina cristalino refere-se em particular a um produto consistindo principalmente de cristais de tri-hidrato de amoxicilina. Será entendido que os cristais não se referem a agregados formados pela formação de cristais, por exemplo, com o auxilio de um agente de ligação tipo água ou pasta de amido, ou força mecânica tipo extrusão ou compactação de rolo. Alguma formação não pretendida de agregados pode ocorrer durante a manipulação usual, por exemplo, durante a secagem. Os agregados podem ser observados empregando microscópio óptico aplicado numa amplificação de 140x. Como aqui utilizado, um produto consistindo principalmente de cristais de tri-hidrato de amoxilina refere-se, em particular, a um produto compreendendo pelo menos 70% em peso de cristais de tri-hidrato de amoxicilina, preferencialmente pelo menos 80% em peso, mais preferencialmente, pelo menos 90% em peso, mais preferencialmente pelo menos 95% em peso, mais preferencialmente pelo menos 98% em peso. Esses percentuais podem ser determinados empregando uma combinação de crivagem por jacto de ar e microscopia óptica. A crivagem por jacto de ar é vantajosamente realizada empregando um crivo por jacto de ar Alpine Air Jet 200LS-N durante 1 minuto em 1200 Pa para um peso de amostra de 10 g. A microscopia óptica é vantajosamente realizada tomando-se uma amostra da referida fracção de 5 mg, suspendendo-se a suspensão da amostra em 4 gotas de óleo de parafina numa superfície de uma área de superfície de 22x40 mm, e utilizando-se uma ampliação de 140x. 7

Será entendido que o pó de tri-hidrato de amoxicilina possa ainda conter algumas impurezas. Preferencialmente, o produto de tri-hidrato de amoxicilina contém pelo menos 90% em peso, preferencialmente pelo menos 95% em peso, mais preferencialmente pelo menos 98% em peso de tri-hidrato de amoxicilina. Esses percentuais em peso são determinados relativamente ao peso do pó cristalino. Preferencialmente, o pó de tri-hidrato de amoxicilina cristalino de acordo com a invenção é livre de auxiliares.

Numa modalidade preferida, o produto de tri-hidrato de amoxicilina de acordo com a invenção, tem uma actividade de água maior do que 0,05, preferencialmente maior do que 0,07, preferencialmente maior do que 0,10, preferencialmente maior do que 0,15, preferencialmente maior do 0,20, preferencialmente maior do que 0,25, preferencialmente maior do que 0,30. Os teores de água aumentados são vantajosos quando as propriedades do tri-hidrato de amoxicilina não são transmitidas ou são transmitidas numa extensão menor, ao mesmo tempo que a quantidade de água livre é ainda baixa. Não há nenhum limite minimo especifico para a actividade da água. Na prática, a actividade da água geralmente será menor do que 0,7, por exemplo, menor do que 0,6, por exemplo menor do que 0,5, embora isto não seja necessário. Como aqui empregue, esses valores referem-se à actividade da água a 25°C.

Um método preferido para a determinação da actividade de água de uma amostra é levar uma quantidade da amostra para dentro de uma câmara fechada tendo um volume relativamente pequeno, medir a humidade relativa como uma função do tempo até que a humidade relativa se tenha tornado constante (por a última sendo a humidade exemplo, após 30 minutos), relativa de equilíbrio para aquela amostra.

Preferencialmente, um Termoestabilisador Novasina TH200 é empregue, do qual o recipiente de amostra tem um volume de 12 mL e que é carregado com 3 g da amostra. O dio e d50 são modos conhecidos de indicar uma distribuição de tamanho de partícula, dso se referindo ao valor para o tamanho de partícula tal que 50% em volume dos cristais tenha um tamanho de partícula menor do que o referido valor. O d5o é também referido como tamanho de grão com base no volume médio. Do mesmo modo, dio refere-se ao valor para o tamanho de partícula tal que 10% em volume dos cristais tenha um tamanho de partícula menor do que o referido valor. Um modo preferido para determinar dio e d5o é a difracção a laser, preferencialmente empregando equipamento Malvern. O dio e d5o são os modos conhecidos para indicar uma distribuição de tamanho de partícula, dso se referindo ao valor para o tamanho de partícula tal que 50% em volume das partículas tenha um tamanho de partícula menor do que o referido valor. O d5o é também referido como tamanho de grão com base em volume médio. Do mesmo modo, dio refere-se ao valor para o tamanho de partícula tal que 10% em volume das partículas tenha um tamanho de partícula menor do que o referido valor. Um modo preferido de determinar dio e dso é difracção a laser, preferencialmente empregando equipamento Malvern. Um aparelho adequado para determinar dio e d5o é um medidor de partícula Malvern 2600 C obtenível de Malvern Instruments Ltd., Malvern UK, empregando um objectivo de f= 300 mm e uma extensão de feixe de 14,30 mm. Um modelo da análise polidispersa pode vantajosamente ser empregue. 9 Nós constatamos que o pó de tri-hidrato de amoxicilina de acordo com a invenção preferencialmente tem um d50 aumentado. A invenção, portanto, também fornece pó de tri-hidrato de amoxicilina cristalino, preferencialmente tendo um d5o maior do que 10 pm, preferencialmente maior do que 20 pm, mais preferencialmente, maior do que 30 pm, mais preferencialmente maior do que 35 pm, mais preferencialmente maior do que 40 pm. Não há nenhum limite máximo especifico para o d5o. O d5o do pó cristalino de acordo com a invenção pode ser menor do que 150 pm, por exemplo, menor do que 100 pm. O pó cristalino de acordo com a invenção, preferencialmente tem dio aumentado, preferencialmente maior do que 3 pm, preferencialmente maior do que 5 pm, mais preferencialmente maior do que 8 pm, mais preferencialmente maior do que 10 pm. Não há nenhum limite máximo especifico para dio do pó cristalino de acordo com a invenção. O dio do pó cristalino de acordo com invenção pode ser menor do que 50 pm. O pó de tri-hidrato de amoxicilina cristalino, pode ser obtido preparando-se uma solução compreendendo amoxicilina dissolvida, cristalizando-se a amoxicilina da referida solução para formar cristais, separando-se os cristais da referida solução, e secando-se os cristais separados. Como empregue aqui, o termo pó cristalino inclui, porém não está limitado, ao produto seco obtido e/ou obtenível por este processo.

Foi constatado que a preparação do pó cristalino tendo o teor de água livre diminuído para uma determinada humidade relativa de equilíbrio preferencialmente inclui realizar o processo, em particular a cristalização, separando e 10 secando, sob tais condições que os cristais secos tenham um tamanho de partícula aumentado, em particular dso e/ou dio aumentados.

As condições de cristalização preferidas incluem as condições de cristalização tal que o tri-hidrato de amoxicilina que cristaliza da solução tenha um tamanho de partícula aumentado. Isto pode, por exemplo, ser obtido aplicando-se um tempo de permanência relativamente longo, concentrações relativamente baixas de amoxicilina na solução aquosa ou empregando uma solução aquosa tendo pureza elevada. Outras condições preferidas são descritas a seguir. A extensão do impacto mecânico, por exemplo, durante a separação e/ou secagem pode influenciar o tamanho da partícula. O impacto mecânico durante a separação pode, por exemplo, ser obtido durante a centrifugação. O impacto mecânico durante a secagem pode, por exemplo, ser obtido empregando-se um secador de contacto, por exemplo, um secador de contacto Vrieco-Nauta, ou um secador flash. O impacto mecânico pode também ser obtido aplicando-se transporte pneumático, por exemplo, transporte pneumático do tri-hidrato de amoxicilina da etapa de separação para a etapa de secagem. Uma extensão muito elevada de impacto mecânico pode resultar numa diminuição indesejável do tamanho da partícula. Empregando este discernimento fornecido pela invenção e variando-se as forças mecânicas, o homem versado é capaz de descobrir as condições de como uma redução indesejável do tamanho da partícula pode ser evitada. 11

Em virtude do acima, a invenção também fornece um processo para preparar pó de tri-hidrato de amoxicilina cristalino, o referido processo compreendendo: cristalizar o tri-hidrato de amoxicilina de uma solução; separar os cristais da referida solução; secar os cristais separados; onde o processo, preferencialmente a cristalização, separação e/ou secagem, é realizado sob tais condições que o pó cristalino resultante tenha um dso maior do que 10 pm, preferencialmente maior do que 20 pm, mais preferencialmente maior do que 30 pm, em particular maior do que 35 pm, mais preferencialmente maior do que 40 pm. Não há nenhum limite máximo especifico para o dso. O processo, preferencialmente a cristalização, separação e/ou secagem, pode, por exemplo, ser realizado sob tais condições que o d50 do pó cristalino resultante seja menor do que 150 pm, por exemplo, menor do que 100 pm. Preferencialmente, o processo, preferencialmente a cristalização, separação e/ou secagem, é realizado sob tais condições que os cristais secos tenham um dio maior do que 3 pm, preferencialmente maior do que 5 pm, mais preferencialmente maior do que 8 pm, mais preferencialmente maior do que 10 pm. Não há nenhum limite máximo específico para dio. O processo, preferencialmente a cristalização, separação e/ou secagem, pode ser realizado sob tais condições que dio do pó cristalino resultante seja menor do que 50 pm. Nós constatamos que os cristais de tri-hidrato de amoxicilina tendo teor de água livre diminuído, pode preferencialmente ser obtido aplicando-se as condições de processo preferidas descritas a seguir. 12

Preferencialmente, um processo para a preparação de pó de tri-hidrato de amoxicilina cristalino de acordo com a invenção compreende preparar a amoxicilina reagindo-se o ácido 6-amino-penicilânico ou um sal deste, com para-hidroxifenilglicina na forma activada, na presença de uma enzima imobilizada num veiculo; formando uma solução aquosa contendo a amoxicilina, a referida solução aquosa contendo o ácido clorídrico; e cristalizando o tri-hidrato de amoxicilina da referida solução aquosa.

Preferencialmente, a solução da qual o tri-hidrato de amoxicilina é cristalizado é uma solução aquosa. Qualquer solução aquosa adequada pode ser empregue. As soluções aquosas adequadas incluem soluções onde a relação de peso de água:solvente orgânico é entre 100:0 e 70:30, preferencialmente entre 100:0 e 80:20, preferencialmente entre 100:0 e 90:10, preferencialmente entre 100:0 e 95:5, preferencialmente entre 100:0 e 99:1.

Preferencialmente, a solução da qual o tri-hidrato de amoxicilina é cristalizado, contém menos do que 200 partes em peso de proteína por 1.000.000 partes em peso de amoxicilina (concentração total de amoxicilina, quer ou não na forma dissolvida), preferencialmente menos do que 100 partes em peso da proteína, mais preferencialmente menos do que 50 partes em peso de proteína, mais preferencialmente menos do que 35 partes em peso de proteína.

Preferencialmente, a solução da qual o tri-hidrato de amoxicilina é cristalizado é uma solução aquosa tendo uma concentração de amoxicilina (concentração total de amoxicilina, quer ou não na forma dissolvida) menor do que 0,6 mol/1, preferencialmente menor do que 0,5 mol/1, mais 13 preferencialmente menor do que 0,4 mol/1, mais preferencialmente menor do que 0,3 mol/1. A solução aquosa a partir da qual o tri-hidrato de amoxicilina é cristalizado, é preferencialmente uma solução contendo ácido clorídrico ou cloreto. A solução aquosa a partir da qual o tri-hidrato de amoxicilina é cristalizado preferencialmente contém cerca de 0,9 a 5 mol de ácido clorídrico ou cloreto por mol de amoxicilina (concentração total de amoxicilina, quer ou não na forma dissolvida) , preferencialmente entre 0,9 e 3 mol de ácido clorídrico ou cloreto por mol de amoxicilina, mais preferencialmente entre 0,9 e 1,5 mol de ácido clorídrico e cloreto por mol de amoxicilina. A solução aquosa a partir da qual a amoxicilina é cristalizada preferencialmente contém mais do que 1,0 mol de ácido clorídrico ou cloreto por mol de amoxicilina.

Preferencialmente, o tri-hidrato de amoxicilina é cristalizado a partir de uma solução aquosa a um pH entre 2 e 7, preferencialmente entre 3 e 6. Preferencialmente, o processo compreende a cristalização de tri-hidrato de amoxicilina da solução aquosa numa primeira etapa preferencialmente a um pH entre 2 e 5, preferencialmente entre 3 e 4, e numa segunda etapa num pH maior do que na primeira etapa, preferencialmente entre 4 e 7, preferencialmente entre 4,5 e 6.

Preferencialmente, o tri-hidrato de amoxicilina é cristalizado da solução aquosa numa temperatura entre 5°C e 40°C, preferencialmente entre 10 e 30°C, mais preferencialmente entre 15 e 25°C. 14 A solução, a partir da qual o tri-hidrato de amoxicilina é cristalizado, pode ser preparada de qualquer modo adequado. A solução aquosa contendo a amoxicilina dissolvida pode ser preparada dissolvendo-se o tri-hidrato de amoxicilina. É possível adicionar o tri-hidrato de amoxicilina a uma solução, e efectuar a dissolução do tri-hidrato de amoxicilina adicionado. É também possível preparar uma suspensão aquosa formando-se os cristais de tri-hidrato de amoxicilina in situ numa solução, e efectuando-se a dissolução nos cristais de tri-hidrato de amoxicilina na referida suspensão. Num processo para a preparação de amoxicilina, o processo preferencialmente compreende preparar uma solução aquosa contendo amoxicilina dissolvida, a requerida solução aquosa tendo uma concentração de amoxicilina menor do que 0,6 mol/1, preferencialmente menor do que 0,5 mol/1, mais preferencialmente menor do que 0,4 mol/1, mais preferencialmente menor do que 0,3 mol/1. O processo preferencialmente compreende preparar uma solução aquosa contendo amoxicilina dissolvida, a referida solução aquosa tendo um pH dentre 0 e 1,5, preferencialmente entre 0,5 e 1,2. A dissolução da amoxicilina, pode ser realizada de qualquer modo adequado, por exemplo, adicionando-se um ácido, preferencialmente adicionando-se ácido clorídrico a uma suspensão aquosa contendo os cristais de tri-hidrato de amoxicilina. Um ácido, preferencialmente ácido clorídrico, pode ser adicionado em uma quantidade dentre 0,9 e 5 mol de ácido clorídrico por mol de amoxicilina, preferencialmente entre 0,9 e 3 mol de ácido clorídrico por mol de amoxicilina, mais preferencialmente entre 0,9 e 1,5 mol de ácido clorídrico por mol de amoxicilina. Preferencialmente, mais do que 1,0 mol de ácido clorídrico é adicionado por mol de amoxicilina. Numa modalidade preferida, o processo 15 compreende manter a solução (aquosa) ou suspensão (aquosa) a um pH menor do que 1,5, preferencialmente menor do que 1,2, durante um período menor do que 60 minutos, preferencialmente menor do que 30 minutos, mais preferencialmente menor do que 15 minutos, mais preferencialmente menor do que 10 minutos, mais preferencialmente menor do que 8 minutos, uma vez que isto pode melhorar a pureza da amoxicilina. Preferencialmente, o processo compreende misturar a solução aquosa ou suspensão aquosa com o ácido empregando um misturador rápido, por exemplo, um misturador estático. Isto pode reduzir o tempo durante o qual a solução ou suspensão aquosa é mantida em pH baixo. A mistura do ácido com a suspensão aquosa, pode ser realizada em qualquer temperatura adequada, por exemplo, maior do que -5°C, por exemplo, maior do que 5°C, por exemplo, maior do que 10°C, por exemplo, maior do que 15°C, por exemplo, menor do que 50°C, por exemplo menor do que 40°C. Preferencialmente, o processo compreende filtrar a solução antes de referida cristalização. Preferencialmente, o processo compreende filtrar a solução aquosa contendo a amoxicilina dissolvida, a referida solução aquosa preferencialmente tendo um pH dentre 0 e 1,5, preferencialmente entre 0,5 e 1,2. A solução pode ser passada através de qualquer filtro adequado. Preferencialmente, um filtro é empregue tendo um tamanho de poro menor do que 40 pm, preferencialmente menor do que 20 pm, preferencialmente menor do que 10 pm, e mais preferencialmente menor do que 5 pm. O tri-hidrato de amoxicilina pode vantajosamente ser cristalizado da referida solução aquosa aumentando-se o pH, por exemplo, adicionando-se uma base, por exemplo, NaOH. 16 A cristalização pode ser realizada de modo intermitente ou continuamente. Quando o processo é realizado de modo intermitente, a adição de cristais semente à solução aquosa é preferida. Preferencialmente, a cristalização é realizada continuamente. A amoxicilina é preferencialmente preparada fazendo-se reagir ácido β-amino-penicilânico ou derivados deste, por exemplo, um sal do ácido 6-amino-penicilânico, com um agente de acilação seleccionado de glicina de para-hidroxifenilo na forma activada na presença de uma enzima em num meio de reacção aquoso. A glicina de para-hidroxifenilo na forma activada é preferencialmente um éster ou amida de para-hidroxifenilglicina. Os ésteres adequados incluem, por exemplo, 1 a 4 ésteres de alquilo, por exemplo, éster de metilo, éster de etilo, ésteres de propilo ou n-propilo. Os ésteres de glicol, por exemplo, um éster de etilenoglicol, pode também ser empregue. Uma amida que é não substituída no grupo -CQNH2 pode ser empregue. A enzima pode ser qualquer enzima tendo actividade hidrolítica (hidrolase). A enzima pode, por exemplo, ser uma acilase, inter alia Penicilina G acilase, amidase ou estearase. As enzimas podem ser isoladas a partir de vários microrganismos de ocorrência natural, por exemplo, fungos e bactérias. Os organismos que foram constatados como sendo produtores de penicilina acilase são, por exemplo, as espécies Acetobacter, Aeromonas, Alcaligenes, Aphanocladium, Bacillus sp., Cephalosporíum, Escherichia, Flavobacterium, Kluyvera, Mycoplana, Protaminobacter, Pseudomonas ou Xanthomonas. 17

Os processos para a preparação de amoxicilina na presença de uma enzima foram descritos nos documentos WO-A-9201061, WO-A-9417800,WO-A-9704086, WO-A-9820120, EP-A-771357, cujos conteúdos estão incorporados por referência. A reacção pode ser realizada em qualquer pH adequado, preferencialmente num pH entre 5 e 9, preferencialmente entre 5,5 e 8, mais preferencialmente entre 6 e 7,5. A reacção pode ser realizada em qualquer temperatura adequada, por exemplo, realizada numa temperatura entre 0 e 40°C, preferencialmente entre 0 e 30°C, mais preferencialmente entre 0 e 15°C. A amoxicilina formada pode ser cristalizada sob as condições nas quais a reacção é realizada. A cristalização de amoxicilina pode, por exemplo, ser efectuada a um pH entre 5 e 8, preferencialmente entre 5,5 e 7,5.

Preferencialmente, a enzima é uma enzima imobilizada num veiculo. Qualquer veiculo adequado pode ser empregue. Preferencialmente, o veiculo compreende um agente gelificante e um polímero contendo os grupos de amino livres. Preferencialmente, o polímero é seleccionado da amina de alginato, quitosano, pectina, ou polietileno imina. Preferencialmente, o agente gelificante é gelatina. Este veículo e a preparação deste são descritos nos documentos EP-A-222 462 e WO-A-9704086. Antes da imobilização, a enzima isolada é preferencialmente purificada empregando cromatografia de permuta de íon.

Preferencialmente, a enzima é uma enzima imobilizada num veículo, e o processo preferencialmente compreende separar um produto compreendendo a amoxicilina formada da enzima 18 imobilizada. A referida separação do produto da enzima imobilizada pode ser realizada empregando qualquer método adequado, por exemplo, empregando-se gravidade ou uma peneira que não seja permeável à maior parte da enzima imobilizada. Preferencialmente, o produto separado da enzima imobilizada contém menos do que 200 partes em peso de proteína por 1.000.000 partes em peso da amoxicilina, preferencialmente menos do que 100 partes em peso de proteína, mais preferencialmente menos do que 50 partes em peso de proteína, mais preferencialmente menos do que 35 partes em peso de proteína por 1.000.000 partes em peso da amoxicilina. Isto é preferencialmente obtido aplicando-se uma enzima suficientemente imobilizada em um veículo para evitar a separação de pequenas quantidades de proteína de tri-hidrato de amoxicilina. Esta modalidade tem a vantagem de que o tri-hidrato de amoxicilina final obtido contém menos do que 200 partes em peso de proteína por 1.000.000 partes em peso da amoxicilina, preferencialmente menos do que 100 partes em peso de proteína, mais preferencialmente menos do que 50 partes em peso de proteína, mais preferencialmente menos do que 35 partes em peso de proteína por 1.000.000 partes em peso de amoxicilina. O produto separado da enzima imobilizada pode ser uma solução aquosa contendo amoxicilina na forma dissolvida. O produto separado da enzima imobilizada pode também ser uma torta úmida. O produto separado é preferencialmente uma suspensão aquosa compreendendo cristais de tri-hidrato de amoxicilina. Preferencialmente, o processo compreende dissolver os referidos cristais de tri-hidrato de amoxicilina para formar uma solução aquosa contendo amoxicilina dissolvida. 19 A invenção também se refere ao pó de tri-hidrato de amoxicilina cristalino obtenível pelo processo de acordo com a invenção. 0 produto, de acordo com a invenção, pode vantajosamente ser empregue para a preparação de uma composição farmacêutica. 0 produto de tri-hidrato de amoxicilina de acordo com a invenção pode vantajosamente ser misturado com os auxiliares farmaceuticamente aceitáveis e/ou com um segundo agente farmaceuticamente activo. 0 produto de tri-hidrato de amoxicilina, de acordo com a invenção, pode por exemplo, ser misturado com, entre 0 e 50% em peso, preferencialmente entre 0 e 40% em peso, preferencialmente entre 0 e 30% em peso, mais preferencialmente entre 0 e 20% em peso, preferencialmente mais do que 1% em peso de auxiliares, relativo à soma do peso do pó cristalino e dos auxiliares. O produto de tri-hidrato de amoxilina pode, por exemplo, ser misturado com ácido clavulânico na forma de sal, preferencialmente como um sal de potássio, a relação de peso de amoxicilina:ácido clavulânico preferencialmente estando entre 1:1 e 15:1, preferencialmente entre 2:1 e 10:1, preferencialmente entre 4:1 e 8:1. Essas relações de peso são calculadas para a amoxicilina anidrosa e o clavulanato na forma ácida. Portanto, a invenção também se refere a uma mistura obtenível por um processo compreendendo misturar o produto de tri-hidrato de amoxicilina de acordo com a invenção com auxiliares e/ou um segundo agente farmaceuticamente activo. A invenção também fornece uma mistura compreendendo 20 (i) produto de pó de tri-hidrato de amoxicilina de acordo com a invenção e (ii) um segundo agente farmaceuticamente activo, com ou sem auxiliares.

Como um segundo agente farmaceuticamente activo, o ácido clavulânico na forma de um sal, preferencialmente ácido clavulânico na forma de um sal de potássio é preferencialmente empregue.

Como auxiliares podem, por exemplo, ser empregues cargas, ligantes secos, desintegrantes, agentes humectantes, ligantes húmidos, lubrificantes, agentes de fluxo e semelhantes. Os exemplos de auxiliares são lactose, amidos, bentonite, carbonato de cálcio, manitol, celulose microcristalina, polissorbato, laurilssulfato de sódio, carboximetilcelulose de Na, alginato de sódio, estearato de magnésio, dióxido de silicio, talco.

Numa forma de realização, a mistura contém entre 0 e 50% em peso, preferencialmente entre 0 e 40% em peso, preferencialmente entre 0 e 30% em peso, mais preferencialmente entre 0 e 20% em peso, preferencialmente mais do que 1% em peso de auxiliares. Esses percentuais em peso são determinados relativos à soma do peso do tri-hidrato de amoxicilina e dos auxiliares.

Preferencialmente, a relação do peso de amoxicilina:ácido clavulânico é entre 1:1 e 15:1, preferencialmente entre 2:1 e 10:1, preferencialmente entre 4:1 e 8:1. Essas relações de peso são calculadas para a amoxilina anidrosa e clavulanato na forma ácida. 21 0 produto ou a mistura de acordo com a invenção pode vantajosamente ser empregue para carregar uma cápsula para uso farmacêutico, por exemplo, uma cápsula de gelatina. Portanto, a invenção também se refere a uma cápsula contendo o produto de acordo com a invenção ou uma cápsula contendo a mistura de acordo com a invenção. 0 produto de acordo com a invenção ou a mistura de acordo com a invenção pode ser alimentada para dentro de uma cápsula, de qualquer modo adequado. A invenção também se refere ao uso do produto de acordo com a invenção ou a mistura de acordo com a invenção para carregar uma cápsula. A invenção também fornece um processo compreendendo prensar o produto de acordo com a invenção ou prensar a mistura de acordo com a invenção para produzir os produtos prensados. Os produtos prensados podem, por exemplo, ser grânulos ou comprimidos. A invenção também se refere a grânulos ou comprimidos compreendendo o produto de acordo com a invenção na forma prensada ou compreendendo a mistura de acordo com a invenção na forma prensada. A invenção também se refere a um processo para a preparação de grânulos, compreendendo alimentar o pó cristalino de acordo com a invenção ou a mistura de acordo com a invenção, opcionalmente em combinação com os auxiliares e/ou um segundo agente farmaceuticamente dativo, para um compactador de rolo para produzir os compactos; e moer os compactos para produzir os grânulos. Os grânulos produzidos podem vantajosamente ser peneirados para obter uma distribuição de tamanho de partícula desejada. A invenção também se refere a grânulos obteníveis por este processo. 22 A invenção também se refere a um processo para a preparação de grânulos, compreendendo misturar os cristais de acordo com a invenção ou a mistura de acordo com a invenção com um agente de ligação, o agente de ligação, por exemplo, sendo dissolvido num liquido de humectação; compactar os cristais enquanto húmidos ou secos; granular os compactos obtidos através de uma peneira. A invenção também se refere a grânulos obteníveis por este processo. A invenção também se refere a um processo compreendendo a formação de uma pasta do pó cristalino de acordo com a invenção ou da mistura de acordo com a invenção; amassar a pasta a uma temperatura de 10°C a 80°C; extrusar a pasta num extrusor de hélice dupla, e, se desejado, secar os grânulos obtidos. A invenção também se refere a grânulos obteníveis por este processo. A invenção também se refere a um processo compreendendo a prensagem dos grânulos de acordo com a invenção, opcionalmente na mistura com auxiliares e/ou um agente farmaceuticamente activo para preparar os comprimidos. A invenção também se refere a comprimidos obteníveis por este processo. Nós também constatamos que as propriedades físicas do pó de tri-hidrato de amoxicilina cristalino podem ser melhoradas com respeito à fluidez. Numa forma de realização preferida, a invenção como aqui acima divulgada tem uma ou mais características da invenção aqui divulgada de seguida. No entanto, esta não é essencial. 23

Numa forma de realização, a invenção aqui divulgada de seguida tem uma ou mais características da invenção divulgadas aqui acima. No entanto, esta não é essencial. A presente invenção também se refere a pó cristalino de tri-hidrato de amoxicilina. A invenção também está relacionada a um processo para preparar pó de tri-hidrato de amoxicilina cristalino. Pó cristalino de um antibiótico β-lactâmico pode ser obtido por cristalização do antibiótico β-lactâmico a partir de uma solução contendo o antibiótico β-lactâmico na forma dissolvida, separando os cristais obtidos, e secando os cristais. Na técnica, cristais de um antibiótico β-lactâmico são também referidos como um pó.

Os pós conhecidos têm fracas propriedades de fluxo. 0 tamanho de partícula é pequeno, e a densidade em massa é baixa. Isso é descrito, por exemplo, em WO-A-9733564 que revela, por exemplo, pó de tri-hidrato de amoxicilina possuindo um tamanho médio de grão com base no volume de 10 μπι a 30 μπι e uma densidade em massa de 0,15 g/mL a 0,45 g/mL. Devido às fracas propriedades de fluxo do pó conhecido, o pó conhecido como tal não é adequado em aplicações que requerem suficientes características de fluxo, tais como, por exemplo, as de enchimento de cápsulas. A fim de melhorar as propriedades de fluxo, o pó conhecido pode ser submetido a processos referidos na arte como granulação, compactação, aglomeração, ou agregação para formar partículas maiores possuindo melhoradas propriedades 24 de fluxo, as referidas partículas maiores possuindo tipicamente um tamanho de grão médio com base no volume de mais de 100 μιη, ver, por exemplo, WO A-9733564 e WO-A-9911261. As partículas maiores resultantes possuindo aperfeiçoadas propriedades de fluxo podem ser usadas, por exemplo, como um material de enchimento para cápsulas ou podem ser usadas para a preparação de comprimidos.

Esses processos requerem etapas adicionais de processo, o que é desvantajoso. Além disso, se não apropriadamente aplicados esses processos podem prejudicar as propriedades do antibiótico tais como cor e estabilidade. Além disso, foi descoberto que a taxa de dissolução do produto resultante é baixa.

De modo surpreendente foi descoberto que pó de tri-hidrato de amoxicilina possuindo uma densidade em massa maior que 0,45 g/mL; e um processo para a sua preparação. O pó cristalino de acordo com a invenção tem aperfeiçoadas propriedades de fluxo, sem ter de ser submetido a processos tais como granulação, compactação, aglomeração ou agregação. Se fosse ainda desejado submeter o pó cristalino a processos tais como granulação, compactação, aglomeração ou agregação, e similar, a aplicação desses processos é facilitada devido às aperfeiçoadas propriedades de fluxo do pó cristalino de acordo com a invenção. Além disso, uma quantidade aumentada de pó cristalino pode ser alimentada para dentro de uma cápsula de um dado tamanho.

Como usado aqui, pó cristalino de tri-hidrato de amoxicilina refere-se preferencialmente a um produto consistindo principalmente em cristais de tri-hidrato de 25 amoxicilina. Será entendido que cristais não se referem a agregados formados pelo acúmulo de cristais, por exemplo, com a ajuda de um agente aglutinante tipo água ou pasta de amido, ou força mecânica do tipo compactação por rolos ou extrusão. Alguma formação não pretendida de agregados podem ocorrer durante o manejo usual, por exemplo, durante a secagem. Os agregados podem ser vistos usando microscopia óptica aplicada a um ampliação de 140x. Como usado aqui, um produto consistindo principalmente em cristais de antibiótico β-lactâmico refere-se preferencialmente a um produto compreendendo pelo menos 70% em peso de tri-hidrato de amoxicilina, preferencialmente pelo menos 80% em peso, mais preferencialmente pelo menos 90% em peso, mais preferencialmente pelo menos 95% em peso, mais preferencialmente pelo menos 98% em peso. Essas percentagens podem ser determinadas usando uma combinação de peneiramento por jacto de ar e microscopia óptica. O peneiramento por jacto de ar é realizado de modo proveitoso usando uma peneira por jacto de ar Alpine Air Jet 200LS-N durante 1 minuto a 1200 Pa para um peso de amostra de lOg. A microscopia óptica é proveitosamente utilizada mediante tomar uma amostra de 5 mg, suspender a amostra em 4 gotas de óleo parafinico sobre uma área de superfície de 22x40 mm, e utilizar uma ampliação de 140x.

Será entendido que o tri-hidrato de amoxicilina pode conter algumas impurezas. O pó cristalino de tri-hidrato de amoxicilina de acordo com a invenção pode, por exemplo, conter pelo menos 90% em peso, preferencialmente pelo menos 95% em peso, mais preferencialmente pelo menos 98% em peso de tri-hidrato de amoxicilina. Essas percentagens em peso são dadas relativamente ao peso do pó cristalino. 26

Preferencialmente, o pó de tri-hidrato de amoxicilina é livre de adjuvantes.

Preferencialmente, o pó cristalino de acordo com a invenção tem uma densidade em massa maior que 0,46 g/mL, preferencialmente maior que 0,5 g/mL, mais preferencialmente maior que 0,55 g/mL. Isso adicionalmente melhora as propriedades de fluxo. Além disso, uma aumentada densidade em massa é proveitosa na medida que o pó cristalino pode ser alimentado para dentro de um certo volume, por exemplo, uma cápsula. Não existe limite superior especifico para a densidade em massa. A densidade em massa pode ser menor que 0,8 g/mL, por exemplo, menor que 0,7 g/mL. A densidade em massa é preferencialmente determinada de acordo com USP 24, método I, (página 1913).

Preferencialmente, o pó cristalino de acordo com a invenção tem uma densidade extraída maior que 0,6 g/mL, preferencialmente maior que 0,7 g/mL, mais preferencialmente maior que 0,8 g/mL. Uma aumentada densidade extraída melhora as propriedades de fluxo. Além disso, uma aumentada densidade extraída é proveitosa na medida que mais produtos podem ser alimentados para dentro de um certo volume, por exemplo, uma cápsula. Não existe limite superior específico para a densidade extraída. A densidade extraída pode ser menor que 1,2 g/mL, por exemplo, menor que 1,1 g/mL, por exemplo, menor que 1,0 g/mL. A densidade extraída é preferencialmente determinada de acordo com USP 24, método II, (página 1914) . A invenção está também relacionada com o pó cristalino de tri-hidrato de amoxicilina, possuindo uma densidade extraída maior que 0,6 g/mL, preferencialmente maior que 27 0,7 g/mL, mais preferencialmente maior que 0,8 g/mL. Esse pó cristalino tem aperfeiçoadas propriedades de fluxo comparadas ao pó conhecido. A densidade extraída pode ser menor que 1,2 g/mL, por exemplo, menor que 1,1 g/mL, por exemplo, menor que 1,0 g/mL.

Preferencialmente, o pó cristalino de acordo com a invenção tem uma densidade em massa e uma densidade extraída tal que a relação dt/db é menor que 1,7, preferencialmente menor que 1,6, preferencialmente menor que 1,5, preferencialmente menor que 1,45, onde dt = densidade extraída e db = densidade em massa. Isso resulta em aperfeiçoada capacidade de fluxo. Não existe específico limite inferior para a relação dt/db. A relação dt/db pode ser maior que 1,05; por exemplo, maior que 1,1. A invenção também se refere ao pó cristalino de tri-hidrato de amoxicilina, possuindo uma densidade em massa e densidade extraída tal que a relação dt/db é menor que 1,7, preferencialmente menor que 1,6, preferencialmente menor que 1,5, preferencialmente menor que 1,45. Esse pó cristalino tem aperfeiçoadas propriedades de fluxo comparado ao pó conhecido. Não existe limite inferior específico para a relação dt/db. A relação dt/db pode ser maior que 1,05; por exemplo, maior que 1,1.

Preferencialmente, o pó cristalino de acordo com a invenção tem uma densidade em massa e uma densidade extraída tal que o índice de compressibilidade como definido por ((dt-db)/dt)*100% é menor que 40%, preferencialmente menor que 35%, mais preferencialmente menor que 30%. Isso resulta numa capacidade de fluxo melhorada. Não existe limite inferior específico para o índice de compressibilidade. O 28 índice de compressibilidade pode ser, por exemplo, maior que 10%. A invenção também se refere ao pó cristalino de tri-hidrato de amoxicilina possuindo uma densidade em massa e uma densidade extraída tal que o índice de compressibilidade como definido por ( (dt-db) /dt) *100% é menor que 40%, preferencialmente menor que 35%, mais preferencialmente menor que 30%. Esse pó cristalino tem propriedades de fluxo melhoradas comparadas com as do pó conhecido. Não existe limite inferior específico para o índice de compressibilidade. O índice de compressibilidade pode ser, por exemplo, maior que 10%. O dio e d5o são modos conhecidos para indicar uma distribuição de tamanho de partícula, dso se referindo ao valor para o tamanho de partícula tal que 50% em volume das partículas têm um tamanho de partícula menor que o referido valor. O dso é também referido como um tamanho de grão baseado em volume. Do mesmo modo, dio refere-se ao valor para o tamanho de partícula tal que 10% em volume das partículas têm um tamanho de partícula menor que o referido valor. Um modo preferido para determinar dio e dso é a difracção a laser, preferencialmente utilizando equipamento Malvern. Um equipamento adequado para determinar dio e d5o é um dimensionador de partícula Malvern 2600 C que pode ser obtido da Malvern Instruments Ltd., Malvern UK, por exemplo, usando uma objectiva de f = 300 mm e um comprimento de feixe de 14,30 mm. Um modelo de análise polidispersa pode ser usada de modo proveitoso.

Foi descoberto que o pó cristalino possuindo capacidade de fluxo melhorada, densidade em massa e/ou densidade 29 extraída, preferencialmente possui uma dso aumentada. A invenção também proporciona pó cristalino de tri-hidrato de amoxicilina possuindo um d5o maior que 10 μπι, preferencialmente maior que 20 μπι, mais preferencialmente maior que 30 μπι, mais preferencialmente maior que 35 μπι, mais preferencialmente maior que 40 μπι. Não existe limite superior específico para o d5o- O dso do pó cristalino de acordo com a invenção pode ser menor que 150 μπι, por exemplo, menos que 100 μπι. O pó cristalino de acordo com a invenção preferencialmente tem aumentado dio, preferencialmente maior que 3 μπι, preferencialmente maior que 5 μπι, mais preferencialmente maior que 8 μπι, mais preferencialmente maior que 10 μπι. Não existe limite superior específico para o dio do pó cristalino de acordo com a invenção. O di0 do pó cristalino de acordo com a invenção pode ser menor que 50 μπι. A invenção proporciona um processo que compreende peneiramento do pó cristalino de acordo com a invenção. Isso permite às propriedades físicas do pó cristalino serem aprimoradas ainda mais. Preferencialmente a crivagem por jacto de ar é aplicada. O pó cristalino de acordo com a invenção pode ser proveitosamente utilizado para a preparação de uma composição farmacêutica. O pó cristalino de acordo com a invenção pode ser proveitosamente misturado com adjuvantes farmaceuticamente aceitáveis e/ou um segundo agente farmaceuticamente activo. O pó cristalino de acordo com a invenção pode ser, por 30 exemplo, misturado com entre 0 e 50% em peso, preferencialmente entre 0 e 40% em peso, preferencialmente entre 0 e 30% em peso, mais preferencialmente entre 0 e 20% em peso, preferencialmente mais que 1% em peso de adjuvantes, relativamente à soma de peso do pó cristalino e adjuvantes. O pó cristalino de acordo com a invenção pode ser, por exemplo, misturado com ácido clavulânico na forma de sal, preferencialmente como um sal de potássio, a relação em peso de amoxicilina: ácido clavulânico preferencialmente entre 1:1 e 15:1, preferencialmente entre 2:1 e 10:1, preferencialmente entre 4:1 e 8:1. Essas relações em peso são calculadas para amoxicilina anidra e clavulanato na forma ácida. Portanto, a invenção está também relacionada com uma mistura que pode ser obtida através de um processo, compreendendo a mistura do pó cristalino de acordo com a invenção com adjuvantes e/ou um segundo agente farmaceuticamente activo. A invenção também proporciona uma mistura compreendendo (i) o pó cristalino de acordo com a invenção e (ii) adjuvantes e/ou um segundo agente farmaceuticamente activo.

Como um segundo agente farmaceuticamente activo, o ácido clavulânico na forma de um sal, preferencialmente ácido clavulânico na forma de um sal de potássio é preferencialmente utilizado.

Como adjuvantes podem ser usados, por exemplo, agentes de preenchimento, aglutinantes secos, desintegrantes, agentes humectantes, lubrificantes, agentes de fluxo e similares. Exemplos de adjuvantes são lactose, amidos, bentonite, carbonato de cálcio, manitol, celulose microcristalina, polisorbato, laurilssulfato de sódio, carboximetilcelulose 31 sódica, alginato de sódio, estearato de magnésio, dióxido de silício, talco.

Preferencialmente, a mistura contém entre 0 e 50% em peso, preferencialmente entre 0 e 40% em peso, preferencialmente entre 0 e 30% em peso, mais preferencialmente entre 0 e 20% em peso, preferencialmente mais que 1% em peso de adjuvantes. Essas percentagens em peso são dadas relativamente à soma de peso do tri-hidrato de amoxicilina e dos adjuvantes.

Preferencialmente a proporção de peso de amoxicilina:ácido clavulânico está preferencialmente entre 1:1 e 15:1, preferencialmente entre 2:1 e 10:1, preferencialmente entre 4:1 e 8:1. Essas relações em peso são calculadas para amoxicilina anidra e clavulanato na forma ácida.

O pó cristalino de acordo com a invenção pode ser proveitosamente usado para encher uma cápsula para uso farmacêutico, por exemplo, uma cápsula de gelatina. Portanto, a invenção também está relacionada com uma cápsula contendo o pó cristalino de acordo com a invenção ou uma cápsula contendo a mistura de acordo com a invenção. O pó cristalino de acordo com a invenção ou a mistura de acordo com a invenção pode ser alimentada para dentro de uma cápsula em qualquer modo adequado. Será entendido pelos peritos na técnica que alimentar o material para dentro da cápsula pode compreender formar um tampão do material, o referido tampão sendo de forma solta composto do material. Aqueles versados na técnica irão compreender que uma cápsula contendo pó cristalino ou a mistura de acordo com a invenção também abrange uma cápsula contendo um tampão de pó cristalino ou de uma mistura de acordo com a invenção. A 32 invenção também está relacionada com o uso do pó cristalino de acordo com a invenção ou da mistura de acordo com a invenção para encher uma cápsula ou para a preparação de um comprimido. A invenção também está relacionada com um processo para encher uma cápsula, que compreende alimentar o pó cristalino de acordo com a invenção, opcionalmente em combinação com adjuvantes e/ou um segundo agente farmaceuticamente activo, para dentro da cápsula. A invenção também está relacionada com um processo que compreende misturar o pó cristalino de acordo com a invenção com adjuvantes farmaceuticamente aceitáveis, opcionalmente juntos com um segundo agente farmaceuticamente activo, e alimentar a mistura resultante para dentro de uma cápsula.

Foi descoberto que as propriedades de fluxo melhoradas do pó cristalino de tri-hidrato de amoxicilina de acordo com a invenção facilitam processos tais como de granulação a seco e a húmido, aglomeração, formação do comprimido e similar. Portanto, a invenção também proporciona um processo que compreende comprimir o pó cristalino de acordo com a invenção ou comprimir a mistura de acordo com a invenção para produzir produtos comprimidos. Os produtos comprimidos podem ser, por exemplo, grânulos ou comprimidos. A invenção também está relacionada com grânulos ou comprimidos compreendendo o pó cristalino na forma comprimida ou comprimir a mistura de acordo com a invenção em forma comprimida. A invenção também está relacionada com um processo para preparar grânulos, que compreende alimentar o pó cristalino 33 de acordo com a invenção ou a mistura de acordo com a invenção, opcionalmente em combinação com adjuvantes e/ou um segundo agente farmaceuticamente dativo, a um compactador de rolo para produzir produtos compactados; e triturar os produtos compactados para produzir grânulos. Os grânulos produzidos podem ser proveitosamente peneirados para obter uma desejada distribuição de tamanho de partícula. A invenção também está relacionada com grânulos que são obtidos através desse processo. A invenção também está relacionada com um processo para preparar grânulos, compreendendo misturar o pó cristalino de acordo com a invenção ou a mistura de acordo com a invenção com um agente aglutinante, o agente aglutinante estando, por exemplo, dissolvido num liquido humectante; compactar os cristais enquanto húmidos ou secos; granular os produtos compactados obtidos através de uma peneira. A invenção está também relacionada com os grânulos possíveis de serem obtidos através desse processo. A invenção está também relacionada com um processo que compreende formar uma pasta a partir do pó cristalino de acordo com a invenção ou a partir da mistura de acordo com a invenção; amassar a pasta a uma temperatura de 10 °C a 80 °C; extrudar a pasta num extrusor de parafuso duplo, e, se desejado, secar os grânulos obtidos. A invenção também está relacionada com os grânulos possíveis de serem obtidos através desse processo.

A invenção está também relacionada com um processo que compreende comprimir os grânulos de acordo com a invenção, opcionalmente em mistura com adjuvantes e/ou um agente farmaceuticamente activo para preparar os comprimidos. A 34 invenção está também relacionada com comprimidos possíveis de serem obtidos através desse processo. A invenção também proporciona um processo que compreende a mistura do pó cristalino de tri-hidrato de amoxicilina de acordo com a invenção, com a amoxicilina em uma outra forma física, preferencialmente grânulos compreendendo tri-hidrato de amoxicilina. A invenção também proporciona uma mistura compreendendo (i) pó de tri-hidrato de amoxicilina de acordo com a invenção e (ii) tri-hidrato de amoxicilina numa outra forma física, preferencialmente grânulos compreendendo tri-hidrato de amoxicilina. Numa mistura, essa mistura é livre de adjuvantes. Numa modalidade essa mistura compreende adjuvantes e/ou um segundo agente farmaceuticamente activo. Os grânulos compreendendo tri-hidrato de amoxicilina na mistura (a serem misturados) podem ser quaisquer grânulos adequados, por exemplo, possuindo um d50 entre 100 e 1000 μιη. O d5o dos grânulos é preferencialmente determinado mediante fazer uma análise por peneiras. Os grânulos podem, por exemplo, compreender pelo menos 90% em peso de amoxicilina, preferencialmente pelo menos 95% em peso, mais preferencialmente pelo menos 98% em peso de tri-hidrato de amoxicilina. Preferencialmente, os grânulos são livres de adjuvantes. Os grânulos podem ser obtidos através de qualquer processo no qual o pó é combinado para formar grânulos, por exemplo, através de compactação por rolos, aglomeração, extrusão, agregação, ou granulação a húmido ou a seco.

Num aspecto da invenção, o pó cristalino de acordo com a invenção tem uma alta taxa de dissolução. Preferencialmente o pó cristalino de acordo com a invenção tem uma T85% de menos de 55 minutos, preferencialmente menos de 50 minutos, 35 preferencialmente menos de 40 minutos, preferencialmente menos de 30 minutos, presente menos de 25 minutos, preferencialmente menos de 20 minutos. A T85% pode ser, por exemplo, acima de 5 minutos. Como usado aqui, T85% refere-se ao período requerido para efectuar a dissolução de 85% em peso de uma quantidade predeterminada (500 mg sobre uma base anidra) do tri-hidrato de amoxicilina em 900 mL de água a 37 °C. A determinação da T85% é preferencialmente realizada sob condições como as definidas em USP 27, capítulo "cápsulas de amoxicilina", envolvendo o uso do equipamento 1 e aplicando uma velocidade de agitação de 100 rpm (USP 27, parágrafo 711) . Preferencialmente, as amostras são tomadas a intervalos regulares, por ex., a cada 5 minutos, para determinar a quantidade de amoxicilina dissolvida mediante absorção de UV. Produtos conhecidos de tri-hidrato de amoxicilina possuindo uma densidade em massa maior que 0,45 g/mL, por exemplo, grânulos de tri-hidrato de amoxicilina possuindo uma densidade em massa maior que 0,45 g/mL não são encontrados terem tais altas taxas de dissolução.

Portanto, a invenção também está relacionada com um produto de tri-hidrato de amoxicilina, o referido produto possuindo: (i) uma T85% de menos de 55 minutos, preferencialmente de menos de 50 minutos, preferencialmente de menos de 40 minutos, preferencialmente de menos de 30 minutos, preferencialmente de menos de 25 minutos; e (ii) uma densidade em massa maior que 0,45 g/mL, preferencialmente maior que 0,5 g/mL, mais preferencialmente maior que 0,55 g/mL. Não existe limite superior específico para a densidade em massa. A densidade em massa pode ser menor que 0,8 g/mL, por 36 exemplo, de menos de 0,7 g/mL. A T85% pode, por exemplo, ser acima de 5 minutos. A invenção também está relacionada com um produto tri-hidrato de amoxicilina, o referido produto possuindo: (i) uma T85% de menos de 55 minutos, preferencialmente de menos de 50 minutos, preferencialmente de menos de 40 minutos, preferencialmente de menos de 30 minutos, preferencialmente de menos de 25 minutos; e (ii) uma densidade extraida maior que 0,6 g/mL, preferencialmente maior que 0,7 g/mL, mais preferencialmente maior que 0,8 g/mL. Não existe limite superior especifico para a densidade extraida. A densidade extraida pode ser menor que 1,2 g/mL, por exemplo, de menos de 1,1 g/mL, por exemplo, de menos de 1,0 g/mL. A invenção também está relacionada com um produto de tri-hidrato de amoxicilina, o referido produto possuindo: (i) uma T85% de menos de 55 minutos, preferencialmente de menos de 50 minutos, preferencialmente de menos de 40 minutos, preferencialmente de menos de 30 minutos, preferencialmente de menos de 25 minutos; e (ii) uma densidade em massa e densidade extraida tal que a relação dt/db é menor que 1,7, preferencialmente menor que 1,6, preferencialmente menor que 1,5, preferencialmente menor que 1,45, onde dt = densidade extraida e db = densidade em massa. Isso resulta numa capacidade de fluxo aperfeiçoada. Não existe limite inferior especifico para a relação dt/db. A relação dt/db pode ser maior que 1,05; por exemplo, maior que 1,1. 37 A invenção também está relacionada ao tri-hidrato de amoxicilina o referido produto possuindo: (i) uma T85% de menos de 55 minutos, preferencialmente de menos de 50 minutos, preferencialmente de menos de 40 minutos, preferencialmente de menos de 30 minutos, preferencialmente de menos de 25 minutos; e (ii) uma densidade em massa e densidade extraída tal que o índice de compressibilidade como definido por ( (dt-db)/dt) *100% é menor que 40%, preferencialmente menor que 35%, mais preferencialmente menor que 30%. Isso resulta em aperfeiçoada capacidade de fluxo. Não existe limite inferior específico para o índice de compressibilidade. O índice de compressibilidade pode ser, por exemplo, maior que 10%.

Numa modalidade preferida, o produto de tri-hidrato de amoxicilina de acordo com a invenção tem os valores acima mencionados para densidade em massa, densidade extraída, relação dt/db e índice de compressibilidade mencionado acima em combinação. O produto tri-hidrato de amoxicilina acima da invenção pode ser tri-hidrato de amoxicilina em qualquer forma adequada. Será entendido que o produto de tri-hidrato de amoxicilina pode ainda conter algumas impurezas. Preferencialmente, o produto de tri-hidrato de amoxicilina contém pelo menos 90% em peso, preferencialmente pelo menos 95% em peso, mais preferencialmente pelo menos 98% em peso de tri-hidrato de amoxicilina. Essas percentagens em peso são dadas relativamente ao peso do produto. Preferencialmente, o produto de tri-hidrato de amoxicilina de acordo com a invenção é livre de adjuvantes. 38

Numa modalidade o produto de acordo com a invenção é pó cristalino de tri-hidrato de amoxicilina de acordo com a invenção. Numa outra modalidade o produto de acordo com a invenção é uma mistura que compreende (i) pó de tri-hidrato de amoxicilina, preferencialmente pó cristalino de tri-hidrato de amoxicilina de acordo com a invenção e (ii) tri-hidrato de amoxicilina numa outra forma física, preferencialmente grânulos compreendendo tri-hidrato de amoxicilina. A invenção também proporciona um processo que compreende misturar pó de tri-hidrato de amoxicilina, preferencialmente o pó cristalino de tri-hidrato de amoxicilina de acordo com a invenção, com amoxicilina em uma outra forma física, preferencialmente grânulos compreendendo tri-hidrato de amoxicilina para obter o produto de acordo com a invenção. As quantidades de tri-hidrato de amoxicilina e os grânulos a serem misturados podem ser escolhidos tal que combinações preferidas de T85% e a densidade em massa, densidade extraída, relação dt/db e/ou índice de compressibilidade são conseguidas. 0 pó de tri-hidrato de amoxicilina na mistura (a ser misturada) pode ser um pó possuindo, por exemplo, um d5o de entre 1 a 100 μπι. O pó cristalino de tri-hidrato de amoxicilina de acordo com a invenção é preferido.

Os grânulos compreendendo tri-hidrato de amoxicilina na mistura (a ser misturada) podem ser quaisquer grânulos adequados, por exemplo, possuindo um d5o de entre 100 e 1000 μπι. O d5o dos grânulos é preferencialmente determinado mediante fazer uma análise por peneiras. Os grânulos podem, por exemplo, compreender pelo menos 90% em peso de tri-hidrato de amoxicilina, preferencialmente pelo menos 95% em 39 peso de tri-hidrato de amoxicilina, mais preferencialmente pelo menos 98% em peso de tri-hidrato de amoxicilina. Preferencialmente, os grânulos são livres de adjuvantes. Os grânulos podem ser obtidos através de qualquer processo adequado onde o pó é combinado para formar grânulos, por exemplo, através de compactação por rolo, aglomeração, extrusão, agregação, grânulos a seco ou a húmido. 0 produto de acordo com a invenção pode ser usado de modo proveitoso para a preparação de uma composição farmacêutica. 0 produto de acordo com a invenção pode ser misturado de modo proveitoso com adjuvantes farmaceuticamente aceitáveis e/ou com um segundo agente farmaceuticamente dativo. O produto de acordo com a invenção pode ser, por exemplo, misturado com entre 0 e 50% em peso, preferencialmente entre 0 e 40% em peso, preferencialmente entre 0 e 30% em peso, mais preferencialmente entre 0 e 20% em peso, preferencialmente mais que 1% em peso de adjuvantes, relativamente à soma de peso do produto e os adjuvantes. O produto de acordo com a invenção pode ser, por exemplo, misturado com ácido clavulânico na forma sal, preferencialmente como um sal de potássio, a relação em peso de amoxicilina: ácido clavulânico preferencialmente entre 1:1 e 15:1, preferencialmente entre 2:1 e 10:1, preferencialmente entre 4:1 e 8:1. Essas relações em peso são calculadas para amoxicilina anidra e clavulanato na forma ácida. Portanto, a invenção está também relacionada com uma mistura que pode ser obtida através de um processo compreendendo misturar o produto de acordo com a invenção com adjuvantes e/ou um segundo agente farmaceuticamente activo. A invenção também proporciona uma mistura 40 compreendendo (i) o produto de acordo com a invenção e (ii) adjuvantes e/ou um segundo agente farmaceuticamente activo.

Como um segundo agente farmaceuticamente activo, ácido clavulânico na forma de um sal, preferencialmente ácido clavulânico na forma de um sal de potássio é preferencialmente utilizado.

Como adjuvantes podem ser usados, por exemplo, cargas, aglutinantes secos, desintegrantes, agentes humectantes, ligantes húmidos, lubrificantes, agentes de fluxo e similares. Exemplos de adjuvantes são lactose, amidos, bentonite, carbonato de cálcio, manitol, celulose microcristalina, polisorbato, laurilssulfato de sódio, carboximetilcelulose sódica, alginato de sódio, estearato de magnésio, dióxido de silício, talco.

Preferencialmente, a mistura contém entre 0 e 50% em peso, preferencialmente entre 0 e 40% em peso, preferencialmente entre 0 e 30% em peso, mais preferencialmente entre 0 e 20% em peso, preferencialmente mais que 1% em peso de adjuvantes. Essas percentagens em peso são dadas relativamente à soma de peso do tri-hidrato de amoxicilina e dos adjuvantes.

Preferencialmente a relação em peso de amoxicilina:ácido clavulânico está preferencialmente entre 1:1 e 15:1, preferencialmente entre 2:1 e 10:1, preferencialmente entre 4:1 e 8:1. Essas relações em peso são calculadas para amoxicilina anidra e clavulanato na forma ácida. O produto de acordo com a invenção pode ser proveitosamente usado para encher uma cápsula para uso farmacêutico, por 41 exemplo, uma cápsula de gelatina. Portanto, a invenção também está relacionada com uma cápsula contendo o produto de acordo com a invenção ou uma cápsula contendo a mistura de acordo com a invenção. 0 produto de acordo com a invenção ou a mistura de acordo com a invenção pode ser alimentada para dentro de uma cápsula em qualquer modo adequado. Será entendido por aqueles versados na técnica que alimentar o material para dentro da cápsula pode compreender formar um tampão do material, o referido tampão sendo de forma solta composto do material. Aqueles versados na técnica irão compreender que uma cápsula contendo o produto ou a mistura de acordo com a invenção também abrange uma cápsula contendo um tampão de produto ou de uma mistura de acordo com a invenção. A invenção também está relacionada ao uso do produto de acordo com a invenção ou da mistura de acordo com a invenção para encher uma cápsula ou para a preparação de um comprimido. A invenção também está relacionada a um processo para encher uma cápsula, que compreende alimentar o produto de acordo com a invenção, opcionalmente em combinação com adjuvantes e/ou um segundo agente farmaceuticamente dativo, para dentro da cápsula. A invenção também está relacionada com um processo que compreende misturar o produto de acordo com a invenção com adjuvantes farmaceuticamente aceitáveis, opcionalmente juntos com um segundo agente farmaceuticamente activo, e alimentar a mistura resultante para dentro de uma cápsula.

Foi descoberto que as propriedades de fluxo melhoradas do produto de acordo com a invenção facilitam processos tais como os de granulação a seco e a húmido, aglomeração, formação do comprimido e similar. Portanto, a invenção 42 também proporciona um processo que compreende comprimir o produto de acordo com a invenção ou comprimir a mistura de acordo com a invenção para produzir produtos comprimidos. Os produtos comprimidos podem ser, por exemplo, grânulos ou comprimidos. A invenção também está relacionada com grânulos ou comprimidos compreendendo o produto na forma comprimida ou comprimir a mistura de acordo com a invenção em forma comprimida. A invenção também está relacionada a um processo para preparar grânulos, que compreende alimentar o produto de acordo com a invenção ou a mistura de acordo com a invenção, opcionalmente em combinação com adjuvantes e/ou um segundo agente farmaceuticamente dativo, a um compactador de rolo para produzir produtos compactados; e triturar os produtos compactados para produzir grânulos. Os grânulos produzidos podem ser proveitosamente peneirados para obter uma desejada distribuição de tamanho de partícula. A invenção também está relacionada a grânulos que são obtidos através desse processo. A invenção também está relacionada a um processo para preparar grânulos, compreendendo misturar o produto de acordo com a invenção ou a mistura de acordo com a invenção com um agente aglutinante, o agente aglutinante estando, por exemplo, dissolvido num líquido humectante; compactar os cristais enquanto húmidos ou secos; granular os produtos compactados obtidos através de uma peneira. A invenção está também relacionada com os grânulos possíveis de serem obtidos através desse processo. A invenção está também relacionada com um processo que compreende formar uma pasta a partir do produto de acordo 43 com a invenção ou a partir da mistura de acordo com a invenção; amassar a pasta a uma temperatura de 10 °C a 80 °C; extrudar a pasta num extrusor de parafuso duplo, e, se desejado, secar os grânulos obtidos. A invenção também está relacionada com os grânulos possíveis de serem obtidos através desse processo. A invenção está também relacionada com um processo que compreende comprimir os grânulos de acordo com a invenção, opcionalmente em mistura com adjuvantes e/ou um agente farmaceuticamente activo para preparar os comprimidos. A invenção está também relacionada a comprimidos possíveis de serem obtidos através desse processo. Pó cristalino de tri-hidrato de amoxicilina pode ser obtido mediante preparar uma solução compreendendo amoxicilina dissolvida, cristalizar o tri-hidrato de amoxicilina proveniente da referida solução para formar cristais, separar os cristais a partir da referida solução, e secar os cristais separados. Como usado aqui o termo pó cristalino inclui, mas não está limitado a, ao produto seco obtido e/ou possível de ser obtido através desse processo.

Foi descoberto de modo surpreendente que pó cristalino possuindo propriedades de fluxo melhoradas, em particular a alta densidade em massa e/ou alta densidade extraída pode ser obtido mediante a selecção das condições de cristalização, separação e/ou secagem.

Foi verificado que a preparação de pó cristalino possuindo aperfeiçoadas propriedades de fluxo, em particular alta densidade e/ou alta densidade extraída, inclui preferencialmente realizar o processo, em particular a 44 cristalização, separação e secagem, sob condições tais que os cristais secos possuam um aumentado tamanho de particularmente, em particular aumentado d50 e/ou di0.

Condições preferidas de cristalização podem incluir um tempo de residência relativamente longo, concentrações relativamente baixas de amoxicilina na solução aquosa, concentrações relativamente de proteína na solução aquosa e/ou utilização de uma solução aquosa possuindo alta pureza. Condições preferidas adicionais são descritas adiante.

Foi também descoberto que, em particular para cristais possuindo um aumentado tamanho, a extensão do impacto mecânico, por exemplo, durante a cristalização, separação e/ou secagem influencia a densidade em massa e a densidade extraída. Se os cristais são submetidos a forças mecânicas, por exemplo, durante a secagem e/ou separação ou transporte dos cristais, a densidade em massa e a densidade extraída são surpreendentemente descobertas aumentar comparadas à situação onde não exista impacto mecânico. Entretanto, se as forças mecânicas são muito elevadas, a densidade em massa e a densidade extraída são descobertas se reduzir. O impacto durante a separação pode, por exemplo, ser conseguido durante a centrifugação. 0 impacto mecânico durante a secagem pode, por exemplo, ser conseguido mediante utilizar um secador de contacto, por exemplo, um secador de contacto Vrieco-Nauta, ou um secador de flash. 0 impacto mecânico pode ser também conseguido mediante aplicar transporte pneumático do tri-hidrato de amoxicilina a partir da etapa de separação para a etapa de secagem. Sem desejar estar limitado por qualquer teoria científica, é considerado que uma extensão limitada de impacto mecânico 45 tem o efeito de que cristais relativamente grandes possuindo a forma de agulhas são quebrados, resultando desse modo numa densidade aumentada em massa e/ou densidade extraída. Todavia, uma extensão bastante alta de forças mecânicas é considerada como resultando na produção de cristais que são muito finos, reduzindo desse modo a densidade em massa e/ou a densidade extraída. A utilização dessa percepção provida pela invenção e através da variação das forças mecânicas aquele versado na técnica é capaz de descobrir as condições onde as óptimas densidade em massa e/ou densidade extraída são conseguidas.

Consequentemente, a invenção proporciona um processo para preparar pó cristalino de tri-hidrato de amoxicilina, o referido processo compreendendo: cristalizar o tri-hidrato de amoxicilina a partir de uma solução contendo amoxicilina dissolvida; separar os cristais a partir da referida solução; secar os cristais separados; onde o processo, preferencialmente a cristalização, separação e/ou secagem, é realizada sob condições tais que o pó cristalino resultante tem uma densidade em massa maior que 0,45 g/mL, preferencialmente maior que 0,5 g/mL, mais preferencialmente maior que 0,55 g/mL. Não existe específico limite superior para a densidade em massa. O processo, preferencialmente a cristalização, separação e/ou secagem, pode ser, por exemplo, realizada sob condições tais que a densidade em massa seja menor que 0,8 g/mL, por exemplo, menos que 0,7 g/mL. A invenção também proporciona um processo para a preparação de pó cristalino de tri-hidrato de amoxicilina, o referido processo compreendendo: cristalizar o tri-hidrato de amoxicilina a partir de uma solução contendo amoxicilina 46 dissolvida; separar os cristais a partir da referida solução; secar os cristais separados; onde o processo, preferencialmente a cristalização, separação e/ou secagem, é realizada sob condições tais que o pó cristalino resultante tem uma densidade extraída maior que 0,6 g/mL, preferencialmente maior que 0,7 g/mL, mais preferencialmente maior que 0,8 g/mL. Não existe limite superior específico para a densidade extraída. O processo, preferencialmente a cristalização, separação e/ou secagem, pode ser, por exemplo, realizada sob condições tais que a densidade extraída seja menor que 1,2 g/mL, por exemplo, menos que 1,1 g/mL, por exemplo, menos que 1,0 g/mL. A invenção também proporciona um processo para a preparação de pó cristalino de tri-hidrato de amoxicilina, o referido processo compreendendo: cristalizar o tri-hidrato de amoxicilina a partir de uma solução contendo amoxicilina dissolvida; separar os cristais a partir da referida solução; secar os cristais separados; onde o processo, preferencialmente a cristalização, separação e/ou secagem, é realizada sob condições tais que o pó cristalino resultante tem uma relação dt/db menor que 1,7, preferencialmente menor que 1,6, preferencialmente menor que 1,5, preferencialmente menor que 1,45, onde dt = densidade extraída e db = densidade em massa. Não existe limite inferior específico para a relação. O processo, preferencialmente a cristalização, separação e/ou secagem, pode ser, por exemplo, realizada sob condições tais que a relação dt/db seja maior que 1,05; por exemplo, maior que 1,1. A invenção também proporciona um processo para a preparação de pó cristalino de tri-hidrato de amoxicilina, o referido 47 processo compreendendo: cristalizar o tri-hidrato de amoxicilina a partir de uma solução contendo amoxicilina dissolvida; separar os cristais a partir da referida solução; secar os cristais separados; onde o processo, preferencialmente a cristalização, separação e/ou secagem, é realizada sob condições tais que o indice de compressibilidade como definido por ((dt-db) /dt) *100% é menor que 40%, preferencialmente menor que 35%, mais preferencialmente menor que 30%, onde dt = densidade extraída e db = densidade em massa. Não existe limite inferior específico para o índice de compressibilidade. O índice de compressibilidade pode ser, por exemplo, maior que 10%. A invenção também proporciona um processo para a preparação de pó cristalino de tri-hidrato de amoxicilina, o referido processo compreendendo: cristalizar o tri-hidrato de amoxicilina a partir de uma solução contendo amoxicilina dissolvida; separar os cristais a partir da referida solução; secar os cristais separados; onde o processo, preferencialmente a cristalização, separação e/ou secagem, é realizada sob condições tais que o pó cristalino resultante tem um d5o maior que 10 μιη, preferencialmente maior que 20 μιη, mais preferencialmente maior que 30 μπι, em particular maior que 35 μιη, mais preferencialmente maior que 40 μιη. Não existe limite superior específico para o d5o- O processo, preferencialmente a cristalização, separação e/ou secagem, pode ser, por exemplo, realizado sob condições tais que o d50 do pó cristalino resultante é menor que 150 μπι, por exemplo, menor que 100 μιη. Preferencialmente o processo, preferencialmente a cristalização, separação e/ou secagem, é realizado sob 48 condições tais que os cristais secos possuem um dio maior que 3 μιη, preferencialmente maior que 5 μιη, mais preferencialmente maior que 8 μm, mais preferencialmente maior que 10 μιη. Não existe especifico limite superior para dio. O processo, preferencialmente cristalização, separação e/ou secagem, pode ser, preferencialmente realizado sob condições tais que o dio do pó cristalino resultante seja menor que 50 μιη. A actividade de água que pode ser utilizada para especificar o nivel ao qual o produto está seco, pode ter qualquer valor adequado. A secagem pode ser realizada tal que o pó cristalino de tri-hidrato de amoxicilina resultante tem uma actividade de água de, por exemplo, maior que 0,05; por exemplo, maior que 0,1; por exemplo, maior que 0,15; por exemplo, maior que 0,2; por exemplo, maior que 0,25; por exemplo, maior que 0,3; por exemplo, menor que 0,7; por exemplo, menor que 0,6; por exemplo, menor que 0,5. A actividade de água do pó cristalino de tri-hidrato de amoxicilina de acordo com a invenção pode, por exemplo, ser maior que 0,05; por exemplo, maior que 0,1; por exemplo, maior que 0,15; por exemplo, maior que 0,2; por exemplo, maior que 0,25; por exemplo, maior que 0,3. A actividade de água do pó cristalino de tri-hidrato de amoxicilina de acordo com a

invenção pode ser, por exemplo, menor que 0,7; por exemplo, menor que 0,6; por exemplo, menor que 0,5. Esses valores referem-se à actividade de água medida a 25 °C. A actividade de água é conhecida por ser definida como a humidade relativa de equilíbrio dividida por 100%. Um método preferido para determinar a actividade de água de uma amostra é trazer uma quantidade da amostra numa câmara fechada possuindo um volume relativamente pequeno, medir a humidade relativa como uma função do tempo até que a 49 humidade relativa se torne constante (por exemplo, após 30 minutos), a última sendo a humidade relativa de equilíbrio para aquela amostra. Preferencialmente, um equipamento Thermoconstanter Novasina TH200 é utilizado, o porta-amostra do qual tem um volume de 12 mL e o qual é enchido com 3 g de amostra.

As condições adicionalmente preferidas para a preparação do pó de tri-hidrato de amoxicilina cristalino são divulgadas acima em toda a descrição, incluindo aquelas condições que são divulgadas na primeira parte da descrição com o titulo "tri-hidrato de amoxicilina" e em todas as reivindicações. A invenção será posteriormente elucidada por meio dos seguintes exemplos, sem que, no entanto, seja limitada aos mesmos.

Exemplos e Ensaios Comparativos

Preparação da Enzima Imobilizada A penicilina acilase de Escherichia coli foi isolada como descrito em WO-A-9212782, purificada empregando cromatografia de permuta iónica e imobilizada como descrito nos documentos EP-A-222462 e WO-A-9704086.

Como definição da actividade da penicilina G acilase o seguinte é empregue: uma unidade (U) corresponde à quantidade de enzima que hidrolisa por minuto 1 pmol de penicilina G sob condições padrão (100 g.l'1 de sal de potássio de Penicilina G, 0,05 M de tampão de fosfato de potássio, valor de pH 8,0, 28°C) .

Produção de Amoxicilina 50 162,2 g de 6-APA (ácido 6-amino-penicilânico) e 184,8 g de HPGM (éster metílico de D (-)-p-hidroxifenilglicina) foram suspensos em 450 ml de água. A suspensão foi arrefecida a uma temperatura de 10°C. A esta mistura de reacção foram adicionadas 32850 Unidades de penicilina acilase imobilizada, e foi adicionada água para um volume final de 1500 ml. A mistura foi agitada durante 6 horas. Durante a reacção o pH aumentou para 6,9, e no final da reacção o pH diminuiu para 6,2. A esta mistura foram adicionados 750 ml de água e a suspensão foi filtrada numa peneira (com uma malha de 100 micrómetros) em 2 horas para separar a enzima imobilizada. A suspensão obtida contendo os cristais de tri-hidrato de amoxicilina foi arrefecida a 0°C. A suspensão continha menos de 50 ppm de proteína relativo ao tri-hidrato de amoxicilina (menos do que 50 partes em peso de proteína por 1.000.000 partes em peso de tri-hidrato de amoxicilina).

Uma suspensão aquosa contendo amoxicilina em água (100 g de tri-hidrato de amoxicilina por litro de suspensão) como obtida acima foi misturada com uma solução de HC1 de 32% em peso (a uma temperatura de 25°C) empregando um misturador estático tal como para obter uma solução tendo um pH de 1. O tempo de permanência no misturador estático foi 1,5 minuto. A solução ácida obtida é bombeada através de dois filtros, o primeiro filtro tendo poros de 40 pm, o segundo filtro tendo poros de 4,5 pm. O tempo de permanência nos filtros foi cerca de 3 minutos. A solução filtrada ácida é alimentada para um primeiro tanque agitado no qual um pH de 3,7 é mantido pela adição de uma solução de NaOH a 8M. A temperatura no primeiro tanque é entre 17 e 23°C. O tempo de permanência no primeiro tanque é 45 minutos. Os conteúdos do primeiro tanque são alimentados para um 51 segundo tanque sob agitação, no qual um pH de 5,0 é mantido por adição de uma solução de NaOH a 8M. A temperatura no segundo tanque sob agitação é entre 17 e 23°C. O tempo de permanência no segundo tanque sob agitação é 15 minutos. Os conteúdos do tanque 2 alimentaram para um terceiro tanque agitado no qual uma temperatura de 1 a 5°C é mantida, o tempo de permanência no terceiro tanque sendo superior a 4 horas. Os conteúdos do terceiro tanque sob agitação são alimentados para uma centrífuga de filtro invertido tal como para isolar os cristais de amoxicilina, resultando num bolo húmido contendo 86% em peso de material sólido. O bolo húmido foi lavado com água, pneumaticamente transportado para um secador de contacto a vácuo cónico (Vrieco-Nauta), no qual foi seco a uma temperatura de 30 a 4 0°C e uma pressão de 30 mbar durante 7 horas.

Medição da Distribuição do Tamanho da Partícula A distribuição do tamanho da partícula (incluindo dio e d50) foi determinada empregando um medidor de partícula Malvern 2600 C com o objectivo f= 300 mm, unidade de medição de amostra Malvern PS1 e um alimentador de pó seco Malvern PS64. A extensão do feixe foi 14,30 mm. Um modelo de análise polidispersa foi empregue.

Medição das Isotérmicas de Adsorção

As isotérmicas de adsorção foram determinadas empregando adsorção de vapor dinâmica, empregando um analisador de adsorção de vapor VTI-SGA 100. As amostras foram empregues tendo um peso de 200 mg. O ar dentro da câmara da amostra foi condicionado a uma humidade relativa de 10% durante 90 minutos. Subsequentemente, a humidade relativa foi aumentada com etapas de 10%, enquanto a manutenção da amostra que foi preservada em cada valor para a humidade 52 relativa durante 90 minutos. O peso da amostra após os referidos 90 minutos foi tomado como o peso da amostra correspondente à humidade relativa de equilíbrio. A temperatura foi 25°C.

Exemplo 1

Foi preparada uma carga de pó cristalino de tri-hidrato de amoxicilina empregando o processo como descrito acima. A isotérmica de adsorção, bem como a distribuição de tamanho de partícula foram determinadas. A isotérmica de adsorção é mostrada na figura I. O dso e dio são indicados na tabela. O teor de água livre, medido a uma humidade relativa de equilíbrio de 30% a 25°C foi 0,05% em peso.

Ensaio Comparativo A

Num processo químico para a preparação de amoxicilina, uma solução contendo amoxicilina em isopropanol e HC1 diluído foi obtida. Esta solução foi alimentada para um tanque agitado. O pH foi mantido em 3,7 a uma temperatura de 20°C. Subsequentemente o pH foi aumentado para 5,0 adicionando-se NaOH. A mistura resultante é mantida num recipiente em 1 a 5°C durante 3 a 12 horas. A amoxicilina foi separada utilizando uma centrífuga, e seca empregando um secador de leito fluido. A isotérmica de adsorção, bem como a distribuição do tamanho de partícula foi determinada. A isotérmica de adsorção é mostrada na figura 1. O d50 e dio são indicados na tabela. O teor de água livre, medido para uma humidade relativa de equilíbrio de 30% em 25°C foi de 0,11% em peso. 53

Densidade de volume (g/ml) Densidade com derivação (q/ml) dso (pm) dio (pm) Teor de água livre em ERH = 30% (% em peso) Exemplo I 0,51 0,73 43,1 11,4 0,05% em peso Comparativo A 8,3 2,7 0,11% em peso A comparação do exemplo I e ensaio comparativo A mostra que o pó de amoxicilina do exemplo I contém menos água livre do que o pó de amoxicilina do ensaio A comparativo.

Exemplo II 0 pó de tri-hidrato de amoxicilina obtido pelo processo do exemplo I é seco para uma actividade de água de 0,15. O pó é misturado com clavulanato de potássio numa relação de peso de 4 para 1 (calculada para o anidrato de amixicilina e ácido clavulânico). A mistura é estável.

Exemplo III O pó de amoxicilina obtido pelo processo do exemplo I é

seco para uma actividade de água de 0,2. O pó é misturado com clavulanato de potássio numa relação de 4 para 1. A mistura é estável.

Exemplo IV O pó de amoxicilina obtido pelo processo do exemplo I é

seco para uma actividade de água de 0,15. O pó é misturado com clavulanato de potássio numa relação de 4 para 1. A mistura é estável.

Exemplo V-IX

Foram preparadas cinco cargas diferentes utilizando o método descrito acima. A Tabela 2 apresenta a densidade com derivação, densidade de volume, dso, dio dos cristais resultantes. 54

Exemplo X 0 pó do exemplo V foi submetido a peneiramento por jacto de ar (peneira por jacto de ar 200 LS-N fabricada por Hosakawa Alpine). O peneiramento foi realizado usando uma tela de 75 μιη durante 10 minutos. Uns poucos aglomerados formados durante o referido peneiramento foram removidos a partir da fracção retida acima (não passada através da peneira) usando uma peneira vibratória (425 μπι), após o que a densidade extraída, densidade em massa, d5o, dio dos cristais resultantes da fracção retida acima foi determinada. Os resultados são indicados na Tabela 2. Esse exemplo mostra que a compressibilidade e a relação Hausner são também reduzidas. O pó resultante flúi através do copo Klein de 8 mm.

Tabela 2

Densidade em massa (db) (g/mL) Densidade extraída (dt) (g/mL) dt/db db* (1 /db— l/dt) *100% dso (μιη) dio (μιη) Ex. V 0,51 0,73 1,43 30% 43,1 11,4 Ex. VI 0,56 0,78 1,39 28% 42,8 8,8 Ex. VII 0,56 0,81 1,45 31% 47,8 9, 9 Ex. VIII 0,54 0,81 1,50 33% 37,0 7,0 Ex. IX 0,58 0,79 1,36 26% 61 19 Ex. X 0,59 0,74 1,25 20% 86 36 Comp. A 0,26 0,55 2,12 53% 17 4,0 Ref B 0,26 0,47 1,80 45% 66,3 17,4

Ensaio Comparativo A

Num processo químico para a preparação de amoxicilina, uma solução contendo amoxicilina em HCl diluído e isopropanol foi obtida. Essa solução foi alimentada a um tanque sob agitação. O pH foi mantido a 3,7 a uma temperatura de 20 °C. Em seguida o pH foi elevado a 5,0 mediante adição de 55

NaOH. A mistura resultante foi mantida em um vaso a 1 a 5 °C durante 3 a 12 horas. A amoxicilina foi separada usando uma centrífuga, e seca usando um secador de leito fluidizado. A Tabela 2 mostra a densidade extraída, densidade em massa, d5o, dio.

Ensaio de Referência B 0 Exemplo I foi repetido com a diferença de que a secagem não foi realizada usando um secador cónico de contacto a vácuo (Vrieco-Nauta), mas utilizando um secador onde o material não foi mecanicamente impactado (aquecedor Ventilation). A secagem foi realizada a uma temperatura de 35 °C durante 16 horas. Os resultados estão indicados na Tabela 2. A comparação dos Exemplos I-IV com o Exemplo B mostra que o uso de impacto mecânico durante a secagem resulta no aumento da densidade em massa e densidade extraída.

Exemplo XI 6 Cápsulas de gelatina (tamanho 0) foram enchidas manualmente com pó cristalino de tri-hidrato de amoxicilina do Exemplo IV (500 mg numa base anidra por cápsula) . Não foram acrescentados adjuvantes. Os testes de dissolução foram aplicados usando o equipamento 1 sob as condições como descritas em USP 27 sob o parágrafo "cápsulas de amoxicilina", incluindo uma velocidade de agitação de 100 rpm e uma temperatura de 37 °C. Foram utilizados seis copos, cada um contendo 900 mL de água. Foram recolhidas amostras a cada 5 minutos, e as quantidades de amoxicilina dissolvida foram determinadas empregando absorção UV a um comprimento de onda de absorvência máxima em 272 nm. 84% em peso da amoxicilina foi dissolvida em 15 minutos. 56

90% em peso da amoxicilina foi dissolvida em 20 minutos. Ensaio Comparativo C O Exemplo VII foi repetido usando grânulos de tri-hidrato de amoxicilina granular comercial livre de adjuvantes obtida mediante compactação em rolo de pó de tri-hidrato de amoxicilina possuindo a distribuição de tamanho de partícula como indicada na Tabela 3. Após 60 minutos, 82,0% em peso da amoxicilina foi dissolvida.

Ensaio Comparativo D O Exemplo VII foi repetido usando grânulos de tri-hidrato de amoxicilina granular comercial livre de adjuvantes possuindo a distribuição de tamanho de partícula diferente como indicada na Tabela 3. Após 60 minutos, 84,4% em peso da amoxicilina foi dissolvida.

Tabela 3

<125 μπι 125-250 μπι 250-500 μπι 500-850 μπι 850-1000 μπι >1000 μιη Densidade em massa Densi dade extraída Ex. 14,5 4,9 20,7 53,7 5, 6 0 0,68 0,85 C Ex. 8,6 3,1 24,9 57,1 6,3 0,3 0,69 0,83 D

Exemplo XII 20 g de pó cristalino de tri-hidrato de amoxicilina de acordo com a invenção, 2 g de celulose microcristalina (Avicel® PH102) foram pesadas num recipiente de 200 mL e misturado num misturador Turbula T2C por 5 minutos. 0,1 g de estearato de magnésio foi acrescentado por 2 minutos adicionais. 57

Parte da mistura foi transferida para uma matriz com um diâmetro de 7 mm e uma altura de 2,3 cm, tal que a matriz foi completamente preenchida. Um puncionador foi colocado no topo da matriz e uma pressão de 5 kg foi aplicada durante 5 segundos. 0 espaço vazio resultante na matriz foi completamente preenchido e uma pressão de 5 kg foi aplicada novamente. Esse procedimento foi repetido até que não fosse observada redução de volume. Finalmente, o tampão formado foi libertado da matriz e alimentado para dentro de um corpo de cápsula de gelatina nr.O Star-lock® de Capsugel. A composição da formulação é a seguinte: 57 Pó cristalino de tri-hidrato de amoxicilina Celulose microcristalina Estearato de magnésio Soma 570.1 mg (500 mg amoxicilina) 57.1 mg 2,8 mg 630,0 mg

Este Exemplo mostra que o pó cristalino de acordo com a invenção pode ser usado directamente para enchimento de cápsulas sem a etapa de compactação ou de granulação em uma quantidade especificada de 500 mg de amoxicilina (calculada como anidrato de amoxicilina).

Exemplo IX 297,5 g de pó cristalino de tri-hidrato de amoxicilina de acordo com a invenção, 88,5 g de celulose microcristalina (Avicel® PH200) , 10 g de croscarmelose sódica (Ac-Di-Sol®), e 1 g de dióxido de silício coloidal (Aerosil®200), são pesados num recipiente de 1000 mL e misturados num misturador Turbula TC2 por 10 minutos, 3 g de estearato de magnésio é acrescentado e misturado por 2 minutos adicionais. 58 A mistura é transferida para um colector de uma prensa excêntrica Korsh® EKO de produção de comprimidos, e os comprimidos são prensados com as seguintes propriedades: A composição da formulação é como a seguir: Pó cristalino de tri-hidrato de 581,7 mg (500 mg amoxicilina amoxicilina) Celulose microcristalina 190,3 mg Croscarmelose sódica 20,0 mg Dióxido de silicio coloidal 2,0 Estearato de magnésio 6,0 mg Soma 800,0 mg

Lisboa, 20 de Julho de 2007

Claims (48)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Produto de tri-hidrato de amoxicilina, CARACTERIZADO por ter um teor de água livre menor do que 0,1% em peso, medido a uma humidade relativa de equilíbrio de 30% e em uma temperatura de 25°C.

2. Produto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO por o referido produto ter um teor de água livre menor do que 0,07% em peso, mais preferencialmente menor do que 0,05% em peso, medido numa humidade relativa de equilíbrio de 30% e a uma temperatura de 25°C.

3. Produto, de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 2, CARACTERIZADO por ter uma actividade de água maior do que 0,05, preferencialmente maior do que 0,07, preferencialmente maior do que 0,10, preferencialmente maior do que 0,15, preferencialmente maior do que 0,20, preferencialmente maior do que 0,25, preferencialmente maior do que 0,30, medida a uma temperatura de 25°C.

4. Produto, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 3, CARACTERIZADO por o referido produto ser pó de tri-hidrato de amoxicilina cristalino.

5. Pó cristalino, de acordo com a reivindicação ' 4, CARACTERIZADO por ter um d5o maior do que 10 pm, preferencialmente maior do que 20 pm, mais preferencialmente maior do que 30 pm, mais preferencialmente maior do que 35 pm, mais preferencialmente maior do que 40 pm. 2

6. Pó cristalino, de acordo com a reivindicação 4 ou reivindicação 5, CARACTERIZADO por ter um dio maior do que 3 μιη, preferencialmente maior do que 5 pm, mais preferencialmente maior do que 8 pm, mais preferencialmente maior do que 10 pm.

7. Pó cristalino, de acordo com qualquer uma das reivindicações 4 a 6, CARACTERIZADO por ter uma densidade de volume maior do que 0,45 g/ml, preferencialmente maior do que 0,5 g/ml, mais preferencialmente maior do que 0,55 g/ml.

8. Pó cristalino, de acordo com qualquer uma das reivindicações 4 a 7, CARACTERIZADO por ter uma densidade com derivação maior do que 0,6 g/ml, preferencialmente maior do que 0,7 g/ml, mais preferencialmente maior do que 0,8 g/ml.

9. Produto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, CARACTERIZADO por ser um pó cristalino de acordo com qualquer uma das reivindicações 22 a 26 ou um produto de acordo com qualquer uma das reivindicações 29 a 34.

10. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, CARACTERIZADO por compreende ao mistura do produto com um segundo agente farmaceuticamente activo, e/ou auxiliares.

11. Mistura, CARACTERIZADA por compreender: (i) o produto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 9; e (ii) um segundo agente farmaceuticamente activo, e/ou auxiliares. 3

12. Processo, de acordo com a reivindicação 10 ou mistura, de acordo com a reivindicação 11, CARACTERIZADO por o referido segundo agente farmaceuticamente dativo ser ácido clavulânico na forma de um sal, preferencialmente ácido clavulânico na forma de um sal de potássio.

13. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, ou mistura, de acordo com a reivindicação 11, CARACTERIZADO por compreender à prensagem do produto para produzir produtos prensados.

14. Processo, de acordo com a reivindicação 13, CARACTERIZADO por os referidos produtos prensados serem grânulos ou comprimidos.

15. Uso do produto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, CARACTERIZADO por se destinar à preparação de uma composição farmacêutica.

16. Uso do produto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, ou mistura, de acordo com a reivindicação 10, CARACTERIZADO por se destinar à preparação de um comprimido ou para o preenchimento de uma cápsula.

17. Processo, CARACTERIZADO por se destinar à preparação de tri-hidrato de amoxicilina, o referido processo compreendendo: • preparar a amoxicilina fazendo reagir ácido 6-amino-penicilânico ou um sal deste, com para- hidroxifenilglicina na forma activada, na presença de uma enzima imobilizada num veiculo; 4 • formar uma solução aquosa contendo a amoxicilina, a referida solução aquosa contendo ácido clorídrico; e • cristalizar o tri-hidrato de amoxicilina da referida solução aquosa.

18. Processo, de acordo com a reivindicação 17, CARACTERIZADO por a solução aquosa a partir da qual a amoxicilina é cristalizada ter uma concentração de amoxicilina menor do que 0,6 mol/1, preferencialmente menor do que 0,5 mol/1, mais preferencialmente menor do que 0,4 mol/1, mais preferencialmente menor do que 0,3 mol/1.

19. Processo, de acordo com a reivindicação 17 ou reivindicação 18, CARACTERIZADO por a solução a partir da qual a amoxicilina é cristalizada conter menos do que 200 partes em peso de proteína por 1.000.000 partes em peso da amoxicilina na referida solução, preferencialmente menos do que 100 partes em peso da proteína, mais preferencialmente menos do que 50 partes em peso de proteína, mais preferencialmente menos do que 35 partes em peso de proteína.

20. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 17 a 19, CARACTERIZADO por o processo compreender a separação dos cristais da referida solução aquosa; e secar os cristais separados, resultando em pó cristalino tendo um dso maior do que 10 pm, preferencialmente maior do que 20 pm, mais preferencialmente maior do que 30 pm, mais preferencialmente maior do que 35 pm, mais preferencialmente maior do que 40 pm.

21. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 17 a 20, CARACTERIZADO por resultar no pó 5 cristalino tendo um dio maior do que 3 pm, preferencialmente maior do que 5 pm, mais preferencialmente maior do que 8 pm, mais preferencialmente maior do que 10 pm.

22. Pó cristalino de tri-hidrato de amoxicilina, CARACTERIZADO por possuir uma densidade em massa maior que 0,45 g/mL, preferencialmente maior que 0,5 g/mL, mais preferencialmente maior que 0,55 g/mL.

23. Pó cristalino, de acordo com a reivindicação 22, CARACTERIZADO por possuir uma densidade extraída maior que 0,6 g/mL, preferencialmente maior que 0,7 g/mL, mais preferencialmente maior que 0,8 g/mL.

24. Pó cristalino, de acordo com a reivindicação 22 ou reivindicação 23, CARACTERIZADO por possuir um d5o maior que 10 pm, preferencialmente maior que 20 pm, mais preferencialmente maior que 30 pm, mais preferencialmente maior que 35 pm, mais preferencialmente maior que 40 pm, preferencialmente menor que 150 pm.

25. Pó cristalino, de acordo com qualquer uma das reivindicações 22 a 24, CARACTERIZADO por possuir um dio maior que 3 pm, preferencialmente maior que 5 pm, mais preferencialmente maior que 8 pm, mais preferencialmente maior que 10 pm.

26. Pó cristalino, de acordo com qualquer uma das reivindicações 22 a 25, CARACTERIZADO por possuir Τδδ%<55 minutos, preferencialmente menor que 50 minutos, preferencialmente menor que 40 minutos, preferencialmente 6 menor que 30 minutos, onde T85% é o período requerido para efectuar a dissolução de 85% em peso de uma quantidade predeterminada (500 mg sobre uma base anidra) do tri-hidrato de amoxicilina em 900 mL de água a 37 °c.

27. Pó cristalino de acordo com qualquer uma das reivindicações 22 a 26, CARACTERIZADO por o pó cristalino ser o pó cristalino de acordo com qualquer uma das reivindicações 3 a 8.

28. Mistura, CARACTERIZADA por compreender: (i) pó cristalino de acordo com qualquer uma das reivindicações 22 a 27; e (ii) (a) grânulos compreendendo tri-hidrato de amoxicilina; e/ou (b) um segundo agente farmaceuticamente dativo; e/ou (c) adjuvantes.

29. Produto de tri-hidrato de amoxicilina, CARACTERIZADO por conter: (i) T85%<55 minutos, preferencialmente <50 minutos, preferencialmente <40 minutos, preferencialmente <30 minutos, preferencialmente <25 minutos; e (ii) densidade em massa maior que 0,45 g/mL, preferencialmente maior que 0,5 g/mL, mais preferencialmente maior que 0,55 g/mL.

30. Produto, de acordo com a reivindicação 29, CARACTERIZADO por compreender (i) pó de tri-hidrato de amoxicilina e (ii) grânulos compreendendo amoxicilina. 7

31. Produto, de acordo com a reivindicação 30, CARACTERIZADO por o referido pó de tri-hidrato de amoxicilina ser pó cristalino de tri-hidrato de amoxicilina de acordo com qualquer uma das reivindicações 22 a 26.

32. Produto, de acordo com a reivindicação 30 ou 31, CARACTERIZADO por os referidos grânulos possuírem um d5o entre 100 e 1000 μιη.

33. Produto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 30 a 32 ou uma mistura de acordo com a reivindicação 26, CARACTERIZADO por os referidos grânulos serem isentos de adjuvantes.

34. Produto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 29 a 33, CARACTERIZADO por o referido produto ser isento de adj uvantes.

35. Mistura, CARACTERIZADA por compreender: (i) produto de acordo com qualquer uma das reivindicações 29 a 34 e (ii) adjuvantes e/ou um segundo agente farmaceuticamente activo.

36. Mistura, de acordo com a reivindicação 35, CARACTERIZADA por a referida mistura possuir: (i) T85%<60 minutos, preferencialmente <50 minutos, preferencialmente <40 minutos, preferencialmente <30 minutos, preferencialmente <25 minutos; e (ii) densidade em massa maior que 0,45 g/mL, preferencialmente maior que 0,5 g/mL, mais preferencialmente maior que 0,55 g/mL.

37. Mistura, de acordo com a reivindicação 28 ou reivindicação 35 ou reivindicação 36, CARACTERIZADA por o referido segundo agente farmaceuticamente activo ser ácido clavulânico na forma de um sal, preferencialmente ácido clavulânico na forma de um sal de potássio.

38. Uso do pó cristalino, de acordo com qualquer uma das reivindicações 22 a 27 ou do produto de acordo com qualquer uma das reivindicações 29 a 34 ou de uma mistura de acordo com a reivindicação 28 ou qualquer uma das reivindicações 35 a 37, CARACTERIZADO por se destinar ao preenchimento de uma cápsula ou para a preparação de um comprimido.

39. Cápsula, CARACTERIZADA por conter pó cristalino de acordo com qualquer uma das reivindicações 22 a 27 ou o produto de acordo com qualquer uma das reivindicações 29 a 34 ou uma mistura de acordo com a reivindicação 28 ou qualquer uma das reivindicações 35 a 37.

40. Processo, CARACTERIZADO por compreender a compressão do pó cristalino de acordo com qualquer uma das reivindicações 22 a 27 ou o produto de acordo com qualquer uma das reivindicações 29 a 34 ou uma mistura de acordo com a reivindicação 28 ou qualquer uma das reivindicações 35 a 37 para produzir produtos comprimidos.

41. Grânulos ou comprimidos, CARACTERIZADOS por compreender o pó cristalino de acordo com qualquer uma das reivindicações 22 a 27 ou o produto de acordo com qualquer uma das reivindicações 29 a 34 ou uma mistura de acordo com a reivindicação 28 ou qualquer uma das reivindicações 35 a 37 na forma comprimida. 9

42. Uso do pó cristalino, de acordo com qualquer uma das reivindicações 22 a 27 ou do produto de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 9 a 34, CARACTERIZADO por se destinar à preparação de uma composição farmacêutica.

43. Processo para preparar pó cristalino de tri-hidrato de amoxicilina, o referido processo sendo CARACTERIZADO por compreender: • cristalizar o tri-hidrato de amoxicilina a partir de uma solução contendo amoxicilina dissolvida; • separar os cristais a partir da referida solução; e • secar os cristais separados; resultando em pó cristalino possuindo uma densidade em massa maior que 0,45 g/mL, preferencialmente maior que 0,5 g/mL, mais preferencialmente maior que 0,55 g/mL.

44. Processo, de acordo com a reivindicação 43, CARACTERIZADO por resultar no pó cristalino possuindo uma densidade extraida maior que 0,6 g/mL, preferencialmente maior que 0,7 g/mL, mais preferencialmente maior que 0,8 g/mL.

45. Processo, de acordo com a reivindicação 43 ou 44, CARACTERIZADO por resultar em pó cristalino possuindo um dso maior que 10 μιη, preferencialmente maior que 20 μπι, mais preferencialmente maior que 30 μιη, mais preferencialmente maior que 35 μιη, mais preferencialmente maior que 40 μιη.

46. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 43 a 4 5, CARACTERIZADO por resultar no pó 10 cristalino possuindo um dio maior que 3 μπι, preferencialmente maior que 5 μηι, mais preferencialmente maior que 8 μιη, mais preferencialmente maior que 10 μτη.

46. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 43 a 46, CARACTERIZADO por o processo compreender impactar mecanicamente os cristais durante a referida secagem.

48. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 43 a 47, caracterizado por compreender passos do processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 17 a 21. Lisboa, 20 de Julho de 2007