DE602004006507T2 - Amoxicillintrihydrat - Google Patents
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft ein Produkt von Amoxicillin-trihydrat.
- Wasser in β-Lactam-Antibiotika in fester Form kann in verschiedenen Formen vorliegen. Wasser kann zum Beispiel als Kristallwasser vorhanden sein. Kristallwasser bezieht sich auf Wasser, das in der Molekülstruktur des β-Lactam-Antibiotikums integriert ist. Die Menge an Kristallwasser in Amoxicillintrihydrat, das 3 Moleküle Kristallwasser pro Molekül Amoxicillin enthält, entspricht etwa 12,9 Kristallwasser. Freies Wasser bezieht sich auf Wasser, das für den Austausch mit der Atmosphäre verfügbar ist. Die Menge an freiem Wasser ist nicht die Menge an Wasser, das als Kristallwasser vorhanden ist.
- Der Gehalt an freiem Wasser einer Probe eines β-Lactam-Antibiotikums und die relative Feuchtigkeit der Luft, die mit der Probe in Kontakt steht, beeinflussen einander. Wenn eine Probe eines β-Lactam-Antibiotikums mit Luft in Kontakt gebracht wird, findet der Wasseraustausch zwischen der Probe und der Luft im Allgemeinen statt, bis eine Gleichgewichtssituation erreicht wird. In der Gleichgewichtssituation ist der Nettoaustausch von Wasser zwischen der Probe und der Luft, die mit der Probe in Kontakt steht, null. Der Gehalt an freiem Wasser einer Probe eines β-Lactam-Antibiotikums ist in der Regel für einen bestimmten Wert der relativen Feuchtigkeit in der oben erwähnten Gleichgewichtssituation und bei einer gegebenen Temperatur gegeben. Dieser Wert für die relative Feuchtigkeit wird auch als relative Gleichgewichtsfeuchtigkeit bezeichnet.
- Der Gehalt an freiem Wasser einer Probe kann durch die dynamische Dampfsorption bestimmt werden. Das zugrunde liegende Prinzip ist, dass das Gewicht der Probe überwacht wird, während sie mit Luft, die eine vorbestimmte relative Feuchtigkeit aufweist, in Kontakt gebracht wird. Als Folge der Wasseraufnahme oder Wasserfreisetzung verändert sich das Probengewicht, bis die Gleichgewichtssituation erreicht wird. Das Probengewicht in dieser Gleichgewichtssituation ist das Probengewicht, das der relativen Gleichgewichtsfeuchtigkeit entspricht, wobei Letztere die relative Feuchtigkeit der vorkonditionierten Luft ist, mit welcher die Probe in Kontakt gebracht wird. Durch Wiederholen dieser Vorgehensweise für unterschiedliche Werte der relativen Gleichgewichtsfeuchtigkeit kann das Probengewicht als eine Funktion der relativen Gleichgewichtsfeuchtigkeit bestimmt werden. Der Gehalt an freiem Wasser einer Probe bei einer Temperatur T kann durch ((wERH – wref)/wref)·100% erhalten werden, worin wERH = das Probengewicht ist, das der relativen Gleichgewichtsfeuchtigkeit ERH ( = equilibrium relative humidity) bei der Temperatur T entspricht, und wref = das Probengewicht ist, das einem Referenzwert für die relative Gleichgewichtsfeuchtigkeit bei der Temperatur T entspricht, wobei der Referenzwert derart ausgewählt wird, dass der Gehalt an freiem Wasser bei der relativen Gleichgewichtsfeuchtigkeit nahe null ist.
- Bei der Anwendung eines β-Lactam-Antibiotikums kann die Gegenwart von freiem Wasser problematisch sein. Dies kann zum Beispiel der Fall sein, wenn Amoxicillintrihydrat mit einem zweiten pharmazeutischen Wirkstoff, zum Beispiel Clavulansäure gemischt wird. Aus diesem Grund schlägt der Stand der Technik das Trocknen von Amoxicillin-trihydrat in einem bestimmten Ausmaß vor.
- Die Wasseraktivität, die als die relative Gleichgewichtsfeuchtigkeit dividiert durch 100% definiert ist, ist ein Verfahren zum Spezifizieren des Ausmaßes, bis zu welchen ein β-Lactam-Antibiotikum getrocknet werden muss. Die Wasseraktivität kann gemessen werden, indem eine Menge der Probe in einer geschlossenen Kammer mit einem relativ kleinen Volumen angeordnet und die relative Feuchtigkeit als eine Funktion von Zeit gemessen wird, bis die relative Feuchtigkeit konstant geworden ist, wobei Letztere die relative Gleichgewichtsfeuchtigkeit für diese Probe ist. Für Anwendungen, bei denen mit Wasser in Zusammenhang stehende Probleme eine Rolle spielen, werden im Allgemeinen niedrige Werte für die Wasseraktivität des β-Lactam-Antibiotikums angegeben.
- Wenn das Trocknen in einem unzulänglichen Ausmaß ausgeführt wird, bleiben die mit Wasser verbundenen Probleme bestehen. Wenn das Trocknen in einem übermäßigen Ausmaß ausgeführt wird, können die physikalischen Eigenschaften wie Farbe und Stabilität beeinträchtigt werden. Dies kann zum Beispiel auf der Tatsache beruhen, dass Kristallwasser ausgestoßen werden kann, wenn das Trocknen in einem übermäßigen Ausmaß ausgeführt wird.
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WO-A-01 92268 - Die Anmelder haben überraschend ein Amoxicillintrihydrat-Produkt mit einem Gehalt an freiem Wasser von weniger als 0,10 Gew.-%, gemessen bei einer relativen Gleichgewichtsfeuchtigkeit von 30% bei einer Temperatur von 25°C; und ein Verfahren zur Herstellung davon gefunden.
- Dementsprechend wird ein Amoxicillin-trihydrat-Produkt von der Erfindung bereitgestellt, das im Vergleich zu Amoxicillin-trihydrat gemäß dem Stand der Technik mit der gleichen Wasseraktivität bezüglich des Wassers keine oder weniger Probleme darstellt. Darüber hinaus kann das Trocknen in einem geringeren Ausmaß ausgeführt werden, so dass Eigenschaften wie Farbe und Stabilität nicht beeinträchtigt oder weniger beeinträchtigt werden. Aufgrund seines geringeren Gehalts an freiem Wasser kann das Amoxicillin-trihydrat vorteilhaft mit Clavulansäure oder Salzen davon, die bekanntermaßen sehr feuchtigkeitsempfindlich sind, gemischt werden.
- Wie hier verwendet, wird der Gehalt an freiem Wasser, gemessen bei einer relativen Gleichgewichtsfeuchtigkeit von 30% und bei einer Temperatur von 25°C, insbesondere definiert als ((w30 – w10)/w10)·100%, worin
w30 = Probengewicht, das einer relativen Feuchtigkeit von 30% bei einer Temperatur von 25°C entspricht
w10 = Probengewicht, das einer relativen Feuchtigkeit von 10% bei einer Temperatur von 25°C entspricht. - Der Gehalt an freiem Wasser, einschließlich der Werte für w30 und w10 werden vorzugsweise mit Hilfe der dynamischen Dampfsorption, zum Beispiel mit Hilfe eines Dampfsorptions-Analysegeräts VTI-SGA 100, bestimmt. Unter Anwendung dieser Technik werden Adsorptionsbedingungen vorzugsweise für eine Probe mit einem Gewicht von 200 mg gemessen, indem die Luft im Inneren der Probenkammer bei einer relativen Feuchtigkeit von 10% 90 Minuten lang konditioniert wird und die relative Feuchtigkeit in Schritten von 10% erhöht wird, die Probe 90 Minuten lang bei jedem Wert für die relative Feuchtigkeit gehalten wird und das Probengewicht nach 90 Minuten für einen Wert der relativen Feuchtigkeit als das Probengewicht genommen wird, das der relativen Gleichgewichtsfeuchtigkeit entspricht.
- Das Amoxicillin-trihydrat-Produkt gemäß der Erfindung weist einen Gehalt an freiem Wasser von weniger als 0,10 Gew.-%, gemessen bei einer relativen Gleichgewichtsfeuchtigkeit von 30% und einer Temperatur von 25°C, auf. Vorzugsweise weist das Amoxicillin-trihydrat-Produkt gemäß der Erfindung einen Gehalt an freiem Wasser von weniger als 0,07 Gew.-%, weiter bevorzugt von weniger als 0,05 Gew.-%, gemessen bei einer relativen Gleichgewichtsfeuchtigkeit von 30 und einer Temperatur von 25°C, auf. Es gibt keine spezifische obere Grenze für den Gehalt an freiem Wasser. Der Gehalt an freiem Wasser kann zum Beispiel höher sein als 0,01 Gew.-%, gemessen bei einer relativen Gleichgewichtsfeuchtigkeit von 30% und einer Temperatur von 25°C.
- Das Amoxicillin-trihydrat-Produkt gemäß der Erfindung kann Amoxicillin-trihydrat in jeder beliebigen Form sein, zum Beispiel in Form von kristallinem Pulver oder Granulat oder Mischungen, die kristallines Pulver und Granulat umfassen. In einer bevorzugten Ausführungsform ist das Produkt gemäß der Erfindung ein kristallines Amoxicillin-trihydrat-Pulver mit einem Gehalt an freiem Wasser von weniger als 0,1 Gew.-%, vorzugsweise weniger als 0,07 Gew.-%, weiter bevorzugt weniger als 0,05 Gew.-%, gemessen bei einer relativen Gleichgewichtsfeuchtigkeit von 30% und einer Temperatur von 25°C.
- Man wird verstehen, dass das Amoxicillin-trihydrat-Produkt dennoch einige Unreinheiten enthalten kann. Vorzugsweise enthält das Amoxicillin-trihydrat-Produkt mindestens 90 Gew.-%, vorzugsweise mindestens 95 Gew.-%, weiter bevorzugt mindestens 98 Gew.-% Amoxicillintrihydrat. Diese Gewichtsprozentangaben sind mit Bezug auf das Gewicht des Produkts angegeben. Vorzugsweise ist das Amoxicillin-trihydrat-Produkt gemäß der Erfindung frei von Hilfsstoffen.
- Wie hier verwendet, bezieht sich kristallines Amoxicillin-trihydrat-Produkt insbesondere auf ein Produkt, das hauptsächlich aus Kristallen von Amoxicillin-trihydrat besteht. Man wird verstehen, dass sich Kristalle nicht auf Aggregate beziehen, die durch den Aufbau von Kristallen, zum Beispiel mit Hilfe eines Bindemittels wie Wasser oder Stärkepaste, oder durch mechanische Kraft wie Walzenverdichtung oder Extrusion gebildet werden. Eine gewisse unbeabsichtigte Bildung von Aggregaten kann während der normalen Handhabung, zum Beispiel während des Trocknens, auftreten. Aggregate sind mittels optischer Mikroskopie sichtbar, die bei einer 140fachen Vergrößerung angewendet wird. Wie hier verwendet, bezieht sich ein Produkt, das hauptsächlich aus Kristallen von Amoxicillin-trihydrat besteht, insbesondere auf ein Produkt, das mindestens 70 Gew.-% Kristalle von Amoxicillin-trihydrat, vorzugsweise mindestens 80 Gew.-%, weiter bevorzugt mindestens 90 Gew.-%, weiter bevorzugt mindestens 95 Gew.-%, weiter bevorzugt mindestens 98 Gew.-% umfasst. Die Prozentangaben können mittels einer Kombination von Luftstrahlsieben und optischer Mikroskopie bestimmt werden. Das Luftstrahlsieben wird vorteilhaft mit Hilfe eines Luftstrahlsiebs des Typs Alpine Air Jet 200LS-N für 1 Minute bei 1200 Pa für ein Probengewicht von 10 g ausgeführt. Die optische Mikroskopie wird vorteilhaft durch Entnehmen einer Probe der Fraktion von 5 mg, Suspendieren der Probe in 4 Tropfen Paraffinöl auf einer Fläche mit einem Flächeninhalt von 22 × 44 mm und Anwenden einer 140fachen Vergrößerung ausgeführt.
- Man wird verstehen, dass das Amoxicillin-trihydrat-Pulver dennoch einige Unreinheiten enthalten kann. Vorzugsweise enthält das Amoxicillin-trihydrat-Produkt mindestens 90 Gew.-%, vorzugsweise mindestens 95 Gew.-%, weiter bevorzugt mindestens 98 Gew.-% Amoxicillintrihydrat. Diese Gewichtsprozentangaben sind mit Bezug auf das Gewicht des kristallinen Pulvers angegeben. Vorzugsweise ist das kristalline Amoxicillin-trihydrat-Pulver gemäß der Erfindung frei von Hilfsstoffen.
- In einer bevorzugten Ausführungsform weist das Amoxicillin-trihydrat-Produkt gemäß der Erfindung eine Wasseraktivität von mehr als 0,05, vorzugsweise mehr als 0,07, vorzugsweise mehr als 0,10, vorzugsweise mehr als 0,15, vorzugsweise mehr als 0,20, vorzugsweise mehr als 0,25, vorzugsweise mehr als 0,30 auf. Erhöhte Wassergehalte sind vorteilhaft, da die Eigenschaften des Amoxicillin-trihydrats nicht beeinträchtigt. werden oder weniger beeinträchtigt werden, während die Menge an freiem Wasser noch immer gering ist. Es gibt keine spezifische untere Grenze für die Wasseraktivität. In der Praxis ist die Wasseraktivität im Allgemeinen geringer als 0,7, zum Beispiel geringer als 0,6, zum Beispiel geringer als 0,5, obwohl dies nicht notwenig ist. Wie hier verwendet, beziehen sich diese Werte auf die Wasseraktivität bei 25°C.
- Ein bevorzugtes Verfahren zum Bestimmen der Wasseraktivität einer Probe ist das Anordnen einer Menge der Probe in einer geschlossenen Kammer mit einem relativ kleinen Volumen und das Messen der relativen Feuchtigkeit als eine Funktion von Zeit, bis die relative Feuchtigkeit konstant geworden ist (zum Beispiel nach 30 Minuten), wobei Letztere die relative Gleichgewichtsfeuchtigkeit für diese Probe ist. Vorzugsweise wird ein Novasina TH200 Thermoconstanter benutzt, dessen Probenhalter ein Volumen vor 12 ml aufweist und der mit 3 g der Probe gefüllt wird.
- Der d10 und d50 sind bekannte Art und Weisen, um eine Teilchengrößenverteilung anzugeben, wobei sich d50 auf den Wert für die Teilchengröße bezieht, so dass 50 Vol.-% der Kristalle eine Teilchengröße aufweisen, die kleiner als dieser Wert ist. Der d50 wird auch als die durchschnittliche, auf dem Volumen basierende Korngröße bezeichnet. In ähnlicher Weise bezieht sich d10 auf den Wert für die Teilchengröße, so dass 10 Vol.-% der Kristalle eine Teilchengröße aufweisen, die kleiner als dieser Wert ist. Eine bevorzugte Art und Weise zum Bestimmen von d10 and d50 ist die Laserdiffraktion, vorzugsweise mit Hilfe einer Malvern-Vorrichtung.
- Der d10 und d50 sind bekannte Art und Weisen, um eine Teilchengrößenverteilung anzugeben, wobei sich d50 auf den Wert für die Teilchengröße bezieht, so dass 50 Vol.-% der Teilchen eine Teilchengröße aufweisen, die kleiner als dieser Wert ist. Der d50 wird auch als die durchschnittliche, auf dem Volumen basierende Korngröße bezeichnet. In ähnlicher Weise bezieht sich d10 auf den Wert für die Teilchengröße, so dass 10 Vol.-% der Teilchen eine Teilchengröße aufweisen, die kleiner als dieser Wert ist. Eine bevorzugte Art und Weise zum Bestimmen von d10 und d50 ist die Laserdiffraktion, vorzugsweise mit Hilfe einer Malvern-Vorrichtung. Eine geeignete Vorrichtung zum Bestimmen von d10 und d50 ist eine Malvern-Teilchengrößen-Bestimmungsvorrichtung des Typs 2600 C, die von Malvern Instruments Ltd., Malvern UK, erhältlich ist, wobei ein Objektiv von f 300 mm und eine Strahllänge von 14,30 mm benutzt werden. Vorteilhaft kann ein polydisperses Analysemodell benutzt werden.
- Die Anmelder haben herausgefunden, dass kristallines Amoxicillin-trihydrat-Pulver gemäß der Erfindung vorzugsweise einen erhöhten d50 aufweist. Die Erfindung stellt folglich auch kristallines Amoxicillintrihydrat-Pulver bereit, vorzugsweise mit einem d50 von mehr als 10 μm, vorzugsweise mehr als 20 μm, weiter bevorzugt mehr als 30 μm, weiter bevorzugt mehr als 35 μm, weiter bevorzugt mehr als 40 μm. Es gibt keine spezifische obere Grenze für den d50. Der d50 des kristallinen Pulvers gemäß der Erfindung kann kleiner als 150 μm, zum Beispiel kleiner als 100 μm sein. Das kristalline Pulver gemäß der Erfindung weist vorzugsweise einen erhöhten d10 auf, vorzugsweise größer als 3 μm, vorzugsweise größer als 5 μm, weiter bevorzugt größer als 8 μm, weiter bevorzugt größer als 10 μm. Es gibt keine spezifische obere Grenze für den d10 des kristallinen Pulvers gemäß der Erfindung. Der d10 des kristallinen Pulvers gemäß der Erfindung kann kleiner als 50 μm sein.
- Kristallines Amoxicillin-trihydrat-Pulver kann durch Herstellen einer Lösung, die gelöstes Amoxicillin umfasst, Kristallisieren des Amoxicillins aus der Lösung, um Kristalle zu bilden, Abtrennen der Kristalle aus der Lösung und Trocknen der abgetrennten Kristalle hergestellt werden. Wie hier verwendet, schließt der Ausdruck kristallines Pulver ein, ist jedoch nicht beschränkt auf das getrocknete Produkt, das durch dieses Verfahren erhalten wird und/oder erhalten werden kann.
- Es wurde herausgefunden, dass das Herstellen von kristallinem Pulver mit einem verringerten Gehalt an freiem Wasser für eine gegebene relative Gleichgewichtsfeuchtigkeit vorzugsweise das Ausführen des Verfahrens, insbesondere das Kristallisieren, Abtrennen und Trocknen unter solchen Bedingungen aufweist, dass die getrockneten Kristalle eine erhöhte Teilchengröße, insbesondere einen erhöhten d50 und/oder d10 aufweisen.
- Bevorzugte Kristallisationsbedingungen weisen derartige Kristallisationsbedingungen auf, dass das Amoxicillintrihydrat, das aus der Lösung kristallisiert, eine erhöhte Teilchengröße aufweist. Dies kann zum Beispiel durch Anwenden einer relativ langen Verweilzeit, relativ geringer Amoxicillin-Konzentrationen in der wässrigen Lösung oder Verwenden einer wässrigen Lösung mit hoher Reinheit erreicht werden. Weitere bevorzugte Bedingungen werden nachstehend beschrieben.
- Das Ausmaß an mechanischer Stoßkraft, zum Beispiel während der Trennung und/oder des Trocknens, kann die Teilchengröße beeinflussen. Die mechanische Stoßkraft während der Trennung kann zum Beispiel durch Zentrifugieren erreicht werden. Die mechanische Stoßkraft während des Trocknens kann zum Beispiel durch Benutzen eines Kontakttrockners, zum Beispiel eines Vrieco-Nauta-Kontakttrockners, oder eines Flockentrockners erreicht werden. Die mechanische Stoßkraft kann auch durch Anwenden von pneumatischem Transport, zum Beispiel pneumatischem Transport des Amoxicillin-trihydrats von dem Abtrennschritt zu dem Trocknungsschritt, erreicht werden. Ein zu hohes Ausmaß an mechanischer Stoßkraft kann zu einer unerwünschten Verringerung der Teilchengröße führen. Mit Hilfe dieser Einsicht, die von der Erfindung und durch Variieren der mechanischen Kräfte bereitgestellt wird, kann der Fachmann die Bedingungen herausfinden, durch welche eine unerwünschte Verringerung der Teilchengröße vermieden werden kann.
- Angesichts des oben Erwähnten stellt die Erfindung auch ein Verfahren zum Herstellen von kristallinem Amoxicillin-trihydrat-Pulver bereit, wobei man bei dem Verfahren: Amoxicillin-trihydrat aus einer Lösung kristallisiert; die Kristalle aus der Lösung abtrennt; die abgetrennten Kristalle trocknet; wobei das Verfahren, vorzugsweise das Kristallisieren, Abtrennen und/oder Trocknen, unter derartigen Bedingungen ausgeführt wird, dass das resultierende kristalline Pulver einen d50 von mehr als 10 μm, vorzugsweise mehr als 20 μm, weiter bevorzugt mehr als 30 μm, insbesondere mehr als 35 μm, weiter bevorzugt mehr als 40 μm aufweist. Es gibt keine spezifische obere Grenze für den d50. Das Verfahren, vorzugsweise das Kristallisieren, Abtrennen und/oder Trocknen, kann zum Beispiel unter derartigen Bedingungen ausgeführt werden, dass der d50 des resultierenden kristallinen Pulvers kleiner ist als 150 μm, zum Beispiel kleiner als 100 μm ist. Vorzugsweise wird das Verfahren, vorzugsweise das Kristallisieren, Abtrennen und/oder Trocknen, unter derartigen Bedingungen ausgeführt, dass die getrockneten Kristalle einen d10 von mehr als 3 μm, vorzugsweise mehr als 5 μm, weiter bevorzugt mehr als 8 μm, weiter bevorzugt mehr als 10 μm aufweisen. Es gibt keine spezifische obere Grenze für den d10. Das Verfahren, vorzugsweise das Kristallisieren, Abtrennen und/oder Trocknen, kann unter derartigen Bedingungen ausgeführt werden, dass der d10 des resultierenden Pulvers kleiner als 50 μm ist.
- Die Anmelder haben herausgefunden, dass Kristalle von Amoxicillin-trihydrat mit einem verringerten Gehalt an freiem Wasser vorzugsweise durch Anwenden der nachstehend beschriebenen bevorzugten Verfahrensbedingungen erhalten werden können.
- Vorzugsweise umfasst ein Verfahren zum Herstellen von kristallinem Amoxicillin-trihydrat-Pulver gemäß der Erfindung das Herstellen von Amoxicillin durch Umsetzen von 6-Aminopenicillansäure oder eines Salzes davon in Gegenwart eines an einem Träger immobilisierten Enzyms mit para-Hydroxyphenylglycin in aktivierter Form; Bilden einer wässrigen, das Amoxicillin enthaltenden Lösung, wobei die wässrige Lösung Salzsäure enthält; und Kristallisieren des Amoxicillin-trihydrats aus der wässrigen Lösung.
- Vorzugsweise ist die Lösung, aus welcher das Amoxicillin-trihydrat kristallisiert wird, eine wässrige Lösung. Eine geeignete wässrige Lösung kann benutzt werden. Geeignete wässrige Lösungen weisen Lösungen auf, in denen das Gewichtsverhältnis von Wasser:organischem Lösungsmittel zwischen 100:0 und 70:30, vorzugsweise zwischen 100:0 und 80:20, vorzugsweise zwischen 100:0 und 90:10, vorzugsweise zwischen 100:0 und 95:5, vorzugsweise zwischen 100:0 und 99:1 ist.
- Vorzugsweise enthält die Lösung, aus welcher das Amoxicillin-trihydrat kristallisiert wird, weniger als 200 Gewichtsteile Protein pro 1.000.000 Gewichtsteile Amoxicillin (Gesamtkonzentration von Amoxicillin, entweder in gelöster oder ungelöster Form), vorzugsweise weniger als 100 Gewichtsteile Protein, weiter bevorzugt weniger als 50 Gewichtsteile Protein, weiter bevorzugt weniger als 35 Gewichtsteile Protein.
- Vorzugsweise ist die Lösung, aus der das Amoxicillintrihydrat kristallisiert wird, eine wässrige Lösung mit einer Amoxicillin-Konzentration (Gesamtkonzentration von Amoxicillin, entweder in gelöster oder ungelöster Form) von weniger als 0,6 mol/l, vorzugsweise weniger als 0,5 mol/l, weiter bevorzugt weniger als 0,4 mol/l, weiter bevorzugt weniger als 0,3 mol/l.
- Die wässrige Lösung, aus der das Amoxicillin-trihydrat kristallisiert wird, ist vorzugsweise eine Lösung, die Salzsäure oder Chlorid enthält. Die wässrige Lösung, aus der das Amoxicillin-trihydrat kristallisiert wird, enthält vorzugsweise zwischen 0,9 und 5 Mol Salzsäure oder Chlorid pro Mol Amoxicillin (Gesamtkonzentration von Amoxicillin, entweder in gelöster oder ungelöster Form), vorzugsweise zwischen 0,9 bis 3 Mol Salzsäure oder Chlorid pro Mol Amoxicillin, weiter bevorzugt zwischen 0,9 und 1,5 Mol Salzsäure oder Chlorid pro Mol Amoxicillin. Die wässrige Lösung, aus der das Amoxicillin kristallisiert wird, enthält vorzugsweise mehr als 1,0 Mol Salzsäure oder Chlorid pro Mol Amoxicillin.
- Vorzugsweise wird das Amoxicillin-trihydrat aus einer wässrigen Lösung bei einem pH zwischen 2 und 7, vorzugsweise zwischen 3 und 6 kristallisiert. Vorzugsweise umfasst das Verfahren das Kristallisieren von Amoxicillin-trihydrat aus der wässrigen Lösung, in einem ersten Schritt vorzugsweise bei einem pH von zwischen 2 und 5, vorzugsweise zwischen 3 und 4, und in einem zweiten Schritt bei einem pH, der höher ist als in dem ersten Schritt, von vorzugsweise zwischen 4 und 7, vorzugsweise zwischen 4,5 und 6.
- Vorzugsweise wird das Amoxicillin-trihydrat aus der wässrigen Lösung bei einer Temperatur zwischen 5°C und 40°C, vorzugsweise zwischen 10 und 30°C, weiter bevorzugt zwischen 15 und 25°C kristallisiert.
- Die Lösung, aus welcher das Amoxicillin-trihydrat kristallisiert wird, kann in jeder beliebigen geeigneten Weise hergestellt werden. Die wässrige Lösung, die gelöstes Amoxicillin enthält, kann durch Auflösen von Amoxicillin-trihydrat hergestellt werden. Es ist möglich, Amoxicillin-trihydrat zu einer Lösung zu geben und die Auflösung des zugesetzten Amoxicillintrihydrats auszuführen. Es ist auch möglich, eine wässrige Suspension herzustellen, indem Kristalle von Amoxicillin-trihydrat in einer Lösung in situ gebildet werden und die Kristalle von Amoxicillin-trihydrat in der Suspension gelöst werden. In einem Verfahren zur Herstellung von Amoxicillin umfasst das Verfahren vorzugsweise das Herstellen einer wässrigen, Amoxicillin enthaltenden Lösung, wobei die wässrige Lösung eine Amoxicillin-Konzentration von weniger als 0,6 mol/l, vorzugsweise weniger als 0,5 mol/l, weiter bevorzugt weniger als 0,4 mol/l, weiter bevorzugt weniger als 0,3 mol/l aufweist. Das Verfahren umfasst vorzugsweise das Herstellen einer wässrigen Lösung, die aufgelöstes Amoxicillin enthält, wobei die wässrige Lösung einen pH von zwischen 0 und 1,5, vorzugsweise zwischen 0,5 und 1,2 aufweist. Das Auflösen von Amoxicillin kann in einer beliebigen geeigneten Weise ausgeführt werden, zum Beispiel durch Hinzugeben einer Säure, vorzugsweise Hinzugeben von Salzsäure, zu einer wässrigen Suspension, die Kristalle von Amoxicillintrihydrat enthält. Eine Säure, vorzugsweise Salzsäure, kann in einer Menge zwischen 0,9 und 5 Mol Salzsäure pro Mol Amoxicillin, vorzugsweise zwischen 0,9 und 3 Mol Salzsäure pro Mol Amoxicillin, weiter bevorzugt zwischen 0,9 und 1,5 Mol Salzsäure pro Mol Amoxicillin hinzugegeben werden. Vorzugsweise wird mehr als 1,0 Mol Salzsäure pro Mol Amoxicillin hinzugegeben. In einer bevorzugen Ausführungsform umfasst das Verfahren das Halten der (wässrigen) Lösung oder (wässrigen) Suspension bei einem pH von weniger als 1,5, vorzugsweise weniger als 1,2, während einer Zeitspanne von weniger als 60 Minuten, vorzugsweise weniger als 30 Minuten, weiter bevorzugt weniger als 15 Minuten, weiter bevorzugt weniger als 10 Minuten, weiter bevorzugt weniger als 8 Minuten, da dies die Reinheit des Amoxicillins verbessern kann. Vorzugsweise umfasst das Verfahren das Mischen der wässrigen Lösung oder wässrigen Suspension mit der Säure mit Hilfe eines Schnellmischers, zum Beispiel eines statischen Mischers. Dies kann die Zeit, während der die wässrige Lösung oder Suspension bei einem niedrigen pH gehalten wird, verringern. Das Mischen der Säure mit der wässrigen Lösung kann bei jeder beliebigen geeigneten Temperatur, zum Beispiel von mehr als –5°C, zum Beispiel von mehr als 5°C, zum Beispiel mehr als 10°C, zum Beispiel mehr als 15°C, zum Beispiel weniger als 50°C, zum Beispiel weniger als 40°C ausgeführt werden. Vorzugsweise umfasst das Verfahren das Filtern der Lösung vor dem Kristallisieren. Vorzugsweise umfasst das Verfahren das Filtern der wässrigen Lösung, die gelöstes Amoxicillin enthält, wobei die wässrige Lösung vorzugsweise einen pH zwischen 0 und 1,5, vorzugsweise zwischen 0,5 und 1,2 aufweist. Die Lösung kann durch einen geeigneten Filter geleitet werden. Vorzugsweise wird ein Filter benutzt, der eine Porengröße von weniger als 40 μm, vorzugsweise weniger als 20 μm, vorzugsweise weniger als 10 μm und weiter bevorzugt weniger als 5 μm aufweist.
- Amoxicillin-trihydrat kann vorteilhaft aus einer wässrigen Lösung kristallisiert werden, indem der pH zum Beispiel durch Hinzugeben einer Base, zum Beispiel NaOH, erhöht wird.
- Die Kristallisation kann diskontinuierlich oder kontinuierlich ausgeführt werden. Wenn das Verfahren diskontinuierlich ausgeführt wird, wird die Zugabe von Impfkristallen zu der wässrigen Lösung bevorzugt.
- Vorzugsweise wird die Kristallisation kontinuierlich ausgeführt.
- Amoxicillin wird vorzugsweise durch Umsetzen von 6-Aminopenicillansäure oder Derivaten davon, zum Beispiel eines Salzes von 6-Aminopenicillansäure, mit einem Acylierungsmittel, das ausgewählt ist aus para-Hydroxyphenylglycin in aktivierter Form in Gegenwart eines Enzyms in einem wässrigen Reaktionsmedium, hergestellt. Das para-Hydroxyphenylglycin in aktivierter Form ist vorzugsweise ein Ester oder Amid von para- Hydroxyphenylglycin. Geeignete Ester sind zum Beispiel 1- bis 4-Alkylester, zum Beispiel Methylester, Ethylester, n-Propyl- oder Isopropylester. Glycolester, zum Beispiel ein Ethylenglycolester, können auch verwendet werden. Ein Amid, das in der -CONH2-Gruppe unsubstituiert ist, kann verwendet werden.
- Das Enzym kann ein beliebiges Enzym sein, das eine hydrolytische Aktivität (Hydrolase) aufweist. Das Enzym kann zum Beispiel eine Acylase, inter alia Penicillin-G-Acylase, Amidase oder Esterase sein. Enzyme können aus verschiedenen natürlich vorkommenden Mikroorganismen, zum Beispiel Pilzen und Bakterien, isoliert werden. Organismen, die nachweislich Penicillinacylase erzeugen, sind zum Beispiel die Spezies Acetobacter, Aeromonas, Alcaligenes, Aphanocladium, Bacillus sp., Cephalosporium, Escherichia, Flavobacterium, Kluyvera, Mycoplana, Protaminobacter, Pseudomonas oder Xanthomonas.
- Verfahren zur Herstellung von Amoxicillin in Gegenwart eines Enzyms sind in
WO-A-9201061 WO-A-9417800 WO-A-9704086 WO-A-9820120 EP-A-771357 - Die Reaktion kann bei einem beliebigen geeigneten pH ausgeführt werden, vorzugsweise bei einem pH von zwischen 5 und 9, vorzugsweise zwischen 5,5 und 8, weiter bevorzugt zwischen 6 und 7,5. Die Reaktion kann bei einer beliebigen geeigneten Temperatur ausgeführt werden, zum Beispiel bei einer Temperatur zwischen 0 und 40°C, vorzugsweise zwischen 0 und 30°C, weiter bevorzugt zwischen 0 und 15°C ausgeführt werden.
- Das gebildete Amoxicillin kann unter den Bedingungen kristallisiert werden, bei denen die Reaktion ausgeführt wird. Eine Kristallisation von Amoxicillin kann zum Beispiel bei einem pH zwischen 5 und 8, vorzugsweise zwischen 5,5 und 7,5 ausgeführt werden.
- Vorzugsweise ist das Enzym ein an einem Träger immobilisiertes Enzym. Ein beliebiger geeigneter Träger kann benutzt werden. Vorzugsweise umfasst der Träger ein Geliermittel und ein Polymer, das freie Aminogruppen enthält. Vorzugsweise ist das Polymer ausgewählt aus Alginatamin, Chitosan, Pektin oder Polyethylenimin. Vorzugsweise ist das Geliermittel Gelatine. Dieser Träger und die Herstellung davon sind in
EP-A-222 462 WO-A-9704086 - Vorzugsweise ist das Enzym ein an einem Träger immobilisiertes Enzym und das Verfahren umfasst vorzugsweise das Abtrennen eines Produkts, welches das aus dem immobilisierten Enzym gebildete Amoxicillin umfasst. Das Abtrennen des Produkts aus dem immobilisierten Enzym kann mittels jedes beliebigen geeigneten Verfahrens, zum Beispiel mittels Schwerkraft oder eines Siebs, das für den Großteil des immobilisierten Enzyms nicht durchlässig ist, ausgeführt werden. Vorzugsweise enthält das Produkt, das aus dem immobilisierten Enzym abgetrennt wird, weniger als 200 Gewichtsteile Protein pro 1.000.000 Gewichtsteile Amoxicillin, vorzugsweise weniger als 100 Gewichtsteile Protein, weiter bevorzugt weniger als 50 Gewichtsteile Protein, weiter bevorzugt weniger als 35 Gewichtsteile Protein pro 1.000.000 Gewichtsteile Amoxicillin. Dies wird vorzugsweise durch Anwenden eines an einem Träger ausreichend immobilisierten Enzyms erreicht, um die Trennung kleiner Proteinmengen von Amoxicillin-trihydrat zu vermeiden. Diese Ausführungsform hat den Vorteil, dass das letztendlich erhaltene Amoxicillin-trihydrat weniger als 200 Gewichtsteile Protein pro 1.000.000 Gewichtsteile Amoxicillin, vorzugsweise weniger als 100 Gewichtsteile Protein, weiter bevorzugt weniger als 50 Gewichtsteile Protein, weiter bevorzugt weniger als 35 Gewichtsteile Protein pro 1.000.000 Gewichtsteile Amoxicillin enthält. Das Produkt, das aus dem immobilisierten Enzym abgetrennt wird, kann eine wässrige Lösung sein, die Amoxicillin in gelöster Form enthält. Das aus dem immobilisierten Enzym abgetrennte Produkt kann auch ein feuchter Kuchen sein. Das abgetrennte Produkt ist vorzugsweise eine wässrige Suspension, die Amoxicillintrihydrat-Kristalle umfasst. Vorzugsweise umfasst das Verfahren das Lösen der Amoxicillin-trihydrat-Kristalle, um eine wässrige Lösung zu bilden, die gelöstes Amoxicillin enthält.
- Die Erfindung betrifft auch kristallines Amoxicillintrihydrat-Pulver, das durch das Verfahren gemäß der Erfindung erhalten werden kann.
- Das Produkt gemäß der Erfindung kann vorteilhaft zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung benutzt werden.
- Das Amoxicillin-trihydrat-Produkt gemäß der Erfindung kann vorteilhaft mit pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen und/oder mit einem zweiten pharmazeutischen Wirkstoff gemischt werden. Das Amoxicillin-trihydrat-Produkt gemäß der Erfindung kann zum Beispiel mit zwischen 0 und 50 Gew.-%, vorzugsweise zwischen 0 und 40 Gew.-%, vorzugsweise zwischen 0 und 30 Gew.-%, weiter bevorzugt zwischen 0 und 20 Gew.-%, vorzugsweise mehr als 1 Gew.-% Hilfsstoffen, basierend auf dem Gesamtgewicht des kristallinen Pulvers und der Hilfsstoffe, gemischt werden. Das Amoxicillintrihydrat-Produkt kann zum Beispiel mit Clavulansäure in Salzform, vorzugsweise einem Kaliumsalz, gemischt werden, wobei das Gewichtsverhältnis von Amoxicillin:Clavulansäure vorzugsweise zwischen 1:1 und 15:1, vorzugsweise zwischen 2:1 und 10:1, vorzugsweise zwischen 4:1 und 8:1 liegt. Diese Gewichtsverhältnisse werden für das wasserfreie Amoxicillin und Clavulanat in saurer Form berechnet. Folglich betrifft die Erfindung auch eine Mischung, die durch ein Verfahren erhalten werden kann, dass das Mischen des Amoxicillintrihydrat-Produkts gemäß der Erfindung mit Hilfsstoffen und/oder einem zweiten pharmazeutischen Wirkstoff umfasst. Die Erfindung stellt auch eine Mischung bereit, die (i) das Produkt von Amoxicillin-trihydrat-Pulver gemäß der Erfindung und (ii) einen zweiten pharmazeutischen Wirkstoff, mit oder ohne Hilfsstoffe, umfasst.
- Als ein zweiter pharmazeutischer Wirkstoff wird vorzugsweise Clavulansäure in Form eines Salzes, vorzugsweise Clavulansäure in Form eines Kaliumsalzes verwendet.
- Als Hilfsstoffe können zum Beispiel Füllstoffe, trockene Bindemittel, zersetzende Wirkstoffe, Benetzungsmittel, feuchte Bindemittel, Schmiermittel, Fließmittel und dergleichen verwendet werden. Beispiele von Hilfsstoffen sind Lactose, Stärken, Bentonit, Kalzium, Carbonat, Mannitol, mikrokristalline Cellulose, Polysorbat, Natriumlaurylsulfat, Carboymethylcelluslose-Na, Natriumalginat, Magnesiumstearat, Siliciumdioxid, Talg.
- In einer Ausführungsform enthält die Mischung zwischen 0 und 50 Gew.-%, vorzugsweise zwischen 0 und 40 Gew.-%, vorzugsweise zwischen 0 und 30 Gew.-%, weiter bevorzugt zwischen 0 und 20 Gew.-%, vorzugsweise mehr als 1 Gew.-% Hilfsstoffe. Diese Gewichtsprozentangaben sind mit Bezug auf das Gesamtgewicht des Amoxicillin-trihydrats und der Hilfsstoffe angegeben.
- Vorzugsweise liegt das Gewichtsverhältnis von Amoxicillin:Clavulansäure zwischen 1:1 und 15:1, vorzugsweise zwischen 2:1 und 10:1, vorzugsweise zwischen 4:1 und 8:1. Diese Gewichtsverhältnisse werden für das wasserfreie Amoxicillin und Clavulanat in saurer Form berechnet.
- Das Produkt oder die Mischung gemäß der Erfindung können vorteilhaft benutzt werden, um eine Kapsel zum pharmazeutischen Gebrauch, zum Beispiel eine Gelatinekapsel zu füllen. Folglich betrifft die Erfindung auch eine Kapsel, die das Produkt gemäß der Erfindung enthält, oder eine Kapsel, welche die Mischung gemäß der Erfindung enthält. Das Produkt gemäß der Erfindung oder die Mischung gemäß der Erfindung können in jeder beliebigen geeigneten Weise in eine Kapsel geleitet werden. Die Erfindung betrifft auch die Verwendung des Produkts gemäß der Erfindung oder der Mischung gemäß der Erfindung zum Füllen einer Kapsel.
- Die Erfindung stellt auch ein Verfahren bereit, welches das Komprimieren des Produkts gemäß der Erfindung oder das Komprimieren der Mischung gemäß der Erfindung umfasst, um komprimierte Produkte herzustellen. Die komprimierten Produkte können zum Beispiel Granulate oder Tabletten sein. Die Erfindung betrifft auch Granulate oder Tabletten, die das Produkt gemäß der Erfindung in komprimierter Form umfassen oder die Mischung gemäß der Erfindung in komprimierter Form umfassen.
- Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zum Herstellen von Granulat, umfassend das Zuführen des kristallinen Pulvers gemäß der Erfindung oder der Mischung gemäß der Erfindung, wahlweise in Kombination mit Hilfsstoffen und/oder einem zweiten pharmazeutischen Wirkstoff, zu einer Verdichtungswalze, um verdichtetes Material herzustellen; und Mahlen des verdichteten Materials, um Granulat herzustellen. Das hergestellte Granulat kann vorteilhaft gesiebt werden, um eine gewünschte Teilchengrößenverteilung zu erhalten. Die Erfindung betrifft auch Granulat, das durch dieses Verfahren erhalten werden kann.
- Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zum Herstellen von Granulat, umfassend das Mischen der Kristalle gemäß der Erfindung oder der Mischung gemäß der Erfindung mit einem Bindemittel, wobei das Bindemittel zum Beispiel in einer befeuchtenden Flüssigkeit gelöst wird; Verdichten der Kristalle in feuchtem oder trockenen Zustand, Granulieren des verdichteten Materials, das durch ein Sieb erhalten wird. Die Erfindung betrifft auch Granulate, die durch dieses Verfahren erhalten werden können.
- Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren, umfassend das Bilden einer Paste aus dem kristallinen Pulver gemäß der Erfindung oder aus der Mischung gemäß der Erfindung; Kneten der Paste bei einer Temperatur von 10°C bis 80°C; Extrudieren der Paste in einem Doppelschneckenextruder und gegebenenfalls Trocknen der erhaltenen Granulate. Die Erfindung betrifft auch Granulate, die durch dieses Verfahren erhalten werden können.
- Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren, umfassend das Komprimieren der Granulate gemäß der Erfindung, wahlweise gemischt mit Hilfsstoffen und/oder einem pharmazeutischen Wirkstoff, um Tabletten herzustellen. Die Erfindung betrifft auch Tabletten, die durch dieses Verfahren erhalten werden können.
- Die Anmelder haben auch herausgefunden, dass die physikalischen Eigenschaften von kristallinem Amoxicillin-trihydrat-Pulver im Hinblick auf die Fließfähigkeit verbessert werden können. In einer bevorzugten Ausführungsform weist die oben offenbarte Erfindung ein oder mehrere Merkmale der Erfindung auf, die nachstehend offenbart werden. Dies ist jedoch nicht wesentlich.
- In einer bevorzugten Ausführungsform weist die nachstehend offenbarte Erfindung ein oder mehrere Merkmale der Erfindung auf, die oben offenbart sind. Dies ist jedoch nicht wesentlich.
- Die Erfindung betrifft auch kristallines Amoxicillintrihydrat-Pulver und außerdem betrifft die Erfindung ein Verfahren zum Herstellen von kristallinem Amoxicillin-trihydrat-Pulver.
- Kristallines Pulver eines β-Lactam-Antibiotikums kann durch Kristallisieren des β-Lactam-Antibiotikums aus einer Lösung, die das β-Lactam-Antibiotikum in gelöster Form enthält, Abtrennen der erhaltenen Kristalle und Trocknen der Kristalle erhalten werden. Auf dem Fachgebiet werden Kristalle eines β-Lactam-Antibiotikums auch als ein Pulver bezeichnet.
- Die bekannten Pulver weisen schlechte Fließeigenschaften auf. Die Teilchengröße ist klein und die Schüttdichte ist gering. Dies ist zum Beispiel in
WO-A-9733564 - Zur Verbesserung der Fließeigenschaften kann das bekannte Pulver Verfahren unterzogen werden, die auf dem Fachgebiet als Granulierung, Verdichtung, Agglomeration oder Aggregation bezeichnet werden, um größere Teilchen mit verbesserten Fließeigenschaften zu bilden, wobei die größeren Teichen in der Regel eine durchschnittliche, auf dem Volumen basierende Korngröße von mehr als 100 μm aufweisen, siehe zum Beispiel
WO-A-9733564 WO-A-9911261 - Diese Verfahren erfordern zusätzliche Verfahrensschritte, was nachteilig ist. Wenn diese Verfahren darüber hinaus nicht angemessen angewendet werden, können sie die Eigenschaften des Antibiotikums wie Farbe, Stabilität beeinträchtigen. Darüber hinaus haben die Anmelder herausgefunden, dass die Auflösungsrate des resultierenden Produkts gering ist.
- Die Anmelder haben überraschend ein kristallines Amoxicillin-trihydrat-Pulver mit einer Schüttdichte von mehr als 0,45 g/ml und ein Herstellungsverfahren davon gefunden.
- Das kristalline Pulver gemäß der Erfindung weist verbesserte Fließeigenschaften auf, ohne die Notwenigkeit, den Verfahren wie Granulierung, Verdichtung, Agglomeration oder Aggregation unterzogen zu werden. Wenn dennoch gewünscht wird, dass das kristalline Pulver den Verfahren wie Granulierung, Verdichtung, Agglomeration oder Aggregation und dergleichen unterzogen wird, wird das Anwenden dieser Verfahren aufgrund der verbesserten Fließeigenschaften des kristallinen Pulvers gemäß der Erfindung ermöglicht. Darüber hinaus kann eine erhöhte Menge an kristallinem Pulver einer Kapsel einer gegebenen Größe zugeführt werden.
- Wie hier verwendet, bezieht sich kristallines Amoxicillin-trihydrat-Pulver vorzugsweise auf ein Produkt, das hauptsächlich aus Kristallen von Amoxicillin-trihydrat besteht. Man wird verstehen, dass sich Kristalle nicht auf Aggregate beziehen, die durch den Aufbau von Kristallen, zum Beispiel mit Hilfe eines Bindemittels wie Wasser oder Stärkepaste, oder durch mechanische Kräfte wie Walzenverdichtung oder Extrusion gebildet werden. Eine gewisse unbeabsichtigte Bildung von Aggregaten kann während der normalen Handhabung, zum Beispiel während des Trocknens, entstehen. Aggregate sind mittels optischer Mikroskopie sichtbar, die bei einer 140fachen Vergrößerung angewendet wird. Wie hier verwendet, bezieht sich ein Produkt, das hauptsächlich aus Kristallen des β-Lactam-Antibiotikums besteht, vorzugsweise auf ein Produkt, das mindestens 70 Gew.-% Kristalle von Amoxicillin-trihydrat, vorzugsweise mindestens 80 Gew.-%, weiter bevorzugt mindestens 90 Gew.-%, weiter bevorzugt mindestens 95 Gew.-%, weiter bevorzugt mindestens 98 Gew.-% umfasst. Die Prozentangaben können mittels einer Kombination von Luftstrahlsieben und optischer Mikroskopie bestimmt werden. Das Luftstrahlsieben wird vorteilhaft mittels eines Luftstrahlsiebs des Typs Alpine Air Jet 200LS-N während 1 Minute bei 1200 Pa für ein Probengewicht von 10 g ausgeführt. Die optische Mikroskopie wird vorteilhaft mittels einer Probe von 5 mg, Suspendieren der Probe in 4 Tropfen Paraffinöl auf einer Fläche mit einem Flächeninhalt von 22 × 40 mm und mittels einer 140fachen Vergrößerung ausgeführt
- Man wird verstehen, dass das Amoxicillin-trihydrat-Pulver einige Unreinheiten enthalten kann. Das kristalline Amoxicillin-trihydrat-Pulver gemäß der Erfindung kann zum Beispiel mindestens 90 Gew.-%, vorzugsweise mindestens 95 Gew.-%, weiter bevorzugt mindestens 98 Gew.-% Amoxicillin-trihydrat enthalten. Diese Gewichtsprozentangaben sind mit Bezug auf das Gewicht des kristallinen Pulvers angegeben. Vorzugsweise ist das Amoxicillin-trihydrat-Pulver frei von Hilfsstoffen.
- Vorzugsweise weist das kristalline Pulver gemäß der Erfindung eine Schüttdichte von mehr als 0,46 g/ml, vorzugsweise mehr als 0,5 g/ml, weiter bevorzugt mehr als 0,55 g/ml auf. Dies verbessert die Fließeigenschaften weiter. Darüber hinaus ist eine erhöhte Schüttdichte vorteilhaft, da das kristalline Pulver einem bestimmten Volumen, zum Beispiel eine Kapsel zugeführt werden kann. Es gibt keine spezifische obere Grenze für die Schüttdichte. Die Schüttdichte kann kleiner als 0,8 g/ml, zum Beispiel kleiner als 0,7 g/ml sein. Die Schüttdichte wird vorzugsweise gemäß USP 24, Verfahren I (Seite 1913) bestimmt.
- Vorzugsweise weist das kristalline Pulver gemäß der Erfindung eine Stampfdichte von mehr als 0,6 g/ml, vorzugsweise mehr als 0,7, weiter bevorzugt mehr als 0,8 g/ml auf. Eine erhöhte Stampfdichte verbessert die Fließeigenschaften. Darüber hinaus ist eine erhöhte Stampfdichte vorteilhaft, da mehr Produkte einem bestimmten Volumen, zum Beispiel einer Kapsel zugeführt werden können. Es gibt keine spezifische obere Grenze für die Stampfdichte. Die Stampfdichte kann kleiner als 1,2 g/ml, zum Beispiel kleiner als 1,1 g/ml, zum Beispiel kleiner als 1,0 g/ml sein. Die Stampfdichte wird vorzugsweise gemäß USP 24, Verfahren II (Seite 1914) bestimmt.
- Die Erfindung betrifft auch kristallines Amoxicillintrihydrat-Pulver mit einer Stampfdichte von mehr als 0,6 g/ml, vorzugsweise mehr als 0,7, weiter bevorzugt mehr als 0,8 g/ml. Dieses kristalline Pulver weist im Vergleich zu dem bekannten Pulver verbesserte Fließeigenschaften auf. Die Stampfdichte kann kleiner als 1,2 g/ml, zum Beispiel kleiner als 1,1 g/ml, zum Beispiel kleiner als 1,0 g/ml sein.
- Vorzugsweise weist das kristalline Pulver gemäß der Erfindung eine derartige Schüttdichte und Stampfdichte auf, dass das Verhältnis von dt/db kleiner als 1,7, vorzugsweise kleiner als 1,6, vorzugsweise kleiner als 1,5, vorzugsweise kleiner als 1,45 ist, wobei dt = die Stampfdichte und db = die Schüttdichte ist. Dies führt zu einer verbesserten Fließfähigkeit. Es gibt keine spezifische untere Grenze für das Verhältnis von dt/db. Das Verhältnis von dt/db kann größer als 1,05, zum Beispiel größer als 1,1 sein.
- Die Erfindung betrifft auch kristallines Amoxicillintrihydrat-Pulver mit einer derartigen Schüttdichte und Stampfdichte, dass das Verhältnis von dt/db kleiner als 1,7, vorzugsweise kleiner als 1,6, vorzugsweise kleiner als 1,5, vorzugsweise kleiner als 1,45 ist. Dieses kristalline Pulver weist im Vergleich zu dem bekannten Pulver verbesserte Fließeigenschaften auf. Es gibt keine spezifische obere Grenze für das Verhältnis von dt/db. Das Verhältnis von dt/db kann größer als 1, 05, zum Beispiel größer als 1,1 sein.
- Vorzugsweise weist das kristalline Pulver gemäß der Erfindung eine derartige Schüttdichte und Stampfdichte auf, dass der Komprimierbarkeitsindex, wie durch ((dt – db)/dt)·100% definiert, kleiner als 40%, vorzugsweise kleiner als 35%, weiter bevorzugt kleiner als 30% ist. Dies führt zu einer verbesserten Fließfähigkeit. Es gibt keine spezifische untere Grenze für den Komprimierbarkeitsindex. Der Komprimierbarkeitsindex kann zum Beispiel größer als 10% sein.
- Vorzugsweise betrifft die Erfindung auch kristallines Amoxicillin-trihydrat-Pulver mit einer derartigen Schüttdichte und Stampfdichte, dass der Komprimierbarkeitsindex, wie durch ((dt – db)/dt)·100% definiert, kleiner als 40%, vorzugsweise kleiner als 35%, weiter bevorzugt kleiner als 30% ist. Dieses kristalline Pulver weist im Vergleich zu dem bekannten Pulver verbesserte Fließeigenschaften auf. Es gibt keine spezifische untere Grenze für den Komprimierbarkeitsindex. Der Komprimierbarkeitsindex kann zum Beispiel größer als 10% sein.
- Der d10 und d50 sind bekannte Art und Weisen, um eine Teilchengrößenverteilung anzugeben, wobei sich d50 auf den Wert für die Teilchengröße bezieht, so dass 50 Vol.-% der Teilchen eine Teilchengröße aufweisen, die kleiner als dieser Wert ist. Der d50 wird auch als die durchschnittliche, auf dem Volumen basierende Korngröße bezeichnet. In ähnlicher Weise bezieht sich d10 auf den Wert für die Teilchengröße, so dass 10 Vol.-% der Teilchen eine Teilchengröße aufweisen, die kleiner als dieser Wert ist. Eine bevorzugte Art und Weise zum Bestimmen von d10 und d50 ist die Laserdiffraktion, vorzugsweise mit Hilfe einer Malvern-Vorrichtung. Eine geeignete Vorrichtung zum Bestimmen von d10 und d50 ist eine Malvern-Teilchengrößen-Bestimmungsvorrichtung des Typs 2600 C, die von Malvern Instruments Ltd., Malvern UK, erhältlich ist, wobei ein Objektiv von f = 300 mm und eine Strahllänge von 14,30 mm benutzt werden. Vorteilhaft kann ein polydisperses Analysemodell benutzt werden.
- Die Anmelder haben herausgefunden, dass kristallines Pulver mit einer verbesserten Fließfähigkeit, Schüttdichte und/oder Stampfdichte vorzugsweise einen erhöhten d50 aufweist. Die Erfindung stellt folglich auch kristallines Amoxicillin-trihydrat-Pulver, vorzugsweise mit einem d50 von mehr als 10 μm, vorzugsweise mehr als 20 μm, weiter bevorzugt mehr als 30 μm, weiter bevorzugt mehr als 35 μm, weiter bevorzugt mehr als 40 μm, bereit. Es gibt keine spezifische obere Grenze für den d50. Der d50 des kristallinen Pulvers gemäß der Erfindung kann kleiner als 150 μm, zum Beispiel kleiner als 100 μm sein. Das kristalline Pulver gemäß der Erfindung weist vorzugsweise einen erhöhten d10 von vorzugsweise größer als 3 μm, vorzugsweise größer als 5 μm, weiter bevorzugt größer als 8 μm, weiter bevorzugt größer als 10 μm, auf. Es gibt keine spezifische obere Grenze für den d10 des kristallinen Pulvers gemäß der Erfindung. Der d10 des kristallinen Pulvers gemäß der Erfindung kann kleiner als 50 μm sein.
- Die Erfindung stellt auch ein Verfahren bereit, welches das Sieben des kristallinen Pulvers gemäß der Erfindung umfasst. Dies ermöglicht, dass die physikalischen Eigenschaften des kristallinen Pulvers sogar weiter verbessert werden. Vorzugsweise wird das Luftstrahlsieben angewendet.
- Das kristalline Pulver gemäß der Erfindung kann vorteilhaft zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung benutzt werden.
- Das kristalline Pulver gemäß der Erfindung kann vorteilhaft mit pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen und/oder mit einem zweiten pharmazeutischen Wirkstoff gemischt werden. Das kristalline Pulver gemäß der Erfindung kann zum Beispiel mit zwischen 0 und 50 Gew.-%, vorzugsweise zwischen 0 und 40 Gew.-%, vorzugsweise zwischen 0 und 30 Gew.-%, weiter bevorzugt zwischen 0 und 20 Gew.-%, vorzugsweise mehr als 1 Gew.-% Hilfsstoffen, basierend auf dem Gesamtgewicht des kristallinen Pulvers und der Hilfsstoffe, gemischt werden. Das kristalline Pulver gemäß der Erfindung kann zum Beispiel mit Clavulansäure in Salzform, vorzugsweise einem Kaliumsalz, gemischt werden, wobei das Gewichtsverhältnis von Amoxicillin:Clavulansäure vorzugsweise zwischen 1:1 und 15:1, vorzugsweise zwischen 2:1 und 10:1, vorzugsweise zwischen 4:1 und 8:1 liegt. Diese Gewichtsverhältnisse werden für das wasserfreie Amoxicillin und Clavulanat in saurer Form berechnet. Folglich betrifft die Erfindung auch eine Mischung, die durch ein Verfahren erhalten werden kann, welches das Mischen des kristallinen Pulvers gemäß der Erfindung mit Hilfsstoffen und/oder einem zweiten pharmazeutischen Wirkstoff umfasst. Die Erfindung stellt auch eine Mischung bereit, die (i) das kristalline Pulver gemäß der Erfindung und (ii) Hilfsstoffe und/oder einen zweiten pharmazeutischen Wirkstoff umfasst.
- Als ein zweiter pharmazeutischer Wirkstoff wird vorzugsweise Clavulansäure in Form eines Salzes, vorzugsweise Clavulansäure in Form eines Kaliumsalzes verwendet.
- Als Hilfsstoffe können zum Beispiel Füllstoffe, trockene Bindemittel, zersetzende Wirkstoffe, Benetzungsmittel, feuchte Bindemittel, Schmiermittel, Fließmittel und dergleichen verwendet werden. Beispiele von Hilfsstoffen sind Lactose, Stärken, Bentonit, Kalzium, Carbonat, Mannitol, mikrokristalline Cellulose, Polysorbat, Natriumlaurylsulfat, Carboymethylcelluslose-Na, Natriumalginat, Magnesiumstearat, Siliciumdioxid, Talg.
- Vorzugsweise enthält die Mischung zwischen 0 und 50 Gew.-%, vorzugsweise zwischen 0 und 40 Gew.-%, vorzugsweise zwischen 0 und 30 Gew.-%, weiter bevorzugt zwischen 0 und 20 Gew.-%, vorzugsweise mehr als 1 Gew.-% Hilfsstoffe. Diese Gewichtsprozentangaben sind mit Bezug auf das Gesamtgewicht des Amoxicillintrihydrats und der Hilfsstoffe angegeben.
- Vorzugsweise liegt das Gewichtsverhältnis von Amoxicillin:Clavulansäure zwischen 1:1 und 15:1, vorzugsweise zwischen 2:1 und 10:1, vorzugsweise zwischen 4:1 und 8:1. Diese Gewichtsverhältnisse werden für das wasserfreie Amoxicillin und Clavulanat in saurer Form berechnet.
- Das kristalline Pulver gemäß der Erfindung kann vorteilhaft benutzt werden, um eine Kapsel zum pharmazeutischen Gebrauch, zum Beispiel eine Gelatinekapsel zu füllen. Folglich betrifft die Erfindung auch eine Kapsel, die das kristalline Pulver gemäß der Erfindung enthält, oder eine Kapsel, welche die Mischung gemäß der Erfindung enthält. Das kristalline Pulver gemäß der Erfindung oder die Mischung gemäß der Erfindung können einer Kapsel in jeder beliebigen geeigneten Weise zugeführt werden. Der Fachmann wird verstehen, dass das Zuführen von Material in eine Kapsel das Bilden eines Stopfens des Materials umfassen kann, wobei der Stopfen lose aus dem Material besteht. Der Fachmann wird verstehen, dass eine Kapsel, die kristallines Pulver oder die Mischung gemäß der Erfindung enthält, auch eine Kapsel umfasst, die einen Stopfen aus kristallinem Pulver oder einer Mischung gemäß der Erfindung enthält. Die Erfindung betrifft auch die Verwendung des kristallinen Pulvers gemäß der Erfindung oder der Mischung gemäß der Erfindung zum Füllen einer Kapsel oder zur Herstellung einer Tablette.
- Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zum Füllen einer Kapsel, umfassend das Zuführen des kristallinen Pulvers gemäß der Erfindung, wahlweise in Kombination mit Hilfsstoffen und/oder einem zweiten pharmazeutischen Wirkstoff, in die Kapsel. Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren, umfassend das Mischen des kristallinen Pulvers gemäß der Erfindung mit pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen, wahlweise zusammen mit einem zweiten pharmazeutischen Wirkstoff, und das Zuführen der resultierenden Mischung in eine Kapsel.
- Die Anmelder haben herausgefunden, dass die verbesserten Fließeigenschaften des kristallinen Amoxicillin-trihydrat-Pulvers gemäß der Erfindung Verfahren wie die Trocken- und Nassgranulierung, Agglomeration, Tablettenbildung und dergleichen ermöglichen. Folglich stellt die Erfindung auch ein Verfahren bereit, welches das Komprimieren des kristallinen Pulvers gemäß der Erfindung oder das Komprimieren der Mischung gemäß der Erfindung umfasst, um komprimierte Produkte herzustellen. Die komprimierten Produkte können zum Beispiel Granulate oder Tabletten sein. Die Erfindung betrifft auch Granulate oder Tabletten, die das kristalline Pulver gemäß der Erfindung in komprimierter Form umfassen oder die Mischung gemäß der Erfindung in komprimierter Form umfassen.
- Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zum Herstellen von Granulat, umfassend das Zuführen des kristallinen Pulvers gemäß der Erfindung oder der Mischung gemäß der Erfindung, wahlweise in Kombination mit Hilfsstoffen und/oder einem zweiten pharmazeutischen Wirkstoff, zu einer Verdichtungswalze, um verdichtetes Material herzustellen; und Mahlen des verdichteten Materials, um Granulat herzustellen. Das hergestellte Granulat kann vorteilhaft gesiebt werden, um eine gewünschte Teilchengrößenverteilung zu erhalten. Die Erfindung betrifft auch Granulate, die durch dieses Verfahren erhalten werden können.
- Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zum Herstellen von Granulat, umfassend das Mischen des kristallinen Pulvers gemäß der Erfindung oder der Mischung gemäß der Erfindung mit einem Bindemittel, wobei das Bindemittel zum Beispiel in einer befeuchtenden Flüssigkeit gelöst wird; Verdichten der Kristalle in feuchtem oder trockenen Zustand, Granulieren des verdichteten Materials, das durch ein Sieb erhalten wird. Die Erfindung betrifft auch Granulate, die durch dieses Verfahren erhalten werden können.
- Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren, umfassend das Bilden einer Paste aus dem kristallinen Pulver gemäß der Erfindung oder aus der Mischung gemäß der Erfindung; Kneten der Paste bei einer Temperatur von 10°C bis 80°C; Extrudieren der Paste in einem Doppelschneckenextruder und gegebenenfalls Trocknen der erhaltenen Granulate. Die Erfindung betrifft auch Granulate, die durch dieses Verfahren erhalten werden können.
- Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren, umfassend das Komprimieren der Granulate gemäß der Erfindung, wahlweise gemischt mit Hilfsstoffen und/oder einem pharmazeutischen Wirkstoff, um Tabletten herzustellen. Die Erfindung betrifft auch Tabletten, die durch dieses Verfahren erhalten werden können.
- Die Erfindung stellt auch ein Verfahren bereit, umfassend das Mischen des kristallinen Amoxicillintrihydrat-Pulvers gemäß der Erfindung, mit Amoxicillin in einer anderen physikalischen Form, vorzugsweise Granulat, das Amocixillin-trihydrat umfasst. Die Erfindung stellt auch eine Mischung bereit, umfassend (i) kristallines Amoxicillin-trihydrat-Pulvers gemäß der Erfindung und (ii) Amoxicillin-trihydrat in einer anderen physikalischen Form, vorzugsweise Granulat, das Amocixillin-trihydrat umfasst. In einer Ausführungsform ist diese Mischung frei von Hilfsstoffen. In einer Ausführungsform umfasst die Mischung Hilfsstoffe und/oder einen zweiten pharmazeutischen Wirkstoff. Die Granulate, die Amoxicillin-trihydrat in der (zu mischenden) Mischung umfassen, können beliebige geeignete Granulate, zum Beispiel mit einem d50 von zwischen 100 und 1.000 μm sein. Der d50 der Granulate wird vorzugsweise durch Ausführen einer Siebanalyse bestimmt. Vorzugsweise können die Granulate zum Beispiel mindestens 90 Gew.-% Amoxicillin-trihydrat, vorzugsweise mindestens 95 Gew.-%, mehr bevorzugt mindestens 98 Gew.-% Amoxicillin-trihydrat umfassen.
- Vorzugsweise sind die Granulate frei von Hilfsstoffen. Die Granulate können durch ein beliebiges geeignetes Verfahren erhalten werden, bei dem Pulver kombiniert wird, um Granulat zu bilden, zum Beispiel durch Walzenverdichtung, Agglomeration, Extrusion, Aggregation, Nass- oder Trockengranulierung.
- In einem Aspekt der Erfindung weist das kristalline Pulver gemäß der Erfindung eine hohe Auflösungsrate auf. Vorzugsweise weist das kristalline Pulver gemäß der Erfindung eine T85% von weniger als 55 Minuten, vorzugsweise weniger als 50 Minuten, vorzugsweise weniger als 40 Minuten, vorzugsweise weniger als 30 Minuten, vorzugsweise weniger als 25 Minuten, vorzugsweise weniger als 20 Minuten auf. Die T85% kann zum Beispiel über 5 Minuten betragen. Wie hier verwendet, bezieht sich T85% auf die Zeitspanne, die erforderlich ist, um 85 Gew.-% einer vorbestimmten Menge (500 mg auf wasserfreier Basis) des Amoxicillintrihydrats in 900 ml Wasser 37°C warmen Wassers zu lösen. Die Bestimmung von T85% wird vorzugsweise unter Bedingungen, die in USP 27, Kapitel „amoxicillin capsules" definiert sind, und unter Zuhilfenahme von Vorrichtung 1 und Anwenden einer Rührgeschwindigkeit von 100 U/min. (USP 27, Absatz 711) ausgeführt. Vorzugsweise werden Proben in regelmäßigen Zeitspannen, zum Beispiel alle 5 Minuten, entnommen, um die Menge durch UV-Absorption gelösten Amoxicillins zu bestimmen. Bekannte Produkte von Amoxicillin-trihydrat mit einer Schüttdichte von mehr als 0,45 g/ml, zum Beispiel Granulat von Amoxicillin-trihydrat mit einer Schüttdichte von mehr als 0,45 g/ml weisen nachweislich keine so hohen Auflösungsgeschwindigkeiten auf.
- Folglich betrifft die Erfindung auch ein Produkt von Amoxicillin-trihydrat, wobei das Produkt Folgendes aufweist:
- (i) eine T85% von weniger als 55 Minuten, vorzugsweise weniger als 50 Minuten, vorzugsweise weniger als 40 Minuten, vorzugsweise weniger als 30 Minuten, vorzugsweise weniger als 25 Minuten; und (ii) eine Schüttdichte von mehr als 0,45 g/ml, vorzugsweise mehr als 0,5 g/ml, weiter bevorzugt mehr als 0,55 g/ml. Es gibt keine spezifische obere Grenze für die Schüttdichte. Die Schüttdichte kann kleiner als 0,8 g/ml, zum Beispiel kleiner als 0,7 g/ml sein. Die T85% kann zum Beispiel über 5 Minuten betragen.
- Die Erfindung betrifft auch ein Amoxicillin-trihydrat-Produkt, wobei das Produkt (i) eine T85% von weniger als 55 Minuten, vorzugsweise weniger als 50 Minuten, vorzugsweise weniger als 40 Minuten, vorzugsweise weniger als 30 Minuten, vorzugsweise weniger als 25 Minuten; und (ii) eine Stampfdichte von mehr als 0,6 g/ml, vorzugsweise mehr als 0,7 g/ml, weiter bevorzugt mehr als 0,8 g/ml aufweist. Es gibt keine spezifische obere Grenze für die Stampfdichte. Die Stampfdichte kann kleiner als 1,2 g/ml, zum Beispiel kleiner als 1,1 g/ml, zum Beispiel kleiner als 1,0 g/ml sein.
- Die Erfindung betrifft auch ein Produkt von Amoxicillin-trihydrat, wobei das Produkt Folgendes aufweist:
- (i) eine T85% von weniger als 55 Minuten, vorzugsweise weniger als 50 Minuten, vorzugsweise weniger als 40 Minuten, vorzugsweise weniger als 30 Minuten, vorzugsweise weniger als 25 Minuten; und (ii) eine derartige Schüttdichte und Stampfdichte, dass das Verhältnis von dt/db kleiner als 1,7 g/ml, vorzugsweise kleiner als 1,6, vorzugsweise kleiner als 1,5, vorzugsweise kleiner als 1,45 ist, wobei dt = die Stampfdichte und db = die Schüttdichte. Dies führt zu einer verbesserten Fließfähigkeit. Es gibt keine spezifische untere Grenze für das Verhältnis von dt/db. Das Verhältnis von dt/db kann größer als 1,05, zum Beispiel größer als 1,1 sein.
- Die Erfindung betrifft auch Amoxicillin-trihydrat, wobei das Produkt (i) eine T85% von weniger als 55 Minuten, vorzugsweise weniger als 50 Minuten, vorzugsweise weniger als 40 Minuten, vorzugsweise weniger als 30 Minuten, vorzugsweise weniger als 25 Minuten; und (ii) eine derartige Schüttdichte und Stampfdichte aufweist, dass der Komprimierbarkeitsindex, der durch ((dt – db)/dt)·100% definiert ist, kleiner als 40%, vorzugsweise kleiner als 35%, weiter bevorzugt kleiner als 30% ist. Dies führt zu einer verbesserten Fließfähigkeit. Es gibt keine spezifische untere Grenze für den Komprimierbarkeitsindex. Der Komprimierbarkeitsindex kann zum Beispiel größer als 10% sein.
- In einer bevorzugte Ausführungsform weist das Amoxicillin-trihydrat-Produkt gemäß der Erfindung die oben erwähnten bevorzugte Werte für Schüttdichte, Stampfdichte, Verhältnis von dt/db und den oben erwähnten Komprimierbarkeitsindex in Kombination auf.
- Das Amoxicillin-trihydrat-Produkt gemäß der Erfindung kann Amoxicillin-trihydrat in einer beliebigen geeigneten Form sein. Man wird verstehen, dass das Amoxicillin-trihydrat-Produkt dennoch einige Unreinheiten enthalten kann. Vorzugsweise enthält das Amoxicillin-trihydrat-Produkt mindestens 90 Gew.-%, vorzugsweise mindestens 95 Gew.-%, weiter bevorzugt mindestens 98 Gew.-% Amoxicillin-trihydrat. Diese Gewichtsprozentangaben sind mit Bezug auf das Gewicht des Produkts angegeben. Vorzugsweise ist das Amoxicillin-trihydrat-Produkt gemäß der Erfindung frei von Hilfsstoffen.
- In einer Ausführungsform ist das Produkt gemäß der Erfindung kristallines Amoxicillin-trihydrat-Pulver gemäß der Erfindung. In einer anderen Ausführungsform ist das Produkt gemäß der Erfindung eine Mischung, umfassend (i) Amoxicillin-trihydrat-Pulver, vorzugsweise kristallines Amoxicill in- trihydrat-Pulver gemäß der Erfindung und (ii) Amoxicillin-trihydrat in einer anderen physikalischen Form, vorzugsweise Granulat, das Amoxicillin-trihydrat umfasst.
- Die Erfindung stellt auch ein Verfahren bereit, umfassend das Mischen von Amoxicillin-trihydrat-Pulver, vorzugsweise des kristallinen Amoxicillin-trihydrat-Pulvers gemäß der Erfindung, mit Amoxicillin in einer anderen physikalischen Form, vorzugsweise Granulat, das Amoxicillin-trihydrat umfasst, um das Produkt gemäß der Erfindung zu erhalten. Die Mengen von zu mischendem Amoxicillin-trihydrat und Granulat kann derart ausgewählt werden, dass bevorzugte Kombinationen von T85% und der Schüttdichte, Stampfdichte, dt/db-Verhältnis und/oder Komprimierbarkeitsindex erreicht werden. Das Amoxicillin-trihydrat-Pulver in der (zu mischenden) Mischung kann ein Pulver zum Beispiel mit einem d50 von zwischen 1 und 100 μm sein. Das kristalline Amoxicillin-trihydrat-Pulver gemäß der Erfindung wird bevorzugt.
- Die Granulate, die Amoxicillin-trihydrat in der (zu mischenden) Mischung umfassen, können beliebige geeignete Granulate, zum Beispiel mit einem d50 von zwischen 100 und 1000 μm sein. Der d50 der Granulate wird vorzugsweise durch Ausführen einer Siebanalyse bestimmt. Vorzugsweise können die Granulate zum Beispiel mindestens 90 Gew.-% Amoxicillin-trihydrat, vorzugsweise mindestens 95 Gew.-%, mehr bevorzugt mindestens 98 Gew.-% Amoxicillin-trihydrat umfassen. Vorzugsweise sind die Granulate frei von Hilfsstoffen. Die Granulate können durch ein beliebiges geeignetes Verfahren erhalten werden, bei dem Pulver kombiniert wird, um Granulat zu bilden, zum Beispiel durch Walzenverdichtung, Agglomeration, Extrusion, Aggregation, Nass- oder Trockengranulierung.
- Das Produkt gemäß der Erfindung kann vorteilhaft zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung benutzt werden.
- Das Produkt gemäß der Erfindung kann vorteilhaft mit pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen und/oder mit einem zweiten pharmazeutischen Wirkstoff gemischt werden. Das Produkt gemäß der Erfindung kann zum Beispiel mit zwischen 0 und 50 Gew.-%, vorzugsweise zwischen 0 und 40 Gew.-%, vorzugsweise zwischen 0 und 30 Gew.-%, weiter bevorzugt zwischen 0 und 20 Gew.-%, vorzugsweise mehr als 1 Gew.-% Hilfsstoffen, basierend auf dem Gesamtgewicht des Produkts und der Hilfsstoffe, gemischt werden. Das Produkt gemäß der Erfindung kann zum Beispiel mit Clavulansäure in Salzform, vorzugsweise einem Kaliumsalz, gemischt werden, wobei das Gewichtsverhältnis von Amoxicillin:Clavulansäure vorzugsweise zwischen 1:1 und 15:1, vorzugsweise zwischen 2:1 und 10:1, vorzugsweise zwischen 4:1 und 8:1 liegt. Diese Gewichtsverhältnisse werden für das wasserfreie Amoxicillin und Clavulanat in saurer Form berechnet. Folglich betrifft die Erfindung auch eine Mischung, die durch ein Verfahren erhalten werden kann, welches das Mischen des Produkts gemäß der Erfindung mit Hilfsstoffen und/oder einem zweiten pharmazeutischen Wirkstoff umfasst. Die Erfindung stellt auch eine Mischung bereit, die (i) das Produkt gemäß der Erfindung und (ii) Hilfsstoffe und/oder einen zweiten pharmazeutischen Wirkstoff umfasst.
- Als ein zweiter pharmazeutischer Wirkstoff wird vorzugsweise Clavulansäure in Form eines Salzes, vorzugsweise Clavulansäure in Form eines Kaliumsalzes verwendet.
- Als Hilfsstoffe können zum Beispiel Füllstoffe, trockene Bindemittel, zersetzende Wirkstoffe, Benetzungsmittel, feuchte Bindemittel, Schmiermittel, Fließmittel und dergleichen verwendet werden. Beispiele von Hilfsstoffen sind Lactose, Stärken, Bentonit, Kalziumcarbonat, Mannitol, mikrokristalline Cellulose, Polysorbat, Natriumlaurylsulfat, Carboymethylcelluslose-Na, Natriumalginat, Magnesiumstearat, Siliciumdioxid, Talg.
- Vorzugsweise enthält die Mischung zwischen 0 und 50 Gew.-%, vorzugsweise zwischen 0 und 40 Gew.-%, vorzugsweise zwischen 0 und 30 Gew.-%, weiter bevorzugt zwischen 0 und 20 Gew.-%, vorzugsweise mehr als 1 Gew.-% Hilfsstoffe. Diese Gewichtsprozentangaben sind mit Bezug auf das Gesamtgewicht des Amoxicillintrihydrats und der Hilfsstoffe angegeben.
- Vorzugsweise liegt das Gewichtsverhältnis von Amoxicillin:Clavulansäure zwischen 1:1 und 15:1, vorzugsweise zwischen 2:1 und 10:1, vorzugsweise zwischen 4:1 und 8:1. Diese Gewichtsverhältnisse werden für das wasserfreie Amoxicillin und Clavulanat in saurer Form berechnet.
- Das Produkt gemäß der Erfindung kann vorteilhaft benutzt werden, um eine Kapsel zum pharmazeutischen Gebrauch, zum Beispiel eine Gelatinekapsel zu füllen. Folglich betrifft die Erfindung auch eine Kapsel, die das Produkt gemäß der Erfindung enthält, oder eine Kapsel, welche die Mischung gemäß der Erfindung enthält. Das Produkt gemäß der Erfindung oder die Mischung gemäß der Erfindung können in jeder beliebigen geeigneten Weise in eine Kapsel geleitet werden. Der Fachmann wird verstehen, dass das Zuführen von Material in eine Kapsel das Bilden eines Stopfens des Materials umfassen kann, wobei der Stopfen lose aus dem Material besteht. Der Fachmann wird verstehen, dass eine Kapsel, die das Produkt oder die Mischung gemäß der Erfindung enthält, auch eine Kapsel umfasst, die einen Stopfen aus kristallinem Pulver oder einer Mischung gemäß der Erfindung enthält. Die Erfindung betrifft auch die Verwendung des Produkts gemäß der Erfindung oder der Mischung gemäß der Erfindung zum Füllen einer Kapsel oder zur Herstellung einer Tablette.
- Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zum Füllen einer Kapsel, umfassend das Zuführen des Produkts gemäß der Erfindung, wahlweise in Kombination mit Hilfsstoffen und/oder einem zweiten pharmazeutischen Wirkstoff, in die Kapsel. Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren, umfassend das Mischen des Produkts gemäß der Erfindung mit pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen, wahlweise zusammen mit einem zweiten pharmazeutischen Wirkstoff, und das Zuführen der resultierenden Mischung in eine Kapsel.
- Die Anmelder haben herausgefunden, dass die verbesserten Fließeigenschaften des Produkts gemäß der Erfindung Verfahren wie die Trocken- und Nassgranulierung, Agglomeration, Tablettenbildung und dergleichen ermöglichen. Folglich stellt die Erfindung auch ein Verfahren bereit, welches das Komprimieren des Produkts gemäß der Erfindung oder das Komprimieren der Mischung gemäß der Erfindung umfasst, um komprimierte Produkte herzustellen. Die komprimierten Produkte können zum Beispiel Granulate oder Tabletten sein. Die Erfindung betrifft auch Granulate oder Tabletten, die das Produkt gemäß der Erfindung in komprimierter Form umfassen oder die Mischung gemäß der Erfindung in komprimierter Form umfassen.
- Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zum Herstellen von Granulat, umfassend das Zuführen des Produkts gemäß der Erfindung oder der Mischung gemäß der Erfindung, wahlweise in Kombination mit Hilfsstoffen und/oder einem zweiten pharmazeutischen Wirkstoff, zu einer Verdichtungswalze, um verdichtetes Material herzustellen; und Mahlen des verdichteten Materials, um Granulat herzustellen. Das hergestellte Granulat kann vorteilhaft gesiebt werden, um eine gewünschte Teilchengrößenverteilung zu erhalten. Die Erfindung betrifft auch Granulate, die durch dieses Verfahren erhalten werden können.
- Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zum Herstellen von Granulat, umfassend das Mischen des Produkts gemäß der Erfindung oder der Mischung gemäß der Erfindung mit einem Bindemittel, wobei das Bindemittel zum Beispiel in einer befeuchtenden Flüssigkeit gelöst wird; Verdichten der Kristalle in feuchtem oder trockenen Zustand, Granulieren des verdichteten Materials, das durch ein Sieb erhalten wird. Die Erfindung betrifft auch Granulate, die durch dieses Verfahren erhalten werden können.
- Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren, umfassend das Bilden einer Paste aus dem Produkt gemäß der Erfindung oder aus der Mischung gemäß der Erfindung; Kneten der Paste bei einer Temperatur von 10°C bis 80°C; Extrudieren der Paste in einem Doppelschneckenextruder und gegebenenfalls Trocknen der erhaltenen Granulate. Die Erfindung betrifft auch Granulate, die durch dieses Verfahren erhalten werden können.
- Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren, umfassend das Komprimieren der Granulate gemäß der Erfindung, wahlweise gemischt mit Hilfsstoffen und/oder einem pharmazeutischen Wirkstoff, um Tabletten herzustellen. Die Erfindung betrifft auch Tabletten, die durch dieses Verfahren erhalten werden können.
- Kristallines Amoxicillin-trihydrat-Pulver kann durch Herstellen einer Lösung, die gelöstes Amoxicillin umfasst, Kristallisieren des Amoxicillin-trihydrats aus der Lösung, um Kristalle zu bilden, Abtrennen der Kristalle aus der Lösung und Trocknen der abgetrennten Kristalle hergestellt werden. Wie hier verwendet, schließt der Ausdruck kristallines Pulver ein, ist jedoch nicht beschränkt auf das getrocknete Produkt, das durch dieses Verfahren erhalten wird und/oder erhalten werden kann.
- Es wurde überraschend herausgefunden, dass kristallines Pulver mit verbesserten Fließeigenschaften, insbesondere einer hohen Schüttdichte und/oder hohen Stampfdichte, durch Auswählen der Kristallisations-, Abtrennungs- und/oder Trocknungsbedingungen erhalten werden kann.
- Es wurde herausgefunden, dass das Herstellen von kristallinem Pulver mit verbesserten Fließeigenschaften, insbesondere einer hohen Schüttdichte und/oder hohen Stampfdichte, vorzugsweise das Ausführen des Verfahrens, insbesondere das Kristallisieren, Abtrennen und Trocknen unter derartigen Bedingungen aufweist, dass die getrockneten Kristalle eine erhöhte Teilchengröße, insbesondere einen erhöhten d50 und/oder d10 aufweisen.
- Bevorzugte Kristallisationsbedingungen können eine relativ lange Verweilzeit, relativ geringe Amoxicillin-Konzentrationen in der wässrigen Lösung, relativ geringe Protein-Konzentrationen in der wässrigen Lösung und/oder die Verwendung einer wässrigen Lösung mit einer hohen Reinheit aufweisen. Weitere bevorzugte Bedingungen werden nachstehend beschrieben.
- Es wurde ferner herausgefunden, dass das Ausmaß an mechanischer Stoßkraft insbesondere für Kristalle mit einer erhöhten Größe zum Beispiel während der Kristallisation, Abtrennung und/oder des Trocknens die Schüttdichte und Stampfdichte beeinflusst. Wenn die Kristalle den mechanischen Kräften zum Beispiel während des Trocknens und/oder Abtrennens oder Transports der Kristalle unterzogen werden, wurde überraschend herausgefunden, dass die Schüttdichte und Stampfdichte im Vergleich zu der Situation, in der keine mechanische Stoßkraft vorliegt, zunehmen. Wenn die mechanischen Kräfte jedoch zu hoch sind, wurde herausgefunden, dass die Schüttdichte und Stampfdichte abnehmen. Die mechanische Stoßkraft während der Trennung kann zum Beispiel durch Zentrifugieren erreicht werden. Die mechanische Stoßkraft während des Trocknens kann zum Beispiel durch Benutzen eines Kontakttrockners, zum Beispiel eines Vrieco-Nauta-Kontakttrockners, oder eines Flockentrockners erreicht werden. Die mechanische Stoßkraft kann auch durch Anwenden von pneumatischem Transport, zum Beispiel pneumatischem Transport des Amoxicillin-trihydrats von dem Abtrennschritt zu dem Trocknungsschritt, erreicht werden. Ohne durch eine spezifische Theorie gebunden sein zu wollen, wird angenommen, dass ein begrenztes Ausmaß an mechanischer Stoßkraft dazu führt, dass relativ große Kristalle mit der Form von Nadeln zerbrochen werden, was zu einer Erhöhung der Schüttdichte und/oder Stampfdichte führt. Jedoch wird angenommen, dass ein zu hohes Ausmaß an mechanischen Kräften zu der Herstellung von Kristallen führt, die zu fein sind, wodurch die Schüttdichte und/oder Stampfdichte verringert werden. Mit Hilfe dieser Einsicht, die von der Erfindung und durch Variieren der mechanischen Kräfte bereitgestellt wird, kann der Fachmann die Bedingungen herausfinden, unter welchen die optimale Schüttdichte und/oder Stampfdichte erreicht werden.
- Dementsprechend stellt die Erfindung ein Verfahren zum Herstellen von kristallinem Amoxicillin-trihydrat-Pulver bereit, wobei das Verfahren Folgendes umfasst: Kristallisieren des Amoxicillin-trihydrats aus einer Lösung, die gelöstes Amoxicillin enthält; Abtrennen der Kristalle aus der Lösung; Trocknen der abgetrennten Kristalle; wobei das Verfahren, vorzugsweise das Kristallisieren, Abtrennen und/oder Trocknen, unter derartigen Bedingungen ausgeführt wird, dass das resultierende kristalline Pulver eine Schüttdichte von mehr als 0,45 g/ml, vorzugsweise mehr als 0,5 g/ml, weiter bevorzugt mehr als 0,55 g/ml aufweist. Es gibt keine spezifische obere Grenze für die Schüttdichte. Das Verfahren, vorzugsweise das Kristallisieren, Abtrennen und/oder Trocknen, kann zum Beispiel unter derartigen Bedingungen ausgeführt werden, dass die Schüttdichte kleiner ist als 0,8 g/ml, zum Beispiel kleiner als 0,7 g/ml ist.
- Die Erfindung stellt auch ein Verfahren zur Herstellung von kristallinem Amoxicillin-trihydrat-Pulver bereit, wobei das Verfahren Folgendes umfasst: Kristallisieren von Amoxicillin-trihydrat aus einer Lösung, die gelöstes Amoxicillin enthält; Abtrennen der Kristalle aus der Lösung; Trocknen der abgetrennten Kristalle; wobei das Verfahren, vorzugsweise das Kristallisieren, Abtrennen und/oder Trocknen, unter derartigen Bedingungen ausgeführt wird, dass das resultierende kristalline Pulver eine Stampfdichte von mehr als 0,6 g/ml, vorzugsweise mehr als 0,7 g/ml, weiter bevorzugt mehr als 0,8 g/ml aufweist. Es gibt keine spezifische obere Grenze für die Stampfdichte. Das Verfahren, vorzugsweise das Kristallisieren, Abtrennen und/oder Trocknen, kann zum Beispiel unter derartigen Bedingungen ausgeführt werden, dass die Stampfdichte kleiner ist als 1,2 g/ml, zum Beispiel kleiner als 1,1 g/ml ist zum Beispiel kleiner als 1,0 g/ml ist.
- Dementsprechend stellt die Erfindung ein Verfahren zum Herstellen von kristallinem Amoxicillin-trihydrat-Pulver bereit, wobei das Verfahren Folgendes umfasst: Kristallisieren des Amoxicillin-trihydrats aus einer Lösung, die gelöstes Amoxicillin enthält; Abtrennen der Kristalle aus der Lösung; Trocknen der abgetrennten Kristalle; wobei das Verfahren, vorzugsweise das Kristallisieren, Abtrennen und/oder Trocknen, unter derartigen Bedingungen ausgeführt wird, dass das resultierende kristalline Pulver ein Verhältnis von dt/db von weniger als 1,7, vorzugsweise weniger als 1,6, vorzugsweise weniger als 1,5, vorzugsweise weniger als 1,45 aufweist, wobei dt = die Stampfdichte und db = Schüttdichte ist. Es gibt keine spezifische untere Grenze für das Verhältnis. Das Verfahren, vorzugsweise das Kristallisieren, Abtrennen und/oder Trocknen, kann zum Beispiel unter derartigen Bedingungen ausgeführt werden, dass das Verhältnis von dt/db größer als 1,05, zum Beispiel größer als 1,1 ist.
- Dementsprechend stellt die Erfindung ein Verfahren zum Herstellen von kristallinem Amoxicillin-trihydrat-Pulver bereit, wobei das Verfahren Folgendes umfasst: Kristallisieren von Amoxicillin-trihydrat aus einer Lösung, die gelöstes Amoxicillin enthält; Abtrennen der Kristalle aus der Lösung; Trocknen der abgetrennten Kristalle; wobei das Verfahren, vorzugsweise das Kristallisieren, Abtrennen und/oder Trocknen, unter derartigen Bedingungen ausgeführt wird, dass der Komprimierbarkeitsindex, der durch ((dt – db)/dt)·100% definiert ist, kleiner als 40%, vorzugsweise kleiner als 35%, weiter bevorzugt kleiner als 30% ist, wobei dt = die Stampfdichte und db = Schüttdichte ist. Es gibt keine spezifische untere Grenze für den Komprimierbarkeitsindex. Der Komprimierbarkeitsindex kann zum Beispiel größer als 10% sein.
- Dementsprechend stellt die Erfindung ein Verfahren zum Herstellen von kristallinem Amoxicillin-trihydrat-Pulver bereit, wobei das Verfahren Folgendes umfasst: Kristallisieren von Amoxicillin-trihydrat aus einer Lösung, die gelöstes Amoxicillin enthält; Abtrennen der Kristalle aus der Lösung; Trocknen der abgetrennten Kristalle; wobei das Verfahren, vorzugsweise das Kristallisieren, Abtrennen und/oder Trocknen, unter derartigen Bedingungen ausgeführt wird, dass das resultierende kristalline Pulver einen d50 von mehr als 10 μm, vorzugsweise mehr als 20 μm, weiter bevorzugt mehr als 30 μm, insbesondere mehr als 35 μm, weiter bevorzugt mehr als 40 μm aufweist. Es gibt keine spezifische obere Grenze für den d50. Das Verfahren, vorzugsweise das Kristallisieren, Abtrennen und/oder Trocknen, kann zum Beispiel unter derartigen Bedingungen ausgeführt werden, dass der d50 des resultierenden kristallinen Pulvers kleiner ist als 150 μm, zum Beispiel kleiner als 100 μm ist. Vorzugsweise wird das Verfahren, vorzugsweise das Kristallisieren, Abtrennen und/oder Trocknen, unter derartigen Bedingungen ausgeführt, dass die getrockneten Kristalle einen d10 von mehr als 3 μm, vorzugsweise mehr als 5 μm, weiter bevorzugt mehr als 8 μm, weiter bevorzugt mehr als 10 μm aufweisen. Es gibt keine spezifische obere Grenze für den d10. Das Verfahren, vorzugsweise das Kristallisieren, Abtrennen und/oder Trocknen, kann unter derartigen Bedingungen ausgeführt werden, dass der d10 des resultierenden Pulvers kleiner als 50 μm ist. Die Wasseraktivität, die zur Angabe des Ausmaßes, bis zu dem ein Produkt getrocknet wird, verwendet werden kann, kann einen beliebigen geeigneten Wert aufweisen. Das Trocknen kann derart ausgeführt werden, dass das resultierende kristalline Amoxicillintrihydrat-Pulver eine Wasseraktivität von zum Beispiel mehr als 0,05, zum Beispiel mehr als 0,1, zum Beispiel mehr als 0,15, zum Beispiel, mehr als 0,2, zum Beispiel mehr als 0,25, zum Beispiel mehr als 0,3, zum Beispiel weniger als 0,7, zum Beispiel weniger als 0,6, zum Beispiel weniger als 0,5 aufweist. Die Wasseraktivität des kristallinen Amoxicillin-trihydrat-Pulvers gemäß der Erfindung kann zum Beispiel größer als 0,05, zum Beispiel größer als 0,1, zum Beispiel größer als 0,15, zum Beispiel größer als 0,2, zum Beispiel größer als 0,25, zum Beispiel größer als 0,3 sein. Die Wasseraktivität des kristallinen Amoxicillin-trihydrat-Pulvers gemäß der Erfindung kann zum Beispiel geringer als 0,7, zum Beispiel geringer als 0,6, zum Beispiel geringer als 0,5 sein. Diese Werte beziehen sich auf die Wasseraktivität, die bei 25°C gemessen wird. Die Wasseraktivität wird bekanntermaßen als die relative Gleichgewichtsfeuchtigkeit dividiert durch 100% definiert. Ein bevorzugtes Verfahren zum Bestimmen der Wasseraktivität einer Probe ist das Anordnen einer Menge der Probe in einer geschlossenen Kammer mit einem relativ kleinen Volumen und das Messen der relativen Feuchtigkeit als eine Funktion von Zeit, bis die relative Feuchtigkeit konstant geworden ist (zum Beispiel nach 30 Minuten), wobei Letztere die relative Gleichgewichtsfeuchtigkeit für diese Probe ist. Vorzugsweise wird ein Novasina-TH200-Thermoconstanter benutzt, dessen Probenhalter ein Volumen von 12 ml aufweist und der mit 3 g der Probe gefüllt wird.
- Weitere bevorzugte Bedingungen zur Herstellung von kristallinem Amoxicillin-trihydrat-Pulver sind vorstehend in der gesamten Beschreibung offenbart, einschließlich derjenigen Bedingungen, die in dem erste Teil der Beschreibung mit der Bezeichnung "Amoxicillintrihydrat" und in allen Ansprüchen offenbart sind.
- Die Erfindung wird nun mit Hilfe der folgenden Beispiele weiter erläutert, ohne jedoch auf diese eingeschränkt zu sein.
- Beispiele und Vergleichsversuch:
- Herstellung von immobilisiertem Enzym
- Escherichia-coli-Penicillinacylase wurde wie in
WO-A-9212782 EP-A-222462 WO-A-9704086 - Als Definition der Penicillin-G-Acylaseaktivität wird folgende verwendet: eine Einheit (U) entspricht der Enzymmenge, die pro Minute 1 μMol Penicillin-G unter Standardbedingungen (100 g.l–1 Penicillin-G-Kaliumsalz, 0,05 M Kaliumphosphatpuffer, pH-Wert 8,0, 28°C) hydrolysiert.
- Herstellung von Amoxicillin
- 162,2 g 6-APA (6-Aminopenicillansäure) and 184,8 g HPGM (D(-)-p-Hydroxyphenylglycinmethylester) wurden in 450 ml Wasser suspendiert. Die Suspension wurde auf eine Temperatur von 10°C abgekühlt. Zu diesem Reaktionsgemisch wurden 32850 Einheiten immobilisierte Penicillinacylase hinzugegeben und Wasser wurde zu einem Endvolumen von 1500 ml hinzugegeben. Die Mischung wurde 6 Stunden lang gerührt. Während der Reaktion wurde der pH auf 6,9 erhöht und am Ende der Reaktion wurde der pH auf 6,2 gesenkt. Zu dieser Mischung wurden 750 ml Wasser gegeben und die Suspension wurde über ein Sieb (mit einer Maschengröße von 100 Mikrometern) in 2 Stunden gefiltert, um das immobilisierte Enzym abzutrennen. Die erhaltene, das Amoxicillin-trihydrat enthaltende Suspension wurde auf 0°C abgekühlt. Die Suspension enthielt weniger als 50 ppm Protein bezüglich Amoxicillin-trihydrat (weniger als 50 Gewichtsteile Protein pro 1.000.000 Gewichtsteile Amoxicillin-trihydrat).
- Eine wie oben erhaltene wässrige Suspension, die Amoxicillin in Wasser (100 g Amoxicillin-trihydrat pro Liter Suspension) enthält, wurde mit eine HCl-Lösung von 32 Gew.-% (bei einer Temperatur von 25°C) mit Hilfe eines statischen Mischers gemischt, um eine Lösung mit einem pH von 1 zu erhalten. Die Verweilzeit in dem statischen Mischer betrug 1,5 Minuten. Die erhaltene saure Lösung wird durch zwei Filter gepumpt, wobei der erste Filter Poren von 40 μm und der zweite Filter Poren von 4,5 μm aufweist. Die Verweilzeit in den Filtern betrug etwa 3 Minuten. Die saure gefilterte Lösung wird zu einem ersten Rührbehälter geleitet, in dem durch Zugabe einer 8-M-NaOH-Lösung ein pH von 3,7 beibehalten wird. Die Temperatur in dem ersten Behälter beträgt zwischen 17 und 23°C. Die Verweilzeit in dem ersten Behälter beträgt 45 Minuten. Die Inhalte des ersten Behälters werden zu einem zweiten Rührbehälter geleitet, in dem durch Zugabe einer 8-M-NaOH-Lösung ein pH von 5,0 beibehalten wird. Die Temperatur in dem zweiten Rührbehälter beträgt zwischen 17 und 23°C. Die Verweilzeit in dem zweiten Rührbehälter beträgt 15 Minuten. Die Inhalte von Behälter 2 werden zu einem dritten Rührbehälter geleitet, in dem eine Temperatur von 1 bis 5°C beibehalten wird, wobei die Verweilzeit in dem dritten Behälter mehr als 4 Stunden beträgt. Die Inhalte des dritten Rührbehälters werden zu einer Zentrifuge mit umgekehrtem Filter geleitet, so dass die Amoxicillin-Kristalle isoliert werden, was einen feuchten Kuchen ergibt, der 86 Gew.-% festes Material enthält. Der feuchte Kuchen wurde mit Wasser gespült, pneumatisch zu einem kegelförmigen Vakuumkontakttrockner (Vrieco-Nauta) transportiert, in dem er bei einer Temperatur von 30 bis 40°C und einem Druck von 30 mbar 7 Stunden lang getrocknet wurde.
- Messung der Teilchengrößenverteilung
- Die Teilchengrößenverteilung (einschließlich d10 und d50) wurde mit Hilfe einer Malvern-Teilchengrößen-Bestimmungsvorrichtung 2600 C mit Objektiv f = 300 mm, einer Malvern-Probenmesseinheit PS1 und einer Malvern-Trockenpulver-Zuführvorrichtung PS 64 bestimmt. Die Strahllänge betrug 14,30 mm. Ein polydisperses Analysemodell wurde verwendet.
- Messung von Adsorptionsisothermen
- Adsorptionsisotherme wurden mittels dynamischer Dampfsorption unter Verwendung eines Dampfsorptions-Analysegeräts VTI-SGA 100 bestimmt. Proben mit einem Gewicht von 200 mg wurden benutzt. Die Luft im Inneren der Probenkammer wurde bei einer relativen Feuchtigkeit von 10% 90 Minuten lang konditioniert. Danach wurde die relative Feuchtigkeit in Schritten von 10% erhöht, wobei die Probe 90 Minuten lang bei jedem Wert für die relative Feuchtigkeit gehalten wurde. Das Gewicht der Probe nach den 90 Minuten wurde als das Probengewicht genommen, das der relativen Gleichgewichtsfeuchtigkeit entspricht. Die Temperatur betrug 25°C.
- Beispiel I
- Eine Charge von kristallinem Amoxicillin-trihydrat-Pulver wurde mit Hilfe des oben beschriebenen Verfahrens hergestellt. Die Adsorptionsisotherme sowie die Teilchengrößenverteilung wurden bestimmt. Die Adsorptionsisotherme ist in
I dargestellt. Der d50 und der d10 sind in der Tabelle angegeben. - Der Gehalt an freiem Wasser, der bei einer relativen Gleichgewichtsfeuchtigkeit von 30% gemessen wurde, betrug bei 25°C 0,05 Gew.-%.
- Vergleichsversuch A
- In einem chemischen Verfahren zur Herstellung von Amoxicillin wurde eine Lösung erhalten, die Amoxicillin in verdünntem HCl und Isopropanol enthielt. Diese Lösung wurde zu einem Rührbehälter geführt. Der pH wurde bei einer Temperatur von 20°C bei 3,7 gehalten. Anschließend wurde der pH durch Zugabe von NaOH auf 5,0 erhöht. Die resultierende Mischung wurde während 3 bis 12 Stunden in einem Gefäß bei 1 bis 5°C gehalten. Das Amoxicillin wurde mittels einer Zentrifuge abgetrennt und mittels eines Fließbetttrockners getrocknet.
- Die Adsorptionsisotherme sowie die Teilchengrößenverteilung wurden bestimmt. Die Adsorptionsisotherme ist in
I dargestellt. Der d50 und der d10 sind in der Tabelle angegeben. Der Gehalt an freiem Wasser, der bei einer relativen Gleichgewichtsfeuchtigkeit von 30% gemessen wurde, betrug bei 25°C 0,11 Gew.-%.Schutt-dichte (g/ml) Stampfdichte (g/ml) d50 (μm) d10 (μm) Gehalt an freiem Wasser bei ERH = 30% (in Gew.-%) Bspl. I 0,51 0,73 43,1 11,4 0,05 Gew.-% Vergl. A 8,3 2,7 0,11 Gew.-% - Der Vergleich von Beispiel I und Vergleichsversuch A zeigt, dass das Amoxicillin-Pulver aus Beispiel I weniger freies Wasser enthält als das Amoxicillin-Pulver aus Vergleichsversuch A.
- Beispiel II
- Amoxicillin-trihydrat-Pulver, das durch das Verfahren aus Beispiel I erhalten wurde, wird auf eine Wasseraktivität von 0,15 getrocknet. Das Pulver wird mit Kaliumclavulanat in einem Gewichtsverhältnis von 4 zu 1 (berechnet für das Amoxicillin-Anhydrat und Clavulansäure) gemischt. Die Mischung ist stabil.
- Beispiel III
- Amoxicillin-Pulver, das durch das Verfahren aus Beispiel I erhalten wurde, wird auf eine Wasseraktivität von 0,2 getrocknet. Das Pulver wird mit Kaliumclavulanat in einem Verhältnis von 4 zu 1 gemischt. Die Mischung ist stabil.
- Beispiel IV
- Amoxicillin-Pulver, das durch das Verfahren aus Beispiel I erhalten wurde, wird auf eine Wasseraktivität von 0,15 getrocknet. Das Pulver wird mit Kaliumclavulanat in einem Verhältnis von 4 zu 1 gemischt. Die Mischung ist stabil.
- Beispiel V-IX
- Fünf verschiedene Chargen wurden mit Hilfe des oben beschriebenen Verfahrens hergestellt. Tabelle 2 zeigt die Stampfdichte, Schüttdichte, d50 und d10 der resultierenden Kristalle.
- Beispiel X
- Das Pulver aus Beispiel V wurde dem Luftstrahlsieben (Luftstrahlsieb 200 LS-N, hergestellt von Hosakawa Alpine) unterzogen. Das Sieben wurde 10 Minuten lang unter Verwendung eines 75-μm-Siebs ausgeführt. Einige wenige Agglomerate, die sich während des Siebens gebildet haben, wurden mit Hilfe eines Schüttelsiebs (425 μm) von der Kopffraktion (nicht durch das Sieb geführt) entfernt, wonach die Stampfdichte, Schüttdichte, d50, d10 der resultierenden Kristalle der Kopffraktion bestimmt wurden. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 angegeben. Dieses Beispiel zeigt, dass die Komprimierbarkeit und das Hausner-Verhältnis weiter gesenkt werden. Das resultierende Pulver fließt durch einen Klein-Becher von 8 mm. Tabelle 2
Schutt-dichte (db) (g/ml) Stampfdichte (dt) (g/ml) dt/db db·(1/db – 1/dt)·100% d50 (μm) d10 (μm) Bspl. V 0,51 0,73 1,43 30% 43,1 11,4 Bspl. VI 0,56 0,78 1,39 28% 42,8 8,8 Bspl. VII 0,56 0,81 1,45 31% 47,8 9,9 Bspl. VIII 0,54 0,81 1,50 33% 37,0 7,0 Bspl. IX 0,58 0,79 1,36 26% 61 19 Bspl. X 0,59 0,74 1,25 20% 86 36 Vergl. A 0,26 0,55 2,12 53% 17 4,0 Ref. B 0,26 0,47 1,8 45% 66,3 17,4 - Vergleichsversuch A
- In einem chemischen Verfahren zur Herstellung von Amoxicillin wurde eine Lösung erhalten, die Amoxicillin in verdünntem HCl und Isopropanol enthielt. Diese Lösung wurde zu einem Rührbehälter geführt. Der pH wurde bei einer Temperatur von 20°C bei 3,7 gehalten.
- Anschließend wurde der pH durch Zugabe von NaOH auf 5,0 erhöht. Die resultierende Mischung wurde während 3 bis 12 Stunden in einem Gefäß bei 1 bis 5°C gehalten. Das Amoxicillin wurde mittels einer Zentrifuge abgetrennt und mittels eines Fließbetttrockners getrocknet.
- Tabelle 2 zeigt die die Stampfdichte, Schüttdichte, d50, d10.
- Referenzversuch B
- Beispiel I wurde wiederholt, mit dem Unterschied, dass das Trocknen nicht mit Hilfe des kegelförmigen Vakuumkontakttrockners (Vrieco-haut) sondern mit Hilfe eines Trockners ausgeführt wurde, bei dem das Material nicht mechanisch gestoßen wurde (Ventilationsofen). Das Trocknen wurde 16 Stunden lang bei einer Temperatur von 35°C ausgeführt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 angegeben. Der Vergleich von Beispiel I bis IV mit Beispiel B zeigt, dass die Anwendung der mechanischen Stoßkraft während des Trocknens zu einer erhöhten Schüttdichte und Stampfdichte führt.
- Beispiel XI
- 6 Gelatinekapseln (Größe 0) wurden per Hand mit dem kristallinen Amoxicillin-trihydrat-Pulver aus Beispiel IV (500 mg auf einer wasserfreien Basis pro Kapsel) gefüllt. Es wurden keine Hilfsstoffe zugesetzt.
- Auflösungsprüfungen wurden mittels Vorrichtung 1 unter den in USP 27 unter dem Absatz „amoxicillin capsules" beschriebenen Bedingungen und bei einer Rührgeschwindigkeit von 100 U/min und einer Temperatur von 37°C angewendet. Sechs Bechergläser, die jeweils 900 ml Wasser enthielten, wurden verwendet. Proben wurden alle 5 Minuten entnommen und die Menge gelösten Amoxicillins wurde unter Verwendung von UV-Absorption bei der Wellenlänge der maximalen Absorptionsfähigkeit bei 272 nm bestimmt.
84 Gew.-% des Amoxicillins wurden in 15 Minuten gelöst.
90 Gew.-% des Amoxicillins wurden in 20 Minuten gelöst. - Vergleichsversuch C
- Beispiel VII wurde unter Verwendung von im Handel erhältlichem granulösem hilfsstofffreiem Amoxicillintrihydrat-Granulat wiederholt, das durch Walzenverdichtung des Amoxicillin-trihydrat-Pulvers mit der in Tabelle 3 angegebenen Größenverteilung erhalten wurde. Nach 60 Minuten waren 82,0 Gew.-% des Amoxicillins gelöst.
- Vergleichsversuch D
- Beispiel VII wurde unter Verwendung von im Handel erhältlichem granulösem hilfsstofffreiem Amoxicillintrihydrat-Granulat wiederholt, das eine andere Teilchengrößenverteilung aufwies, wie in Tabelle 3 angegeben. Nach 60 Minuten waren 84,4 Gew.-% des Amoxicillins gelöst. Tabelle 3
< 125 μm 125-250 μm 250-500 μm 500-850 μm 850-1000 μm > 1000 μm Schütt-dichte Stampfdichte Bspl. C 14,5 4,9 20,7 53,7 5,6 0 0,68 0,85 Bspl. D 8,6 3,1 24,9 57,1 6,3 0,3 0,69 0,83 - Beispiel XII
- 20 g kristallines Amoxicillin-trihydrat-Pulver gemäß der Erfindung, 2 g mikrokristalline Cellulose (Avicel® PH102) wurden in einem 200-ml-Behälter abgewogen und in einem Mischer des Typs Turbula T2C 5 Minuten lang gemischt. 0,1 g Magnesiumstearat wurde hinzugegeben und zusätzliche 2 Minuten lang gemischt.
- Ein Teil der Mischung wurde auf eine Schneidform mit einem Durchmesser von 7 mm und einer Höhe von 2,3 cm derart übertragen, dass die Schneidform vollständig gefüllt war. Ein Stempel wurde auf der Schneidform angeordnet und ein Druck von 5 kg wurde 5 Sekunden lang aufgebracht. Der resultierende leere Raum in der Schneidform wurde vollständig gefüllt und wieder wurde ein Druck von 5 kg aufgebracht. Diese Vorgehensweise wurde wiederholt, bis keine Volumenabnahme zu beobachten war. Schließlich wurde der geformte Stempel von der Schneidform gelöst und in einen leeren Gelatinekapselköper nr.O Star-lock® von Capsugel geführt. Die Zusammensetzung der Formulierung ist wie folgt:
kristallines Amoxicillin trihydrat-Pulver 570,1 mg (500mg Amoxicillin) Mikrokristalline Cellulose 57,1 mg Magnesiumstearat 2,8 mg Summe 630,0 mg - Dieses Beispiel zeigt, dass das kristalline Pulver gemäß der Erfindung direkt zum Füllen von Kapseln ohne Verdichtungs- oder Granulierungsschritt in einer spezifischen Menge von 500 mg Amoxicillin (berechnet als Amoxicillin-Anhydrat) benutzt werden kann.
- Beispiel IX
- 297,5 g kristallines Amoxicillin-trihydrat-Pulver gemäß der Erfindung, 88,5 g mikrokristalline Cellulose (Avicel® PH200), 10 g Croscarmellosenatrium (Ac-Di-Sol®) und 1 g kolloidales Siliziumdioxid (Aerosil® 200) werden in einem 1000-ml-Behälter abgewogen und in einem Turbula-TC2-Mischer 10 Minuten lang gemischt, 3 g Magnesiumstearat werden hinzugegeben und zusätzliche 2 Minuten lang gemischt.
- Die Mischung wird auf einen Trichter einer Korsch®-EKO-Exzenter-Tablettenpresse übertragen und Tabletten werden mit den folgenden Eigenschaften gepresst: Die Zusammensetzung der Formulierung ist wie folgt:
kristallines Amoxicillin trihydrat-Pulver 581,7 mg (500mg Amoxicillin) Mikrokristalline Cellulose 190,3 mg Croscarmellosenatrium 20 kolloidales Siliciumdioxid 2 Magnesiumstearat 6 mq 800 mg
Claims (48)
- Amoxicillin-trihydrat-Produkt mit einem Gehalt an freiem Wasser von weniger als 0,1 Gew.-%, gemessen bei einer relativen Gleichgewichtsfeuchtigkeit von 30% und bei einer Temperatur von 25°C.
- Produkt nach Anspruch 1, wobei das Produkt einen Gehalt an freiem Wasser von weniger als 0,07 Gew.-%, besonders bevorzugt weniger von 0,05 Gew.-%, gemessen bei einer relativen Gleichgewichtsfeuchtigkeit von 30% und bei einer Temperatur von 25°C, aufweist.
- Produkt nach Anspruch 1 oder 2 mit einer Wasseraktivität von mehr als 0,05, vorzugsweise mehr als 0,07, vorzugsweise mehr als 0,10, vorzugsweise mehr als 0,15, vorzugsweise mehr als 0,20, vorzugsweise mehr als 0,25, vorzugsweise mehr als 0,30, gemessen bei einer Temperatur von 25°C.
- Produkt nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei es sich bei dem Produkt um kristallines Amoxicillintrihydrat-Pulver handelt.
- Kristallines Pulver nach Anspruch 4 mit einem d50 von mehr als 10 μm, vorzugsweise mehr als 20 μm, weiter bevorzugt mehr als 30 μm, weiter bevorzugt mehr als 35 μm, weiter bevorzugt mehr als 40 μm.
- Kristallines Pulver nach Anspruch 4 oder 5 mit einem d10 von mehr als 3 μm, vorzugsweise mehr als 5 μm, weiter bevorzugt mehr als 8 μm, weiter bevorzugt mehr als 10 μm.
- Kristallines Pulver nach einem der Ansprüche 4 bis 6 mit einer Schüttdichte von mehr als 0,45 g/ml, vorzugsweise mehr als 0,5 g/ml, weiter bevorzugt mehr als 0,55 g/ml.
- Kristallines Pulver nach einem der Ansprüche 4 bis 7 mit einer Stampfdichte von mehr als 0,6 g/ml, vorzugsweise mehr als 0,7, weiter bevorzugt mehr als 0,8 g/ml.
- Produkt nach einem der Ansprüche 1 bis 8, wobei es sich bei dem Produkt um ein kristallines Pulver nach einem der Ansprüche 22 bis 26 oder ein Produkt nach einem der Ansprüche 29 bis 34 handelt.
- Verfahren, bei dem man das Produkt nach einem der Ansprüche 1 bis 9 mit einem zweiten pharmazeutischen Wirkstoff und/oder Hilfsstoffen mischt.
- Mischung, enthaltend: (i) das Produkt nach einem der Ansprüche 1 bis 9; und (ii) einen zweiten pharmazeutischen Wirkstoff und/oder Hilfsstoffe.
- Verfahren nach Anspruch 10 oder Mischung nach Anspruch 11, wobei es sich bei dem zweiten pharmazeutischen Wirkstoff um Clavulansäure in Form eines Salzes, vorzugsweise Clavulansäure in Form eines Kaliumsalzes, handelt.
- Verfahren, bei dem man das Produkt nach einem der Ansprüche 1 bis 9 oder die Mischung nach Anspruch 11 zur Herstellung von komprimierten Produkten komprimiert.
- Verfahren nach Anspruch 13, wobei es sich bei den komprimierten Produkten um Granulate oder Tabletten handelt.
- Verwendung des Produkts nach einem der Ansprüche 1 bis 9 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung.
- Verwendung des Produkts nach einem der Ansprüche 1 bis 9 oder der Mischung nach Anspruch 10 zur Herstellung einer Tablette oder zum Füllen einer Kapsel.
- Verfahren zur Herstellung von Amoxicillintrihydrat, wobei man bei dem Verfahren: Amoxicillin herstellt, indem man 6-Aminopenicillansäure oder ein Salz davon in Gegenwart eines an einem Träger immobilisierten Enzyms mit para-Hydroxyphenylglycin in aktivierter Form umsetzt; eine wäßrige, das Amoxicillin enthaltende Lösung bildet, wobei die wäßrige Lösung Salzsäure enthält; und aus dieser wäßrigen Lösung Amoxicillin-trihydrat kristallisiert.
- Verfahren nach Anspruch 17, wobei die wäßrige Lösung, aus der das Amoxicillin kristallisiert wird, eine Amoxicillinkonzentration von weniger als 0,6 mol/l, vorzugsweise weniger als 0,5 mol/l, weiter bevorzugt weniger als 0,4 mol/l, weiter bevorzugt weniger als 0,3 mol/l, aufweist.
- Verfahren nach Anspruch 17 oder 18, wobei die Lösung, aus der das Amoxicillin kristallisiert wird, weniger als 200 Gewichtsteile Protein pro 1.000.000 Gewichtsteile Amoxicillin in dieser Lösung, vorzugsweise weniger als 100 Gewichtsteile Protein, weiter bevorzugt weniger als 50 Gewichtsteile Protein, weiter bevorzugt weniger als 35 Gewichtsteile Protein, aufweist.
- Verfahren nach einem der Ansprüche 17 bis 19, wobei man bei dem Verfahren die Kristalle aus der wäßrigen Lösung abtrennt und die abgetrennten Kristalle trocknet, wodurch man ein kristallines Pulver mit einem d50 von mehr als 10 μm, vorzugsweise mehr als 20 μm, weiter bevorzugt mehr als 30 μm, weiter bevorzugt mehr als 35 μm, weiter bevorzugt mehr als 40 μm, erhält.
- Verfahren nach einem der Ansprüche 17 bis 20, bei dem man ein kristallines Pulver mit einem d10 von mehr als 3 μm, vorzugsweise mehr als 5 μm, weiter bevorzugt mehr als 8 μm, weiter bevorzugt mehr als 10 μm, erhält.
- Kristallines Amoxicillin-trihydrat-Pulver mit einer Schüttdichte von mehr als 0,45 g/ml, vorzugsweise mehr als 0,5 g/ml, besonders bevorzugt mehr als 0,55 g/ml.
- Kristallines Pulver nach Anspruch 22 mit einer Stampfdichte von mehr als 0,6 g/ml, vorzugsweise mehr als 0,7, weiter bevorzugt mehr als 0,8 g/ml.
- Kristallines Pulver nach Anspruch 22 oder 23 mit einem d50 von mehr als 10 μm, vorzugsweise mehr als 20 μm, weiter bevorzugt mehr als 30 μm, weiter bevorzugt mehr als 35 μm, weiter bevorzugt mehr als 40 μm, vorzugsweise weniger als 150 μm.
- Kristallines Pulver nach einem der Ansprüche 22 bis 24 mit einem d10 von mehr als 3 μm, vorzugsweise mehr als 5 μm, weiter bevorzugt mehr als 8 μm, weiter bevorzugt mehr als 10 μm.
- Kristallines Pulver nach einem der Ansprüche 22 bis 25 mit einer T85% < 55 Minuten, vorzugsweise weniger als 50 Minuten, vorzugsweise weniger als 40 Minuten, vorzugsweise weniger als 30 Minuten, wobei es sich bei T85% um die Zeitspanne handelt, die erforderlich ist, um 85 Gew.-% einer vorbestimmten Menge (500 mg auf wasserfreier Basis) des Amoxicillin-trihydrats in 900 ml 37°C warmen Wassers zu lösen.
- Kristallines Pulver nach einem der Ansprüche 22 bis 26, wobei es sich bei dem kristallinen Pulver um ein kristallines Pulver nach einem der Ansprüche 3 bis 8 handelt.
- Mischung, enthaltend: (i) ein kristallines Pulver nach einem der Ansprüche 22 bis 27; und (ii) (a) ein Granulat, das Amoxicillin-trihydrat enthält; und/oder (b) einen zweiten pharmazeutischen Wirkstoff; und/oder (c) Hilfsstoffe.
- Amoxicillin-trihydrat-Produkt mit (i) einer T85% < 55 Minuten, vorzugsweise < 50 Minuten, vorzugsweise < 40 Minuten, vorzugsweise < 30 Minuten, vorzugsweise < 25 Minuten; und (ii) einer Schüttdichte von mehr als 0,45 g/ml, vorzugsweise mehr als 0,5 g/ml, weiter bevorzugt mehr als 0,55 g/ml.
- Produkt nach Anspruch 29, enthaltend (i) Amoxicillin-trihydrat-Pulver und (ii) ein Amoxicillin enthaltendes Granulat.
- Produkt nach Anspruch 30, wobei es sich bei dem Amoxicillin-trihydrat-Pulver um kristallines Amoxicillin-trihydrat-Pulver nach einem der Ansprüche 22 bis 26 handelt.
- Produkt nach Anspruch 30 oder 31, wobei das Granulat einen d50 zwischen 100 und 1.000 μm aufweist.
- Produkt nach einem der Ansprüche 30 bis 32 oder Mischung nach Anspruch 26, wobei das Granulat frei von Hilfsstoffen ist.
- Produkt nach einem der Ansprüche 29 bis 33, wobei das Produkt frei von Hilfsstoffen ist.
- Mischung, enthaltend: (i) das Produkt nach einem der Ansprüche 29 bis 34 und (ii) Hilfsstoffe und/oder einen zweiten pharmazeutischen Wirkstoff.
- Mischung nach Anspruch 35, wobei die Mischung eine: (i) T85% < 60 Minuten, vorzugsweise < 50 Minuten, vorzugsweise < 40 Minuten, vorzugsweise < 30 Minuten, vorzugsweise < 25 Minuten; und eine (ii) Schüttdichte von mehr als 0,45 g/ml, vorzugsweise mehr als 0,5 g/ml, besonders bevorzugt mehr als 0,55 g/ml, aufweist.
- Mischung nach Anspruch 28 oder Anspruch 35 oder Anspruch 36, wobei es sich bei dem zweiten pharmazeutischen Wirkstoff um Clavulansäure in Form eines Salzes, vorzugsweise Clavulansäure in Form eines Kaliumsalzes, handelt.
- Verwendung des kristallinen Pulvers nach einem der Ansprüche 22 bis 27 oder des Produkts nach einem der Ansprüche 29 bis 34 oder einer Mischung nach Anspruch 28 oder einem der Ansprüche 35 bis 37 zum Füllen einer Kapsel oder zur Herstellung einer Tablette.
- Kapsel, enthaltend ein kristallines Pulver nach einem der Ansprüche 22 bis 27 oder das Produkt nach einem der Ansprüche 29 bis 34 oder eine Mischung nach Anspruch 28 oder einem der Ansprüche 35 bis 37.
- Verfahren, bei dem man zur Herstellung von komprimierten Produkten ein kristallines Pulver nach einem der Ansprüche 22 bis 27 oder das Produkt nach einem der Ansprüche 29 bis 34 oder eine Mischung nach Anspruch 28 oder einem der Ansprüche 35 bis 37 komprimiert.
- Granulat oder Tabletten, enthaltend das kristalline Pulver nach einem der Ansprüche 22 bis 27 oder das Produkt nach einem der Ansprüche 29 bis 34 oder eine Mischung nach Anspruch 28 oder einem der Ansprüche 35 bis 37 in komprimierter Form.
- Verwendung des kristallinen Pulvers nach einem der Ansprüche 22 bis 27 oder des Produkts nach einem der Ansprüche 29 bis 34 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung.
- Verfahren zur Herstellung von kristallinem Amoxicillin-trihydrat-Pulver, wobei man bei dem Verfahren: Amoxicillin-trihydrat aus einer gelöstes Amoxicillin enthaltenden Lösung kristallisiert; die Kristalle aus dieser Lösung abtrennt; und die abgetrennten Kristalle trocknet; wodurch man ein kristallines Pulver mit einer Schüttdichte von mehr als 0,45 g/ml, vorzugsweise mehr als 0,5 g/ml, weiter bevorzugt mehr als 0,55 g/ml, erhält.
- Verfahren nach Anspruch 43, bei dem man ein kristallines Pulver mit einer Stampfdichte von mehr als 0,6 g/ml, vorzugsweise mehr als 0,7 g/ml, weiter bevorzugt mehr als 0,8 g/ml, erhält.
- Verfahren nach Anspruch 43 oder 44, bei dem man ein kristallines Pulver mit einem d50 von mehr als 10 μm, vorzugsweise mehr als 20 μm, weiter bevorzugt mehr als 30 μm, weiter bevorzugt mehr als 35 μm, weiter bevorzugt mehr als 40 μm, erhält.
- Verfahren nach einem der Ansprüche 43 bis 45, bei dem man ein kristallines Pulver mit einem d10 von mehr als 3 μm, vorzugsweise mehr als 5 μm, weiter bevorzugt mehr als 8 μm, weiter bevorzugt mehr als 10 μm, erhält.
- Verfahren nach einem der Ansprüche 43 bis 46, wobei man bei dem Verfahren die Kristalle während der Trocknung mechanisch stößt.
- Verfahren nach einem der Ansprüche 43 bis 47, wobei das Verfahren die Schritte des Verfahrens nach einem der Ansprüche 17 bis 21 umfaßt.
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