JP4949826B2 - アモキシシリン三水和物結晶性粉末 - Google Patents

Description

発明の詳細な説明

本発明は、アモキシシリン三水和物の結晶性粉末に関する。本発明はまた、アモキシシリン三水和物結晶性粉末の製造方法にも関する。

β−ラクタム系抗生物質の結晶性粉末は、β−ラクタム系抗生物質を溶解状態で含有する溶液からβ−ラクタム系抗生物質を結晶化し、得られた結晶を分離し、この結晶を乾燥することによって得ることができる。当技術分野においては、β−ラクタム系抗生物質の結晶は、粉末とも呼ばれる。

既知の粉末は流れ特性が良くない。粒径は小さく、嵩密度は低い。これは、例えば、国際公開第９７３３５６４号パンフレットに記載されており、この特許は、例えば、容積基準の平均粒径が１０μｍから３０μｍであり、かつ嵩密度が０．１５ｇ／ｍｌから０．４５ｇ／ｍｌのアモキシシリン三水和物の粉末を開示している。既知の粉末は流れ特性が良くないため、既知の粉末それ自体では、例えばカプセルの充填など、十分な流れ特性を必要とする用途には適していない。

流れ特性を改良するために、既知の粉末を、当技術分野において造粒、成形、アグロメレーション、または凝集と呼ばれるプロセスにかけて、流れ特性が改良された、より大きな粒子を形成することができる。通常この大きな粒子は、容積基準の平均粒径が１００μｍより大きい。例えば、国際公開第９７３３５６４号パンフレットおよび国際公開第９９１１２６１号パンフレットを参照されたい。流れ特性が改良された、得られた大きな粒子は、例えばカプセルの充填材料として使用することができ、あるいは錠剤の調製に使用することができる。

これらのプロセスには追加のプロセスが必要となり、それは不利なこととなる。さらに、これらのプロセスを適切に用いないと、色、安定性などの抗生物質の特性を損なう恐れがある。さらに、本発明者等は得られた製品の溶解速度が低いことを見出した。

驚くべきことに、本発明者等は、嵩密度が０．４５ｇ／ｍｌより高いアモキシシリン三水和物結晶性粉末、およびこれを調製する方法を見出した。

本発明による結晶性粉末は、造粒、成形、アグロメレーション、または凝集などのプロセスにかけることなく流れ特性が改良されている。この結晶性粉末を、さらに造粒、成形、アグロメレーション、または凝集などのプロセスにかけることが望ましい場合にも、本発明による結晶性粉末は流れ特性が改良されているので、これらのプロセスは容易に適用できる。さらに、所与のサイズのカプセルに入れることができる結晶性粉末の量を増やすことができる。

本明細書で用いるアモキシシリン三水和物結晶性粉末とは、好ましくは、主としてアモキシシリン三水和物の結晶からなる製品を意味する。結晶とは、例えば、水またはデンプンのりなどの結合剤、あるいはローラー成形または押出成形などの機械的な力の助けを借りて、結晶を付着させることによって形成した凝集体のことではないことは理解されよう。通常の取扱い中、例えば乾燥中に、意図せずに凝集体が生成される可能性もある。凝集体は、倍率１４０倍で光学顕微鏡を用いて観察することができる。本明細書で用いる、主としてβ−ラクタム系抗生物質の結晶からなる製品とは、好ましくは、アモキシシリン三水和物の結晶を少なくとも７０重量％、好ましくは少なくとも８０重量％、より好ましくは少なくとも９０重量％、より好ましくは少なくとも９５重量％、より好ましくは少なくとも９８重量％含む製品のことである。これらの百分率は、風力篩と光学顕微鏡を組み合わせて用いて測定することができる。風力篩い別けは、風力篩Ａｌｐｉｎｅ Ａｉｒ Ｊｅｔ ２００ＬＳ−Ｎを用いて、重量１０ｇの試料について１２００Ｐａで１分間行うのが有利である。光学顕微鏡検査は、５ｍｇの試料を採取し、この試料を表面積２２×４０ｍｍの表面上の４滴のパラフィンオイルに懸濁し、倍率１４０倍を用いて行うのが有利である。

アモキシシリン三水和物が何らかの不純物を含有している可能性があることは理解されよう。本発明によるアモキシシリン三水和物結晶性粉末は、例えば、少なくとも９０重量％、好ましくは少なくとも９５重量％、より好ましくは少なくとも９８重量％のアモキシシリン三水和物を含有することができる。これらの重量百分率は、結晶性粉末の重量に対するものである。好ましくは、アモキシシリン三水和物には助剤は含まれていない。

好ましくは、本発明による結晶性粉末は、嵩密度が、０．４６ｇ／ｍｌより高く、好ましくは０．５ｇ／ｍｌより高く、より好ましくは０．５５ｇ／ｍｌより高い。これにより流れ特性がさらに良くなる。さらに、結晶性粉末を所定の容積、例えばカプセルに入れることができるので、嵩密度が高いと有利である。嵩密度には特定の上限はない。嵩密度は、０．８ｇ／ｍｌより低く、例えば０．７ｇ／ｍｌより低くすることができる。嵩密度は、米国薬局方２４、Ｉ法（１９１３頁）に従って測定することが好ましい。

好ましくは、本発明による結晶性粉末は、タップ密度が、０．６ｇ／ｍｌより高く、好ましくは０．７より高く、より好ましくは０．８ｇ／ｍｌより高い。タップ密度が高いと流れ特性が良くなる。さらに、より多くの製品を所定の容積、例えばカプセルに入れることができるので、タップ密度が高いと有利である。タップ密度には特定の上限はない。タップ密度は、１．２ｇ／ｍｌより低く、例えば１．１ｇ／ｍｌより低く、例えば１．０ｇ／ｍｌより低くすることができる。タップ密度は、米国薬局方２４、ＩＩ法（１９１４頁）に従って測定することが好ましい。

本発明はまた、タップ密度が、０．６ｇ／ｍｌより高い、好ましくは０．７より高い、より好ましくは０．８ｇ／ｍｌより高いアモキシシリン三水和物結晶性粉末にも関する。この結晶性粉末は、既知の粉末に比べて流れ特性が改良されている。タップ密度は、１．２ｇ／ｍｌより低く、例えば１．１ｇ／ｍｌより低く、例えば１．０ｇ／ｍｌより低くすることができる。

好ましくは、本発明による結晶性粉末の嵩密度とタップ密度は、ｄ_ｔ／ｄ_ｂの比が、１．７未満、好ましくは１．６未満、好ましくは１．５未満、好ましくは１．４５未満である（但し、ｄ_ｔ＝タップ密度、およびｄ_ｂ＝嵩密度）。これにより流れ特性が改良される。ｄ_ｔ／ｄ_ｂの比に特定の下限はない。ｄ_ｔ／ｄ_ｂの比は、１．０５より高く、例えば１．１より高くてもよい。

本発明はまた、ｄ_ｔ／ｄ_ｂの比が、１．７未満、好ましくは１．６未満、好ましくは１．５未満、好ましくは１．４５未満である嵩密度とタップ密度を有するアモキシシリン三水和物結晶性粉末にも関する。この結晶性粉末は、既知の粉末に比べて流れ特性が改良されている。ｄ_ｔ／ｄ_ｂの比には特定の上限はない。ｄ_ｔ／ｄ_ｂの比は、１．０５より高く、例えば１．１より高くすることができる。

好ましくは、本発明による結晶性粉末の嵩密度とタップ密度は、（（ｄ_ｔ−ｄ_ｂ）／ｄ_ｔ）＊１００％で定義される圧縮率が、４０％未満、好ましくは３５％未満、より好ましくは３０％未満である。これにより流れ特性が改良される。圧縮率には特定の下限はない。圧縮率は、例えば１０％より高くてもよい。

本発明はまた、（（ｄ_ｔ−ｄ_ｂ）／ｄ_ｔ）＊１００％で定義される圧縮率が、４０％未満、好ましくは３５％未満、より好ましくは３０％未満である嵩密度とタップ密度を有するアモキシシリン三水和物結晶性粉末にも関する。この結晶性粉末は、既知の粉末に比べて流れ特性が改良されている。圧縮率には特定の上限はない。圧縮率は、例えば１０％より高くてもよい。

ｄ_１０およびｄ_５０は、粒度分布を示すための公知の方法である。ｄ_５０は、粒子の５０容積％がその値より小さい粒径を有するような粒径の値を意味する。ｄ_５０はまた、容積基準の平均粒径のことでもある。同様に、ｄ_１０は、粒子の１０容積％がその値より小さい粒径を有するような粒径の値を意味する。ｄ_１０およびｄ_５０を測定するための好ましい方法は、レーザー回折であり、好ましくはＭａｌｖｅｒｎ装置を用いる。ｄ_１０およびｄ_５０を測定するための好適な装置は、Ｍａｌｖｅｒｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｌｔｄ．、Ｍａｌｖｅｒｎ ＵＫから入手可能なＭａｌｖｅｒｎ粒径測定器２６００Ｃであり、例えばｆ＝３００ｍｍおよびビーム長１４．３０ｍｍの対物レンズを用いる。多分散分析モデルを用いることが有利である。

本発明者等は、好ましくは、流れ特性、嵩密度および／またはタップ密度が改良された結晶性粉末は、ｄ_５０が増大していることを見出した。本発明はまた、ｄ_５０が、１０μｍより大きい、好ましくは２０μｍより大きい、より好ましくは３０μｍより大きい、より好ましくは３５μｍより大きい、より好ましくは４０μｍより大きいアモキシシリン三水和物結晶性粉末も提供する。ｄ_５０についての特定の上限はない。本発明による結晶性粉末のｄ_５０は、１５０μｍ未満、例えば１００μｍ未満とすることができる。本発明による結晶性粉末は、好ましくはｄ_１０が増大しており、好ましくは３μｍより大きく、好ましくは５μｍより大きく、より好ましくは８μｍより大きく、より好ましくは１０μｍより大きい。本発明による結晶性粉末のｄ_１０についての特定の上限はない。本発明による結晶性粉末のｄ_１０は、５０μｍ未満とすることができる。

本発明はまた、本発明による結晶性粉末を篩い別けするステップを含む方法を提供する。これにより、結晶性粉末の物性がさらに改良される。風力篩を適用することが好ましい。

本発明による結晶性粉末は、医薬組成物の調製に有利に使用することができる。

本発明による結晶性粉末は、有利には、薬学的に許容される助剤および／または第２の薬学的に活性な薬剤と混ぜることができる。本発明による結晶性粉末は、結晶性粉末と助剤の合計重量に対して、例えば０から５０重量％の範囲、好ましくは０から４０重量％の範囲、好ましくは０から３０重量％の範囲、より好ましくは０から２０重量％の範囲、好ましくは１重量％超の助剤と混ぜることができる。本発明による結晶性粉末は、例えば、クラブラン酸塩、好ましくはクラブラン酸カリウムと混ぜることができる。アモキシシリン：クラブラン酸の重量比は、好ましくは１：１から１５：１の範囲であり、好ましくは２：１から１０：１の範囲であり、好ましくは４：１から８：１の範囲である。これらの重量比は、無水アモキシシリンと酸の形のクラブラン酸について計算する。したがって、本発明はまた、本発明による結晶性粉末を助剤および／または第２の薬学的に活性な薬剤と混ぜるステップを含む方法によって得られる混合物にも関する。本発明はまた、（ｉ）本発明による結晶性粉末と、（ｉｉ）助剤および／または第２の薬学的に活性な薬剤とを含む混合物も提供する。

第２の薬学的に活性な薬剤としては、クラブラン酸塩、好ましくはクラブラン酸カリウムを用いることが好ましい。

助剤としては、例えば、フィラー、乾式結合剤、崩壊剤、湿潤剤、湿式結合剤、潤滑剤、流動化剤などを使用することができる。助剤の例としては、ラクトース、デンプン、ベントナイト、炭酸カルシウム、マンニトール、微結晶性セルロース、ポリソルベート、ラウリル硫酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースＮａ、アルギン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、二酸化ケイ素、滑石が挙げられる。

好ましくは、混合物は、０から５０重量％の範囲、好ましくは０から４０重量％の範囲、好ましくは０から３０重量％の範囲、より好ましくは０から２０重量％の範囲、好ましくは１重量％超の助剤を含有する。これらの重量百分率は、アモキシシリン三水和物と助剤の合計重量に対するものである。

好ましくは、アモキシシリン：クラブラン酸の重量比は、１：１から１５：１の範囲であり、好ましくは２：１から１０：１の範囲であり、好ましくは４：１から８：１の範囲である。これらの重量比は、無水アモキシシリンと酸の形のクラブラン酸について計算する。

本発明による結晶性粉末は、有利には、医薬用のカプセル、例えばゼラチンカプセルの充填用に用いることができる。したがって、本発明はまた、本発明による結晶性粉末を含むカプセル、または本発明による混合物を含むカプセルにも関する。本発明による結晶性粉末または本発明による混合物は、任意の適切な方法でカプセルに供給することができる。材料をカプセルに供給するステップは、材料のプラグを形成するステップを含むことができることは、当業者には理解されよう。前記プラグはゆるく構成された材料からなる。当業者には、本発明による結晶性粉末または混合物を含むカプセルはまた、本発明による結晶性粉末または混合物のプラグを含むカプセルも包含することが理解されよう。本発明はまた、本発明による結晶性粉末または本発明による混合物の、カプセルを充填するための、または錠剤を調製するための使用にも関する。

本発明はまた、本発明による結晶性粉末を、任意選択で助剤および／または第２の薬学的に活性な薬剤と組み合わせて、カプセルに供給するステップを含む、カプセル充填方法にも関する。本発明はまた、本発明による結晶性粉末を、任意選択で第２の薬学的に活性な薬剤と共に、薬学的に許容される助剤と混ぜるステップと、得られた混合物をカプセルに供給するステップとを含む方法にも関する。

本発明者等は、本発明によるアモキシシリン三水和物結晶性粉末の改良された流れ特性により、乾式および湿式の造粒、アグロメレーション、錠剤形成などのプロセスが容易になることを見出した。したがって、本発明はまた、本発明による結晶性粉末を圧縮して、または本発明による混合物を圧縮して、圧縮製品を製造するステップを含む方法も提供する。圧縮製品は、例えば、顆粒または錠剤とすることができる。本発明はまた、圧縮された形で本発明による結晶性粉末を含む、または圧縮された形で本発明による混合物を含む、顆粒または錠剤にも関する。

本発明はまた、本発明による結晶性粉末または本発明による混合物を、任意選択で助剤および／または第２の薬学的に活性な薬剤と組み合わせて、ローラー圧縮機に供給してコンパクトを製造するステップと、このコンパクトを粉砕して顆粒を製造するステップとを含む、顆粒調製方法にも関する。製造された顆粒は、有利には、篩いにかけて所望の粒度分布を得ることができる。本発明はまた、この方法によって得られる顆粒にも関する。

本発明はまた、本発明による結晶性粉末または本発明による混合物を、例えば湿潤液に溶解した結合剤と混ぜるステップと、結晶を湿式または乾式で圧縮するステップと、得られたコンパクトを篩いにかけて顆粒化するステップとを含む、顆粒調製方法にも関する。本発明はまた、この方法によって得られる顆粒にも関する。

本発明はまた、本発明による結晶性粉末または本発明による混合物からペーストを形成するステップと、このペーストを１０℃から８０℃の温度で混練するステップと、このペーストを２軸押出機で押出成形するステップと、所望により、得られた顆粒を乾燥するステップとを含む方法にも関する。本発明はまた、この方法によって得られる顆粒にも関する。

本発明はまた、任意選択で助剤および／または薬学的に活性な薬剤と混ぜて、本発明による顆粒を圧縮して錠剤を調製するステップを含む方法にも関する。本発明はまた、この方法によって得られる錠剤にも関する。

本発明はまた、本発明によるアモキシシリン三水和物結晶性粉末を、別の物理的形態のアモキシシリン、好ましくはアモキシシリン三水和物を含む顆粒と混ぜるステップを含む方法も提供する。本発明はまた、（ｉ）本発明によるアモキシシリン三水和物粉末、および（ｉｉ）別の物理的形態のアモキシシリン、好ましくはアモキシシリン三水和物を含む顆粒を含む混合物も提供する。一実施形態においては、この混合物には助剤は含まれていない。別の実施形態においては、この混合物は助剤および／または第２の薬学的に活性な薬剤を含む。混合物中に（混ぜるべき）アモキシシリン三水和物を含む顆粒は、任意の好適な顆粒、例えばｄ_５０が１００から１０００μｍの範囲の顆粒とすることができる。顆粒のｄ_５０は、篩い分析を行うことによって測定することが好ましい。顆粒は、例えば少なくとも９０重量％のアモキシシリン三水和物を含むことができ、好ましくは少なくとも９５重量％、より好ましくは少なくとも９８重量％のアモキシシリン三水和物を含むことができる。好ましくは、顆粒には助剤は含まれていない。顆粒は、例えば、ローラー圧縮、アグロメレーション、押出成形、凝集、湿式または乾式造粒などによって粉末を合わせて顆粒を形成する、任意の適切な方法によって得ることができる。

本発明の一態様においては、本発明による結晶性粉末は溶解速度が速い。好ましくは、本発明による結晶性粉末は、Ｔ_８５％が、５５分より短く、好ましくは５０分より短く、好ましくは４０分より短く、好ましくは３０分より短く、好ましくは２５分より短く、好ましくは２０分より短い。Ｔ_８５％は、例えば５分より長くてもよい。本明細書において用いるＴ_８５％とは、所定量（無水基準で５００ｍｇ）のアモキシシリン三水和物の８５重量％を３７℃の水９００ｍｌに溶解させるのに必要な時間のことである。Ｔ_８５％の測定は、好ましくは、米国薬局方２７、「アモキシシリンカプセル」の章に規定された条件下で、装置１を使用し、撹拌速度１００ｒｐｍを適用して行う（米国薬局方２７、パラグラフ７１１）。好ましくは、定期的に例えば５分毎に試料を採取して、溶解したアモキシシリンの量を紫外吸収によって測定する。嵩密度が０．４５ｇ／ｍｌより高いアモキシシリン三水和物の既知の製品、例えば嵩密度が０．４５ｇ／ｍｌより高いアモキシシリン三水和物の顆粒が、このように高い溶解速度を持つことは見出されていない。

したがって、本発明はまた、アモキシシリン三水和物の製品であって、
（ｉ）Ｔ_８５％が、５５分より短く、好ましくは５０分より短く、好ましくは４０分より短く、好ましくは３０分より短く、好ましくは２５分より短く；そして、
（ｉｉ）嵩密度が、０．４５ｇ／ｍｌより高い、好ましくは０．５ｇ／ｍｌより高い、より好ましくは０．５５ｇ／ｍｌより高い製品にも関する。嵩密度には特定の上限はない。嵩密度は、０．８ｇ／ｍｌより低く、例えば０．７ｇ／ｍｌより低くすることができる。Ｔ_８５％は、例えば５分より長くてもよい。

本発明はまた、アモキシシリン三水和物製品であって、
（ｉ）Ｔ_８５％が、５５分より短く、好ましくは５０分より短く、好ましくは４０分より短く、好ましくは３０分より短く、好ましくは２５分より短く；そして
（ｉｉ）タップ密度が、０．６ｇ／ｍｌより高い、好ましくは０．７より高い、より好ましくは０．８ｇ／ｍｌより高い製品にも関する。タップ密度には特定の上限はない。タップ密度は、１．２ｇ／ｍｌより低く、例えば１．１ｇ／ｍｌより低く、例えば１．０ｇ／ｍｌより低くすることができる。

本発明はまた、アモキシシリン三水和物の製品であって、
（ｉ）Ｔ_８５％が、５５分より短く、好ましくは５０分より短く、好ましくは４０分より短く、好ましくは３０分より短く、好ましくは２５分より短く；そして、
（ｉｉ）嵩密度とタップ密度は、ｄ_ｔ／ｄ_ｂの比が、１．７未満、好ましくは１．６未満、好ましくは１．５未満、好ましくは１．４５未満である（但し、ｄ_ｔ＝タップ密度、およびｄ_ｂ＝嵩密度である）製品にも関する。これにより流れ特性が改良される。ｄ_ｔ／ｄ_ｂの比に特定の下限はない。ｄ_ｔ／ｄ_ｂの比は、１．０５より高く、例えば１．１より高くてもよい。

本発明はまた、アモキシシリン三水和物であって、
（ｉ）Ｔ_８５％が、５５分より短く、好ましくは５０分より短く、好ましくは４０分より短く、好ましくは３０分より短く、好ましくは２５分より短く；そして、
（ｉｉ）嵩密度とタップ密度は、（（ｄ_ｔ−ｄ_ｂ）／ｄ_ｔ）＊１００％で定義される圧縮率が、４０％未満、好ましくは３５％未満、より好ましくは３０％未満である製品にも関する。これにより流れ特性が改良される。圧縮率には特定の下限はない。圧縮率は、例えば１０％より高くてもよい。

好ましい実施形態においては、本発明によるアモキシシリン三水和物の製品は、上記の嵩密度、タップ密度、ｄ_ｔ／ｄ_ｂ比および圧縮率について上記の好ましい値を合わせて持つ。

本発明によるアモキシシリン三水和物の製品は、任意の適切な形のアモキシシリン三水和物とすることができる。アモキシシリン三水和の製品は依然として何らかの不純物を含有している可能性があることが理解されよう。好ましくは、アモキシシリン三水和物の製品は、少なくとも９０重量％、好ましくは少なくとも９５重量％、より好ましくは少なくとも９８重量％のアモキシシリン三水和物を含有している。これらの重量百分率は、製品の重量に対するものである。本発明によるアモキシシリン三水和物は助剤を含まないことが好ましい。

一実施形態においては、本発明による製品は、本発明によるアモキシシリン三水和物結晶性粉末である。別の実施形態においては、本発明による製品は、（ｉ）本発明によるアモキシシリン三水和物粉末、好ましくは本発明によるアモキシシリン三水和物結晶性粉末と、（ｉｉ）別の物理的形態のアモキシシリン三水和物、好ましくはアモキシシリン三水和物を含む顆粒と、を含む混合物である。

本発明はまた、アモキシシリン三水和物粉末、好ましくは本発明によるアモキシシリン三水和物結晶性粉末を、別の物理的形態のアモキシシリン、好ましくはアモキシシリン三水和物を含む顆粒と混ぜて、本発明による製品を得るステップを含む方法も提供する。混ぜるべきアモキシシリン三水和物と顆粒の量は、Ｔ_８５％と、嵩密度、タップ密度、ｄ_ｔ／ｄ_ｂ比および／または圧縮率との好ましい組み合わせが得られるように選択することができる。混合物中の（混ぜるべき）アモキシシリン三水和物は、例えば、ｄ_５０が１から１００μｍの範囲の粉末とすることができる。本発明によるアモキシシリン三水和物結晶性粉末が好ましい。

混合物中に（混ぜるべき）アモキシシリン三水和物を含む顆粒は、任意の好適な顆粒、例えばｄ_５０が１００から１０００μｍの範囲の顆粒とすることができる。顆粒のｄ_５０は、篩い分析を行うことによって測定することが好ましい。顆粒は、例えば少なくとも９０重量％のアモキシシリン三水和物を含むことができ、好ましくは少なくとも９５重量％、より好ましくは少なくとも９８重量％のアモキシシリン三水和物を含むことができる。好ましくは、顆粒には助剤は含まれていない。顆粒は、例えば、ローラー圧縮、アグロメレーション、押出成形、凝集、湿式または乾式造粒などによって粉末を合わせて顆粒を形成する、任意の適切な方法によって得ることができる。

本発明による製品は、有利には、医薬組成物の調製に使用することができる。

本発明による製品は、有利には、薬学的に許容される助剤および／または第２の薬学的に活性な薬剤と混ぜることができる。本発明による製品は、製品と助剤の合計重量に対して、例えば、０から５０重量％の範囲、好ましくは０から４０重量％の範囲、好ましくは０から３０重量％の範囲、より好ましくは０から２０重量％の範囲、好ましくは１重量％超の助剤と混ぜることができる。本発明による製品は、例えば、クラブラン酸塩、好ましくはクラブラン酸カリウムと混ぜることができる。アモキシシリン：クラブラン酸の重量比は、好ましくは１：１から１５：１の範囲であり、好ましくは２：１から１０：１の範囲であり、好ましくは４：１から８：１の範囲である。これらの重量比は、無水アモキシシリンと酸の形のクラブラン酸について計算する。したがって、本発明はまた、本発明による製品を助剤および／または第２の薬学的に活性な薬剤と混ぜるステップを含む方法によって得られる混合物にも関する。本発明はまた、（ｉ）本発明による製品と、（ｉｉ）助剤および／または第２の薬学的に活性な薬剤とを含む混合物も提供する。

第２の薬学的に活性な薬剤としては、クラブラン酸塩、好ましくはクラブラン酸カリウムを用いることが好ましい。

助剤としては、例えば、フィラー、乾式結合剤、崩壊剤、湿潤剤、湿式結合剤、潤滑剤、流動化剤などを使用することができる。助剤の例としては、ラクトース、デンプン、ベントナイト、炭酸カルシウム、マンニトール、微結晶性セルロース、ポリソルベート、ラウリル硫酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースＮａ、アルギン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、二酸化ケイ素、滑石が挙げられる。

好ましくは、混合物は、０から５０重量％の範囲、好ましくは０から４０重量％の範囲、好ましくは０から３０重量％の範囲、より好ましくは０から２０重量％の範囲、好ましくは１重量％超の助剤を含有する。これらの重量百分率は、アモキシシリン三水和物と助剤の合計重量に対するものである。

好ましくは、アモキシシリン：クラブラン酸の重量比は、１：１から１５：１の範囲であり、好ましくは２：１から１０：１の範囲であり、好ましくは４：１から８：１の範囲である。これらの重量比は、無水アモキシシリンと酸の形のクラブラン酸について計算する。

本発明による製品は、有利には、医薬用のカプセル、例えばゼラチンカプセルの充填用に用いることができる。したがって、本発明はまた、本発明による製品を含むカプセル、または本発明による混合物を含むカプセルにも関する。本発明による製品または本発明による混合物は、任意の適切な方法でカプセルに供給することができる。材料をカプセルに供給するステップは、材料のプラグを形成するステップを含むことができることは、当業者には理解されよう。前記プラグはゆるく構成された材料からなる。当業者には、本発明による製品または混合物を含むカプセルはまた、本発明による製品または混合物のプラグを含むカプセルも包含することが理解されよう。本発明はまた、本発明による製品または本発明による混合物の、カプセルを充填するための、または錠剤を調製するための使用にも関する。

本発明はまた、本発明による製品を、任意選択で助剤および／または第２の薬学的に活性な薬剤と組み合わせて、カプセルに供給するステップを含む、カプセル充填方法にも関する。本発明はまた、本発明による製品を、任意選択で第２の薬学的に活性な薬剤と共に、薬学的に許容される助剤と混ぜるステップと、得られた混合物をカプセルに供給するステップとを含む方法にも関する。

本発明者等は、本発明による製品の改良された流れ特性により、乾式および湿式の造粒、アグロメレーション、錠剤形成などのプロセスが容易になることを見出した。したがって、本発明はまた、本発明による製品を圧縮して、または本発明による混合物を圧縮して、圧縮製品を製造するステップを含む方法も提供する。圧縮製品は、例えば、顆粒または錠剤とすることができる。本発明はまた、圧縮された形で本発明による製品を含む、または圧縮された形で本発明による混合物を含む、顆粒または錠剤にも関する。

本発明はまた、本発明による製品または本発明による混合物を、任意選択で助剤および／または第２の薬学的に活性な薬剤と組み合わせて、ローラー圧縮機に供給してコンパクトを製造するステップと、このコンパクトを粉砕して顆粒を製造するステップとを含む、顆粒調製方法にも関する。製造された顆粒は、有利には、篩いにかけて所望の粒度分布を得ることができる。本発明はまた、この方法によって得られる顆粒にも関する。

本発明はまた、本発明による製品または本発明による混合物を、例えば湿潤液に溶解した結合剤と混ぜるステップと、結晶を湿式または乾式で圧縮するステップと、得られたコンパクトを篩いにかけて顆粒化するステップとを含む、顆粒調製方法にも関する。本発明はまた、この方法によって得られる顆粒にも関する。

本発明はまた、本発明による製品または本発明による混合物からペーストを形成するステップと、このペーストを１０℃から８０℃の温度で混練するステップと、このペーストを２軸押出機で押出成形するステップと、所望により、得られた顆粒を乾燥するステップとを含む方法にも関する。本発明はまた、この方法によって得られる顆粒にも関する。

本発明はまた、任意選択で助剤および／または薬学的に活性な薬剤と混ぜて、本発明による顆粒を圧縮して錠剤を調製するステップを含む方法にも関する。本発明はまた、この方法によって得られる錠剤にも関する。

アモキシシリン三水和物結晶性粉末は、溶解したアモキシシリンを含む溶液を調製し、前記溶液からアモキシシリン三水和物を結晶化させて結晶を形成させ、前記溶液からこの結晶を分離し、分離された結晶を乾燥することによって得ることができる。本明細書において用いる結晶性粉末という用語には、それだけに限らないが、この方法によって得られたおよび／または得ることができる乾燥製品が含まれる。

驚くべきことに、結晶化、分離、および／または乾燥条件を選ぶことによって、流れ特性が改良された、具体的には嵩密度が高い、および／またはタップ密度が高い結晶性粉末が得られることが見出された。

流れ特性が改良された、具体的には嵩密度が高い、および／またはタップ密度が高い結晶性粉末を調製するステップは、好ましくは、この方法、具体的には結晶化、分離および乾燥の各ステップを、乾燥結晶の粒経、具体的にはｄ_５０および／またはｄ_１０が増大するような条件下で実施するステップを含むことが見出された。

好ましい結晶化条件としては、比較的長い滞在時間、水溶液における比較的低いアモキシシリン濃度、水溶液における比較的低いタンパク質濃度、および／または純度の高い水溶液を使用することを挙げることができる。その他の好ましい条件については以下に説明する。

さらに、特にサイズが増大した結晶について、例えば結晶化、分離および／または乾燥時の機械的な衝撃の程度が、嵩密度およびタップ密度に影響を及ぼすことが見出された。例えば結晶の乾燥中および／または分離中あるいは輸送中に結晶に機械的な力を加えると、驚くべきことに、機械的な衝撃がない状態と比べて嵩密度およびタップ密度が増大することが見出された。しかし、機械的な力が高すぎると、嵩密度およびタップ密度は低下することが見出されている。分離中の機械的な衝撃は、例えば遠心分離中に与えることができる。乾燥中の機械的な衝撃は、例えば接触式乾燥機、例えばＶｒｉｅｃｏ−Ｎａｕｔａ接触式乾燥機、またはフラッシュドライヤーを用いて与えることができる。機械的な衝撃はまた、空気輸送、例えば分離工程から乾燥工程へのアモキシシリン三水和物の空気輸送を利用して与えることもできる。どんな科学理論にも拘束されたくはないが、限られた大きさの機械的な衝撃には、比較的大きな針状の結晶を破壊する効果があるために、嵩密度および／またはタップ密度が上昇すると考えられる。しかし、過大な機械的な力を用いると細かすぎる結晶が生成するため、嵩密度および／またはタップ密度が低下することになると思われる。本発明によって提供されるこの洞察を用い、かつ機械的な力を変化させることによって、当業者は、最適な嵩密度および／またはタップ密度を得る条件を見出すことができる。

したがって、本発明は、溶解したアモキシシリンを含有する溶液からアモキシシリン三水和物を結晶化させるステップと、前記溶液から結晶を分離するステップと、分離された結晶を乾燥するステップとを含むアモキシシリン三水和物結晶性粉末の調製方法であって、この方法、好ましくは結晶化、分離および／または乾燥の各ステップが、得られる結晶性粉末の嵩密度が０．４５ｇ／ｍｌより高く、好ましくは０．５ｇ／ｍｌより高く、より好ましくは０．５５ｇ／ｍｌより高くなるような条件下で行われる方法を提供する。嵩密度には特定の上限はない。この方法、好ましくは結晶化、分離および／または乾燥の各ステップは、例えば、嵩密度が０．８ｇ／ｍｌより低く、例えば０．７ｇ／ｍｌより低くなるような条件下で行うことができる。

本発明はまた、溶解したアモキシシリンを含有する溶液からアモキシシリン三水和物を結晶化させるステップと、前記溶液から結晶を分離するステップと、分離された結晶を乾燥するステップとを含むアモキシシリン三水和物結晶性粉末の調製方法であって、この方法、好ましくは結晶化、分離および／または乾燥の各ステップが、得られる結晶性粉末のタップ密度が０．６ｇ／ｍｌより高く、好ましくは０．７ｇ／ｍｌより高く、より好ましくは０．８ｇ／ｍｌより高くなるような条件下で行われる方法を提供する。タップ密度には特定の上限はない。この方法、好ましくは結晶化、分離および／または乾燥の各ステップは、例えば、タップ密度が１．２ｇ／ｍｌより低く、例えば１．１ｇ／ｍｌより低く、例えば１．０ｇ／ｍｌより低くなるような条件下で行うことができる。

本発明はまた、溶解したアモキシシリンを含有する溶液からアモキシシリン三水和物を結晶化させるステップと、前記溶液から結晶を分離するステップと、分離された結晶を乾燥するステップとを含むアモキシシリン三水和物結晶性粉末の調製方法であって、この方法、好ましくは結晶化、分離および／または乾燥の各ステップが、得られる結晶性粉末のｄ_ｔ／ｄ_ｂの比が１．７未満、好ましくは１．６未満、好ましくは１．５未満、好ましくは１．４５未満（但し、ｄ_ｔ＝タップ密度、およびｄ_ｂ＝嵩密度）になるような条件下で行われる方法を提供する。この比には特定の下限はない。この方法、好ましくは結晶化、分離および／または乾燥の各ステップは、例えば、ｄ_ｔ／ｄ_ｂの比が１．０５より高く、例えば１．１より高くなるような条件下で行うことができる。

本発明はまた、溶解したアモキシシリンを含有する溶液からアモキシシリン三水和物を結晶化させるステップと、前記溶液から結晶を分離するステップと、分離された結晶を乾燥するステップとを含むアモキシシリン三水和物結晶性粉末の調製方法であって、この方法、好ましくは結晶化、分離および／または乾燥の各ステップが、（（ｄ_ｔ−ｄ_ｂ）／ｄ_ｔ）＊１００％で定義される圧縮率が４０％未満、好ましくは３５％未満、より好ましくは３０％未満（但し、ｄ_ｔ＝タップ密度、およびｄ_ｂ＝嵩密度）になるような条件下で行われる方法を提供する。圧縮率には特定の下限はない。圧縮率は、例えば１０％より高くてもよい。

本発明はまた、溶解したアモキシシリンを含有する溶液からアモキシシリン三水和物を結晶化させるステップと、前記溶液から結晶を分離するステップと、分離された結晶を乾燥するステップとを含むアモキシシリン三水和物結晶性粉末の調製方法であって、この方法、好ましくは結晶化、分離および／または乾燥の各ステップが、得られる結晶性粉末のｄ_５０が１０μｍより大きく、好ましくは２０μｍより大きく、より好ましくは３０μｍより大きく、特に３５μｍより大きく、より好ましくは４０μｍより大きくなるような条件下で行われる方法を提供する。ｄ_５０には特定の上限はない。この方法、好ましくは結晶化、分離および／または乾燥の各ステップは、例えば、得られる結晶性粉末のｄ_５０が１５０μｍ未満、例えば１００μｍ未満になるような条件下で行うことができる。この方法、好ましくは結晶化、分離および／または乾燥の各ステップは、乾燥した結晶のｄ_１０が３μｍより大きく、好ましくは５μｍより大きく、より好ましくは８μｍより大きく、より好ましくは１０μｍより大きくなるような条件下で行われることが好ましい。ｄ_１０には特定の上限はない。この方法、好ましくは結晶化、分離および／または乾燥の各ステップは、例えば、得られる結晶性粉末のｄ_１０が５０μｍ未満になるような条件下で行うことができる。

製品の乾燥の程度を特定するのに用いることができる水分活性は、任意の適切な値であってよい。乾燥は、得られるアモキシシリン三水和物結晶性粉末の水分活性が、例えば０．０５より高く、例えば０．１より高く、例えば０．１５より高く、例えば０．２より高く、例えば０．２５より高く、例えば０．３より高く、例えば０．７より低く、例えば０．６より低く、例えば０．５より低くなるように行うことができる。本発明によるアモキシシリン三水和物結晶性粉末の水分活性は、例えば０．０５より高く、例えば０．１より高く、例えば０．１５より高く、例えば０．２より高く、例えば０．２５より高く、例えば０．３より高くすることができる。本発明によるアモキシシリン三水和物結晶性粉末の水分活性は、例えば０．７より低く、例えば０．６より低く、例えば０．５より低くすることができる。これらの値は、２５℃で測定された水分活性のことである。水分活性は、平衡相対湿度を１００％で除したものとして定義されることが知られている。試料の水分活性を測定する好ましい方法は、所定量の試料を比較的小容積の密閉されたチャンバーに入れて、相対湿度が一定になる（例えば、３０分後）まで時間の関数として相対湿度を測定する。この値がその試料の平衡相対湿度である。Ｎｏｖａｓｉｎａ ＴＨ２００ Ｔｈｅｒｍｏｃｏｎｓｔａｎｔｅｒを使用することが好ましい。その試料ホルダーは容積が１２ｍｌであり、そこに３ｇの試料を入れる。

好ましくは、本発明によるアモキシシリン三水和物結晶性粉末の調製方法は、６−アミノ−ペニシラン酸またはその塩を、担体上に固定化された酵素の存在下、活性状態のｐ−ヒドロキシフェニルグリシンと反応させることによってアモキシシリンを調製するステップと、塩酸を含有する、アモキシシリン含有水溶液を形成するステップと、前記水溶液からアモキシシリン三水和物を結晶化させるステップとを含む。

好ましくは、アモキシシリン三水和物を結晶化させる溶液は水溶液である。任意の適切な水溶液を使用することができる。適切な水溶液としては、水：有機溶媒の重量比が、１００：０から７０：３０の範囲、好ましくは１００：０から８０：２０の範囲、好ましくは１００：０から９０：１０の範囲、好ましくは１００：０から９５：５の範囲、好ましくは１００：０から９９：１の範囲の溶液が挙げられる。

好ましくは、アモキシシリン三水和物を結晶化させる溶液は、１，０００，０００重量部のアモキシシリン（溶解した形であるか否かにかかわらず、アモキシシリンの総濃度）当り、２００重量部未満のタンパク質、好ましくは１００重量部未満のタンパク質、より好ましくは５０重量部未満のタンパク質、より好ましくは３５重量部未満のタンパク質を含有する。

好ましくは、アモキシシリンを結晶化させる溶液は、アモキシシリン濃度（溶解した形であるか否かにかかわらず、アモキシシリンの総濃度）が、０．６モル／ｌ未満、好ましくは０．５モル／ｌ未満、より好ましくは０．４モル／ｌ未満、より好ましくは０．３モル／ｌ未満の水溶液である。

アモキシシリン三水和物を結晶化させる水溶液は、塩酸または塩化物を含有する溶液であることが好ましい。アモキシシリン三水和物を結晶化させる水溶液は、アモキシシリン（溶解した形であるか否かにかかわらず、アモキシシリンの総濃度）１モル当り０．９から５モルの塩酸または塩化物、好ましくはアモキシシリン１モル当り０．９から３モルの塩酸または塩化物、より好ましくはアモキシシリン１モル当り０．９から１．５モルの塩酸または塩化物を含有することが好ましい。アモキシシリン三水和物を結晶化させる水溶液は、アモキシシリン１モル当り１．０モルを超える塩酸または塩化物を含有することが好ましい。

アモキシシリン三水和物は、ｐＨ２から７の範囲、好ましくは３から６の範囲で水溶液から結晶化させることが好ましい。この方法は、好ましくはｐＨ２から５の範囲、好ましくは３から４の範囲の第１のステップにおいて、および第１のステップより高いｐＨ、好ましくはｐＨ４から７の範囲、好ましくは４．５から６の範囲の第２のステップにおいて、アモキシシリン三水和物を水溶液から結晶化させるステップを含むことが好ましい。

５℃から４０℃の範囲、好ましくは１０から３０℃の範囲、より好ましくは１５から２５℃の範囲の温度で、水溶液からアモキシシリン三水和物を結晶化させることが好ましい。

アモキシシリン三水和物を結晶化させる溶液は、任意の適切な方法で調製することができる。溶解したアモキシシリンを含有する水溶液は、アモキシシリン三水和物を溶解することによって調製することができる。アモキシシリン三水和物を溶液に添加し、添加したアモキシシリン三水和物を溶解させることが可能である。また、溶液中にｉｎ ｓｉｔｕでアモキシシリン三水和物の結晶を形成させることによって水性懸濁液を調製し、前記懸濁液中のアモキシシリン三水和物の結晶を溶解させることも可能である。アモキシシリンの調製方法においては、この方法は、溶解したアモキシシリンを含有する水溶液であって、アモキシシリン濃度が０．６モル／ｌ未満、好ましくは０．５モル／ｌ未満、より好ましくは０．４モル／ｌ未満、より好ましくは０．３モル／ｌ未満の水溶液を調製するステップを含むことが好ましい。この方法は、溶解したアモキシシリンを含有する水溶液であって、ｐＨが０から１．５の範囲、好ましくは０．５から１．２の範囲の水溶液を調製するステップを含むことが好ましい。アモキシシリンの溶解は、任意の適切な方法、例えばアモキシシリン三水和物の結晶を含有する水性懸濁液に酸を添加することによって、好ましくは塩酸を添加することによって行うことができる。酸好ましくは塩酸の添加量は、アモキシシリン１モル当り塩酸０．９から５モル、好ましくはアモキシシリン１モル当り塩酸０．９から３モル、より好ましくはアモキシシリン１モル当り塩酸０．９から１．５モルとすることができる。アモキシシリン１モル当り１．０モルを超える塩酸を添加することが好ましい。好ましい実施形態においては、この方法は、（水）溶液または（水性）懸濁液を、ｐＨ１．５未満、好ましくは１．２未満に、６０分未満、好ましくは３０分未満、より好ましくは１５分未満、より好ましくは１０分未満、より好ましくは８分未満の時間保持するステップを含む。これにより、アモキシシリンの純度を改良することができる。この方法は、水溶液または水性懸濁液を、急速混合ミキサー、例えばスタティックミキサーを用いて、酸と混ぜるステップを含むことが好ましい。これにより、水溶液または水性懸濁液を低ｐＨに保持する時間を短縮することができる。酸と水性懸濁液との混合は、例えば−５℃より高い、例えば５℃より高い、例えば１０℃より高い、例えば１５℃より高い、例えば５０℃より低い、例えば４０℃より低い任意の適切な温度で行うことができる。この方法は、前記結晶化ステップの前に溶液を濾過するステップを含むことが好ましい。この方法は、溶解したアモキシシリンを含有する水溶液であって、そのｐＨが好ましくは０から１．５の範囲、好ましくは０．５から１．２の範囲の水溶液を濾過するステップを含むことが好ましい。溶液は、任意の適切なフィルターを通すことができる。孔径が４０μｍ未満、好ましくは２０μｍ未満、好ましくは１０μｍ未満、より好ましくは５μｍ未満のフィルターを使用することが好ましい。

アモキシシリン三水和物は、有利には、例えばＮａＯＨなどの塩基を添加することによってｐＨを上昇させて前記水溶液から結晶化させることができる。

結晶化は、バッチ式でまたは連続的に行うことができる。バッチ式で行う場合、種晶を水溶液に添加することが好ましい。好ましくは、結晶化は連続的に行われる。

アモキシシリンは、６−アミノ−ペニシラン酸またはその誘導体、例えば６−アミノ−ペニシラン酸塩を、水性反応媒体中で酵素の存在下、活性状態のｐ−ヒドロキシフェニルグリシンから選択されるアシル化剤と反応させることによって調製することが好ましい。活性状態のｐ−ヒドロキシフェニルグリシンは、好ましくは、ｐ−ヒドロキシフェニルグリシンのエステルまたはアミドである。好適なエステルとしては、例えば、炭素原子１から４個のアルキルエステル、例えばメチルエステル、エチルエステル、ｎ−プロピルまたはイソプロピルエステルが挙げられる。グリコールエステル、例えばエチレングリコールエステルも使用することができる。−ＣＯＮＨ_２基が置換されていないアミドも使用することができる。

酵素は、加水分解活性を有する任意の酵素（加水分解酵素）とすることができる。酵素は、例えばアシラーゼ、とりわけペニシリンＧアシラーゼ、アミダーゼまたはエステラーゼとすることができる。酵素は、様々な天然微生物、例えば真菌および細菌から分離することができる。ペニシリンアシラーゼを生成することが見出されている微生物は、例えば、アセトバクター属、エーロモナス属、アルカリゲネス属、アファノクラジウム属（Ａｐｈａｎｏｃｌａｄｉｕｍ）、桿菌属（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｓｐ．）、セファロスポリウム属、エシェリヒア属、フラボバクテリウム属、クライベラ属（Ｋｌｕｙｖｅｒａ）、マイコプラナ属（Ｍｙｃｏｐｌａｎａ）、プロタミノバクター属（Ｐｒｏｔａｍｉｎｏｂａｃｔｅｒ）、シュードモナス属またはキサントモナス属の種が挙げられる。

酵素の存在下においてアモキシシリンを調製する方法は、国際公開第９２０１０６１号パンフレット、国際公開第９４１７８００号パンフレット、国際公開第９７０４０８６号パンフレット、国際公開第９８２０１２０号パンフレット、欧州特許出願公開第７７１３５７号明細書に記載されており、これらの内容を参照により本明細書に組み込む。

反応は、任意の適切なｐＨ、好ましくは５から９の範囲、好ましくは５．５から８の範囲、より好ましくは６から７．５の範囲のｐＨで行うことができる。反応は、任意の適切な温度、例えば、０から４０℃の範囲、好ましくは０から３０℃の範囲、より好ましくは０から１５℃の範囲の温度で行うことができる。

生成したアモキシシリンは、反応を行った条件で結晶化することができる。アモキシシリンの結晶化は、例えば、５から８の範囲、好ましくは５．５から７．５の範囲のｐＨで行う。

好ましくは、酵素は担体上に固定化された酵素である。任意の適切な担体を使用することができる。好ましくは、担体はゲル化剤および遊離アミノ基を含むポリマーを含む。好ましくは、ポリマーはアルギン酸アンモニウム、キトサン、ペクチン、またはポリエチレンイミンから選択される。好ましくは、ゲル化剤はゼラチンである。この担体およびその調製は、欧州特許出願公開第２２２４６２号明細書および国際公開第９７０４０８６号パンフレットに記載されている。固定化の前に、イオン交換クロマトグラフィーを用いて、分離された酵素を精製することが好ましい。

好ましくは、酵素は担体上に固定された酵素であり、この方法は、固定化酵素から生成したアモキシシリンを含む製品を分離するステップを含むことが好ましい。固定化酵素から製品を分離する前記ステップは、任意の適切な方法、例えば重力または固定化酵素の主要部分を透過させないスクリーンを用いて行うことができる。好ましくは、固定化酵素から分離された製品は、アモキシシリン１，０００，０００重量部当り２００重量部未満のタンパク質、好ましくは１００重量部未満のタンパク質、より好ましくは５０重量部未満のタンパク質、より好ましくはアモキシシリン１，０００，０００重量部当り３５重量部未満のタンパク質を含有する。これは、担体上に十分に固定化された酵素を使用して、少量のタンパク質がアモキシシリン三水和物から分離することを避けることによって実現することが好ましい。これは、得られた最終のアモキシシリン三水和物が、アモキシシリン１，０００，０００重量部当り２００重量部未満のタンパク質、好ましくは１００重量部未満のタンパク質、より好ましくは５０重量部未満のタンパク質、より好ましくはアモキシシリン１，０００，０００重量部当り３５重量部未満のタンパク質を含有するという利点を有する。固定化酵素から分離された製品は、溶解した状態でアモキシシリンを含有する水溶液とすることができる。固定化酵素から分離された製品は、ウェットケーキとすることもできる。分離された製品は、好ましくは、アモキシシリン三水和物を含む水性懸濁液である。好ましくは、この方法は、前記アモキシシリン三水和物の結晶を溶解して、溶解したアモキシシリンを含有する水溶液を形成するステップを含む。

本発明はまた、本発明による方法によって得ることができるアモキシシリン三水和物結晶性粉末にも関する。

本発明を、以下の実施例を用いてさらに説明するが、これらに限定されるものではない。

実施例および比較実験

実施例Ｉ〜Ｖ
固定化酵素の調製
国際公開第９２１２７８２号パンフレットに記載されたようにして大腸菌ペニシリンアシラーゼを分離し、イオン交換クロマトグラフィーを用いて精製し、欧州特許出願公開第２２２４６２号明細書および国際公開第９７０４０８６号パンフレットに記載されたようにして固定化した。

ペニシリンＧアシラーゼ活性の定義としては、以下を用いる：１単位（Ｕ）は、標準条件（ペニシリンＧカリウム塩１００ｇ／ｌ、０．０５Ｍリン酸カリウム緩衝液、ｐＨ８．０、２８℃）下、ペニシリンＧ１μモル当り１分間に加水分解する酵素の量に相当する。

アモキシシリンの製造
１６２．２ｇの６−ＡＰＡ（６−アミノ−ペニシラン酸）および１８４．８ｇのＨＰＧＭ（Ｄ（−）−ｐ−ヒドロキシフェニルグリシンメチルエステル）を、４５０ｍｌの水に懸濁させた。懸濁液を、１０℃の温度まで冷却した。この反応混合物に、３２８５０単位の固定化ペニシリンアシラーゼを加え、水を加えて最終容積を１５００ｍｌにした。この混合物を６時間かき混ぜた。反応中ｐＨは６．９に上昇し、反応の終わりにはｐＨは６．２に下がった。この混合物に７５０ｍｌの水を加え、（メッシュが１００マイクロメートルの）篩いで懸濁液を２時間かけて濾過し、固定化酵素を分離した。アモキシシリン三水和物結晶を含有する、得られた懸濁液を０℃に冷却した。懸濁液は、アモキシシリン三水和物に対して５０ｐｐｍ未満のタンパク質（１，０００，０００重量部のアモキシシリン三水和物当り５０重量部未満のタンパク質）を含有していた。

上記のようにして得られた、アモキシシリンを水に含有する水性懸濁液（懸濁液１リットル当りアモキシシリン三水和物１００ｇ）を、ｐＨ１の溶液が得られるように、スタティックミキサーを用いて３２重量％ＨＣｌ溶液と（温度２５℃で）混合した。スタティックミキサー中の滞在時間は１．５分であった。得られた酸性溶液を、２つのフィルターを通してポンプで送った。第１のフィルターの孔径は４０μｍであり、第２のフィルターの孔径は４．５μｍであった。これらのフィルターにおける滞在時間は約３分であった。濾過した酸性溶液を、第１の撹拌槽に送った。この槽においては、８Ｍ ＮａＯＨ溶液を添加することによってｐＨ３．７が保持される。第１の槽における温度は１７から２３℃の範囲である。第１の槽における滞在時間は４５分である。第１の槽の内容物を、８Ｍ ＮａＯＨ溶液を添加することによってｐＨ５．０が保持される第２の撹拌槽に送る。第２の槽における温度は１７から２３℃の範囲である。第２の槽における滞在時間は１５分である。槽２の内容物を、温度が１から５℃に保持された第３の撹拌槽に送る。第３の槽における滞在時間は４時間より長い。第３の撹拌槽の内容物を、逆フィルター遠心分離機に送ってアモキシシリンの結晶を分離し、固体物質８６重量％を含有するウェットケーキを得る。このウェットケーキを水で洗い、円錐形の真空接触式乾燥機（Ｖｒｉｅｃｏ−Ｎａｕｔａ）に空気輸送し、この中で３０から４０℃の温度および３０ミリバールの圧力で７時間乾燥した。

粒度分布、嵩密度およびタップ密度の測定
ミキサーからの試料の粒度分布（ｄ_１０およびｄ_５０を含めて）を、対物レンズｆ＝３００ｍｍ、ｍａｌｖｅｒｎ試料測定ユニットＰＳ１、およびＭａｌｖｅｒｎ乾燥粉末フィーダーＰＳ６４を有する、Ｍａｌｖｅｒｎ粒径測定器２６００Ｃを用いて測定した。ビーム長は１４．３０ｍｍであった。多分散分析モデルを用いた。

嵩密度は、米国薬局方２４、Ｉ法（１９１３頁）に従って測定した。

タップ密度は、米国薬局方２４、ＩＩ法（１９１４頁）に従って測定した。

上記の方法を用いて５つの異なるバッチを調製した。表１に、得られた結晶のタップ密度、嵩密度、ｄ_５０、ｄ_１０を示す。

実施例ＶＩ
実施例Ｖの粉末を風力篩（Ｈｏｓａｋａｗａ Ａｌｐｉｎｅ製の風力篩２００ＬＳ−Ｎ）にかけた。篩い別けは、７５μｍのスクリーンを用いて１０分間行った。前記篩い別け中に生成した少量の凝集物を、振動篩（４２５μｍ）を用いて篩上分（篩いを通過しなかった部分）から取除き、その後得られた篩上分の結晶のタップ密度、嵩密度、ｄ_５０、ｄ_１０を測定した。結果を表１に示す。この実施例は、圧縮率およびＨａｕｓｎｅｒ比がさらに低下していることを示す。得られた粉末は、８ｍｍのＫｌｅｉｎカップを通して流れる。

比較実験Ａ
アモキシシリンを調製する化学的方法で、希ＨＣｌおよびイソプロパノール中にアモキシシリンを含有する溶液を得た。この溶液を撹拌槽に送った。温度２０℃でｐＨを３．７に保持した。その後、ＮａＯＨを加えてｐＨを５．０に上げた。得られた混合物を、１から５℃で３から１２時間容器内に保持する。このアモキシシリンを、遠心分離機を用いて分離し、流動床乾燥機を用いて乾燥した。表１にタップ密度、嵩密度、ｄ_５０、ｄ_１０を示す。

参考実験Ｂ
乾燥を、円錐形の真空接触式乾燥機（Ｖｒｉｅｃｏ−Ｎａｕｔａ）を用いず、材料に機械的衝撃を与えない乾燥機（Ｖｅｎｔｉｌａｔｉｏｎ ｓｔｏｖｅ）を用いて行った点を変えて実施例Ｉを繰返した。乾燥は、３５℃の温度で１６時間行った。結果を表１に示した。実施例Ｉ〜ＩＶと実施例Ｂを比べると、乾燥中に機械的衝撃を用いると嵩密度およびタップ密度が上昇することが分かる。

実施例ＶＩＩ
ゼラチンカプセル（サイズ０）６個に、実施例ＩＶのアモキシシリン三水和物結晶性粉末を手で充填した（カプセル１個当り無水ベースで５００ｍｇ）。助剤は添加しなかった。撹拌速度１００ｒｐｍおよび温度３７℃を含めて、米国薬局方２７の「アモキシシリンカプセル」の項に記載の条件下、装置１を用いて溶解試験を行った。各々９００ｍｌの水を含む６個のビーカーを用いた。試料を５分毎に採取し、最大吸光度波長２７２ｎｍにおける紫外吸収を用いて、溶解したアモキシシリンの量を測定した。

１５分で８４重量％のアモキシシリンが溶解した。

２０分で９０重量％のアモキシシリンが溶解した。

比較実験Ｃ
表３に示された粒度分布を有するアモキシシリン三水和物粉末をローラー成形することによって得られた、市販の助剤を含まないアモキシシリン三水和物顆粒を用いて実施例ＶＩＩを繰返した。６０分後、８２．０重量％のアモキシシリンが溶解した。

比較実験Ｄ
表３に示された、異なる粒度分布を有する市販の助剤を含まないアモキシシリン三水和物顆粒を用いて実施例ＶＩＩを繰返した。結果を図１に示した。６０分後、８４．４重量％のアモキシシリンが溶解した。

実施例ＶＩＩＩ
本発明によるアモキシシリン三水和物結晶性粉末２０ｇ、微結晶性セルロース（Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０２）２ｇを２００ｍｌの容器に秤量し、Ｔｕｒｂｕｌａ Ｔ２Ｃブレンダーで５分間混合した。ステアリン酸マグネシウム０．１ｇを加え、さらに２分間混合した。

混合物の一部を、直径７ｍｍ、高さ２．３ｃｍの金型に移し、金型を完全に充填した。金型の上にパンチを置いて、５秒間、５ｋｇの圧力を加えた。得られた金型内の空間を完全に充填し、５ｋｇの圧力を再度加えた。容積の減少が観察されなくなるまでこの手順を繰返した。最後に、形成されたプラグを金型から取出して、空のゼラチンカプセル体、Ｃａｐｓｕｇｅｌのｎｒ．０ Ｓｔａｒ−ｌｏｃｋ（登録商標）に入れた。この配合物の組成は以下の通りである：
アモキシシリン三水和物結晶性粉末 ５７０．１ｍｇ（アモキシシリン５００ｍｇ）
微結晶性セルロース ５７．１ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２．８ｍｇ
合計 ６３０．０ｍｇ

この実施例は、本発明による結晶性粉末は、（アモキシシリン無水物として計算した）アモキシシリン５００ｍｇの指定量で、成形または造粒工程なしにカプセルの充填に直接使用することができることを示している。

実施例ＩＸ
本発明によるアモキシシリン三水和物結晶性粉末２９７．５ｇ、微結晶性セルロース（Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ２００）８８．５ｇ、クロスカルメローゼナトリウム（Ａｃ−ＤＩ−Ｓｏｌ（登録商標））１０ｇ、およびコロイド質二酸化ケイ素（Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標））１ｇを１０００ｍｌの容器に秤量し、Ｔｕｒｂｕｌａ ＴＣ２ブレンダーで１０分間混合した。ステアリン酸マグネシウム３ｇを加え、さらに２分間混合した。

この混合物をＫｏｒｓｃｈ（登録商標）ＥＫＯ傍心錠剤プレスのホッパーに移し、以下の特性を有する錠剤をプレスした。

この配合物の組成は以下の通りである：
アモキシシリン三水和物結晶性粉末 ５８１．７ｍｇ（アモキシシリン５００ｍｇ）
微結晶性セルロース １９０．３ｍｇ
クロスカルメローゼナトリウム ２０
コロイド質二酸化ケイ素 ２
ステアリン酸マグネシウム ６ ｍｇ
８００ ｍｇ

Claims (26)

1. 嵩密度が、０．４５ｇ／ｍｌより高く、ｄ_５０が、１０μｍより大きく１５０μｍより小さい、アモキシシリン三水和物結晶性粉末。
2. タップ密度が、０．６ｇ／ｍｌより高い、請求項１に記載の結晶性粉末。
3. ｄ_１０が、３μｍより大きい、請求項１または請求項２に記載の結晶性粉末。
4. Ｔ_８５％が、＜５５分である（但し、Ｔ_８５％は、所定量（無水基準で５００ｍｇ）のアモキシシリン三水和物の８５重量％を３７℃の水９００ｍｌに溶解させるのに必要な時間である）、請求項１から３のいずれか一項に記載の結晶性粉末。
5. （ｉ）請求項１から４のいずれか一項に記載の結晶性粉末と、
   （ｉｉ）（ａ）アモキシシリン三水和物を含む顆粒、および／または
   （ｂ）第２の薬学的に活性な薬剤、および／または
   （ｃ）助剤と、
   を含む混合物。
6. （ｉ）請求項１から４のいずれか一項に記載の結晶性粉末を含み、かつ
   （ｉ）Ｔ_８５％が、＜５５分であり、
   （ｉｉ）嵩密度が、０．４５ｇ／ｍｌより高い、
   アモキシシリン三水和物の製品。
7. さらに（ｉｉ）アモキシシリンを含む顆粒を含む、請求項６に記載の製品。
8. 前記顆粒が、１００から１０００μｍの範囲のｄ_５０を有する、請求項７に記載の製品。
9. 前記顆粒が助剤を含まない、請求項７または請求項８に記載の製品。
10. 前記製品が助剤を含まない、請求項６から９のいずれか一項に記載の製品。
11. （ｉ）請求項６から１０のいずれか一項に記載の製品と、
    （ｉｉ）助剤および／または第２の薬学的に活性な薬剤と、
    を含む混合物。
12. （ｉ）Ｔ_８５％が、＜６０分であり、
    （ｉｉ）嵩密度が、０．４５ｇ／ｍｌより高い、
    請求項１１に記載の混合物。
13. 前記第２の薬学的に活性な薬剤が、クラブラン酸塩、クラブラン酸カリウムである、請求項５または請求項１１または請求項１２に記載の混合物。
14. 請求項１から４のいずれか一項に記載の結晶性粉末、または請求項６から１０のいずれか一項に記載の製品、または請求項５もしくは請求項１１から１３のいずれか一項に記載の混合物の、カプセルを充填するための、または錠剤を調製するための使用。
15. 請求項１から４のいずれか一項に記載の結晶性粉末、または請求項６から１０のいずれか一項に記載の製品、または請求項５もしくは請求項１２から１３のいずれか一項に記載の混合物を含有するカプセル。
16. 請求項１から４のいずれか一項に記載の結晶性粉末、または請求項６から１０のいずれか一項に記載の製品、または請求項５もしくは請求項１１から１３のいずれか一項に記載の混合物を圧縮して、圧縮製品を製造するステップを含む方法。
17. 請求項１から４のいずれか一項に記載の結晶性粉末、または請求項６から１０のいずれか一項に記載の製品、または請求項５もしくは請求項１１から１３のいずれか一項に記載の混合物を、圧縮された形で含む顆粒または錠剤。
18. 請求項１から４のいずれか一項に記載の結晶性粉末、または請求項６から１０のいずれか一項に記載の製品の、医薬組成物調製のための使用。
19. 溶解したアモキシシリンを含有する溶液からアモキシシリン三水和物を結晶化させるステップと、
    前記溶液から結晶を分離するステップと、
    分離された結晶を乾燥するステップと、
    を含む、アモキシシリン三水和物結晶性粉末の調製方法であって、
    嵩密度が、０．４５ｇ／ｍｌより高く、ｄ_５０が、１０μｍより大きく１５０μｍより小さい結晶性粉末を得る方法。
20. タップ密度が、０．６ｇ／ｍｌより高い結晶性粉末を得る、請求項１９に記載の方法。
21. ｄ_１０が、３μｍより大きい結晶性粉末を得る、請求項１９または請求項２０に記載の方法。
22. 前記乾燥ステップ中に、結晶に機械的な衝撃を与えるステップを含む、請求項１９から２１のいずれか一項に記載の方法。
23. 溶解したアモキシシリンを含有する溶液からアモキシシリン三水和物を結晶化させるステップが、
    ６−アミノ−ペニシラン酸またはその塩を、担体上に固定化された酵素の存在下、活性状態のｐ−ヒドロキシフェニルグリシンと反応させることによってアモキシシリンを調製するステップと、
    塩酸を含有する、アモキシシリン含有水溶液を形成するステップと、
    前記水溶液からアモキシシリン三水和物を結晶化させるステップと、
    を含む、請求項１９から２２のいずれか一項に記載の方法。
24. アモキシシリン三水和物を結晶化させる水溶液は、アモキシシリン濃度が、０．６モル／ｌ未満である、請求項１９から２３のいずれか一項に記載の方法。
25. アモキシシリン三水和物を結晶化させる溶液が、アモキシシリン抗生物質１，０００，０００重量部当り、２００重量部未満のタンパク質を前記溶液中に含有する、請求項１９または請求項２４に記載の方法。
26. 前記顆粒が助剤を含まない、請求項５に記載の混合物。