ES2286627T3

ES2286627T3 - Trihidrato de amoxicilina.

Info

Publication number: ES2286627T3
Application number: ES04722271T
Authority: ES
Inventors: Jan Willem Groenendaal; Everardus Johannus Anthonius Maria Leenderts; Van Der Thomas Does
Original assignee: DSM IP Assets BV
Current assignee: DSM IP Assets BV
Priority date: 2003-03-21
Filing date: 2004-03-22
Publication date: 2007-12-01
Anticipated expiration: 2024-03-22
Also published as: MXPA05010102A; PL1610766T3; EP1610766A1; CN1761457A; WO2004082663A1; BRPI0408403A; EP1808166A1; US20060172987A1; JP2006520765A; JP4949826B2; JP4949827B2; MXPA05010104A; SI1610766T1; DE602004006507T2; PT1610766E; CY1106809T1; CN102260278A; BRPI0408568A; ATE362359T1; EP1610766B1

Abstract

Producto de trihidrato de amoxicilina, con un contenido de agua libre menor del 0, 1% en peso, medida con una humedad relativa en el equilibrio del 30% y a una temperatura de 25°C.

Description

Trihidrato de amoxicilina.

La presente invención se refiere a un producto de trihidrato de amoxicilina.

En los antibióticos \beta-lactamas en forma sólida el agua puede estar presente en diferentes formas. El agua puede estar presente por ejemplo como agua de cristalización. El agua de cristalización se refiere al agua que integra la estructura molecular del antibiótico \beta-lactama. La cantidad de agua de cristalización en el trihidrato de amoxicilina que contiene 3 moléculas de agua de cristalización por cada molécula de amoxicilina corresponde a aproximadamente 12,9% de agua de cristalización. El agua libre se refiere al agua que está disponible para el intercambio con la atmósfera. La cantidad de agua libre no incluye la cantidad de agua que está presente como agua de
cristalización.

El contenido de agua libre de una muestra de un antibiótico \beta-lactama y la humedad relativa del aire que está en contacto con la muestra influyen entre sí. Cuando una muestra de un antibiótico \beta-lactama se pone en contacto con el aire, en general sucederá el intercambio de agua entre dicha muestra y el aire hasta que se establezca una situación de equilibrio. En la situación de equilibrio, el intercambio neto de agua entre la muestra y el aire que está en contacto con la muestra es cero. El contenido de agua libre de una muestra de un antibiótico \beta-lactama se da típicamente para un cierto valor de la humedad relativa en la situación de equilibrio que se mencionó antes a una temperatura determinada. Dicho valor para la humedad relativa se denomina también humedad relativa en el
equilibrio.

Se puede determinar el contenido de agua libre de una muestra mediante sorción de vapor dinámica. El principio subyacente es que se controla el peso de la muestra mientras se pone en contacto con aire con una humedad relativa preacondicionada. Como un resultado de la absorción o la liberación de agua, el peso de la muestra cambiará hasta que se haya establecido la situación de equilibrio. El peso de la muestra en dicha situación de equilibrio es el peso de la muestra correspondiente a la humedad relativa en el equilibrio, donde la última es la humedad relativa del aire preacondicionado con que se pone en contacto la muestra. El peso de la muestra se puede determinar como una función de la humedad relativa en el equilibrio al repetir dicho procedimiento para diferentes valores de la humedad relativa en el equilibrio. El contenido de agua libre de una muestra a la temperatura T puede estar dado por ((W_{ERH}-w_{REF})/w_{REF})*100%, donde W_{ERH}= peso de la muestra, correspondiente a la humedad relativa en el equilibrio ERH a la temperatura T y w_{REF}= peso de la muestra, correspondiente a un valor de referencia para la humedad relativa en el equilibrio a la temperatura T, donde el valor de referencia se selecciona de tal manera que el contenido de agua libre a dicha humedad relativa en el equilibrio sea cercana a cero.

Al aplicar un antibiótico \beta-lactama, la presencia de agua libre puede ser una preocupación. Este puede ser el caso por ejemplo cuando se mezcla trihidrato de amoxicilina con un segundo agente con actividad farmacéutica, por ejemplo ácido clavulánico. Por lo tanto, la técnica anterior propone secar hasta un cierto punto el trihidrato de amoxicilina.

La actividad del agua que se define como el % de actividad de agua se define como la humedad relativa en el equilibrio dividida por 100 es un método para especificar el grado de secado que requiere un antibiótico \beta-lactama. La actividad de agua se puede medir poniendo una cantidad de la muestra en una cámara cerrada con un volumen relativamente pequeño, medir la humedad relativa como una función del tiempo hasta que la humedad relativa sea constante, donde la última es la humedad relativa en el equilibrio para dicha muestra. Para las aplicaciones donde son relevantes los problemas asociados con el agua, en general se especifican valores bajos para la actividad de agua del antibiótico \beta-lactama.

Si el secado se lleva a cabo de manera insuficiente, los problemas asociados con el agua permanecen. Si el secado se lleva a cabo demasiado extensivamente, se pueden ver perjudicadas las propiedades físicas, como por ejemplo el color y la estabilidad. Esto se puede deber por ejemplo al hecho de que agua de cristalización puede ser expelida cuando el secando se lleva a cabo demasiado extensivamente.

El documento WO-A-0192268 divulga composiciones que comprenden un trihidrato de amoxicilina que tiene un contenido de humedad en el equilibrio del 5% o menos.

Se descubrió sorprendentemente un producto de trihidrato de amoxicilina, con un contenido de agua libre menor del 0,10% en peso, medido con una humedad relativa en el equilibrio del 30% y a una temperatura de 25ºC; y un proceso para su preparación.

Por lo tanto la invención provee un producto de trihidrato de amoxicilina que genera menos problemas o ningún problema con el agua en comparación con el trihidrato de amoxicilina de acuerdo con la técnica anterior con la misma actividad de agua. Además, el secado se puede llevar a cabo en menor grado, de tal manera que las propiedades como por ejemplo el color y la estabilidad no se vean perjudicadas o que se perjudiquen en menor grado. Debido a su menor contenido de agua libre, el trihidrato de amoxicilina se puede mezclar con ventaja con ácido clavulánico o sales del mismo, que se sabe que es muy sensible a la humedad.

Según se usa aquí, el contenido de agua libre medida con una humedad relativa en el equilibrio del 30% y a una temperatura de 25ºC se define en particular como

((w_{30}-w_{10})/w_{10})*100%,

donde

w_{30}= peso de la muestra, correspondiente a una humedad relativa en el equilibrio del 30% a la temperatura de 25ºC;

w_{10} =peso de la muestra, correspondiente a una humedad relativa en el equilibrio del 10% a la temperatura de 25ºC.

El contenido de agua libre, que incluye los valores para w_{30} y w_{10} se determina preferiblemente usando sorción de vapor dinámica, por ejemplo usando un analizador de sorción de vapor VTI-SGA 100. Usando dicha técnica, los términos de adsorción se miden preferiblemente para una muestra con un peso de 200 mg acondicionando el aire dentro de la cámara de muestra a una humedad relativa del 10% durante 90 minutos, e inmediatamente después aumentando la humedad relativa con pasos de 10%, mientras se mantiene la muestra en cada valor de humedad relativa durante 90 minutos y tomando el peso de la muestra medida después de 90 minutos para un valor de humedad relativa como el peso de la muestra correspondiente a la humedad relativa en el equilibrio.

El producto de trihidrato de amoxicilina de acuerdo con la invención tiene un contenido de agua libre menor de 0,10% en peso, medida con una humedad relativa en el equilibrio del 30% y a una temperatura de 25ºC. Preferiblemente, el producto de trihidrato de amoxicilina de acuerdo con la invención tiene un contenido de agua libre menor de 0,07% en peso, más preferiblemente menor de 0,05% en peso, medida con una humedad relativa en el equilibrio del 30% y a una temperatura de 25ºC. No hay un límite superior específico para el contenido de agua libre. El contenido de agua libre puede ser por ejemplo mayor de 0,01% en peso, medida con una humedad relativa en el equilibrio del 30% y a una temperatura de 25ºC.

El producto de trihidrato de amoxicilina de acuerdo con la invención puede ser trihidrato de amoxicilina en cualquier forma apropiada, por ejemplo en la forma de polvo cristalino o gránulos o mezclas que comprenden polvo cristalino y gránulos. En una forma de realización preferida, el producto de acuerdo con la invención es un polvo cristalino de trihidrato de amoxicilina con un contenido de agua libre menor del 0,1% en peso, preferiblemente menor de 0,07% en peso, más preferiblemente menor de 0,05% en peso, medida con una humedad relativa en el equilibrio del 30% y a una temperatura de 25ºC.

Se comprenderá que el producto de trihidrato de amoxicilina puede contener aún algunas impurezas. Preferiblemente, el producto de trihidrato de amoxicilina contiene por lo menos 90% en peso, preferiblemente por lo menos 95% en peso, más preferiblemente por lo menos 98% en peso de trihidrato de amoxicilina. Dichos porcentajes en peso se dan con respecto al peso del producto. Preferiblemente, el producto de trihidrato de amoxicilina de acuerdo con la invención está libre de auxiliares.

Según se usa aquí, polvo cristalino de trihidrato de amoxicilina se refiere en particular a un producto que consiste principalmente en cristales de trihidrato de amoxicilina. Se comprenderá que el término cristales no se refiere a los agregados que se forman mediante la acumulación de cristales, por ejemplo con la ayuda de un agente aglutinante como agua o pasta de almidón, o una fuerza mecánica como por ejemplo compactación con rodillo o extrusión. Durante el tratamiento usual puede ocurrir cierta formación no intencional de agregados, por ejemplo durante el secado. Los agregados se pueden ver usando microscopía óptica aplicando un aumento de 140x. Según se usa en la presente, un producto que consiste principalmente en cristales de trihidrato de amoxicilina se refiere en particular a un producto que comprende por lo menos 70% en peso de cristales de trihidrato de amoxicilina, preferiblemente por lo menos 80% en peso, más preferiblemente por lo menos 90% en peso, más preferiblemente por lo menos 95% en peso, más preferiblemente por lo menos 98% en peso. Dichos porcentajes se pueden determinar usando una combinación de tamizado con chorros de aire y microscopía óptica. El tamizado con chorros de aire se lleva a cabo con ventaja usando un tamiz de chorros de aire Alpine Air Jet 200LS-N durante 1 minuto a 1200 Pa para un peso de muestra de 10 g. La microscopía óptica se lleva a cabo con ventaja tomando una muestra de dicha fracción de 5 mg, suspendiendo la muestra en 4 gotas de aceite de parafina sobre una superficie con un área superficial de 22x40 mm, y usando un aumento de 140x.

Se comprenderá que el polvo de trihidrato de amoxicilina puede contener aún algunas impurezas. Preferiblemente, el producto de trihidrato de amoxicilina contiene por lo menos 90% en peso, preferiblemente por lo menos 95% en peso, más preferiblemente por lo menos 98% en peso de trihidrato de amoxicilina. Dichos porcentajes en peso se dan con respecto al peso del polvo cristalino. Preferiblemente, el polvo cristalino de trihidrato de amoxicilina de acuerdo con la invención está libre de auxiliares.

En una forma de realización preferida, el producto de trihidrato de amoxicilina de acuerdo con la invención, tiene una actividad de agua mayor de 0,05, preferiblemente más de 0,07, preferiblemente más de 0,10, preferiblemente más de 0,15, preferiblemente más de 0,20, preferiblemente más de 0,25, preferiblemente más de 0,30. Los mayores contenidos de agua son ventajosos ya que las propiedades del trihidrato de amoxicilina no se ven perjudicadas o que ve perjudicadas en menor grado, mientras la cantidad de agua libre aún sea baja. No hay un límite inferior específico para la actividad del agua. En la práctica, la actividad de agua en general será menor de 0,7, por ejemplo menor de 0,6, por ejemplo menor de 0,5, aunque esto no es necesario. Según se usa aquí dichos valores se refieren a la actividad de agua a 25ºC.

Un método que se prefiere para determinar la actividad de agua de una muestra consiste en poner una cantidad de la muestra en una cámara cerrada con un volumen relativamente pequeño, medir la humedad relativa como una función del tiempo hasta que la humedad relativa sea constante (por ejemplo luego de 30 minutos), donde la última es la humedad relativa en el equilibrio para dicha muestra. Preferiblemente, se utiliza un Thermoconstanter Novasina TH200, cuyo portamuestras tiene un volumen de 12 ml y que se llena con 3 g de muestra.

Los d_{10} y d_{50} son formas conocidas de indicar una distribución de tamaños de partícula, donde d_{50} se refiere al valor del tamaño de partícula tal que el 50% en volumen de los cristales tiene un tamaño de partícula más pequeño que dicho valor. El d_{50} se denomina también tamaño de grano promedio en base al volumen. De igual manera, d_{10} se refiere al valor del tamaño de partícula tal que un 10% en volumen de los cristales tiene un tamaño de partícula más pequeño que dicho valor. Una manera preferida de determinar el d_{10} y el d_{50} es la difracción de láser, preferiblemente usando un equipo Malvern.

Los d_{10} y d_{50} son formas conocidas de indicar una distribución de tamaños de partícula, d_{50} donde se refiere al valor del tamaño de partícula tal que el 50% en volumen de las partículas tiene un tamaño de partícula más pequeño que dicho valor. El d_{50} se denomina también tamaño de grano promedio en base al volumen. De igual manera, d_{10} se refiere al valor del tamaño de partícula tal que un 10% en volumen de las partículas tiene un tamaño de partícula más pequeño que dicho valor. Una manera preferida de determinar el d_{10} y el d_{50} es la difracción de láser, preferiblemente usando un equipo Malvern. Un aparato apropiado para determinar d_{10} y d_{50} es un Malvern Particle Sizer 2600 C que se puede obtener de Malvern Instruments Ltd., Malvern R.U., usando un objetivo de f= 300 mm y una longitud de haz de 14,30 mm con ventaja, se puede utilizar un modelo de análisis polidisperso.

Los inventores descubrieron que el polvo cristalino de trihidrato de amoxicilina de acuerdo con la invención preferiblemente tiene un mayor d_{50}. Por lo tanto, la invención también proporciona polvo cristalino de trihidrato de amoxicilina, preferiblemente con un d_{50} mayor de 10 \mum, preferiblemente mayor de 20 \mum, más preferiblemente mayor de 30 \mum, más preferiblemente mayor de 35 \mum, más preferiblemente mayor de 40 \mum. No hay un límite superior específico para el d_{50}. El d_{50} del polvo cristalino de acuerdo con la invención puede ser menor de 150 \mum, por ejemplo menor de 100 \mum. El polvo cristalino de acuerdo con la invención preferiblemente tiene mayor d_{10}, preferiblemente mayor de 3 \mum, preferiblemente mayor de 5 \mum, más preferiblemente mayor de 8 \mum, más preferiblemente mayor de 10 \mum. No hay un límite superior específico para el d_{10} del polvo cristalino de acuerdo con la invención. El d_{10} del polvo cristalino de acuerdo con la invención puede ser menor de 50 \mum.

El polvo cristalino de trihidrato de amoxicilina se puede obtener preparando una solución que comprende amoxicilina disuelta, cristalizando la amoxicilina desde dicha solución para formar cristales, separando los cristales de dicha solución, y secando los cristales separados. Según se usa aquí el término polvo cristalino incluye pero no está limitado al producto seco que se obtiene y/o que se puede obtener mediante dicho proceso.

Se descubrió que preparar polvo cristalino con un menor contenido de agua libre para una determinada humedad relativa en el equilibrio incluye preferiblemente llevar a cabo el proceso, en particular la cristalización, separación y secado, en condiciones tales que los cristales secos tengan un mayor tamaño de partícula, en particular mayores d_{50} y/o d_{10}.

Las condiciones de cristalización preferidas incluyen condiciones de cristalización tales que el trihidrato de amoxicilina que cristaliza desde la solución tenga un mayor tamaño de partícula. Esto se puede conseguir por ejemplo aplicando un tiempo de residencia relativamente prolongado, concentraciones de amoxicilina relativamente bajas en la solución acuosa o usando una solución acuosa de alta pureza. De aquí en adelante se describen condiciones preferidas adicionales.

La intensidad del impacto mecánico, por ejemplo durante la separación y/o el secado puede influir sobre el tamaño de partícula. El impacto mecánico durante la separación se puede conseguir por ejemplo durante el centrifugado. El impacto mecánico durante el secado se puede conseguir por ejemplo usando una secadora de contacto, por ejemplo una secadora de contacto Vrieco Nauta, o una secadora instantánea. El impacto mecánico también se puede conseguir aplicando transporte neumático, por ejemplo transporte neumático del trihidrato de amoxicilina desde el paso de separación hacia el paso de secado. Un grado de impacto mecánico demasiado alto puede resultar en una indeseable disminución del tamaño de partícula. Usando este conocimiento que provee la invención y variando las fuerzas mecánicas, el experto ordinario puede descubrir las condiciones con que se pueda evitar una reducción no deseada del tamaño de partícula.

En vista de lo anterior, la invención también proporciona un proceso para preparar polvo cristalino de trihidrato de amoxicilina, donde dicho proceso comprende: cristalizar el trihidrato de amoxicilina desde una solución; separar los cristales de dicha solución; secar los cristales separados; donde el proceso, preferiblemente la cristalización, separación y/o el secado, se lleva a cabo en condiciones tales que el polvo cristalino que se obtiene tenga un d_{50} mayor de 10 \mum, preferiblemente mayor de 20 \mum, más preferiblemente mayor de 30 \mum, en particular mayor de 35 \mum, más preferiblemente mayor de 40 \mum. No hay un límite superior específico para el d_{50}. El proceso, preferiblemente la cristalización, separación y/o el secado, se puede llevar a cabo por ejemplo en condiciones tales que el d_{50} del polvo cristalino que se obtiene es menor de 150 \mum, por ejemplo menor de 100 \mum. Preferiblemente, el proceso, preferiblemente la cristalización, separación y/o el secado, se lleva a cabo en condiciones tales que los cristales secos tengan un d_{10} mayor de 3 \mum, preferiblemente mayor de 5 \mum, más preferiblemente mayor de 8 \mum, más preferiblemente mayor de 10 \mum. No hay un límite superior específico para el d_{10}. El proceso, preferiblemente la cristalización, separación y/o el secado, se puede llevar a cabo en condiciones tales que el d_{10} del polvo cristalino que se obtiene sea menor de 50 \mum.

Se descubrió que los cristales de trihidrato de amoxicilina con menor contenido de agua libre se pueden obtener preferiblemente aplicando las condiciones de proceso preferidas que se describen de aquí en adelante.

Preferiblemente, un proceso para preparar polvo cristalino de trihidrato de amoxicilina de acuerdo con la invención comprende preparar amoxicilina haciendo reaccionar ácido 6-aminopenicilánico o una sal del mismo, con para-hidroxifenilglicina en forma activada en presencia de una enzima inmovilizada sobre un vehículo; formando una solución acuosa que contiene la amoxicilina, donde dicha solución acuosa contiene ácido clorhídrico; y cristalizar el trihidrato de amoxicilina desde dicha solución acuosa.

Preferiblemente, la solución desde la cual se cristaliza el trihidrato de amoxicilina es una solución acuosa. Se puede utilizar cualquier solución acuosa apropiada. Las soluciones acuosas apropiadas incluyen soluciones donde la proporción en peso agua:solvente orgánico es entre 100:0 y 70: 30, preferiblemente entre 100:0 y 80:20, preferiblemente entre 100:0 y 90:10, preferiblemente entre 100:0 y 95:5, preferiblemente entre 100:0 y 99:1.

Preferiblemente, la solución desde la cual se cristaliza el trihidrato de amoxicilina contiene menos de 200 partes en peso de proteína por cada 1.000.000 de partes en peso de amoxicilina (concentración total de amoxicilina, ya sea que esté en forma disuelta o no), preferiblemente menor de 100 partes en peso de proteína, más preferiblemente menos de 50 partes en peso de proteína, más preferiblemente menos de 35 partes en peso de proteína.

Preferiblemente, la solución desde la cual se cristaliza el trihidrato de amoxicilina es una solución acuosa con una concentración de amoxicilina (concentración total de amoxicilina, ya sea que esté en forma disuelta o no) menor de 0,6 mol/l, preferiblemente menor de 0,5 mol/l, más preferiblemente menor de 0,4 mol/l, más preferiblemente menor de 0,3 mol/l.

La solución acuosa desde la cual se cristaliza el trihidrato de amoxicilina, es preferiblemente una solución que contiene ácido clorhídrico o cloruro. La solución acuosa desde la cual se cristaliza el trihidrato de amoxicilina contiene preferiblemente entre 0,9 y 5 moles de ácido clorhídrico o cloruro por cada mol de amoxicilina (concentración total de amoxicilina, ya sea que esté en forma disuelta o no), preferiblemente entre 0,9 y 3 mol ácido clorhídrico o cloruro por cada mol de amoxicilina, más preferiblemente entre 0,9 y 1,5 moles ácido clorhídrico o cloruro por cada mol de amoxicilina. La solución acuosa desde la cual se cristaliza la amoxicilina contiene preferiblemente más de 1,0 mol de ácido clorhídrico o cloruro por cada mol de amoxicilina.

Preferiblemente, la amoxicilina como trihidrato se cristaliza desde una solución acuosa a un pH entre 2 y 7, preferiblemente entre 3 y 6. Preferiblemente, el proceso comprende cristalizar el trihidrato de amoxicilina desde la solución acuosa en un primer paso preferiblemente a un pH entre 2 y 5, preferiblemente entre 3 y 4, y en un segundo paso a un pH mayor que el del primer paso, preferiblemente entre 4 y 7, preferiblemente entre 4,5 y 6.

Preferiblemente, la amoxicilina se cristaliza como trihidrato desde la solución acuosa a una temperatura de entre 5ºC y 40ºC, preferiblemente entre 10 y 30ºC, más preferiblemente entre 15 y 25ºC.

La solución desde la cual se cristaliza el trihidrato de amoxicilina se puede preparar de cualquier manera apropiada. La solución acuosa que contiene amoxicilina disuelta se puede preparar disolviendo el trihidrato de amoxicilina. Es posible agregar trihidrato de amoxicilina a una solución, y efectuar la disolución del trihidrato de amoxicilina que se agregó. También es posible preparar una suspensión acuosa formando cristales de trihidrato de amoxicilina in situ en una solución, y realizar la disolución de los cristales de trihidrato de amoxicilina en dicha suspensión. En un proceso para la preparación de amoxicilina, dicho proceso comprende preferiblemente preparar una solución acuosa que contiene amoxicilina disuelta, donde dicha solución acuosa tiene una concentración de amoxicilina menor de 0,6 mol/l, preferiblemente menor de 0,5 mol/l, más preferiblemente menor de 0,4 mol/l, más preferiblemente menor de 0,3 mol/l. Preferiblemente, el proceso comprende preparar una solución acuosa que contiene amoxicilina disuelta, donde dicha solución acuosa tiene un pH entre 0 y 1,5, preferiblemente entre 0,5 y 1,2. La disolución de la amoxicilina se puede llevar a cabo de cualquier manera apropiada, por ejemplo agregando un ácido, preferiblemente agregando ácido clorhídrico a una suspensión acuosa que contiene cristales de trihidrato de amoxicilina. Se puede agregar un ácido, preferiblemente ácido clorhídrico, en un cantidad de entre 0,9 y 5 moles de ácido clorhídrico por cada mol de amoxicilina, preferiblemente entre 0,9 y 3 mol ácido clorhídrico por cada mol de amoxicilina, más preferiblemente entre 0,9 y 1,5 moles ácido clorhídrico por cada mol de amoxicilina. Preferiblemente se agrega más de 1,0 mol de ácido clorhídrico por cada mol de amoxicilina. En una forma de realización preferida, el proceso comprende mantener la solución (acuosa) o la suspensión (acuosa) a un pH menor de 1,5, preferiblemente menor de 1,2, durante un período menor de 60 minutos, preferiblemente menor de 30 minutos, más preferiblemente menor de 15 minutos, más preferiblemente menor de 10 minutos, más preferiblemente menor de 8 minutos, ya que esto puede mejorar la pureza de la amoxicilina. Preferiblemente, el proceso comprende mezclar la solución o suspensión acuosa con el ácido usando una mezcladora rápida, por ejemplo una mezcladora estática. Esto puede reducir el tiempo durante el cual la solución o suspensión acuosa se mantienen a un pH bajo. La mezcla del ácido con la suspensión acuosa se puede llevar a cabo a cualquier temperatura apropiada, por ejemplo mayor de -5ºC, por ejemplo mayor de 5ºC, por ejemplo mayor de 10ºC, por ejemplo mayor de 15ºC, por ejemplo menor de 50ºC, por ejemplo menor de 40ºC. Preferiblemente, el proceso comprende filtrar la solución antes de dicha cristalización. Preferiblemente, el proceso comprende filtrar la solución acuosa que contiene amoxicilina disuelta, donde dicha solución acuosa tiene preferiblemente un pH entre 0 y 1,5, preferiblemente entre 0,5 y 1,2. La solución se puede hacer pasar a través de cualquier filtro apropiado. Preferiblemente, se utiliza un filtro con un tamaño de poro menor de 40 \mum, preferiblemente menor de 20 \mum, preferiblemente menor de 10 \mum, y más preferiblemente menor de 5 \mum.

El trihidrato de amoxicilina se puede cristalizar con ventaja desde dicha solución acuosa al aumentar el pH, por ejemplo agregando una base, por ejemplo NaOH.

La cristalización se puede llevar a cabo por lotes o de manera continua. Cuando el proceso se lleva a cabo por lotes, es preferible agregar cristales de siembra a la solución acuosa. Preferiblemente, la cristalización se lleva a cabo de manera continua.

La amoxicilina se prepara preferiblemente haciendo reaccionar ácido 6-aminopenicilánico o derivados del mismo, por ejemplo una sal de ácido 6-aminopenicilánico, con un agente acilante que se selecciona entre para-hidroxifenilgli-
cina en forma activada en presencia de una enzima en un medio de reacción acuoso. La para-hidroxifenilglicina en forma activada es preferiblemente un éster o una amida de para-hidroxifenilglicina. Los ésteres apropiados incluyen por ejemplo ésteres de alquilos con entre 1 y 4 carbonos, por ejemplo éster metílico, éster etílico, ésteres n-propílicos o isopropílicos. También se pueden utilizar los ésteres de glicol, por ejemplo un éster de etilenglicol. Se puede utilizar una amida que no está sustituida en el grupo -CONH_{2}.

La enzima puede ser cualquier enzima con actividad hidrolítica (hidrolasa). La enzima puede ser por ejemplo una acilasa, entre otras, penicilina G acilasa, amidasa o esterasa. Las enzimas se pueden aislar de diferentes microorganismos de origen natural, por ejemplo hongos y bacterias. Los organismos que se ha descubierto que producen penicilina acilasa son, por ejemplo, las especies Acetobacter, Aeromonas, Alcaligenes, Aphanocladium, Bacillus sp., Cephalosporium, Escherichia, Flavobacterium, Kluyvera, Mycoplana, Protaminobacter, Pseudomonas o Xanthomonas.

Se han descrito procesos para la preparación de amoxicilina en presencia de una enzima en los documentos WO-A 9201061, WO-A 9417800, WO-A 9704086, WO-A 9820120, EP-A 771357, cuyos contenidos se incorporan como referencia.

La reacción se puede llevar a cabo a cualquier pH apropiado, preferiblemente a un pH entre 5 y 9, preferiblemente entre 5,5 y 8, más preferiblemente entre 6 y 7,5. La reacción se puede llevar a cabo a cualquier temperatura apropiada, por ejemplo se lleva a cabo a una temperatura de entre 0 y 40ºC, preferiblemente entre 0 y 30ºC, más preferiblemente entre 0 y 15ºC.

La amoxicilina que se forma se puede cristalizar en las condiciones a las cuales se llevó a cabo la reacción. Por ejemplo, la cristalización de amoxicilina se puede llevar a cabo a un pH entre 5 y 8, preferiblemente entre 5,5 y 7,5.

Preferiblemente, la enzima es una enzima inmovilizada sobre un vehículo. Se puede utilizar cualquier vehículo apropiado. Preferiblemente, el vehículo comprende un agente gelatinizante y un polímero que contiene grupos amino libres. Preferiblemente, el polímero se selecciona entre alginato amina, quitosano, pectina, o polietileno imina. Preferiblemente, el agente gelatinizante es gelatina. Dicho vehículo y su preparación se describen en los documentos EP-A 222 462 y WO-A 9704086. Antes de la inmovilización, preferiblemente se purifica la enzima aislada usando cromatografía de intercambio iónico.

Preferiblemente, la enzima es una enzima inmovilizada sobre un vehículo, y preferiblemente, el proceso comprende separar un producto que comprende la amoxicilina que se forma a partir de la enzima inmovilizada. Dicha separación del producto de la enzima inmovilizada se puede llevar a cabo usando cualquier método apropiado, por ejemplo usando gravedad o un tamiz que no sea permeable a la mayor parte de la enzima inmovilizada. Preferiblemente, el producto que se separa de la enzima inmovilizada contiene menos de 200 partes en peso de proteína por cada 1.000.000 de partes en peso de la amoxicilina, preferiblemente menos de 100 partes en peso de proteína, más preferiblemente menos de 50 partes en peso de proteína, más preferiblemente menos de 35 partes en peso de proteína por cada 1.000.000 de partes en peso de la amoxicilina. Esto se consigue preferiblemente aplicando una enzima suficientemente inmovilizada sobre un vehículo para evitar la separación de pequeñas cantidades de proteína desde el trihidrato de amoxicilina. Esta forma de realización tiene la ventaja de que el trihidrato de amoxicilina final que se obtiene contiene menos de 200 partes en peso de proteína por cada 1.000.000 de partes en peso de la amoxicilina, preferiblemente menos de 100 partes en peso de proteína, más preferiblemente menos de 50 partes en peso de proteína, más preferiblemente menos de 35 partes en peso de proteína por cada 1.000.000 de partes en peso de amoxicilina. El producto que se separa de la enzima inmovilizada puede ser una solución acuosa que contiene amoxicilina en forma disuelta. El producto que se separa de la enzima inmovilizada puede ser también una torta húmeda. El producto separado es preferiblemente una suspensión acuosa que comprende cristales de trihidrato de amoxicilina. Preferiblemente, el proceso comprende disolver dichos cristales de trihidrato de amoxicilina para formar una solución acuosa que contiene amoxicilina disuelta.

La invención también se refiere a un polvo cristalino de trihidrato de amoxicilina que se puede obtener mediante el proceso de acuerdo con la invención.

El producto de acuerdo con la invención se puede utilizar con ventaja para la preparación de una composición farmacéutica.

El producto de trihidrato de amoxicilina de acuerdo con la invención se puede mezclar con ventaja con auxiliares aceptables para uso farmacéutico y/o con un segundo agente con actividad farmacéutica. El producto de trihidrato de amoxicilina, de acuerdo con la invención se puede mezclar por ejemplo con entre 0 y 50% en peso, preferiblemente entre 0 y 40% en peso, preferiblemente entre 0 y 30% en peso, más preferiblemente entre 0 y 20% en peso, preferiblemente más de un 1% en peso de auxiliares, con respecto a la suma de pesos del polvo cristalino y los auxiliares. El producto de trihidrato de amoxicilina se puede mezclar por ejemplo con ácido clavulánico en forma de sal, preferiblemente como una sal de potasio, donde la proporción en peso de amoxicilina:ácido clavulánico es preferiblemente entre 1:1 y 15:1, preferiblemente entre 2:1 y 10:1, preferiblemente entre 4:1 y 8:1. Dichas proporciones en peso se calculan para la amoxicilina anhidra y el clavulanato en forma ácida. Por lo tanto, la invención también se refiere a una mezcla que se puede obtener mediante un proceso que comprende mezclar el producto de trihidrato de amoxicilina de acuerdo con la invención con auxiliares y/o un segundo agente con actividad farmacéutica. La invención también proporciona una mezcla que comprende (i) el producto de polvo de trihidrato de amoxicilina de acuerdo con la invención y (ii) un segundo agente con actividad farmacéutica, con auxiliares o sin ellos.

Como segundo agente con actividad farmacéutica se utiliza ácido clavulánico en forma de una sal, preferiblemente ácido clavulánico en forma de una sal de potasio.

Como auxiliares se pueden utilizar por ejemplo cargas, aglutinantes secos, desintegrantes, agentes humectantes, aglutinantes húmedos, lubricantes, agentes de flujo, etcétera. Los ejemplos de auxiliares son lactosa, almidones, bentonita, carbonato de calcio, manitol, celulosa microcristalina, polisorbato, lauril sulfato de sodio, carboximetilcelulosa de Na, alginato de sodio, estearato de magnesio, dióxido de silicio, talco.

En una forma de realización, la mezcla contiene entre 0 y 50% en peso, preferiblemente entre 0 y 40% en peso, preferiblemente entre 0 y 30% en peso, más preferiblemente entre 0 y 20% en peso, preferiblemente más de un 1% en peso de auxiliares. Dichos porcentajes en peso se dan con respecto a la suma de pesos del trihidrato de amoxicilina y auxiliares.

Preferiblemente la proporción en peso de amoxicilina:ácido clavulánico es de entre 1:1 y 15:1, preferiblemente entre 2:1 y 10:1, preferiblemente entre 4:1 y 8:1. Dichas proporciones en peso se calculan para la amoxicilina anhidra y el clavulanato en forma ácida.

El producto o la mezcla de acuerdo con la invención se pueden utilizar con ventaja para rellenar una cápsula para uso farmacéutico, por ejemplo una cápsula de gelatina. Por lo tanto, la invención también se refiere a una cápsula que contiene el producto de acuerdo con la invención o una cápsula que contiene la mezcla de acuerdo con la invención. El producto de acuerdo con la invención o la mezcla de acuerdo con la invención se pueden suministrar dentro de una cápsula de cualquier manera apropiada. La invención también se refiere al uso del producto de acuerdo con la invención o la mezcla de acuerdo con la invención para rellenar una cápsula.

La invención también proporciona un proceso que comprende comprimir el producto de acuerdo con la invención o comprimir la mezcla de acuerdo con la invención para hacer productos comprimidos. Los productos comprimidos pueden ser por ejemplo gránulos o pastillas. La invención también se refiere a los gránulos o pastillas que comprenden el producto de acuerdo con la invención en forma comprimida o que comprende la mezcla de acuerdo con la invención en forma comprimida.

La invención también se refiere a un proceso para preparar gránulos, que comprende suministrar el polvo cristalino de acuerdo con la invención o la mezcla de acuerdo con la invención, opcionalmente combinados con auxiliares y/o con un segundo agente con actividad farmacéutica, a un rodillo compactador para producir cuerpos compactos; y moler los cuerpos compactos para producir gránulos. Con ventaja, los gránulos que se producen se pueden tamizar para obtener una distribución deseada de tamaños de partícula. La invención también se refiere a los gránulos que se pueden obtener mediante dicho proceso.

La invención también se refiere a un proceso para preparar gránulos, que comprende mezclar los cristales de acuerdo con la invención o la mezcla de acuerdo con la invención con un agente aglutinante, donde el agente aglutinante se disuelve por ejemplo en un líquido humectante; compactar los cristales mientras están húmedos o secos; granular a través de un tamiz los cuerpos compactos que se obtienen. La invención también se refiere a los gránulos que se pueden obtener mediante dicho proceso.

La invención también se refiere a un proceso que comprende formar una pasta con el polvo cristalino de acuerdo con la invención o con la mezcla de acuerdo con la invención; amasar la pasta a una temperatura entre 10ºC y 80ºC; extruir la pasta en una extrusora de doble tornillo, y, si se desea, secar los gránulos que se obtienen. La invención también se refiere a los gránulos que se pueden obtener mediante dicho proceso.

La invención también se refiere a un proceso que comprende comprimir los gránulos de acuerdo con la invención, opcionalmente mezclados con auxiliares y/o un agente con actividad farmacéutica para preparar pastillas. La invención también se refiere a las pastillas que se pueden obtener mediante dicho proceso.

También se descubrió que las propiedades físicas de polvo cristalino de trihidrato de amoxicilina se pueden mejorar con respecto a su capacidad de fluir. En una realización preferida, la invención según se ha descrito en lo que antecede tiene una o más características de la invención descrita en lo que antecede. Sin embargo, esto no es esencial.

En una realización, la invención descrita en lo que antecede tiene una o más características de la invención descrita en lo que antecede. Sin embargo, esto no es esencial.

La presente invención también se refiere al polvo de trihidrato de amoxicilina cristalina. La invención se refiere también a un proceso para preparar polvo cristalino de trihidrato de amoxicilina.

El polvo cristalino de un antibiótico \beta-lactama se puede obtener por cristalización del antibiótico \beta-lactama desde una solución que contiene el antibiótico \beta-lactama en forma disuelta, separando los cristales que se obtienen, y secando los cristales. En la técnica, los cristales de un antibiótico \beta-lactama se denominan también polvo.

Los polvos conocidos tienen propiedades de flujo deficientes. El tamaño de partícula es pequeño, y la densidad aparente es baja. Esto se describe por ejemplo en el documento WO-A 9733564 que revela por ejemplo un polvo de trihidrato de amoxicilina con un tamaño de grano promedio en base al volumen de entre 10 \mum y 30 \mum y una densidad aparente de entre 0,15 g/ml y 0,45 g/ml. Debido a las propiedades de flujo deficientes del polvo conocido, el polvo conocido como tal no es apropiado en aplicaciones que requieren características de flujo suficientes, como por ejemplo el rellenado de cápsulas.

Para mejorar las propiedades de flujo, el polvo conocido se puede someter a procesos que en la técnica se denominan granulación, compactación, aglomeración, o agregación para formar partículas más grandes con propiedades de flujo mejoradas, donde dichas partículas más grandes tienen típicamente un tamaño de grano promedio en base al volumen que es mayor de 100 \mum, véanse por ejemplo WO-A 9733564 y WO-A 9911261. Las partículas más grandes que se obtienen, con propiedades de flujo mejoradas se pueden utilizar por ejemplo como material de relleno para cápsulas o se puede utilizar para la preparación de pastillas.

Dichos procesos requieren pasos de proceso adicionales, lo cual es una desventaja. Además, si no se aplican correctamente, dichos procesos pueden perjudicar las propiedades del antibiótico como por ejemplo el color o la estabilidad. Además, se descubrió que la velocidad de disolución del producto que se obtiene es baja.

Sorprendentemente, los inventores descubrieron un polvo cristalino de trihidrato de amoxicilina con una densidad aparente mayor de 0,45 g/ml; y un proceso para su preparación.

El polvo cristalino de acuerdo con la invención tiene propiedades de flujo mejoradas, sin necesidad de someterlo a procesos como por ejemplo granulación, compactación, aglomeración o agregación. Si aún se desease someter al polvo cristalino a procesos como por ejemplo granulación, compactación, aglomeración o agregación, etcétera, la aplicación de dichos procesos se ve facilitada debido a las propiedades de flujo mejoradas del polvo cristalino de acuerdo con la invención. Además, dentro de una cápsula de un tamaño determinado se puede alimentar una mayor cantidad de polvo cristalino.

Según se usa aquí, polvo cristalino de trihidrato de amoxicilina se refiere preferiblemente a un producto que consiste principalmente en cristales de trihidrato de amoxicilina. Se comprenderá que el término cristales no se refiere a los agregados que se forman mediante la acumulación de cristales, por ejemplo con la ayuda de un agente aglutinante como agua o pasta de almidón, o una fuerza mecánica como compactación por rodillos o extrusión. Durante el tratamiento usual puede ocurrir cierta formación no intencional de agregados, por ejemplo durante el secado. Los agregados se pueden ver usando microscopía óptica aplicando un aumento de 140x. Según se usa aquí, un producto que consiste principalmente en cristales del antibiótico \beta-lactama se refiere preferiblemente a un producto que comprende por lo menos 70% en peso de cristales de trihidrato de amoxicilina, preferiblemente por lo menos 80% en peso, más preferiblemente por lo menos 90% en peso, más preferiblemente por lo menos 95% en peso, más preferiblemente por lo menos 98% en peso. Dichos porcentajes se pueden determinar usando una combinación de tamizado con chorros de aire y microscopía óptica. El tamizado con chorros de aire se lleva a cabo con ventaja usando un tamiz de chorros de aire Alpine Air Jet 200LS-N durante 1 minutos a 1200 Pa para un peso de muestra de 10 g. La microscopía óptica se lleva a cabo con ventaja tomando una muestra de 5 mg, suspendiendo la muestra en 4 gotas de aceite de parafina sobre una superficie sobre un área superficial de 22x40 mm, y usando un aumento de
140x.

Se comprenderá que el trihidrato de amoxicilina puede contener algunas impurezas. El polvo cristalino de trihidrato de amoxicilina de acuerdo con la invención puede contener por ejemplo por lo menos 90% en peso, preferiblemente por lo menos 95% en peso, más preferiblemente por lo menos 98% en peso de trihidrato de amoxicilina. Dichos porcentajes en peso se dan con respecto al peso del polvo cristalino. Preferiblemente, el polvo de trihidrato de amoxicilina está libre de auxiliares. Preferiblemente, el polvo cristalino de acuerdo con la invención tiene una densidad aparente mayor de 0,46 g/ml, preferiblemente mayor de 0,5 g/ml, más preferiblemente mayor de 0,55 g/ml. Esto mejora adicionalmente las propiedades de flujo. Además, una mayor densidad aparente es ventajosa porque el polvo cristalino se puede alimentar dentro de un cierto volumen, por ejemplo una cápsula. No hay un límite superior específico para la densidad aparente. La densidad aparente puede ser menor de 0,8 g/ml, por ejemplo menor de 0,7 g/ml. La densidad aparente se determina preferiblemente de acuerdo con la USP 24, método 1, (página 1913).

Preferiblemente, el polvo cristalino de acuerdo con la invención tiene una densidad del polvo asentado mayor de 0,6 g/ml, preferiblemente mayor de 0,7, más preferiblemente mayor de 0,8 g/ml. Una mayor densidad del polvo asentado mejora las propiedades de flujo. Además, una mayor densidad del polvo asentado es ventajosa porque se pueden suministrar más productos dentro de un cierto volumen, por ejemplo una cápsula. No hay un límite superior específico para la densidad del polvo asentado. La densidad del polvo asentado puede ser menor de 1,2 g/ml, por ejemplo menor de 1,1 g/ml, por ejemplo menor de 1,0 g/ml. La densidad del polvo asentado se determina preferiblemente de acuerdo con la USP 24, método II, (página 1914).

La invención se refiere también a polvo cristalino de trihidrato de amoxicilina, con una densidad del polvo asentado que es mayor de 0,6 g/ml, preferiblemente mayor de 0,7, more, preferiblemente mayor de 0,8 g/ml. Dicho polvo cristalino tiene propiedades de flujo mejoradas en comparación con el polvo conocido. La densidad del polvo asentado puede ser menor de 1,2 g/ml, por ejemplo menor de 1,1 g/ml, por ejemplo menor de 1,0 g/ml.

Preferiblemente, el polvo cristalino de acuerdo con la invención tiene una densidad aparente y una densidad del polvo asentado tal que la proporción d_{t}/d_{b} es menor de 1,7, preferiblemente menor de 1,6, preferiblemente menor de 1,5, preferiblemente menor de 1,45, donde d_{t}= densidad del polvo asentado y d_{b}= densidad aparente. Esto da como resultado una mejor capacidad de fluir. No hay un límite inferior específico para la proporción d_{t}/d_{b}. La proporción d_{t}/d_{b} puede ser mayor de 1,05, por ejemplo mayor de 1,1.

La invención se refiere también a polvo cristalino de trihidrato de amoxicilina, con una densidad aparente y una densidad del polvo asentado tal que la proporción d_{t}/d_{b} es menor de 1,7, preferiblemente menor de 1,6, preferiblemente menor de 1,5, preferiblemente menor de 1,45. Dicho polvo cristalino tiene propiedades de flujo mejoradas en comparación con el polvo conocido. No hay un límite superior específico para la proporción d_{t}/d_{b}. La proporción d_{t}/d_{b} puede ser mayor de 1,05, por ejemplo mayor de 1,1.

Preferiblemente, el polvo cristalino de acuerdo con la invención tiene una densidad aparente y una densidad del polvo asentado tal que el índice de compresibilidad según se define por ((d_{t} - d_{b})/d_{t})*100% es menor del 40%, preferiblemente menor del 35%, más preferiblemente menor del 30%. Esto da como resultado una mejor capacidad de fluir. No hay un límite inferior específico para el índice de compresibilidad. Por ejemplo, el índice de compresibilidad puede ser mayor del 10%.

La invención se refiere también a un polvo cristalino de trihidrato de amoxicilina con una densidad aparente y una densidad del polvo asentado tal que el índice de compresibilidad según se define por ((d_{t} - d_{b})/d_{t})*100% es menor del 40%, preferiblemente menor del 35%, más preferiblemente menor del 30%. Dicho polvo cristalino tiene propiedades de flujo mejoradas en comparación con el polvo conocido. No hay un límite inferior específico para el índice de compresibilidad. Por ejemplo, el índice de compresibilidad puede ser mayor del 10%.

El d_{10} y el d_{50} son maneras conocidas de indicar una distribución de tamaños de partícula, donde d_{50} se refiere al valor del tamaño de partícula tal que el 50% en volumen de las partículas tiene un tamaño de partícula más pequeño que dicho valor. El d_{50} se denomina también tamaño de grano promedio en base al volumen. De igual manera, el d_{10} se refiere al valor del tamaño de partícula tal que un 10% en volumen de las partículas tiene un tamaño de partícula más pequeño que dicho valor. Una manera preferida de determinar el d_{10} y el d_{50} es la difracción de láser, preferiblemente usando un equipo Malvern. Un aparato apropiado para determinar el d_{10} y d_{50} es un Malvern Particle Sizer 2600 C que se puede obtener de Malvern Instruments Ltd., Malvern R.U., por ejemplo usando un objetivo de f= 300 mm y una longitud de haz de 14,30 mm. Con ventaja, se puede utilizar un modelo de análisis polidisperso.

Los inventores descubrieron que el polvo cristalino con mejor capacidad de fluir, densidad aparente y/o densidad del polvo asentado tiene preferiblemente un d_{50} mayor. La invención también proporciona polvo cristalino de trihidrato de amoxicilina con un d_{50} mayor de 10 \mum, preferiblemente mayor de 20 \mum, más preferiblemente mayor de 30 \mum, más preferiblemente mayor de 35 \mum, más preferiblemente mayor de 40 \mum. No hay un límite superior específico para el d_{50}. El d_{50} del polvo cristalino de acuerdo con la invención puede ser menor de 150 \mum, por ejemplo menor de 100 \mum. El polvo cristalino de acuerdo con la invención preferiblemente tiene un mayor d_{10}, preferiblemente mayor de 3 \mum, preferiblemente mayor de 5 \mum, más preferiblemente mayor de 8 \mum, más preferiblemente mayor de 10 \mum. No hay un límite superior específico para el d_{10} del polvo cristalino de acuerdo con la invención. El d_{10} del polvo cristalino de acuerdo con la invención puede ser menor de 50 \mum.

La invención también proporciona un proceso que comprende tamizar el polvo cristalino de acuerdo con la invención. Esto permite mejorar aún más las propiedades físicas del polvo cristalino. Preferiblemente, se aplica el tamizado con chorros de aire.

El polvo cristalino de acuerdo con la invención se puede utilizar con ventaja para la preparación de una composición farmacéutica.

Con ventaja, el polvo cristalino de acuerdo con la invención se puede mezclar con auxiliares aceptables para uso farmacéutico y/o con un segundo agente con actividad farmacéutica. El polvo cristalino de acuerdo con la invención se puede mezclar por ejemplo con entre 0 y 50% en peso, preferiblemente entre 0 y 40% en peso, preferiblemente entre 0 y 30% en peso, más preferiblemente entre 0 y 20% en peso, preferiblemente más de un 1% en peso de auxiliares, con respecto a la suma de pesos del polvo cristalino y los auxiliares. El polvo cristalino de acuerdo con la invención se puede mezclar por ejemplo con ácido clavulánico en forma de sal, preferiblemente como una sal de potasio, donde la proporción en peso de amoxicilina:ácido clavulánico es preferiblemente entre 1:1 y 15:1, preferiblemente entre 2:1 y 10:1, preferiblemente entre 4:1 y 8:1. Dichas proporciones en peso se calculan para la amoxicilina anhidra y el clavulanato en forma ácida. Por lo tanto, la invención se refiere también a una mezcla que se puede obtener mediante un proceso que comprende mezclar el polvo cristalino de acuerdo con la invención con auxiliares y/o un segundo agente con actividad farmacéutica. La invención también proporciona una mezcla que comprende (i) el polvo cristalino de acuerdo con la invención e (ii) auxiliares y/o un segundo agente con actividad farmacéutica.

Como segundo agente con actividad farmacéutica, se utiliza ácido clavulánico en forma de una sal, preferiblemente ácido clavulánico en forma de una sal de potasio.

Preferiblemente, la mezcla contiene entre 0 y 50% en peso, preferiblemente entre 0 y 40% en peso, preferiblemente entre 0 y 30% en peso, más preferiblemente entre 0 y 20% en peso, preferiblemente más de un 1% en peso de auxiliares. Dichos porcentajes en peso se dan con respecto a la suma de pesos del trihidrato de amoxicilina y los auxiliares.

Preferiblemente, la proporción en peso de amoxicilina:ácido clavulánico es de entre 1:1 y 15:1, preferiblemente entre 2:1 y 10:1, preferiblemente entre 4:1 y 8:1. Dichas proporciones en peso se calculan para la amoxicilina anhidra y el clavulanato en forma ácida.

El polvo cristalino de acuerdo con la invención se puede utilizar con ventaja para rellenar una cápsula para uso farmacéutico, por ejemplo una cápsula de gelatina. Por lo tanto, la invención se refiere también a una cápsula que contiene el polvo cristalino de acuerdo con la invención o a una cápsula que contiene la mezcla de acuerdo con la invención. El polvo cristalino de acuerdo con la invención o la mezcla de acuerdo con la invención se pueden suministrar dentro de una cápsula de cualquier manera apropiada. Una persona experta comprenderá que suministrar material dentro de una cápsula puede comprender formar un comprimido del material, donde dicho comprimido comprende el material suelto. Una persona con experiencia comprenderá que una cápsula que contiene polvo cristalino o la mezcla de acuerdo con la invención también abarcan una cápsula que contiene un comprimido de polvo cristalino o una mezcla de acuerdo con la invención. La invención se refiere también al uso del polvo cristalino de acuerdo con la invención o de la mezcla de acuerdo con la invención para rellenar una cápsula o para la preparación de una
pastilla.

La invención se refiere también a un proceso para rellenar una cápsula, que comprende suministrar el polvo cristalino de acuerdo con la invención, opcionalmente combinado con auxiliares y/o con un segundo agente con actividad farmacéutica, dentro de la cápsula. La invención se refiere también a un proceso que comprende mezclar el polvo cristalino de acuerdo con la invención con auxiliares aceptables para uso farmacéutico, opcionalmente junto a un segundo agente con actividad farmacéutica, y utilizar la mezcla resultante para rellenar una cápsula.

Se descubrió que las propiedades de flujo mejoradas del polvo cristalino de trihidrato de amoxicilina de acuerdo con la invención facilitan procesos como por ejemplo la granulación en seco y en estado húmedo, aglomeración, formación de pastillas, etcétera. Por lo tanto, la invención también proporciona un proceso que comprende comprimir el polvo cristalino de acuerdo con la invención o comprimir la mezcla de acuerdo con la invención para hacer productos comprimidos. Los productos comprimidos pueden ser por ejemplo gránulos o pastillas. La invención se refiere también a los gránulos o pastillas que comprenden el polvo cristalino en forma comprimida o que comprenden la mezcla de acuerdo con la invención en forma comprimida.

La invención se refiere también a un proceso para preparar gránulos, que comprende suministrar el polvo cristalino de acuerdo con la invención o la mezcla de acuerdo con la invención, opcionalmente combinados con auxiliares y/o con un segundo agente con actividad farmacéutica, a un rodillo compactador para producir cuerpos compactos; y moler los cuerpos compactos para producir gránulos. Con ventaja, los gránulos que se producen se pueden tamizar para obtener una distribución deseada de tamaños de partícula. La invención se refiere también a los gránulos que se pueden obtener mediante dicho proceso.

La invención se refiere también a un proceso para preparar gránulos, que comprende mezclar el polvo cristalino de acuerdo con la invención o la mezcla de acuerdo con la invención con un agente aglutinante, donde el agente aglutinante se disuelve por ejemplo en un líquido humectante; compactar los cristales mientras están húmedos o secos; granular los cuerpos compactos que se obtienen a través de un tamiz. La invención se refiere también a los gránulos que se pueden obtener mediante dicho proceso.

La invención se refiere también a un proceso que comprende formar una pasta con el polvo cristalino de acuerdo con la invención o con la mezcla de acuerdo con la invención; amasar la pasta a una temperatura entre 10ºC y 80ºC; extruir la pasta en una extrusora de doble tornillo, y, si se desea, secar los gránulos que se obtienen. La invención se refiere también a los gránulos que se pueden obtener mediante dicho proceso.

La invención se refiere también a un proceso que comprende comprimir los gránulos de acuerdo con la invención, opcionalmente mezclados con auxiliares y/o un agente con actividad farmacéutica para preparar pastillas. La invención se refiere también a las pastillas que se pueden obtener mediante dicho proceso.

La invención también proporciona un proceso que comprende mezclar el polvo cristalino de trihidrato de amoxicilina de acuerdo con la invención, con amoxicilina en otras formas físicas, preferiblemente gránulos que comprenden trihidrato de amoxicilina. La invención también proporciona una mezcla que comprende (i) polvo de trihidrato de amoxicilina de acuerdo con la invención y (ii) trihidrato de amoxicilina en otras formas físicas, preferiblemente gránulos que comprenden trihidrato de amoxicilina. En una forma de realización, dicha mezcla está libre de auxiliares. En una forma de realización, dicha mezcla comprende auxiliares y/o un segundo agente con actividad farmacéutica. Los gránulos que comprenden trihidrato de amoxicilina en la mezcla (para mezclar) puede ser cualquier gránulo apropiado, por ejemplo con un d_{50} de entre 100 y 1000 \mum. El d_{50} de los gránulos se determina preferiblemente realizando un análisis por tamizado. Por ejemplo, los gránulos pueden comprender por lo menos 90% en peso de trihidrato de amoxicilina, preferiblemente por lo menos 95% en peso, más preferiblemente por lo menos 98% en peso de trihidrato de amoxicilina. Preferiblemente, los gránulos están libres de auxiliares. Los gránulos se pueden obtener mediante cualquier proceso apropiado donde se combina el polvo para formar gránulos, por ejemplo mediante compactación por rodillos, aglomeración, extrusión, agregación, granulación en estado húmedo o en
seco.

En un aspecto de la invención, el polvo cristalino de acuerdo con la invención tiene una alta velocidad de disolución. Preferiblemente, el polvo cristalino de acuerdo con la invención tiene un T_{85%} menor de 55 minutos, preferiblemente menor de 50 minutos, preferiblemente menor de 40 minutos, preferiblemente menor de 30 minutos, preferiblemente menor de 25 minutos, preferiblemente menor de 20 minutos. Por ejemplo, el T_{85%} puede ser mayor de 5 minutos. Según se usa aquí T_{85%} se refiere al período que se requiere para efectuar la disolución de un 85% en peso de una cantidad predeterminada (500 mg de producto anhidro) del trihidrato de amoxicilina en 900 ml de agua a 37ºC. La determinación del T_{85%} se lleva a cabo preferiblemente en las condiciones que se definen en USP 27, capítulo "cápsulas de amoxicilina", que incluye el uso del aparato 1 y aplicando una velocidad de agitación de 100 rpm (USP 27, párrafo 711). Preferiblemente, se toman muestras a intervalos regulares, por ejemplo cada 5 minutos, para determinar la cantidad de amoxicilina disuelta por absorción UV. No se han descubierto productos de trihidrato de amoxicilina conocidos con una densidad aparente mayor de 0,45 g/ml, por ejemplo gránulos de trihidrato de amoxicilina con una densidad aparente mayor de 0,45 g/ml, que tengan dichas altas velocidades de disolución.

Por lo tanto, la invención se refiere también a un producto de trihidrato de amoxicilina, donde dicho producto tiene:

(i) un T_{85%} menor de 55 minutos, preferiblemente menor de 50 minutos, preferiblemente menor de 40 minutos, preferiblemente menor de 30 minutos, preferiblemente menor de 25 minutos; y

(ii) una densidad aparente mayor de 0,45 g/ml, preferiblemente mayor de 0,5 g/ml, más preferiblemente mayor de 0,55 g/ml. No hay un límite superior específico para la densidad aparente. La densidad aparente puede ser menor de 0,8 g/ml, por ejemplo menor de 0,7 g/ml. Por ejemplo, el T_{85%} puede ser mayor de 5 minutos.

La invención se refiere también a un producto de trihidrato de amoxicilina, donde dicho producto tiene (i) un T_{85%} menor de 55 minutos, preferiblemente menor de 50 minutos, preferiblemente menor de 40 minutos, preferiblemente menor de 30 minutos, preferiblemente menor de 25 minutos; y (ii) una densidad del polvo asentado mayor de 0,6 g/ml, preferiblemente mayor de 0,7, más preferiblemente mayor de 0,8 g/ml. No hay un límite superior específico para la densidad del polvo asentado. La densidad del polvo asentado puede ser menor de 1,2 g/ml, por ejemplo menor de 1,1 g/ml, por ejemplo menor de 1,0 g/ml.

La invención se refiere también a un producto de trihidrato de amoxicilina, donde dicho producto tiene:

(ii) una densidad aparente y una densidad del polvo asentado tal que la proporción d_{t}/d_{b} es menor de 1,7, preferiblemente menor de 1,6, preferiblemente menor de 1,5, preferiblemente menor de 1,45, donde d_{t}= densidad del polvo asentado y d_{b}= densidad aparente. Esto da como resultado una mejor capacidad de fluir. No hay un límite inferior específico para la proporción d_{t}/d_{b}. La proporción d_{t}/d_{b} puede ser mayor de 1,05, por ejemplo mayor de 1,1.

La invención se refiere también a trihidrato de amoxicilina, donde dicho producto tiene:

(ii) una densidad aparente y una densidad del polvo asentado tal que el índice de compresibilidad según se define por ((d_{t} - d_{b})/d_{t})*100% es menor del 40%, preferiblemente menor del 35%, más preferiblemente menor del 30%. Esto da como resultado una mejor capacidad de fluir. No hay un límite inferior específico para el índice de compresibilidad. Por ejemplo, el índice de compresibilidad puede ser mayor del 10%.

En una forma de realización preferida, el producto de trihidrato de amoxicilina de acuerdo con la invención tiene la combinación de los valores preferidos que se mencionaron antes para la densidad aparente, la densidad del polvo asentado, la proporción d_{t}/d_{b} y el índice de compresibilidad que se mencionaron antes.

El producto de trihidrato de amoxicilina de acuerdo con la invención puede ser trihidrato de amoxicilina en cualquier forma apropiada. Se comprenderá que el producto de trihidrato de amoxicilina puede contener aún algunas impurezas. Preferiblemente, el producto de trihidrato de amoxicilina contiene por lo menos 90% en peso, preferiblemente por lo menos 95% en peso, más preferiblemente por lo menos 98% en peso de trihidrato de amoxicilina. Dichos porcentajes en peso se dan con respecto al peso del producto. Preferiblemente, el producto de trihidrato de amoxicilina de acuerdo con la invención está libre de auxiliares.

En una forma de realización, el producto de acuerdo con la invención es un polvo cristalino de trihidrato de amoxicilina de acuerdo con la invención. En otra forma de realización, el producto de acuerdo con la invención es una mezcla que comprende (i) polvo de trihidrato de amoxicilina, preferiblemente polvo cristalino de trihidrato de amoxicilina de acuerdo con la invención y (ii) trihidrato de amoxicilina en otras formas físicas, preferiblemente gránulos que comprenden trihidrato de amoxicilina.

La invención también proporciona un proceso que comprende mezclar polvo de trihidrato de amoxicilina, preferiblemente el polvo cristalino de trihidrato de amoxicilina de acuerdo con la invención, con amoxicilina en otras formas físicas, preferiblemente gránulos que comprenden trihidrato de amoxicilina para obtener el producto de acuerdo con la invención. Las cantidades del trihidrato de amoxicilina y los gránulos que se van a mezclar se pueden seleccionar de tal manera de conseguir las combinaciones preferidas de T_{85%} y densidad aparente, densidad del polvo asentado, proporción d_{t}/d_{b} y/o índice de compresibilidad. El polvo de trihidrato de amoxicilina en la mezcla (para mezclar) puede ser un polvo que por ejemplo tiene un d_{50} de entre 1 y 100 \mum. Se prefiere el polvo cristalino de trihidrato de amoxicilina de acuerdo con la invención.

Los gránulos que comprenden trihidrato de amoxicilina en la mezcla (para mezclar) pueden ser cualquier gránulo apropiado, por ejemplo con un d_{50} de entre 100 y 1000 \mum. El d_{50} de los gránulos se determina preferiblemente realizando un análisis por tamizado. Por ejemplo, los gránulos pueden comprender por lo menos 90% en peso de trihidrato de amoxicilina, preferiblemente por lo menos 95% en peso, más preferiblemente por lo menos 98% en peso de trihidrato de amoxicilina. Preferiblemente, los gránulos están libres de auxiliares. Los gránulos se pueden obtener mediante cualquier proceso apropiado donde se combina el polvo para formar gránulos, por ejemplo mediante compactación por rodillos, aglomeración, extrusión, agregación, granulación en estado húmedo o en
seco.

Con ventaja, el producto de acuerdo con la invención se puede mezclar con auxiliares aceptables para uso farmacéutico y/o con un segundo agente con actividad farmacéutica. El producto de acuerdo con la invención se puede mezclar por ejemplo con entre 0 y 50% en peso, preferiblemente entre 0 y 40% en peso, preferiblemente entre 0 y 30% en peso, más preferiblemente entre 0 y 20% en peso, preferiblemente más de un 1% en peso de auxiliares, con respecto a la suma de pesos del producto y los auxiliares. El producto de acuerdo con la invención se puede mezclar por ejemplo con ácido clavulánico en forma de sal, preferiblemente como una sal de potasio, donde la proporción en peso de amoxicilina:ácido clavulánico es preferiblemente entre 1:1 y 15:1, preferiblemente entre 2:1 y 10:1, preferiblemente entre 4:1 y 8:1. Dichas proporciones en peso se calculan para la amoxicilina anhidra y el clavulanato en forma ácida. Por lo tanto, la invención se refiere también a una mezcla que se puede obtener mediante un proceso que comprende mezclar el producto de acuerdo con la invención con auxiliares y/o un segundo agente con actividad farmacéutica. La invención también proporciona una mezcla que comprende (i) el producto de acuerdo con la invención y (ii) auxiliares y/o un segundo agente con actividad farmacéutica.

Preferiblemente, la mezcla contiene entre 0 y 50% en peso, preferiblemente entre 0 y 40% en peso, preferiblemente entre 0 y 30% en peso, más preferiblemente entre 0 y 20% en peso, preferiblemente más de un 1% en peso de auxiliares. Dichos porcentajes en peso se dan con respecto a la suma de pesos del trihidrato de amoxicilina y auxiliares.

El producto de acuerdo con la invención se puede utilizar con ventaja para rellenar una cápsula para uso farmacéutico, por ejemplo una cápsula de gelatina. Por lo tanto, la invención se refiere también a una cápsula que contiene el producto de acuerdo con la invención o una cápsula que contiene la mezcla de acuerdo con la invención. El producto de acuerdo con la invención o la mezcla de acuerdo con la invención se pueden suministrar dentro de una cápsula de cualquier manera apropiada. Una persona experta comprenderá que suministrar material dentro de una cápsula puede comprender formar un comprimido del material, donde dicho comprimido comprende el material suelto. Una persona con experiencia comprenderá que una cápsula que contiene el producto o la mezcla de acuerdo con la invención también abarca una cápsula que contiene un comprimido de producto o una mezcla de acuerdo con la invención. La invención se refiere también al uso del producto de acuerdo con la invención o la mezcla de acuerdo con la invención para rellenar una cápsula o para la preparación de una pastilla.

La invención se refiere también a un proceso para rellenar una cápsula, que comprende suministrar el producto de acuerdo con la invención, opcionalmente combinado con auxiliares y/o con un segundo agente con actividad farmacéutica, dentro de la cápsula. La invención se refiere también a un proceso que comprende mezclar el producto de acuerdo con la invención con auxiliares aceptables para uso farmacéutico, opcionalmente junto a un segundo agente con actividad farmacéutica, y utilizar la mezcla resultante para rellenar una cápsula.

Los inventores descubrieron que las propiedades de flujo mejoradas del producto de acuerdo con la invención facilitan procesos como por ejemplo la granulación en seco y en estado húmedo, aglomeración, formación de pastillas, etcétera. Por lo tanto, la invención también proporciona un proceso que comprende comprimir el producto de acuerdo con la invención o comprimir la mezcla de acuerdo con la invención para hacer productos comprimidos. Los productos comprimidos pueden ser por ejemplo gránulos o pastillas. La invención se refiere también a los gránulos o pastillas que comprenden el producto de acuerdo con la invención en forma comprimida o la mezcla de acuerdo con la invención en forma comprimida.

La invención se refiere también a un proceso para preparar gránulos, que comprende suministrar el producto de acuerdo con la invención o la mezcla de acuerdo con la invención, opcionalmente combinado con auxiliares y/o con un segundo agente con actividad farmacéutica, a un rodillo compactador para producir cuerpos compactos; y moler los cuerpos compactos para producir gránulos. Con ventaja, los gránulos que se producen se pueden tamizar para obtener una distribución deseada de tamaños de partícula. La invención se refiere también a los gránulos que se pueden obtener mediante dicho proceso.

La invención se refiere también a un proceso para preparar gránulos, que comprende mezclar con un agente aglutinante el producto de acuerdo con la invención o la mezcla de acuerdo con la invención, donde el agente aglutinante se disuelve por ejemplo en un líquido humectante; compactar los cristales mientras están húmedos o secos; granular los cuerpos compactos que se obtienen a través de un tamiz. La invención se refiere también a los gránulos que se pueden obtener mediante dicho proceso.

La invención se refiere también a un proceso que comprende formar una pasta a partir del producto de acuerdo con la invención o a partir de la mezcla de acuerdo con la invención; amasar la pasta a una temperatura entre 10ºC y 80ºC; extruir la pasta en una extrusora de doble tornillo, y, si se desea, secar los gránulos que se obtienen. La invención se refiere también a los gránulos que se pueden obtener mediante dicho proceso.

El polvo cristalino de trihidrato de amoxicilina se puede obtener preparando una solución que comprende amoxicilina disuelta, cristalizando el trihidrato de amoxicilina desde dicha solución para formar cristales, separando los cristales de dicha solución, y secando los cristales separados. Según se usa aquí, el término polvo cristalino incluye, pero no como limitación, el producto seco que se obtiene y/o que se puede obtener mediante dicho proceso.

Se descubrió sorprendentemente que si se seleccionan las condiciones de cristalización, de separación y/o de secado se puede obtener un polvo cristalino con propiedades de flujo mejoradas, en particular con alta densidad aparente y/o alta densidad del polvo asentado.

Se descubrió que la preparación del polvo cristalino con propiedades de flujo mejoradas, en particular alta densidad aparente y/o alta densidad del polvo asentado, incluye preferiblemente llevar a cabo el proceso, en particular la cristalización, separación y secado, en condiciones tales que los cristales secos tengan un mayor tamaño de partícula, en particular mayor d_{50} y/o d_{10}.

Las condiciones de cristalización preferidas pueden incluir un tiempo de residencia relativamente prolongado, concentraciones de amoxicilina relativamente bajas en la solución acuosa, concentraciones de proteína relativamente bajas en la solución acuosa y/o el uso de una solución acuosa de alta pureza. De aquí en adelante se describen condiciones preferidas adicionales.

También se descubrió que, en particular para los cristales de mayor tamaño, la intensidad del impacto mecánico, por ejemplo durante la cristalización, separación y/o secado influye sobre la densidad aparente y la densidad del polvo asentado. Se descubrió sorprendentemente que si los cristales se someten a fuerzas mecánicas, por ejemplo durante el secado y/o separación o transporte de los cristales, aumentan la densidad aparente y la densidad del polvo asentado en comparación con la situación donde no hay impacto mecánico. Sin embargo, se descubrió que si las fuerzas mecánicas son demasiado intensas, la densidad aparente y la densidad del polvo asentado disminuyen. El impacto mecánico durante la separación se puede conseguir por ejemplo durante el centrifugado. El impacto mecánico durante el secado se puede conseguir por ejemplo usando una secadora de contacto, por ejemplo una secadora de contacto Vrieco Nauta, o una secadora instantánea. El impacto mecánico también se puede conseguir aplicando transporte neumático, por ejemplo el transporte neumático del trihidrato de amoxicilina desde el paso de separación hacia el paso de secado. Sin deseos de ligarse a ninguna teoría científica, se cree que una intensidad limitada de impacto mecánico tiene el efecto de romper los cristales relativamente grandes con forma de agujas, obteniéndose de esa manera un aumento de la densidad aparente y/o la densidad del polvo asentado. Sin embargo, se cree que las fuerzas mecánicas demasiado intensas dan como resultado la producción de cristales que son demasiado finos, reduciendo de esa manera la densidad aparente y/o la densidad del polvo asentado. Usando este conocimiento que provee la invención y variando las fuerzas mecánicas, una persona con experiencia puede descubrir las condiciones donde se consiguen la densidad aparente y/o la densidad del polvo asentado que son óptimas.

Por lo tanto, la invención proporciona un proceso para preparar polvo cristalino de trihidrato de amoxicilina, donde dicho proceso comprende: cristalizar el trihidrato de amoxicilina desde una solución que contiene amoxicilina disuelta; separar los cristales desde dicha solución; secar los cristales separados; donde el proceso, preferiblemente la cristalización, separación y/o el secado, se lleva a cabo en condiciones tales que el polvo cristalino que se obtiene tenga una densidad aparente mayor de 0,45 g/ml, preferiblemente mayor de 0,5 g/ml, más preferiblemente mayor de 0,55 g/ml. No hay un límite superior específico para la densidad aparente. El proceso, preferiblemente la cristalización, separación y/o el secado, se puede llevar a cabo por ejemplo en condiciones tales que la densidad aparente es menor de 0,8 g/ml, por ejemplo menor de 0,7 g/ml.

La invención también proporciona un proceso para preparar polvo cristalino de trihidrato de amoxicilina, donde dicho proceso comprende: cristalizar el trihidrato de amoxicilina desde una solución que contiene amoxicilina disuelta; separar los cristales de dicha solución; secar los cristales separados; donde el proceso, preferiblemente la cristalización, separación y/o el secado, se lleva a cabo en condiciones tales que el polvo cristalino que se obtiene tenga una densidad del polvo asentado mayor de 0,6 g/ml, preferiblemente mayor de 0,7 g/ml, más preferiblemente mayor de 0,8 g/ml. No hay un límite superior específico para la densidad del polvo asentado. El proceso, preferiblemente la cristalización, separación y/o el secado, se puede llevar a cabo por ejemplo en condiciones tales que la densidad del polvo asentado es menor de 1,2 g/ml, por ejemplo menor de 1,1 g/ml, por ejemplo menor de
1,0 g/ml.

La invención también proporciona un proceso para preparar polvo cristalino de trihidrato de amoxicilina, donde dicho proceso comprende: cristalizar el trihidrato de amoxicilina desde una solución que contiene amoxicilina disuelta; separar los cristales de dicha solución; secar los cristales separados; donde el proceso, preferiblemente la cristalización, separación y/o el secado, se lleva a cabo en condiciones tales que el polvo cristalino que se obtiene tenga una proporción d_{t}/d_{b} menor de 1,7, preferiblemente menor de 1,6, preferiblemente menor de 1,5, preferiblemente menor de 1,45, donde d_{t}= densidad del polvo asentado y d_{b}= densidad aparente. No hay un límite inferior específico para la proporción. El proceso, preferiblemente la cristalización, separación y/o el secado, se puede llevar a cabo por ejemplo en condiciones tales que la proporción d_{t}/d_{b} es mayor de 1,05, por ejemplo mayor de
1,1.

La invención también proporciona un proceso para preparar polvo cristalino de trihidrato de amoxicilina, donde dicho proceso comprende; cristalizar el trihidrato de amoxicilina desde una solución que contiene amoxicilina disuelta; separar los cristales de dicha solución; secar los cristales separados; donde el proceso, preferiblemente la cristalización, separación y/o el secado, se lleva a cabo en condiciones tales que el índice de compresibilidad según se define por ((d_{t} - d_{b})/d_{t})*100% es menor del 40%, preferiblemente menor del 35%, más preferiblemente menor del 30%, donde d_{t}= densidad del polvo asentado y d_{b}= densidad aparente. No hay un límite inferior específico para el índice de compresibilidad. Por ejemplo, el índice de compresibilidad puede ser mayor del 10%.

La invención también proporciona un proceso para preparar polvo cristalino de trihidrato de amoxicilina, donde dicho proceso comprende: cristalizar el trihidrato de amoxicilina desde una solución que contiene amoxicilina disuelta; separar los cristales de dicha solución; secar los cristales separados; donde el proceso, preferiblemente la cristalización, separación y/o el secado, se lleva a cabo en condiciones tales que el polvo cristalino que se obtiene tenga un d_{50} mayor de 10 \mum, preferiblemente mayor de 20 \mum, más preferiblemente mayor de 30 \mum, en particular mayor de 35 \mum, más preferiblemente mayor de 40 \mum. No hay un límite superior específico para el d_{50}. El proceso, preferiblemente la cristalización, separación y/o el secado, se puede llevar a cabo por ejemplo en condiciones tales que el d_{50} del polvo cristalino que se obtiene es menor de 150 \mum, por ejemplo menor de 100 \mum. Preferiblemente, el proceso, preferiblemente la cristalización, separación y/o el secado, se lleva a cabo en condiciones tales que los cristales secos tengan un d_{10} mayor de 3 \mum, preferiblemente mayor de 5 \mum, más preferiblemente mayor de 8 \mum, más preferiblemente mayor de 10 \mum. No hay un límite superior específico para el d_{10}. El proceso, preferiblemente la cristalización, separación y/o el secado, se puede llevar a cabo en condiciones tales que el d_{10} del polvo cristalino que se obtiene es menor de 50 \mum. La actividad de agua que se puede utilizar para especificar el grado hasta el que se seca un producto, puede tener cualquier valor apropiado. El secado se puede llevar a cabo de tal manera que el polvo cristalino de trihidrato de amoxicilina que se obtiene tiene una actividad de agua que por ejemplo es mayor de 0,05, por ejemplo mayor de 0,1, por ejemplo mayor de 0,15, por ejemplo mayor de 0,2, por ejemplo mayor de 0,25, por ejemplo mayor de 0,3, por ejemplo menor de 0,7, por ejemplo menor de 0,6, por ejemplo menor de 0,5. La actividad de agua del polvo cristalino de trihidrato de amoxicilina de acuerdo con la invención puede ser por ejemplo mayor de 0,05, por ejemplo mayor de 0,1, por ejemplo mayor de 0,15, por ejemplo mayor de 0,2, por ejemplo mayor de 0,25, por ejemplo mayor de 0,3. La actividad de agua del polvo cristalino de trihidrato de amoxicilina de acuerdo con la invención puede ser por ejemplo menor de 0,7, por ejemplo menor de 0,6, por ejemplo menor de 0,5. Dichos valores se refieren a la actividad de agua medida a 25ºC. Se sabe que el % de actividad de agua se define como la humedad relativa en el equilibrio dividida por 100. Un método preferido para determinar la actividad de agua de una muestra consiste en poner una cantidad de la muestra en una cámara cerrada con un volumen relativamente pequeño, medir la humedad relativa como una función del tiempo hasta que la humedad relativa se vuelva constante (por ejemplo luego de 30 minutos), donde la última es la humedad relativa en el equilibrio para dicha muestra. Preferiblemente, se utiliza un Novasina TH200 Thermoconstanter, cuyo portamuestras tiene un volumen de 12 ml y que se llena con 3 g de muestra.

Condiciones adicionales para la preparación de polvo cristalino de trihidrato de amoxicilina se divulgan en la descripción completa que antecede, incluyéndose aquellas condiciones divulgadas en la primera parte de la descripción titulada "trihidrato de amoxicilina" y en todas las reivindicaciones.

La invención será además explicada por medio de los siguientes ejemplos, sin estar, sin embargo, limitada a los mismos.

Ejemplos y Experimento de Comparación Preparación de enzima inmovilizada

Se aisló Penicilina acilasa de Escherichia coli según se describe en el documento WO-A 9212782, se purificó usando cromatografía de intercambio iónico, y se inmovilizó según se describe en los documentos EP-A 222462 y WO-A 9704086.

Se utilizó la siguiente definición de actividad de penicilina G acilasa: una unidad (U) corresponde a la cantidad de enzima que hidroliza por minuto 1 \mumol de penicilina G en condiciones estándar (100 g.l^{-1} de Penicilina G, sal de potasio, solución amortiguadora de pH al fosfato de potasio 0,05 M, valor de pH 8,0, 28ºC).

Producción de amoxicilina

Se suspendieron 162,2 g de 6-APA (ácido 6-aminopenicilánico) y 184,8 g de HPGM (éster metílico de D(-)-p-hidroxifenilglicina) en 450 ml de agua. La suspensión se enfrió hasta una temperatura de 10ºC. A dicha mezcla de reacción se le agregaron 32850 unidades de penicilina acilasa inmovilizada, y se agregó agua hasta un volumen final de 1500 ml. Se agitó la mezcla durante 6 horas. Durante la reacción se aumentó el pH hasta 6,9, y al final de la reacción el pH había disminuido a 6,2. A dicha mezcla se le agregaron 750 ml de agua, y la suspensión se filtró sobre un tamiz (con una malla de 100 micrómetros) en 2 horas para por separar la enzima inmovilizada. La suspensión que se obtuvo que contenía los cristales de trihidrato de amoxicilina se enfrió a 0ºC. La suspensión contenía menos de 50 ppm de proteína con respecto al trihidrato de amoxicilina (menos de 50 partes en peso de proteína por cada 1.000.000 de partes en peso de trihidrato de amoxicilina).

Se mezcló una suspensión acuosa de amoxicilina en agua (100 g de trihidrato de amoxicilina por cada litro de suspensión) que se obtuvo antes con una solución de HCl al 32% en peso (a una temperatura de 25ºC) usando por ejemplo una mezcladora estática para obtener una solución con un pH de 1. El tiempo de residencia en la mezcladora estática fue de 1,5 minutos. La solución ácida que se obtuvo se bombeó a través de dos filtros, donde el primer filtro tenía poros de 40 \mum, el segundo filtro tenía poros de de 4,5 \mum. El tiempo de residencia en los filtros fue de aproximadamente 3 minutos. La solución ácida se filtró y se alimentó a un primer tanque agitado donde se mantuvo un pH de 3,7 agregando una solución de NaOH 8 M. La temperatura en el primer tanque fue de entre 17 y 23ºC. El tiempo de residencia en el primer tanque fue de 45 minutos. El contenido del primer tanque se alimentó a un segundo tanque agitado donde se mantuvo un pH de 5,0 agregando una solución de NaOH 8 M. La temperatura en el segundo tanque agitado fue de entre 17 y 23ºC. El tiempo de residencia en el segundo tanque agitado fue de 15 minutos. El contenido de tanque 2 se alimentó a un tercer tanque agitado donde se mantuvo una temperatura de entre 1 y 5ºC, donde el tiempo de residencia en el tercer tanque fue mayor de 4 horas. El contenido del tercer tanque agitado se alimentó a un filtro centrífugo invertido por ejemplo para aislar los cristales de amoxicilina, para obtener una torta húmeda que contenía un 86% en peso de material sólido. La torta húmeda se lavó con agua, se transportó neumáticamente a una secadora de contacto cónica al vacío (Vrieco Nauta), donde se secó a una temperatura de entre 30 y 40ºC y una presión de 30 mbar durante 7 horas.

Medición de la distribución de tamaños de partícula

Se determinó la distribución de tamaños de partícula (incluyendo d_{10} y d_{50}) usando un Malvern Particle Sizer 2600 C con un objetivo de f= 300 mm, unidad de medición de muestras Malvern PS1 y un alimentador de polvo seco Malvern PS 64. La longitud de haz fue de 14,30 mm. Se utilizó un modelo de análisis polidisperso.

Medición de isotermas de adsorción

Se determinaron las isotermas de adsorción usando sorción de vapor dinámica, usando un analizador de sorción de vapor VTI-SGA 100. Se utilizaron muestras con un peso de 200 mg. El aire dentro de la cámara de muestra se acondicionó a una humedad relativa del 10% durante 90 minutos. Inmediatamente después, la humedad relativa se hizo aumentar con pasos del 10%, mientras se mantenía la muestra en cada valor de humedad relativa durante 90 minutos. El peso de la muestra después de dichos 90 minutos se tomó como el peso de la muestra correspondiente a la humedad relativa en el equilibrio. La temperatura fue de 25ºC.

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Ejemplo I

Se preparó un lote de polvo cristalino de trihidrato de amoxicilina usando el proceso que se describió antes. Se determinó la isoterma de adsorción, así como la distribución de tamaños de partícula. La isoterma de adsorción se muestra en la Figura I. El d_{50} y el d_{10} se indican en la tabla.

El contenido de agua libre, medido con una humedad relativa en el equilibrio del 30% a 25ºC fue del 0,05% en peso.

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Experimento de comparación A

Se obtuvo una solución que contenía amoxicilina en HCl diluido e isopropanol mediante un procedimiento químico para la preparación de amoxicilina. Dicha solución se alimentó a un tanque agitado. El pH se mantuvo en 3,7 a una temperatura de 20ºC. Inmediatamente después el pH se elevó a 5,0 agregando NaOH. La mezcla resultante se mantuvo en un recipiente a entre 1 y 5ºC durante entre 3 y 12 horas. La amoxicilina se separó usando una centrífuga, y se secó usando una secadora de lecho fluido.

Se determinó la isoterma de adsorción, así como la distribución de tamaños de partícula. La isoterma de adsorción se muestra en la Figura 1. El d_{50} y d_{10} se indica en la tabla.

El contenido de agua libre, medido con una humedad relativa en el equilibrio del 30% a 25ºC fue del 0,11% en peso.

1

La comparación entre el Ejemplo I y el Experimento de comparación A muestra que el polvo de amoxicilina del Ejemplo I contiene menos agua libre que el polvo de amoxicilina del Experimento de comparación A.

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Ejemplo II

Se secó el polvo de trihidrato de amoxicilina que se obtuvo mediante el proceso del Ejemplo I hasta una actividad de agua de 0,15. El polvo se mezcló con clavulanato de potasio en una proporción en peso 4 a 1 (calculada para la amoxicilina anhidra y ácido clavulánico). La mezcla fue estable.

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Ejemplo III

Se secó el polvo de amoxicilina que se obtuvo mediante el proceso del Ejemplo I hasta una actividad de agua de 0,2. El polvo se mezcló con clavulanato de potasio en una proporción 4 a 1. La mezcla fue estable.

Ejemplo IV

Se secó el polvo de amoxicilina que se obtuvo mediante el proceso del Ejemplo I hasta una actividad de agua de 0,15. El polvo se mezcló con clavulanato de potasio en una proporción 4 a 1. La mezcla fue estable.

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Ejemplos V - IX

Se prepararon cinco lotes diferentes utilizando el método descrito anteriormente. La tabla 2 muestra la densidad aparente, densidad del polvo asentado, d_{50} y d_{10} de los cristales resultantes.

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Ejemplo X

El polvo del Ejemplo V se sometió a tamizado con chorros de aire (tamiz de chorros de aire 200 LS-N fabricado por Hosakawa Alpine). El tamizado se llevó a cabo usando un tamiz de 75 \mum durante 10 minutos. Los pocos aglomerados que se formaron durante dicho tamizado se extrajeron de la fracción superior (que no pasó a través del tamiz) usando un tamiz vibratorio (425 \mum), después de lo cual se determinó la densidad del polvo asentado, densidad aparente, d_{50}, d_{10} de los cristales que se obtuvieron de la fracción superior. Los resultados se indican en la Tabla 2. Este ejemplo muestra que la compresibilidad y la proporción de Hausner disminuyeron adicionalmente. El polvo que se obtuvo fluyó a través de una taza de Klein de 8 mm.

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TABLA 2

2

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Experimento de comparación A

Se obtuvo una solución que contenía amoxicilina en HCl diluido e isopropanol mediante un procedimiento químico para la preparación de amoxicilina. Dicha solución se alimentó a un tanque agitado. El pH se mantuvo en 3,7 a una temperatura de 20ºC. Inmediatamente después el pH se elevó a 5,0 agregando NaOH. La mezcla resultante se mantuvo en un recipiente a entre 1 y 5ºC durante entre 3 y 12 horas. La amoxicilina se separó usando una centrífuga, y se secó usando una secadora de lecho fluido. La Tabla 2 muestra la densidad del polvo asentado, densidad aparente,
d_{50}, d_{10}.

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Experimento de referencia B

Se repitió el Ejemplo I con la diferencia de que el secado no se realizó usando la secadora de contacto cónica al vacío (Vrieco Nauta), sino usando una secadora donde el material no recibió impacto mecánico (estufa ventilada). El secado se llevó a cabo a una temperatura de 35ºC durante 16 horas. Los resultados se indican en la Tabla 2. La comparación de los Ejemplos I-IV con el Ejemplo B muestra que el uso de impacto mecánico durante el secado da como resultado una mayor densidad aparente y una mayor densidad del polvo asentado.

Ejemplo XI

Se rellenaron a mano 6 cápsulas de gelatina (tamaño 0) con el polvo cristalino de trihidrato de amoxicilina del Ejemplo IV (500 mg de producto anhidro por cada cápsula). No se agregaron auxiliares. Las pruebas de disolución se aplicaron usando el aparato 1 en las condiciones que se describen en la USP 27 en el párrafo "cápsulas de amoxicilina", que incluyen una velocidad de agitación de 100 rpm y una temperatura de 37ºC. Se utilizaron seis vasos de precipitado que contenían cada uno 900 ml de agua. Se tomaron muestras cada 5 minutos, y se determinó la cantidad de amoxicilina disuelta empleando absorción UV a la longitud de onda de absorbancia máxima a 272 nm.

El 84% en peso de la amoxicilina se disolvió en 15 minutos.

El 90% en peso de la amoxicilina se disolvió en 20 minutos.

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Experimento de comparación C

Se repitió el Ejemplo VII usando un granulado comercial de trihidrato de amoxicilina libre de auxiliares que se obtiene por compactación usando rodillos del polvo de trihidrato de amoxicilina con la distribución de tamaños que se indica en la Tabla 3. Después de 60 minutos se disolvió el 82,0% en peso de la amoxicilina.

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Experimento de comparación D

Se repitió el Ejemplo VII usando un granulado comercial de trihidrato de amoxicilina libre de auxiliares con una distribución de tamaños de partícula diferente de la que se indica en la Tabla 3. Después de 60 minutos se disolvió el 84,4% en peso de la amoxicilina.

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TABLA 3

3

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Ejemplo XII

Se pesaron 20 g del polvo cristalino de trihidrato de amoxicilina de acuerdo con la invención, 2 g de celulosa microcristalina (Avicel® PH102) en un recipiente de 200 ml y se mezclaron en una mezcladora Turbula T2C durante 5 minutos. Se agregó 0,1 g de estearato de magnesio y se siguió mezclando durante otros 2 minutos.

Parte de la mezcla se transfirió a una matriz con un diámetro de 7 mm y una altura de 2,3 cm, de tal manera que la matriz quedó completamente llena. Se puso un punzón sobre la matriz y se aplicó una presión de 5 kg durante 5 segundos. El espacio vacío que quedó en la matriz se llenó por completo y se volvió a aplicar una presión de 5 kg. Dicho procedimiento se repitió hasta que no se observó disminución de volumen. Por último, el comprimido que se formó se liberó de la matriz y se introdujo en el cuerpo de una cápsula de gelatina vacío nr.0 Star-lock® de Capsugel. La composición de la formulación fue la siguiente:

Polvo cristalino de trihidrato de amoxicilina	570,1 mg	(500 mg de amoxicilina)
Celulosa microcristalina	57,1 mg
Estearato de magnesio	2,8 mg
Suma	\overline{630.0\ mg}

Este ejemplo muestra que el polvo cristalino de acuerdo con la invención se puede utilizar directamente para rellenar cápsulas sin pasos de compactación o granulación con una cantidad específica de 500 mg de amoxicilina (calculada como amoxicilina anhidra).

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Ejemplo IX

Se pesaron 297,5 g del polvo cristalino de trihidrato de amoxicilina de acuerdo con la invención, 88,5 g de celulosa microcristalina (Avicel® PH200), 10 g de croscarmelosa sódica (AcDi-Sol®), y 1 g de dióxido de silicio coloidal (Aerosil® 200), en un recipiente de 1000 ml y se mezclaron en una mezcladora Turbula TC2 durante 10 minutos, se agregaron 3 g de estearato de magnesio y se siguió mezclando durante otros 2 minutos.

La mezcla se transfirió a una tolva de una prensa de pastillas Korsch® EKO excéntrica, y se prensaron las pastillas con las siguientes propiedades:

La composición de la formulación fue la siguiente:

Polvo cristalino de trihidrato de amoxicilina	581,7 mg	(500 mg de amoxicilina)
Celulosa microcristalina	190,3 mg
Croscarmelosa sódica	20,0 mg
Dióxido de silicio coloidal	2,0 mg
Estearato de magnesio	6,0 mg
	\overline{800.0\ mg}

Claims

1. Producto de trihidrato de amoxicilina, con un contenido de agua libre menor del 0,1% en peso, medida con una humedad relativa en el equilibrio del 30% y a una temperatura de 25ºC.

2. Producto de acuerdo con la reivindicación 1, donde dicho producto tiene un contenido de agua libre menor de 0,07% en peso, más preferiblemente menor de 0,05% en peso, medido con una humedad relativa en el equilibrio del 30% y a una temperatura de 25ºC.

3. Producto de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, con una actividad de agua mayor de 0,05, preferiblemente mayor de 0,07, preferiblemente mayor de 0,10, preferiblemente mayor de 0,15, preferiblemente mayor de 0,20, preferiblemente mayor de 0,25, preferiblemente mayor de 0,30, medida a una temperatura de 25ºC.

4. Producto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde dicho producto es polvo cristalino de trihidrato de amoxicilina.

5. El polvo cristalino de acuerdo con la reivindicación 4, con un d_{50} mayor de 10 \mum, preferiblemente mayor de 20 \mum, más preferiblemente mayor de 30 \mum, más preferiblemente mayor de 35 \mum, más preferiblemente mayor de 40 \mum.

6. El polvo cristalino de acuerdo con la reivindicación 4 o la reivindicación 5, con un d_{10} mayor de 3 \mum, preferiblemente mayor de 5 \mum, más preferiblemente mayor de 8 \mum, más preferiblemente mayor de 10 \mum.

7. El polvo cristalino de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 4 a 6, con una densidad aparente mayor de 0,45 g/ml, preferiblemente mayor de 0,5 g/ml, más preferiblemente mayor de 0,55 g/ml.

8. El polvo cristalino de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 4 a 7 con una densidad del polvo asentado mayor de 0,6 g/ml, preferiblemente mayor de 0,7, más preferiblemente mayor de 0,8 g/ml.

9. Producto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, donde dicho producto es polvo cristalino de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 22 a 26 o un producto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 29 a 34.

10. Proceso que comprende mezclar el producto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 con un segundo agente con actividad farmacéutica, y/o auxiliares.

11. Mezcla que comprende

(i): el producto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9; y

(ii): un segundo agente con actividad farmacéutica, y/o auxiliares.

12. Proceso de acuerdo con la reivindicación 10 o mezcla de acuerdo con la reivindicación 11, donde dicho segundo agente con actividad farmacéutica es ácido clavulánico en forma de una sal, preferiblemente ácido clavulánico en forma de una sal de potasio.

13. Proceso que comprende comprimir el producto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 o la mezcla de acuerdo con la reivindicación 11 para hacer productos comprimidos.

14. Proceso de acuerdo con la reivindicación 13, donde dichos productos comprimidos son gránulos o pastillas.

15. Uso del producto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para la preparación de una composición farmacéutica.

16. Uso del producto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 o la mezcla de acuerdo con la reivindicación 10 para la preparación de una pastilla o para rellenar una cápsula.

17. Proceso para preparar trihidrato de amoxicilina, donde dicho proceso comprende:

\bullet: preparar amoxicilina haciendo reaccionar ácido 6-aminopenicilánico o una sal del mismo, con para-hidro- xifenilglicina en forma activada en presencia de una enzima inmovilizada sobre un vehículo;

\bullet: formar una solución acuosa que contiene la amoxicilina, donde dicha solución acuosa contiene ácido clorhídrico; y

\bullet: cristalizar trihidrato de amoxicilina desde dicha solución acuosa.

\newpage

18. Proceso de acuerdo con la reivindicación 17, donde la solución acuosa desde la cual se cristaliza la amoxicilina tiene una concentración de amoxicilina menor de 0,6 mol/l, preferiblemente menor de 0,5 mol/l, más preferiblemente menor de 0,4 mol/l, más preferiblemente menor de 0,3 mol/l.

19. Proceso de acuerdo con la reivindicación 17 o la reivindicación 18, donde la solución desde la cual se cristaliza la amoxicilina contiene menos de 200 partes en peso de proteína por cada 1.000.000 de partes en peso de la amoxicilina en dicha solución, preferiblemente menos de 100 partes en peso de proteína, más preferiblemente menos de 50 partes en peso de proteína, más preferiblemente menos de 35 partes en peso de proteína.

20. Proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 17 a 19, donde el proceso comprende separar los cristales desde dicha solución acuosa; y secar los cristales separados, para obtener un polvo cristalino con un d_{50} mayor de 10 \mum, preferiblemente mayor de 20 \mum, más preferiblemente mayor de 30 \mum, más preferiblemente mayor de 35 \mum, más preferiblemente mayor de 40 \mum.

21. Proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 17 a 20, que se obtienen en polvo cristalino con un d_{10} mayor de 3 \mum, preferiblemente mayor de 5 \mum, más preferiblemente mayor de 8 \mum, más preferiblemente mayor de 10 \mum.

22. Polvo cristalino de trihidrato de amoxicilina con una densidad aparente mayor de 0,45 g/ml, preferiblemente mayor de 0,5 g/ml, más preferiblemente mayor de 0,55 g/ml.

23. El polvo cristalino de acuerdo con la reivindicación 22, con una densidad del polvo asentado que es mayor de 0,6 g/ml, preferiblemente mayor de 0,7, más preferiblemente mayor de 0,8 g/ml.

24. El polvo cristalino de acuerdo con la reivindicación 22 o la reivindicación 23, con un d_{50} mayor de 10 \mum, preferiblemente mayor de 20 \mum, más preferiblemente mayor de 30 \mum, más preferiblemente mayor de 35 \mum, más preferiblemente mayor de 40 \mum, preferiblemente menor de 150 \mum.

25. El polvo cristalino de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 22 a 24, con un d_{10} mayor de 3 \mum, preferiblemente mayor de 5 \mum, más preferiblemente mayor de 8 \mum, más preferiblemente mayor de 10 \mum.

26. El polvo cristalino de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 22 a 25, con un T_{85%} < 55 minutos, preferiblemente menor de 50 minutos, preferiblemente menor de 40 minutos, preferiblemente menor de 30 minutos, donde el T_{85%} es el período que se requiere para efectuar la disolución de un 85% en peso de una cantidad predeterminada (500 mg de producto anhidro) del trihidrato de amoxicilina en 900 ml de agua a 37ºC.

27. El polvo cristalino de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 22 a 26, donde el polvo cristalino es polvo cristalino de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 3 a 8.

28. Mezcla que comprende

(i): polvo cristalino de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 22 a 27; y

(ii): (a) gránulos que comprenden trihidrato de amoxicilina; y/o

\quad: (b) un segundo agente con actividad farmacéutica; y/o

\quad: (c) auxiliares

29. Producto de trihidrato de amoxicilina con

(i) T_{85%} < 55 minutos, preferiblemente < 50 minutos, preferiblemente < 40 minutos, preferiblemente < 30 minutos, preferiblemente < 25 minutos; y

(ii) densidad aparente mayor de 0,45 g/ml, preferiblemente mayor de 0,5 g/ml, más preferiblemente mayor de 0,55 g/ml.

30. Producto de acuerdo con la reivindicación 29, que comprende (i) polvo de trihidrato de amoxicilina y (ii) gránulos que comprenden amoxicilina.

31. Producto de acuerdo con la reivindicación 30, donde dicho polvo de trihidrato de amoxicilina es polvo cristalino de trihidrato de amoxicilina de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 22 a 26.

32. Producto de acuerdo con la reivindicación 30 o la reivindicación 31, donde dichos gránulos tienen un d_{50} de entre 100 y 1000 \mum.

33. Producto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 30 a 32 o una mezcla de acuerdo con la reivindicación 26, donde dichos gránulos están libres de auxiliares.

34. Producto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 29 a 33, donde dicho producto está libre de auxiliares.

35. Mezcla que comprende

(i) producto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 29 a 34 y

(ii) auxiliares y/o un segundo agente con actividad farmacéutica.

36. Mezcla de acuerdo con la reivindicación 35, donde dicha mezcla tiene:

(i) T_{85%} < 60 minutos, preferiblemente < 50 minutos, preferiblemente < 40 minutos, preferiblemente < 30 minutos, preferiblemente < 25 minutos; y

37. Mezcla de acuerdo con la reivindicación 28 o la reivindicación 35 o la reivindicación 36, donde dicho segundo agente con actividad farmacéutica es ácido clavulánico en forma de una sal, preferiblemente ácido clavulánico en forma de una sal de potasio.

38. Uso del polvo cristalino de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 22 a 27 o el producto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 29 a 34 o una mezcla de acuerdo con la reivindicación 28 o cualquiera de las reivindicaciones 35 a 37 para rellenar una cápsula o para la preparación de una pastilla.

39. Cápsula que contiene polvo cristalino de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 22 a 27 o el producto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 29 a 34 o una mezcla de acuerdo con la reivindicación 28 o cualquiera de las reivindicaciones 35 a 37.

40. Proceso que comprende comprimir polvo cristalino de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 22 a 27 o el producto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 29 a 34 o una mezcla de acuerdo con la reivindicación 28 o cualquiera de las reivindicaciones 35 a 37 para hacer productos comprimidos.

41. Gránulos o pastillas que comprenden el polvo cristalino de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 22 a 27 o el producto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 29 a 34 o una mezcla de acuerdo con la reivindicación 28 o cualquiera de las reivindicaciones 35 a 37 en forma comprimida.

42. Uso del polvo cristalino de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 22 a 27 o el producto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 29 a 34 para la preparación de una composición farmacéutica.

43. Proceso para preparar polvo cristalino de trihidrato de amoxicilina, donde dicho proceso comprende:

\bullet: cristalizar trihidrato de amoxicilina desde una solución que contiene amoxicilina disuelta;

\bullet: separar los cristales de dicha solución; y

\bullet: secar los cristales separados;

para dar un polvo cristalino con una densidad aparente mayor de 0,45 g/ml,

preferiblemente mayor de 0,5 g/ml, más preferiblemente mayor de 0,55 g/ml.

44. Proceso de acuerdo con la reivindicación 43, que da como resultado un polvo cristalino con una densidad del polvo asentado que es mayor de 0,6 g/ml, preferiblemente mayor de 0,7 g/ml, más preferiblemente mayor de 0,8 g/ml.

45. Proceso de acuerdo con la reivindicación 43 o la reivindicación 44, que da como resultado un polvo cristalino con un d_{50} mayor de 10 \mum, preferiblemente mayor de 20 \mum, más preferiblemente mayor de 30 \mum, más preferiblemente mayor de 35 \mum, más preferiblemente mayor de 40 \mum.

46. Proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 43 a 45, que da como resultado un polvo cristalino con un d_{10} mayor de 3 \mum, preferiblemente mayor de 5 \mum, más preferiblemente mayor de 8 \mum, más preferiblemente mayor de 10 \mum.

47. Proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 43 a 46, donde el proceso comprende impactar mecánicamente los cristales durante dicho secado.

48. Proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 43 a 47, donde el proceso comprende las etapas del proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 17 a 21.